JP2015143253A - 超速効型インスリンの使用 - Google Patents

超速効型インスリンの使用 Download PDF

Info

Publication number
JP2015143253A
JP2015143253A JP2015062033A JP2015062033A JP2015143253A JP 2015143253 A JP2015143253 A JP 2015143253A JP 2015062033 A JP2015062033 A JP 2015062033A JP 2015062033 A JP2015062033 A JP 2015062033A JP 2015143253 A JP2015143253 A JP 2015143253A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
insulin
glucose
dose
treatment
meal
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2015062033A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2015143253A5 (ja
JP6215862B2 (ja
Inventor
リチャードソン，ピーター
Richardson Peter
バウグマン，ロバート・エイ
A Baughman Robert
ポトッカ，エリザベス
Potocka Elizabeth
ボス，アンダース・ハサガー
Hasager Boss Anders
ペトルッチ，リチャード
Petrucci Richard
ハワード，キャンベル
Howard Campbell
マン，アルフレッド
Mann Alfred
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mannkind Corp
Original Assignee
Mannkind Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mannkind Corp filed Critical Mannkind Corp
Publication of JP2015143253A publication Critical patent/JP2015143253A/ja
Publication of JP2015143253A5 publication Critical patent/JP2015143253A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6215862B2 publication Critical patent/JP6215862B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/545—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0021—Intradermal administration, e.g. through microneedle arrays or needleless injectors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)

Abstract

【課題】超速効型インスリンを用いる２型糖尿病の治療方法の提供。
【解決手段】２型糖尿病の治療方法であって、肝臓グルコース産生抑制剤及びインスリン分泌促進物質により現在治療を受けている２型糖尿病患者を選択し、該インスリン分泌促進物質による治療を中止し、かつ少なくとも１回の確定した食事と共に超速効型インスリン製剤を日常的に投与すること、を含む治療方法。前記超速効型インスリン製剤がフマリルジケトピペラジン（ＦＤＫＰ）或いは同等物を含む乾燥粉末剤であり、吸入によって投与される。
【選択図】図６

Description

関連出願の相互参照
本出願は、米国仮特許出願第６１／０８７，９４３号(出願日:2008年8月11日)、第６１／０９７，４９５号及び第６１／０９７，５１６号（出願日：2008年9月16日）、並びに第６１／１３８，８６３（出願日：2008年12月18日）による35U.S.C.§119(e)に基づく優先権の利益を主張し、これら各出願の内容は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
技術分野
本発明は、超速効型食事時インスリンで真性糖尿病を治療する方法に関する。本発明の特定の態様は、このような製剤の独自の動態プロファイルを利用した種々の投与様式、並びに２型真性糖尿病の標準治療計画における１種以上の経口糖尿病薬をこのようなインスリンに置き換えることに関する。
現在、全世界で少なくとも２億人が真性糖尿病（以後、糖尿病という）に罹っている。糖尿病の２つの主要亜類型は１型と２型である。１型糖尿病は糖尿病に罹患している２億人の約１０％を占める。１型糖尿病は膵臓のランゲルハンス島にあるインスリン分泌性β細胞の自己免疫破壊によって起こる。２型糖尿病は罹患個体の残りの９０％を占め、罹患率は増加しつつある。２型糖尿病は必ずではないが、肥満と関係していることが多く、以前は遅発性または成人発生型糖尿病といわれていたが、今ではより若い個体にますます広がりつつある。２型糖尿病はインスリン抵抗性と不適切なインスリン分泌との組み合わせによっておきる。
（インスリンの生理的役割）
非ストレス状態の正常個体では、基礎グルコースレベルは固有のフィードバック・ループのために日々同じ状態に保持される傾向がある。血漿グルコース濃度のあらゆる増加傾向は、インスリン分泌の増加及びグルカゴン分泌の抑制によって相殺される。これらは肝臓グルコース産生（糖新生およびグリコーゲン貯蔵からの放出）と組織のグルコース取り込みとを調節して血漿グルコース濃度を一定に保つ。患者の体重が増加するか、もしくはその他の何らかの理由でインスリン抵抗性になった場合、血中グルコースレベルは増加し、その結果、インスリン抵抗性を補うためにインスリン分泌が増加する。従って、グルコースおよびインスリン濃度の変化を最小にし、その一方でグルコースの比較的正常な産生および利用が維持されるように、グルコースおよびインスリンレベルが調節される。
異なる５つのインスリン分泌相が確認されている：（１）吸収後の状態でインスリンが放出される基礎インスリン分泌；（２）いかなる栄養も腸から吸収される前に、膵臓の神経支配が仲介する食物の外観、匂い及び味によってインスリン分泌が引き起こされるという脳相；（３）β細胞がグルコースまたはその他の分泌促進物質の急速な増加にさらされてからの最初の５〜１０分以内にインスリンの初期大量放出が行われる第一相インスリン分泌；（４）インスリンレベルが、より緩慢に上昇し、刺激の程度と持続時間に関連している第二相インスリン分泌；（５）生体外においてのみ報告されているインスリン分泌の第三相。これらの段階において、インスリンはその他の多くのホルモンと同様に脈動的に分泌され、その結果、血液中に振動型(oscillatory)濃度をもたらす。振動には、血中グルコース濃度の変動に関連したより緩慢な振動（８０〜１２０分毎に生じる）に重なる速い脈動（８〜１５分毎に生じる）が含まれる。
インスリン分泌は、ホルモンや薬物だけでなく、グルコース以外の他のエネルギー物質（具体的には、アミノ酸）によって誘起される場合がある。食物摂取後に観察されるインスリン応答は単に血中グルコースの上昇だけによっては説明できず、食事の中の遊離脂肪酸及びその他の分泌促進物質の存在、神経的に活性化された脳相及び胃腸ホルモン等のその他の要因にも依存することは注目すべきである。
個体に静脈内グルコース投与すると、二相性のインスリン応答が見られ、これには、ピークを有する迅速な増加、ピーク間の最下点、及びそれに続くより遅い増加相が含まれる。この二相性応答は、グルコース急速投与後またはグルコース注入後等のグルコース濃度が速やかに上昇する場合にのみ見られる。グルコース投与量の増加をより遅くすると、これは生理学的な条件の下で見られるものであるが、グルコースのボーラス注入に応答して見られる明確な二相性応答を伴うことなく、インスリン分泌のより緩やかな増加が誘起される。
正常な生理学的条件下での初期相インスリン応答のモデル化により、食後では、グルコースの静脈内ボーラス注射で見られる（およそ３〜１０分でＣｍａｘに到達する）よりも緩やかに（約２０分でＣｍａｘに到達する）グルコース濃度が増加することが実証された。
健康な膵臓β細胞は食事のようなグルコース曝露に素早く応答し、門脈循環および末梢の両方で血清インスリンを速やかに増加させる。逆に、欠陥のあるβ細胞は、初期相インスリン応答に障害があるので、食事のようなグルコース曝露に対しては鈍い応答を示す。
証拠により、グルコース摂取後の初期の比較的速いインスリン応答は、食事後のグルコース恒常性の維持に重大な役割を演ずることがますます明らかになってきた。インスリン濃度の初期の急激な増加が起こると、主として内因性グルコース産生を阻害することで初期グルコース可動域が制限することができる。従って、糖尿病個体における速やかなインスリン応答の誘発は血中グルコース恒常性の改善をもたらすことが期待される。
正常な個体においては、食事は大量のインスリン分泌を誘発し、血清インスリン濃度に比較的迅速な急上昇ピーク（スパイク）を生じ、その後比較的速やかに減衰する（図１参照）。この初期相のインスリン応答が、肝臓からのグルコース放出の遮断または減少の原因である。そこで恒常性維持機構は、インスリン分泌（及び血清インスリンレベル）をグルコース負荷に対して一致させる。これは少し上昇した血清インスリンレベルが徐々に基準線に戻る減衰として観察される、第二相動態である。
（糖尿病）
糖尿病の重要な特徴はβ細胞機能不全である。１型および２型糖尿病の両方における疾患の進行中の早期におきる１つの異常は、食べることにより誘起される速やかなインスリン反応の喪失である。その結果、肝臓はグルコースを生産し続け、それは、食事の基本的成分から摂取、吸収されるグルコースに加わる。
２型糖尿病患者は一般的には血中グルコースレベルの増加に対して応答が遅い。正常な個体は通常、食物摂取後２〜３分以内にインスリンを放出し始めるが、２型糖尿病患者は血中グルコースが上昇し始めるまで内因性インスリンを分泌せず、その後、濃度が徐々に上昇して長いプラトーに達する第二相動態を有する。その結果、内因性グルコース産生は遮断されず、摂取後も続き、患者は高血糖症（高い血中グルコースレベル）になる。２型糖尿病のもう一つの特徴はインスリン抵抗性と呼ばれるインスリン作用の障害である。インスリン抵抗性はそれ自体、最大グルコース排出速度（ＧＥＲｍａｘ）の低下及びＧＥＲｍａｘに達するために必要なインスリン濃度の増加の両方として現れる。こうして、所定のグルコース負荷を処理するためにより多くのインスリンが必要となり、その高インスリン濃度が長期間維持されなければならない。その結果、その糖尿病患者は高いグルコース濃度に長時間さらされ、それはインスリン抵抗性をさらに悪化させる。その上、高いグルコースレベルが長引けば、それ自体β細胞に有毒である。
１型糖尿病は、膵臓のインスリン産生細胞（β細胞）が体自体の免疫系によって破壊される結果として起きる。これは結局、完全なインスリンホルモン欠乏症を引き起こす。２型糖尿病は、あまり解明されていない種々の環境から発生する。初期相インスリン放出の早期喪失およびその結果としての連続的グルコース放出は、グルコース濃度の上昇を起こす。高グルコースレベルはインスリン抵抗性を促進し、インスリン抵抗性は血清グルコース濃度を持続的に上昇させる。この状況は、より高濃度のインスリンでも血中グルコースレベルをそれほど効果的には制御しないという自己増幅サイクルをもたらすことがある。その上、上記のように、上昇したグルコースレベルはβ細胞には有毒であり、機能的β細胞の数を減らす。膵島に栄養を与える微小血管系の成長または維持を損傷する遺伝的欠陥もこれらの悪化に或る役割を演じることがある（Clee, S.M., et al. Nature Genetics 38:688-693, 2006）。最終的に、個体は膵臓が打撃を受け、亢進して１型糖尿病患者と同様なインスリン欠乏症があらわれる。
（治療）
インスリン治療は１型糖尿病の標準的治療である。初期２型糖尿病は食事療法および運動で処置できるが、現在は、大部分の早期２型糖尿病患者は経口抗糖尿病薬で治療されているが成功例は限られている。患者は病気が進むにつれてインスリン治療に移行する。しかしながらこれらの治療では治癒しない。
典型的な進行においては、最初に使用される経口抗糖尿病薬は肝臓グルコース産生抑制剤であるメトホルミンである。メトホルミンの使用は体重増加や低血糖症を伴わない。メトホルミンによる治療が高血糖症に不十分の場合には、インスリン分泌促進物質、最も一般的にはスルホニル尿素、を治療計画に加えることができる。分泌促進物質は平均血中グルコースレベルを下げるためにインスリンの基礎レベルを上げる。スルホニル尿素の使用は、重症の低血糖症は稀であるが、体重増加を伴い、低血糖症を起こす可能性がある。この２種の経口抗糖尿病薬の組合せが高血糖症を制御するには不十分である場合は、グリタゾン等の第３の経口剤、または、長時間作用性の基礎インスリンのいずれかを治療計画に加えることができる。病気の進行と共に、１日の食事の中の少なくとも１部と関連して投与する中間的で短時間（迅速）作用性のインスリン製剤を追加することによって、インスリン療法を強化することができる。
現在のインスリン治療方式は内因性産生インスリンを補充または置換して基礎的および第二相様のプロファイルを提供することができるが、初期相動態を模倣するものではない（図２参照）。その上、従来のインスリン治療は１日に１回または２回のみのインスリン注射であることが多い。しかし、血中グルコースレベルをより良くコントロールするためのより徹底した治療、例えば１日に３回以上の投与は明らかに有効であるが（例えば、Nathan, D.M., et al., N Engl J Med 353:2643-53, 2005を参照）、多くの患者はこれら付加的注射を受けることに消極的である。これらの従来のインスリン製剤は、体重増加及び重度の致命的な低血糖現象を含む低血糖症という重大なリスクを伴う。
最近までは、皮下（ＳＣ）注射が市販のインスリンを患者が自己投与する唯一の経路であった。しかし、ＳＣインスリン投与は、投与インスリンの最良の薬物動態にはつながらない。血液への吸収は（迅速作用性インスリン類似体でさえも）血清インスリン濃度の迅速なスパイクである食事による生理的インスリン分泌パターンとは似つかない。皮下注射もインスリンを２型糖尿病患者に提供するためにはそれほど理想的でなく、血流への吸収速度が、遅延的、変動的で、低いため、実際にはインスリン作用を低下させる可能性がある。しかし、インスリンを食事と共に静脈内投与する場合には、初期２型糖尿病患者は肝臓のグルコース放出の遮断を経験し、生理的グルコース制御が高まることが判明した。その上、彼らの遊離脂肪酸レベルはインスリン治療をしない場合と比べてより迅速に低下する。インスリンの静脈内投与は多分２型糖尿病の治療に有効であるが、合理的解決ではない。なぜならば、全ての食事ごとにインスリンを静脈内投与することは患者にとって安全でなく、実行不可能だからである。
短い期間、吸入インスリンであるエクスベラ（登録商標）（ファイザー）が糖尿病の治療用に市場に出された。このインスリン製剤は、注射可能な迅速作用性類似製剤と同様の薬物動態学的プロファイルを有し、標準治療パラダイムにおいて短時間作用性インスリンの代用として用いられた。そのインスリン製剤は、短時間作用性インスリンを用いる患者が注射をしなくても済むようにはしたが、それ以外に注目すべき利点がないために、商業的には失敗した。その上、その動態プロファイルは、皮下投与である通常の迅速作用性インスリンとよく類似していたので、生体利用度の違いの説明を受けた後は、その投薬、及び投与の方法は、通常は皮下インスリンの方法に従うことが出来た。
未だ、市販されていないが、超速効型インスリンであるインスリン−フマリルジケトピペラジン（ＦＤＫＰ）が開発中である。ヒトでの研究でのこのインスリン製剤を使用する経験が増すことで、血糖制御を改善する目的でこの製剤を種々の状況や患者集団に適用するにつれて、その独自の動態プロファイルが種々の投与計画及び投与方法に対応できることが分かってきた。このような方法が本開示の目的である。
本明細書に開示された態様には、超速効型インスリン製剤を用いる１型および２型糖尿病を含む真性糖尿病の治療に有用な方法が含まれる。この開示された方法は、用量を決定する検査、各々の食事に合わせて調節しない標準用量の使用、インスリン製剤を食事の始め及びそれに続く時点で投与する分割用量に関する。ある態様においては、インスリンは、インスリン−ＦＤＫＰであり、肺吸入により投与される。このような製薬は、皮下インスリン抵抗性の患者の治療に有利に用いることができ、そのような患者を選択する方法も本明細書に開示している。
この方法の態様には、食事に関連した初期相のインスリン応答を模倣した方法でインスリンを投与することが含まれる。初期相の模倣においては、動態ピークの血清インスリンレベルは、投与後約１２分以内〜約３０分以内に到達する。血清インスリンレベルは、また、投与後約２時間または約３時間以内に戻り、基準値に近づく。このように初期動態を模倣したインスリン製剤を、本明細書では、超速効型インスリンという。一態様において、グルコース可動域の減少、または制御のために十分の用量が用いられる。一態様において、インスリンは、インスリン治療を必要とする患者に、食事時間、即ち、食事の約１０分前、好ましくは、５分前、あるいは、食事を始めてから３０、２５、１５あるいは１０分以内に投与される（正常な胃内容排出の患者に対しては、食事開始からより早い時間が好ましく、遅延性胃内容排出の患者に対しては、食事開始からより遅い時間が適切である）。別の態様においては、インスリンは少なくとも２回投与され、最初は食事の開始時（即ち、食事を開始前後１０分以内）、次いで、２回目は、食事開始から３０〜１２０分である。
好ましい態様において、肺内送達は、インスリンと関連づけられたフマリルジケトピペラジン（ＦＤＫＰ）を含む乾燥粉末製剤の吸入によって達成される。そのような使用法では、本明細書で使用される用語「フマリルジケトピペラジン」は、その塩類も含む。そのような態様は、インスリン及びＦＤＫＰ塩を含む。別のそのような態様においては、インスリンはＦＤＫＰと複合体を形成している。例えば、インスリンは、自己集合化結晶性ＦＤＫＰ微粒子の表面と複合体（結合）を形成していてもよく、それを、本明細書では、総称的に、「インスリン−ＦＤＫＰ」、また、ＴＥＣＨＮＯＳＰＨＥＲＥ（登録商標）インスリン（TI, MannKind社）とも呼ぶ。その他の態様において、ＦＤＫＰは、他のＣ−置換ジケトピペラジン類、例えば、３，６−ジ（スクシニル−４−アミノブチル）−２，５−ジケトピペラジン（「スクシニルジケトピペラジン」、ＳＤＫＰ）に置き換えられる。これらの態様の側面において、送達は、下記の実施例に用いられ、参照によってそれらの全体が本明細書に組み込まれる米国特許第7,305,986号及び第7,464,706号に記載されているＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）吸入器システム（MannKind社）等の単回用量吸入器の使用によって促進される。好ましい投与量は、このシステムの一回分に基づき、約７．５ＩＵ〜１２０ＩＵの範囲であり、特に１５〜９０ＩＵ、または、フマリルジケトピペラジンあるいは同等物と複合体を形成しているインスリンの２４ＩＵを超える。投与量は、吸入器から放出される用量としても表現される。これらの用量は、好ましくは、６Ｕ〜７２Ｕまたは９６Ｕの患者投与量に対して、吸入器カートリッジあたり６Ｕ〜４８Ｕの範囲にある。下記のように、投与量は、より普遍的に皮下当量単位（ｓｕｂＱ ｅｑ）で表すことができる。これらの単位で表した好ましい投与量は、１〜３２の範囲、もしくは、それ以上の範囲の単位であり、例えば、３，６，９．．．等または４，８，１２．．．等の皮下当量単位である。例えば、米国特許出願第１２／４８４，１２５、第１２／４８４，１２９号及び第１２／４８４，１３７号に記載の別の吸入器では、２０〜２２ＩＵを充填したカートリッジにより３〜４皮下当量単位の投与量が得られる。
一態様において、インスリン用量はグルコース可動域の制御に十分な用量を含む。別の態様において、インスリンは投与後約１５分以内にピーク血清レベルに達する。また、別の態様において、ピーク血清インスリンレベルは少なくとも６０ｍＵ／Ｌである。また別の態様において、ピーク血清インスリンレベルは投与前のインスリン濃度基準値を超えて、少なくとも６０、１００、または１２０ｍＵ／Ｌである。本態様の一側面において、受容者（recipient）は２型糖尿病患者である。別の態様では、インスリン用量は、血中グルコースレベルを制御するのに十分である。また別の態様では、インスリン用量は、肝臓からのグルコースの放出を減少または抑制するのに十分である。この態様の別の側面において、この抑制は数時間持続する（図５を参照）。この態様の一側面において、内因性グルコース産生の最下点は、通常のインスリンまたは迅速作用性インスリン類似体の次の皮下投与よりも速く到達し、好ましくは６０分以下、より好ましくは５０分以下、最も好ましいのは４０分以下である。また別の態様では、用量は、内因性グルコース産生を極限まで抑制するのに十分である。
さらなる態様によって、血糖制御の改善が必要な患者を選択し、進行中の治療を中止し、少なくとも毎日の２回の食事と共に、日常的に超速効型インスリンを投与することを含む糖尿病患者の改善された治療方法が提供される。
他の態様において、血糖制御の改善の必要性は、ＨｂＡ１ｃレベルで決定される。一態様では、血清ＨｂＡ１ｃのレベルは８％以上である。別の態様では、血清ＨｂＡ１ｃのレベルは、７．５％以上、７．０％以上、６．５％以上、または、６．０％以上である。他の態様では、血糖制御の改善の必要性は、上昇したグルコース可動域の平均振幅、あるいは、上昇した食後の血中グルコースレベルから決定する。また別の態様では、患者は、酸化ストレスが上昇している証拠を有し、酸化ストレスは、８−ｉｓｏＰＧＦ（２ａ）レベルによって測定する。酸化ストレスの上昇は、グルコース可動域の平均振幅の上昇と相関する。
これらの態様の一側面においては、さらに、患者は体重増加を避ける必要があり、かつ、超速効型インスリンの治療は結果的に体重増加をもたらさないか、他の治療方法に対し予期される体重増加と同程度の体重増加しかもたらさない。関連した態様では、患者は肥満であり、かつ／又は体重減少が必要であり、超速効型インスリンによる治療の結果、体重は減少するか、変わらないか、または、別の治療で予期されるよりも少ない増加となる。更に、このような態様では、この方法は、体重減少、または他の方法で予期されるよりも少ない体重増加を評価する工程も含むことができる。本発明の一側面において、この評価は、１２週間以上の食事時間投与超速効型インスリンによる治療で行われる。別の側面では、この評価は２４週間以上で行われる。また他の側面では、この評価は、３６週間以上、または４８週間以上で行われる。
種々の態様において、この方法は、さらに血糖制御の改善の評価を含む。一態様では、血糖値はＨｂＡ１ｃレベルで評価される。別の態様では、血糖制御は食事後のグルコース可動域で評価される。一つの側面では、食事後のグルコース可動域は、食事後の血中グルコースレベルで評価される。別の側面では、食事後のグルコース可動域は、酸化ストレス、例えば、８−ｉｓｏＰＧＦ（２ａ）レベル、あるいは、当技術分野で周知の他の指標で評価される。別の態様では、血糖制御は、空腹時血中グルコースとして評価される。さらに別の態様では、これらの因子は、種々の組み合わせで評価される。態様の一側面において、この評価は、１２週間以上の食事時間投与超速効型インスリンによる治療で行われる。別の側面では、この評価は２４週間以上で行われる。さらに他の側面では、この評価は、３６週間以上、または４８週間以上で行われる。
一態様において、超速効型インスリンは、少なくとも毎日２回の食事と共に日常的に投与される。別の態様において、超速効型インスリンは、少なくとも毎日３回の食事と共に投与される。別の態様では、超速効型インスリンは、毎日、主たる、あるいは実質的な食事と共に投与される。別の態様では、１５ｇを超える炭水化物を含有するすべての食事と共に投与される。
いくつかの態様は、提唱されている様々な治療法を超速効型インスリン製剤の食事時投与で置き換えることで、糖尿病に対する現在の標準看護治療計画を修正することも含んでいる。
一態様によって、超速効型インスリンを長時間作用性インスリン類似体、例えば、インスリングラルギンとより効果的に組み合わせる方法が提供される。この態様においては、超速効型インスリンの食事時投与を、１日の朝目覚め後６時間以内に投与する長時間作用性インスリン類似体の朝の用量と組み合わせる。この態様の側面において、長時間作用性インスリン類似体は、目覚め後、１，２，３または４時間以内に投与される。この態様の一側面では、長時間作用性類似体はインスリングラルギンである。この態様の別の側面において、長時間作用インスリン類似体はインスリンデテミルである。関連する側面において、長時間作用性インスリン類似体はインスリングラルギンであり、２回目の用量は朝の投与後の８〜１４時間から投与される。あるいは、最初の投与が１日の中での唯一の投与である。また、別の態様において、長時間作用性インスリンの注射を用いる代わりに、連続的にインスリン、例えば通常のヒトインスリンを注入するためにインスリンポンプが用いられる。一態様において、超速効型インスリン製剤は、インスリンとジケトピペラジンを含む。特別な態様において、超速効型インスリン製剤はインスリン−ＦＤＫＰである。
あるいくつかの態様には、インスリン分泌促進物質による治療を超速効型インスリンの食事時投与に置き換えることにより、２型糖尿病の看護治療の現在の標準を修正することが含まれる。その他の態様には、インスリン増感剤による治療を超速効型インスリンの食事時投与に置き換えることにより、２型糖尿病の看護治療の現在の標準を修正することが含まれる。また、その他の態様には、インスリン分泌促進物質及びインスリン増感剤の両者による治療を超速効型インスリンの食事時投与に置き換えることにより、２型糖尿病の看護治療の現在の標準を修正することが含まれる。
本明細書に開示された一態様において、肝臓グルコース産生抑制剤及びインスリン分泌促進物質により現在治療中の２型糖尿病患者を選択し、インスリン分泌促進物質を中止し、少なくとも１回の確定した食事と共に超速効型インスリン製剤を日常的に投与することを含む２型糖尿病の治療方法が提供される。他の態様では、肝臓グルコース産生抑制剤による治療もまた中止される。
別の態様において、患者はインスリン抵抗性スペクトルの下部におけるインスリン抵抗性を有する者に対して更に選択される。また、別の態様においては、患者は体重増加を減らすまたは避ける必要がある者に対して更に選択される。また、別の態様においては、患者は十分にまたは適度に制御された空腹時血中グルコースを有する者に対して更に選択される。また、別の態様では、患者はＨｂＡ１ｃレベルが８以上の者に対して更に選択される。また、別の態様では、患者はグルコース可動域の平均振幅の上昇がある者に対して更に選択される。
別の態様において、投与の工程は注射を含まない。ここで、患者はインスリンによる治療の候補者であり、かつ、針恐怖症であることもしくは頻繁な注射を避けたいと望むということに基づいて更に選ばれる。
他の態様において、肝臓グルコース産生抑制剤はメトホルミンであり、インスリン分泌促進物質はスルホニル尿素である。一態様において、超速効型インスリン製剤は、乾燥粉末等で吸入により投与される。別の態様では、超速効型インスリン製剤は、インスリン−ＦＤＫＰ等のインスリンと関連づけたフマリルジケトピペラジン（ＦＤＫＰ）を含む。
別の態様では、超速効型インスリンは１５ｇを超える炭水化物を含有する各々の食事と共に投与される。別の態様では、超速効型インスリン製剤は、投与後６０分以内に肝臓グルコース産生を極限まで減少させるのに十分な用量で投与する。別の態様では、超速効型インスリン製剤は、１〜３２皮下当量単位の範囲の用量で投与される。
一態様において、血糖値制御の改善を必要とし、かつ肝臓グルコース産生抑制剤及びインスリン分泌促進物質の組み合わせ治療に対する候補者となる肝臓グルコース産生抑制剤で現在治療を受けている２型糖尿病患者を選択し、かつ、代わりに肝臓グルコース産生抑制剤での治療と、少なくとも１回の確定した食事と共に超速効型インスリン製剤の日常的な投与と組み合わせることを含む、第２糖尿病の治療の方法が提供される。
一態様において、インスリン増感剤及びインスリン分泌促進物質で現在治療受けている２型糖尿病患者を選択し、インスリン分泌促進物質での治療を中止し、各食事と共に日常的に超速効型インスリン製剤を投与することを含む、２型糖尿病の治療方法が提供される。一態様において、インスリン増感剤を用いる治療も中止する。また、別の一態様において、患者は、インスリン抵抗性スペクトルの上部におけるインスリン抵抗性を有する者に対して更に選択される。別の態様では、インスリン増感剤は、ピオグリタゾン等のチアゾリジンジオン（ＴＺＤ）である。
一態様において、超速効型インスリン及び長時間作用性インスリン類似体との組み合わせによる高血糖症の改良された治療方法が本明細書で提供され、該方法は、超速効型インスリンの食事時投与及び１日の目覚め後６時間以内の長時間作用性インスリン類似体の単回投与を含む。別の態様において、高血糖症は、２型糖尿病の結果である。別の態様において、長時間作用性インスリン類似体の投与は目覚め後３時間以内である。別の態様において、長時間作用性インスリン類似体は、インスリンデテミルまたはインスリングラルギンである。また、別の態様では、長時間作用性インスリンはインスリングラルギンであり、かつ、該方法は、２回目のインスリングラルギンの単回投与を更に含み、２回目の用量は該朝の投与から８時間〜１４時間後に投与される。
別の態様において、超速効型インスリンは、インスリン−ＦＤＫＰ等のインスリン及びジケトピペラジンを含む製剤を含む。別の態様において、超速効型インスリンは肺への吸入により投与される。
一態様において、迅速作用性インスリン及び外因性基礎インスリンとの組み合わせによる高血糖症の改善された治療方法が本明細書で提供され、該方法は、超速効型インスリンの食事時投与及びインスリンポンプによる短時間作用性インスリンの連続注入を含む。別の態様において、短期間作用性インスリンは、通常のヒトインスリンまたは迅速作用性インスリン類似体である。別の態様において、超速効型インスリン製剤はインスリン−ＦＤＫＰである。
一態様において、食事量に合わせてインスリン用量を調整することなく日常食に関する血糖を制御する方法が本明細書で提供され、該方法は、毎日の各食事に対し、食事時間に所定の用量の超速効型インスリン製剤を投与する工程を含む。別の態様において、食事量は、所定の用量を決定する際に用いられる通常の食事量の２５％以上、５０％以上、１５０％以下、または２００％以下である。
一態様において、遅延型栄養吸収の、または、栄養吸収に時間がかかる患者のための日常食に関する血糖制御の方法が本明細書で提供され、該方法は、遅延型栄養吸収の患者を選択し、日常食に対し、食事時間に所定の用量の超速効型インスリン製剤の５０％〜７５％を投与し、所定の用量の残量を日常食開始から３０〜１２０分後に投与する工程を含む。他の態様において、超速効型インスリン製剤はインスリン−ＦＤＫＰである。
一態様において、遅延型栄養吸収は病状に関連する。また、別の態様において、遅延型栄養吸収は、脂肪や繊維の含量が高い食事に関連する。また別の態様において、長時間の栄養吸収は、長時間の食事と関連する。
一態様において、摂取した食事の血糖負荷に合わせてインスリン投与量を調整する日常食に関連する血糖を制御する方法が本明細書で提供され、該方法は、日常食の食事時間に最初の所定用量の超速効型インスリン製剤を投与し、日常食の開始から１〜２時間後に食後の血中グルコースを定量し、食後血中グルコースが１４０ｍｇ／ｄｌを超える場合、初回の用量の２５％〜１００％の用量である２回目の超速効型インスリン製剤を投与する工程を含む。別の態様では、超速効型インスリン製剤は、インスリン−ＦＤＫＰである。
一態様において、皮下インスリン抵抗性の糖尿病患者を治療する方法が本明細書で提供され、該方法は、通常とは異なる高インスリン投与量に基づいて皮下インスリン抵抗性の患者を選択し、皮下投与用の迅速作用性、短期作用性、または中間作用性のインスリン製剤を用いる治療を中止し、次いで、食後低血糖症の制御に効果的な吸入によるインスリン−ＦＤＫＰの食事時用量の投与による治療を開始する工程を含む。
別の態様において、該通常とは異なる高インスリン投与量は、２単位／Ｋｇ／日以上である。別の態様において、該選択の工程は、患者が正常または正常に近い内因性基礎インスリンを有するという基準を選択することを更に含む。また、別の態様において、内因性基礎インスリンのレベルは、５０μＵ/ｍｌ以下である。
別の態様において、該選択工程は次の中のいずれか１つをさらに含む：注射部位の皮下脂肪萎縮または脂肪異栄養症に基づく選択；強化インスリン療法中の６〜９ヶ月の期間において、２回のＨｂＡ１ｃレベル測定が９％以上である患者という基準の選択；または、インスリン療法及びあらゆる食事もしくは運動療法の順守にもかかわらず、高血糖症及び／又は低血糖症の期間によって特徴付けられる生命にかかわるほど血糖値が不安定な患者という基準の選択。
別の態様において、本方法は相対的生体利用度に基づいた調節の後、実質的により少ないインスリン投与量によって、同程度あるいは改良された血糖制御が達成されているという判断により患者が皮下インスリン抵抗性を持っていることを確認する工程を更に含む。
一態様において、日常食１回あたりの超速効型インスリンの個体の用量を決定する方法が本明細書で提供され、該方法は、１週間以下の用量設定期間内の少なくとも３日間の１日毎に用量設定する日常食に対して、食事時間に低用量の超速効型インスリンを投与し；各々の続く用量設定期間に低用量分によって反復的に用量を増量し、用量設定の終点に達するまで用量設定期間の少なくとも３日間の各々の日に用量設定する日常食に対し、食事時間に投与する工程を含む。
別の態様において、該低用量は単位用量カートリッジで提供される。別の態様において、該用量設定期間は３日間または１週間である。別の態様では、低用量は１〜５皮下当量単位である。別態様において、該超速効型インスリン製剤はインスリン−ＦＤＫＰである。
別の態様において、該用量設定の終点は、以下から選択される：１）到達した２時間後の食後平均グルコースが７０ｍｇ／ｄｌと１１０ｍｇ／ｄｌの間である；２）皮下当量単位に基づいた投与量が最大投与量である；３）確認されたＳＭＢＧが３６ｍｇ／ｄｌ未満である重症の低血糖症が発現し、投与量が１個の低用量カートリッジの同等物によって減少する；４）確認されたＳＭＢＧが７０ｍｇ／ｄｌ未満である軽度から中度の低血糖症が発現し、投与量は１週間あたり１個の低用量カートリッジの同等物によって減り、次に、用量設定を再開し、前記１）〜３）のいずれかの終点に到達するまで行うか、投与量を軽度から中度の低血糖症が再び現れるレベルよりも少ないレベルに設定する。
別の態様において、２回以上の日常食に対する用量は、同時に用量設定される。別の態様において、２回以上の日常食に対する用量は、食後２時間後の血中グルコースが最も高くなる日常食から、食後２時間後の血中グルコースが最も低くなる日常食まで連続的に用量設定される。
別の態様において、該最大投与量は２４皮下当量単位または２皮下当量単位である。
図１は、ボーラスグルコース注入による人為的な刺激に続く第一相インスリン放出動態の測定を示す。 図２は、皮下（ＳＣ）通常のヒトインスリンまたはＳＣ急速作用性インスリン（ＮＯＶＯＬＯＧ（登録商標））の投与後の血清インスリン濃度を示す。ＮＯＶＯＬＯＧ（登録商標）は、Novo Nordisk Pharmaceuticals, Bagsvaerd, デンマークの登録商標である。 図３は、食事の開始時に、１）インスリンリスプロ（ヒューマログ(HUMALOG)（商標））、２）エクスベラ(EXUBERA)（登録商標）、及び、３）フマリルジケトピペラジンを含むインスリン製剤（インスリン−ＦＤＫＰ）により治療された２型糖尿病患者の血中グルコース濃度を食事後の種々の時間で測定した研究から得られたデータのグラフである。そのグラフは、また各々の治療の後に正常血糖性レベルを維持するために必要に応じて患者に施した外因性グルコース注入（下部にある線画）も示し、各々、１ａ、２ａ及び３ａで示されている。 図４は、食事の開始時にインスリンリスプロ、エクスベラ（登録商標）及びインスリン−ＦＤＫＰ製剤により治療された２型糖尿病患者のグルコース吸収速度を、食事後の一定時間測定した研究から得られたデータのグラフである。 図５は、食事の開始時にインスリンリスプロ、エクスベラ（登録商標）及びインスリン−ＦＤＫＰ製剤により治療された２型糖尿病患者の食事後の内因性グルコース産生を定量した研究から得られたデータのグラフである。 図６は、食事の開始時にインスリンリスプロ、エクスベラ（登録商標）及びインスリン−ＦＤＫＰ製剤により治療された２型糖尿病患者のグルコース消失速度を一定時間測定した研究から得られたデータのグラフである。 図７は、食事の開始時にインスリンリスプロ及び６０Ｕまたは９０Ｕのインスリン−ＦＤＫＰ製剤により治療された２型糖尿病患者に対するグルコースクランプ検査から得た平均インスリン濃度−時間プロファイルを示す。 図８は、食事の開始時にインスリンリスプロ及び６０Ｕ（１）または９０Ｕ（２）のインスリン−ＦＤＫＰ製剤により治療された２型糖尿病患者に対するグルコースクランプ研究から得た血中グルコース濃度を示す。グルコース注入時間と注入グルコース量を６０Ｕ及び９０Ｕのインスリン−ＦＤＫＰ及びインスリンリスプロの各々に対し、１ａ，２ａ，及び３ａとして示す。 図９は、食事の直前に６０Ｕまたは９０Ｕのインスリン−ＦＤＫＰ及びインスリンリスプロにより治療された２型糖尿病患者のグルコース吸収速度を示すグルコースクランプ検査から得たデータのグラフである。 図１０は、食事の開始時に６０Ｕまたは９０Ｕのインスリン−ＦＤＫＰ及びインスリンリスプロにより治療された２型糖尿病患者の食事後の内因性グルコース産生を定量するグルコースクランプ実験により得たデータのグラフである。 図１１は、食事の開始時に６０Ｕまたは９０Ｕのインスリン−ＦＤＫＰ及びインスリンリスプロにより治療された２型糖尿病被験者の一定時間の間のグルコース消失速度を測定する実験から得られたデータのグラフである。 図１２は、インスリン−ＦＤＫＰとインスリングラルギンの使用をインスリンアスパルトとインスリングラルギンと比較した研究から得られたデータのグラフであり、その研究の５２週間目における７点の血中グルコースプロファイルを示している。 図１３は、就寝時に基礎インスリン（インスリングラルギン／ＬＡＮＴＵＳ（登録商標））の皮下注射及び食事時に肺吸入により投与するインスリン−ＦＤＫＰにより治療された被験者の血液試料の空腹時血中グルコースを測定した実験のデータを示したグラフである。このグラフは、また比較グループ、即ち製造者の推薦の通りに朝食及び夕食にＮＯＶＯＬＯＧ(登録商標)混合(70/30)（予混合）により治療された被験者のデータも示す。被験者の全員が、血糖上昇抑制剤の併用、併用に関わらず、皮下インスリン療法による治療を以前受けたことのある、準最適に制御された２型糖尿病患者であると診断された。 図１４は、最初の週の治療（破線、基準線）と治療５２週目（実線）に、就寝時にはインスリングラルギンで、また肺吸入による食事時インスリンＦＤＫＰで治療された被験者の、1日の間の７つの時点、即ち、指定された週の中の３日間について空腹時、朝食後、昼食前、昼食後、夕食前、夕食後、及び就寝時に採集した試料の平均血中グルコースレベルを測定した実験のデータを示すグラフである。このデータから、２型糖尿病の患者の血中グルコース濃度は１日を通して上昇を示すが、５２週目では、血中グルコースレベルは、治療開始時よりも有意に低く良好に制御されていることが分かる。 図１５は、食事ＴＩ（インスリン−ＦＤＫＰ）（グループ１）、メトホルミン＋分泌促進物質（グループ２）、及び、食事ＴＩ＋メトホルミン（グループ３）を比較する臨床試験の治験設計を示す。 図１６は、図１５の試験に登録した患者の基準値の人口統計学的データを示す。 図１７は、ＴＩ単独、ＴＩ及びメトホルミン、またはメトホルミン及び分泌促進物質での１２及び２４週間の治療後のＨｂＡ１ｃの低下を示す。用語「留まった(stayed)」「移動した(transferred)」「移動しなかった(non-transferred)」「全て移動した(all-transferred)」は、図１５に定義されている。 図１８は、ＴＩ単独、ＴＩ及びメトホルミン、またはメトホルミン及び分泌促進物質による治療後、１２及び２４週間でのＨｂＡ１ｃの７％以下という目標に届く患者の割合を示す。 図１９は、ＴＩ単独、ＴＩ及びメトホルミン、またはメトホルミン及び分泌促進物質による治療後、１２及び２４週間のＨｂＡ１ｃの６．５％以下という目標に届く患者の割合を示す。 図２０は、ＴＩ単独による治療の１２及び２４週間後の血中グルコースレベルを示す。 図２１は、メトホルミン及び分泌促進物による治療の１２及び２４週間後の血中グルコースレベルを示す。 図２２は、ＴＩ及びメトホルミンによる治療の１２及び２４週間後での血中グルコースレベルを示す。 図２３は、ＴＩ単独による治療の１２及び２４週間後の食後1時間及び２時間後の血中グルコースレベルを示す。 図２４は、メトホルミン及び分泌促進物による治療の１２及び２４週間後での食後1時間及び２時間後の血中グルコースレベルを示す。 図２５は、ＴＩ及びメトホルミンによる治療の１２及び２４週間での食後1時間及び２時間の血中グルコースレベルを示す。 図２６は、メトホルミン及び分泌促進物による治療の１２及び２４週間後の食事後のグルコース可動域の変化（ＡＵＣレベル(mg・hr/dL)の変化として測定）を示している。 図２７は、ＴＩ単独、ＴＩ及びメトホルミン、あるいはメトホルミン及び分泌促進物質による治療の１２及び２４週間後の空腹時血液中グルコースレベルを示す。 図２８は、ＴＩ単独、ＴＩ及びメトホルミン、あるいはメトホルミン及び分泌促進物質による治療の１２及び２４週間後の体重の変化を示す。
（用語の定義）
詳細な開示を説明する前に、以後に使われる幾つかの用語を理解することは有用であると思われる。
乾燥粉末：本明細書に使用される「乾燥粉末」は、推進剤、担体、またはその他の液体に懸濁も溶解もしていない微粒子組成物を意味する。これは、すべての水分子が全く存在していないことを意味するものではない。
第一相：本明細書に使用される「第一相」は、グルコースのボーラス静脈内注射により誘導されるインスリンレベルのスパイクを意味する。第一相のインスリン放出は、血中インスリン濃度のスパイクを生ずる。それは迅速なピークであり、その後、比較的速やかに減衰する。
初期相：本明細書に使用される「初期相」は、食事に応答して誘導され、２０分〜３０分以内に最大となる血中インスリン濃度の上昇を意味する。初期相と第一相との区別は、一般文献では必ずしも注意深くは守られていない。
可動域（excursion）：本明細書に使用される「可動域」は、食前の基準線またはその他の出発点の上または下にある血中グルコース濃度を意味する。可動域は一般に時間の経過に伴う血中グルコースのプロットの曲線下面積（ＡＵＣ）として表される。ＡＵＣは種々の方法で表現できる。ある場合には正の領域および負の領域を作り出す基準線から下への低下および上への上昇の両方がある。ある計算は正ＡＵＣから負ＡＵＣを引く計算もある一方、それらの絶対値を加える計算もある。正および負のＡＵＣｓは別々に考えることもできる。より複雑な統計的評価も使用できる。ある場合には、正常範囲外に上昇または低下する血中グルコース濃度も意味することができる。正常血中グルコース濃度は空腹状態の個体では通常７０及び１１０ｍｇ／ｄＬの間であり、食後２時間後では１２０ｍｇ／ｄＬ未満、食後では１８０ｍｇ／ｄＬ未満である。
グルコース排出速度：本明細書に使用される「グルコース排出速度」（ＧＥＲ）は、グルコースが血液から消失する速度である。それは、グルコースクランプを用い、グルコースクランプ試験期間中、安定血中グルコースを維持するために必要なグルコース注入速度（１２０ｍｇ／ｄＬ前後の場合が多い）として決定される。このグルコース排出速度は、ＧＩＲと略称されるグルコース注入速度に等しい。
ハネムーン相：本明細書に使用される１型糖尿病の「ハネムーン相」は、初期相インスリン放出の消失に特徴づけられたこの病気の早期段階を意味し、残っているβ細胞は機能して若干のインスリンを産生し、そのインスリンは第二相動態で放出される。
高血糖症：本明細書に使用される「高血糖症」は、正常な空腹時血糖濃度より高く、通常１２６ｍｇ／ｄＬ以上である。いつかの研究において、高血糖症の発症は２８０ｍｇ／ｄＬ（１５．６ｍＭ）を超える血中グルコース濃度と定義された。
低血糖症：本明細書に使用される「低血糖症」とは正常な血糖濃度より低く、通常６３ｍｇ／ｄＬ（３．５ｍＭ）未満である。臨床上重要な低血糖症は、６３ｍｇ／ｄＬ未満の血糖濃度として定義されるか、または低血糖の症状として認知され、適正なカロリー摂取で消失する認知障害、行動変化、蒼白、発汗低血圧症、紅潮、及び虚弱等の患者症状を引き起こすものと定義される。重症低血糖症とは、グルカゴン注射、グルコース注入または第三者による助けを必要とする、低血糖症状の発症と定義されている。
近接した：本明細書に使用される、食事に関して用いられる「近接した」は、食事の開始に時間的に近い期間を意味する。
インスリン組成物：本明細書に使用される「インスリン組成物」は、哺乳動物への投与に適したインスリンのあらゆる形態を意味して、臨床的に重要な血中グルコース低下活性を保持している限り、哺乳動物より単離されたインスリン、組み換えインスリン、他の分子と結合や誘導体化したインスリン、配列を変えたインスリン分子が含まれる。また、肺、皮下、鼻内、経口、頬内、及び舌下を含むあらゆる経路による投与に適したインスリン組成物も含まれる。インスリン組成物は、吸入用の乾燥粉末、水溶液もしくは懸濁液、または、非水溶液もしくは懸濁液（計量式吸入器に通常用いられる）；皮下、舌下、頬内、鼻内または経口投与用の水溶液もしくは懸濁液；及び経口及び舌下投与用の固体投与形として製剤化できる。
インスリン関連疾患：本明細書に使用される「インスリン関連疾患」は、哺乳動物におけるインスリンの産生、調節、代謝、及び作用に関連した疾患を意味する。インスリン関連疾患としては、それらに限定されないが、前糖尿病、１型真性糖尿病、２型真性糖尿病、低血糖症、高血糖症、インスリン抵抗性、分泌異機能、膵臓β細胞機能の喪失、及び膵臓β細胞の喪失が挙げられる。
インスリン関連疾患を有するインスリン非依存性患者：本明細書に使用される「インスリン関連性疾患を有するインスリン非依存性患者」は、診断から外因性インスリン投与が現在の標準的治療法にはならない疾患を有する患者を意味する。外因性投与インスリンで治療されないインスリン関連性疾患を有するインスリン非依存性患者には早期２型糖尿病、ハネムーン相の１型糖尿病、前糖尿病およびインスリン産生細胞移植体受容者が含まれる。
インスリン抵抗性：本明細書に使用される用語“インスリン抵抗性”とは患者の細胞がインスリンに適切に、あるいは、効率的に応答できないことを意味する。膵臓はより多量のインスリンを産生することによって細胞レベルでこの問題に対処する。結局、膵臓は体のインスリン需要に追いつくことができず、過剰のグルコースが血流中に蓄積する。インスリン抵抗性を有する患者では、多くの場合、彼らの血液中を高レベルの血中グルコースと高レベルのインスリンとが同時に循環している。
インスリン抵抗性スペクトル：本明細書に使用される「インスリン抵抗性スペクトル」は、患者がインスリンに抵抗する程度が変化できる範囲を意味する。当然ながら、人により、また２型糖尿病の進行の中のどの時点であるかにより、インスリン抵抗性の程度は異なる。一般に認められたインスリン抵抗性の単位は存在しないが、当業者であれば、重度のインスリン抵抗性に対して、軽度のインスリン抵抗性の識別は十分に可能である。理想的には、インスリン抵抗性は正常血糖クランプ法により測定できるが、これらは、日常的な使用に対しては実用的ではない。より簡便な評価としては、ＨＯＭＡ(Matthew DR, Hosker JP, Rudenski AS, et al., Homeostasis model assessment: insulin resistance and β cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man（恒常性モデル評価：ヒトの空腹時血漿グルコース及びインスリン濃度によるインスリン抵抗性及びβ細胞機能）, Diabetologia 1985;28:412-419を参照)、及び関連ＱＵＩＣＫＩ(Katz A, Nambi SS, Mather K, Baron AD, Follmann DA, Sullivan G, Quon MJ. Quantitative insulin sensitivity check index: a simple, accurate method for assessing insulin sensitivity in humans(定量的インスリン感受性検査指標：ヒトのインスリン感受性の簡便で精密な評価法). J Clin Endocrinol Metab. 2000 Jul;85(7):2402-10)が挙げられる。空腹時血清インスリンレベル自体は、また、インスリン抵抗性の程度を示す指標として用いることができ、５０〜１００ｐｍｏｌ／Ｌの濃度はスペクトルの下端における抵抗性を示し、３００ｐｍｏｌ／Ｌの濃度は、スペクトルの上端における抵抗性を示す。最終的に、インスリン治療を既に受けている患者にとって、一日の全用量は、被験者のインスリン抵抗性の程度が高いか低いかの指標として一般にはみなされる。
中間作用性インスリン：本明細書に使用される「中間作用性インスリン」または、持続型インスリン製剤(lente insulin)は、注射後通常約２時間〜４時間で効果が発現し、注射後４時間〜１２時間で最大となり、１０〜１８時間の間効果が持続する。典型的な中間作用性インスリンは、通常インスリンと身体がインスリンをもっと遅く吸収させるようにする物質と混合することによって得られる。限定されないが、ＮＰＨインスリンが例として挙げられる。中間作用性インスリンは、長時間作用性インスリンの有益性の多くを提供できる。
長時間作用性インスリン：本明細書に使用される「長時間作用性インスリン」は、約1〜６時間以内に効果をあらわしはじめ、最長で２４時間以上までの持続的なレベルのインスリン活性を提供する。長時間作用性インスリンは約８〜１２時間後まで、場合によっては更に長い時間後まで最大活性で働く。長時間作用性インスリンは、通常、朝または就寝前に投与される。長時間作用性インスリンの例としては、限定されないが、インスリン類似体であるインスリングラルギン、もしくはインスリンデテミル、及び吸収が遅くなるように製剤化された通常のヒトインスリンである長時間持続型インスリン製剤(ultralente insulin)が挙げられる。長時間作用性インスリンは、食事時インスリン要件とは対照的な基礎インスリン要件を満たすには最適である。
食事：本明細書に使用される「食事」、「食事類」、及び／または「食事時間」等には、伝統的な食事と食事時間が含まれるが、これらには、量及び／または時機にかかわらず、あらゆる栄養物の摂取も含まれる。本明細書に使用される「確定された食事」は、具体的には、通常の、あるいは伝統的な３回の日常食等の主要食事摂取の毎日の時間を意味する。ある糖尿患者には、最大血中グルコースレベルを下げるために、４回のいくぶん少量の日常食が推奨され、このような食事も用語「確立された食事」の意味の範囲に含まれる。
微粒子：本明細書に使用される用語「微粒子」は、ジケトピペラジン単独、またはジケトピペラジンと１種類以上の薬剤との組み合わせのいずれかからなる外殻を有するマイクロカプセル類を含む。それは球体全体に分散した薬剤を含む微小球、不規則な形の粒子、および薬剤が粒子の表面に塗工されている粒子またはその中の隙間を薬剤が埋めている粒子も含む。
食事の：「食事の」は、あるものを食事あるいは間食と関連付ける。それは、文脈によって、食事開始後１時間未満の時間、あるいは、食事摂取をし続ける時間を意味することがある。
食事周辺：本明細書に使用される「食事周辺」は食事または間食の摂取の少し前に始まり、摂取後の少し後に終わる時間を意味する。
食後：本明細書に使用される「食後」は、一般的に食事開始後１時間以上の時間及び食事摂取を終了した後の時間を意味する。本明細書に使用される「後期食後」は、食事あるいは間食を摂取した後の２時間を越える時間を意味する。
強化作用：一般に、「強化作用」は、ある薬剤が強化作用なしで達成し得るレベル以上に薬剤の効果または活性を高める条件または作用を意味する。同様に、この高められた効果又は作用を直接的に意味する場合がある。本明細書に使用される「強化作用」は、特に、上昇した血中インスリン濃度が、例えば、グルコース排出速度を高める等の後続のインスリンレベルの効果をさらに高める能力を意味する。
前糖尿病患者：本明細書に使用される用語「前糖尿病患者」は、空腹時グルコース障害、または耐糖能障害を有する患者、即ち、空腹時血糖値が１００ｍｇ／ｄＬ（５．５ｍｍｏｌ／Ｌ）と１２６ｍｇ／ｄＬ（７．０ｍｍｏｌ／Ｌ）との間にあるか、または食後２時間血糖値が１４０ｍｇ／ｄＬ（７．８ｍｍｏｌ／Ｌ）と２００ｍｇ／ｄＬ（１１．１ｍｍｏｌ／Ｌ）との間にある患者をいう。
迅速作用性インスリン：本明細書に使用される用語「迅速作用性インスリン」は、投与後、およそ４５〜９０分で最大血中濃度に到達し、およそ１〜３時間で最大活性となるインスリン製剤を意味する。迅速作用性インスリンは、約４〜６時間の間、活性状態を維持することができる。限定されないが、迅速作用性インスリンの例として、インスリン類似体インスリンリスプロ（ｌｉｓｐｒｏ）（ＨＵＭＡＬＯＧ（ヒューマログ）（登録商標））が挙げられる。廃止製品であるＥＸＵＢＥＲＡ（エクスベラ、登録商標）及び実験的製剤ＶＩＡＪＥＣＴ（登録商標）（Biodel社）は、共に通常のヒトインスリンに基づいており、この定義の範囲に入る動態プロファイルを有する。
第二相：本明細書に使用される「第二相」は、上昇した血中グルコースレベルに応答したインスリンの非スパイク型（non-spiking）放出を意味する。これは、少し上昇した血中インスリンレベルが徐々に減衰して基準値に戻ることを指す「第二相動態」とは区別される。
短時間作用性インスリン：本明細書に使用される用語「短時間作用性インスリン」は、通常、食事時間前後に使用される通常インスリン及び迅速作用性製剤を含む。
間食：本明細書に使用される用語「間食」は、具体的には、確定した食事と食事の間に摂取される食物を意味する。
肝臓グルコース産生抑制剤：本明細書に使用される用語「肝臓グルコース産生抑制剤」は、肝臓グルコース産生（肝糖新生、グリコーゲン貯蔵からの動員）を抑制する薬剤を意味する。限定されないが、肝臓グルコース産生抑制剤の例としてメトホルミンが挙げられる。
ＴＥＣＨＮＯＳＰＨＥＲＥ（登録商標）インスリン：本明細書に使用される「ＴＥＣＨＮＯＳＰＨＥＲＥ（登録商標）インスリン」または「ＴＩ」は、通常のヒトインスリンおよび薬剤送達系（drug delivery system）であるＴＥＣＨＮＯＳＰＨＥＲＥ（登録商標）微粒子を含むインスリン組成物を意味する。ＴＥＣＨＮＯＳＰＨＥＲＥ（登録商標）微粒子はジケトピペラジン、具体的には、３，６−ジ（フマリル−４−アミノブチル）−２，５−ジケトピペラジン（フマリルジケトピペラジン、ＦＤＫＰ）を含む。すなわち、ＴＥＣＨＮＯＳＰＨＥＲＥ（登録商標）インスリンはＦＤＫＰ／ヒトインスリン組成物を含む。「ＴＥＣＨＮＯＳＰＨＥＲＥ（登録商標）インスリン」は、肺投与によって送達される超速効型インスリンであり、生理学的食事時間初期相インスリン放出を模倣する。この製剤は、また、本明細書では、総称的に、「インスリン−ＦＤＫＰ」と呼ばれる。ある文脈では、その製品は、インスリン単量体ヒト（ｒＤＮＡ起源）吸入用粉末と呼ばれる。
本明細書に使用される「ジケトピペラジン」または「ＤＫＰ」には、一般式１の範囲に該当する、ジケトピペラジンとその塩、誘導体、類似体、及び修飾体が含まれ、ここで、式１において、１位と４位にある環原子Ｅ１及びＥ２は、ＯまたはＮのいずれかであり、それぞれ３位と６位に位置する側鎖Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つに、カルボン酸（カルボキシラート）基を有する。式１による化合物は、ジケトピペラジン類、ジケトモルホリン類、ジケトジオキサン類及びそれらの置換類似体を含むがこれらに限定されるものではない。
ジケトピペラジン微粒子は、肺の奥までの送達を可能にする空気力学的に適切な微粒子を形成することに加え、迅速に溶解し、薬剤積荷も放出し血液循環への吸収も更に加速させる。ジケトピペラジン類は、薬物を取り込む粒子、あるいは薬物をその上へ吸着させることができる粒子に成型することができる。薬剤とジケトピペラジンの組合せにより、薬剤安定性が改善される。これらの粒子は、様々な投与経路により投与できる。これらの粒子は、乾燥粉末の状態で、吸入によって粒子径に応じて呼吸器系の特定領域へ送達することができる。さらに、これら粒子は、静脈内懸濁液剤形に組み込まれるように十分小さくすることができる。経口送達も、懸濁液剤、錠剤またはカプセルに組み込まれた粒子によって可能である。
本発明の別の態様では、ＤＫＰは３，６−ジ（４−アミノブチル）−２，５−ジケトピペラジンの誘導体であり、これは、アミノ酸リシンの（熱）縮合により形成される。誘導体の例としては、３，６−ジ（スクシニル−４−アミノブチル）−、３，６−ジ（マレイル−４−アミノブチル）−、３，６−ジ（グルタリル−４−アミノブチル）−、３，６−ジ（マロニル−４−アミノブチル）−、３，６−ジ（オキサリル−４−アミノブチル）−、及び３，６−ジ（フマリル−４−アミノブチル）−２，５−ジケトピペラジンが挙げられる。ＤＫＰの薬物送達への使用は、当技術分野で周知である（例えば、米国特許第５，３５２，４６１、５，５０３，８５２、６，０７１，４９７、及び６，３３１，３１８号を参照されたい。このいずれも、ジケトピペラジン類とジケトピペラジン仲介性薬物送達に関して教示されることすべてについて、参照により本明細書に組み込まれる）。ＤＫＰ塩の使用については、同時出願中の米国特許出願第１１／２１０，７１０号（2005年8月23日出願）に記載され、これは、ジケトピペラジン塩類に関して教示されることすべてについて、参照により本明細書に組み込まれる。ＤＫＰ微粒子を使用する肺への薬物送達は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第６，４２８，７７１号に開示されている。
ＴＥＣＨＮＯＳＰＨＥＲＥ（登録商標）／偽薬：本明細書に使用される「ＴＥＣＨＮＯＳＰＨＥＲＥ（登録商標）／偽薬」は、インスリンあるいは他の活性薬剤と結合していないＴＥＣＨＮＯＳＰＨＥＲＥ（登録商標）粒子を意味する。
Ｔｍａｘ：本明細書に使用される用語「Ｔｍａｘ」は、因子（濃度や活性等）がその最大値に到達する投与からの時間を意味する。
測定単位：皮下および静脈内インスリン投与量は標準化生物学的測定により定義されるＩＵで表される。フマリルジケトピペラジンと共に製剤化されたインスリンの量も、血中インスリンの測定値と同様に、ＩＵで表される。ＴＥＣＨＮＯＳＰＨＥＲＥ（登録商標）／インスリンの用量は、その用量で製剤化されたインスリン量に数値的に等しい任意の単位（Ｕ）で表される。
発明の詳細な説明
インスリン−ＦＤＫＰは、生理学的食事時間初期相インスリン放出を模倣することができる超速効型インスリンであることが見出された。この独自の薬物動態学的プロファイルを有するインスリン製剤が、２型糖尿病の治療において如何に有利に使用できる可能性があるかを探る中で、これまで、他のインスリン製剤との比較で評価されてきた（例えば、米国特許出願第１１／０３２，２７８号、第１１／３２９，６８６号、第１１／２７８，３８１号、及び第１１／４６１，７４６号、それらの各々は、そのまま全体が、参照により本明細書に組み込まれる）。本明細書に開示された態様は、如何にして、このようなインスリン製剤の特定の用量及び投与方法が個々の患者に対して選択され、かつ、様々な患者集団に有益な効果があるように適用されるかに関係している。ある態様は、如何にして、このようなインスリン製剤が、同様の効果または有利な効果を達成するために、インスリン増感剤や分泌促進物質等の経口抗糖尿病薬剤と併用、及び／または置き換えることができるかに関係している。ある他の態様は、如何にして、このようなインスリン製剤が、同様の効果または有利な効果を達成するために、体外から投与される基礎インスリンと併用、及び／または置き換えることができるかに関係している。同様な開示は、また、米国仮特許出願第６１／０８７，９４３号、第６１／０９７，４９５号、第６１／０９７，５１６号及び第６１／１３８，８６３号でも記載されており、これら各々は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
一般に、様々な態様が、確定した集団に食事時超速効型インスリンを使用することと関連する。これらの集団は、種々の記載された方法によって提供される１つ以上の利点から恩恵を得ることを必要とする、得る能力がある、あるいは、得ることを望んでいる集団であると言える。このような利点は、なんらかの表明された臨床的恩恵を享受するか求めることとして表現できる。このような利点は、また、様々な副作用、有害転帰、禁忌等の除外もしくは回避、または、それらが起こる危険性もしくは潜在的可能性の低減を含む。同様に、これらの方法は、どの集団の一員であるかに基づいて患者を選択する工程を伴うことができる。当然のことながら、選択は、医者または健康管理の専門家が、特定の諸因子に関して患者を評価することを含むことができるが、また、患者が、同様のデータに基づいて、あるいは医者または他の健康管理専門家の助言を受け入れて、治療の自己選択をすること含むこともできる。同様に、これらの方法の投与工程は、薬剤の患者による物理的服用（または、同様に薬剤による治療の中止）を含むことができるが、また、医者または他の健康管理専門家が、薬剤を服用（または中止）する他の特定の指示を処方する、あるいは提供することも含んでもよい。更に、本発明の別の態様は、このような目的のための、及びこのような目的の薬剤の製造における、超速効型インスリン製剤、組成物あるいは製剤の使用を含む。
本明細書に使用されるように、生理的食事初期相インスリン放出（または同様な用語）を模倣することは、生理的反応の全ての特徴を正確に複製することであることを必ずしも意味しない。それは濃度の比較的速い上昇及び低下の両方を構成する血中インスリン濃度のスパイクまたはピークを形成するインスリン製剤及び方法を指すことができる。ある態様において、最大濃度まで上昇するには、投与から、または基準値を最初に離れてから、３０分未満、好ましくは約２０分または１５分未満を要し、また、別の態様において、最大濃度まで少なくとも５分または少なくとも１０分を要し、例えば１２分〜１４分、あるいは１０分〜２０分等で最大濃度に到達する。ある態様において、最大インスリン濃度からの低下は、最大値から８０分で、あるいは５０分で、あるいは３５分で半分に低下することを含む。一般には、インスリン濃度は、投与後２〜３時間で基準値に近づく。これは、最大インスリン濃度に達するまでのより緩やかな上昇（３０分から数時間に渡る）及び最大濃度近くで長いプラトーを生成するインスリン製剤及び方法とは対照的である。迅速作用性類似体（ＲＡＡ）は、通常のヒトインスリンよりも鋭いピークを示すが、市販のＲＡＡの中で最も速効性のインスリンリスプロ（ｌｉｓｐｒｏ）（ＨＵＭＡＬＯＧ、ヒューマログ（登録商標））でさえ、処方情報に開示されているように、Ｔｍａｘは、３０〜９０分であると報告されている。比較のために、インスリンアスパルト（ＮＯＶＯＬＯＧ（登録商標））は、１型糖尿病の被験者において平均Ｔｍａｘが４０〜５０分であると報告され、インスリングルリジン（ＡＰＩＤＲＡ（登録商標））は、インスリン１型及び２型糖尿病の被験者において平均Ｔｍａｘが６０〜１００分であると報告されている。この場合、両集団共に４０〜１２０分の範囲でのデータである。その上、ＲＡＡは、濃度が基準値に戻るには、約６時間必要である。生理的食事初期相インスリン放出を模倣することは、また、インスリン濃度のスパイクが食事の開始に確実に適合できるインスリン調剤や方法を指すこともできる。また、それは、投与後、約３０〜９０分以内、好ましくは約４５〜６０分以内の最大グルコース排出速度（ＧＥＲｍａｘ）の達成（及びその関連方法）を指すこともできる。このような特徴を有するインスリン製剤は、本明細書において、超速効型と呼ばれる。本発明の態様において、初期相放出を模倣する方法は、一般的に、糖尿病患者が静脈内注射等の特別な医療訓練を受けずとも、自分自身に実施できる方法でもある。特別な医療訓練には、訓練された医療専門家ではない人々によって日常的に用いられる乾燥粉末吸入器等の医療機器を使用するための訓練は含まれないであろう。いくつかの態様において、超速効型インスリンは、量及び／または時期に関係なく、あらゆる栄養物の摂取ごとに投与することが可能である。それでも、低血糖症の危険性を避けるためには、少なくとも限界血糖値負荷（これは、インスリン用量に依存する可能性がある）をもたらす食事にのみ投与することが好ましい。血糖負荷の様々な評価方法は、当技術分野で知られており、「炭水化物計算(carb counting)」（食事中の炭水化物のグラム数を計算／評価する）、主食交換品(bread exchanges)の使用、及び摂取する食品の血糖指数の考慮等が含まれる。
超速効の意味は、また、他のインスリン製剤との更なる比較によっても理解できる。皮下注射のための通常のヒトインスリン製剤は、主に作用の持続期間に関しては短時間作用性であると考えられる。通常、それらは、最大血中インスリン濃度に到達するのに少なくとも１〜２時間は要し、最大の活性に到達するのに２〜４時間は要する。活性の大きな上昇は１０〜１２時間もの間持続が可能である。その他の短時間作用性インスリンに、インスリンアスパルト、インスリングルリジン、及びインスリンリスプロ等の迅速作用性インスリンが含まれる。これらのインスリン製剤は、注射すると、六量体から単量体に、より簡単に解離するので、より早く（３０〜１００分）最大血液濃度に到達し、従って、また、通常のヒトインスリンよりも素早く作用を開始する。現在は廃止製品であるエクスベラ（登録商標）等の、肺投与のインスリン製剤は、迅速作用性類似体と同様の薬物動態を示す。何種類かの肺製剤、インスリンリスプロ及びインスリン−ＦＤＫＰの薬物動態プロファイルが発表されており、インスリン−ＦＤＫＰが、際立って速く最大濃度に達し、基準値に向かって減衰するのも早いことが示されている(Heinemann et al. Br J Diab Dis 4:295-301, 2004)。このように、超速効型インスリンは、投与後、２時間以内にインスリン低下活性のおよそ３分の２を使い果たすのに対し、これらの他の製剤は、通常、この同じ時間枠で費やすインスリン低下活性はおよそ３分の１以下である。その対極には、例えば２４時間までという長時間に渡り、理想的に一定レベルのインスリン活性を提供するインスリングラルギンあるいはインスリンデテミル等の長時間作用性インスリンがある。これらは、基礎活性を提供することを目的としており、通常、１日に１回か２回投与される。このように、作用開始の迅速性は重大な因子ではない。最後に、中間作用性と称され、短時間作用性と長時間作用性の製品との間の作用持続時間を有するインスリン製剤がある。
ＧＥＲｍａｘへの迅速な到達に寄与するＧＥＲの強化作用は、インスリン濃度の上昇速度だけではなく、十分なピークの高さの達成に依存していると理解されている。これは、1型糖尿病患者の場合、少なくとも約６０ｍＵ／Ｌ、好ましくは少なくとも約８０ｍＵ／Ｌの最大インスリン濃度である。２型糖尿病患者の場合は、病状の一部であるインスリン抵抗性のため、より高いインスリン濃度を必要とすることがあり、抵抗性の程度に依存するが、通常は、少なくとも約１００ｍＵ／Ｌ、好ましくは少なくとも約１２０ｍＵ／Ｌ、少なくとも約１４０ｍＵ／Ｌ、あるいはそれ以上である。従って、種々の態様において、ピークの高さは、投与前のインスリン濃度基準値を超えて、少なくとも６０、１００、または１２０ｍＵ／Ｌである。これらの最大インスリン濃度は、迅速または急速作用性と称されるインスリン製剤を含む皮下注射用標準製剤やこれまでに述べた同様な動態を有する非注射投与用製剤等の非スパイク型インスリン製品の通常用量で達する濃度よりも相当高い。
初期相放出を模倣しないインスリン製剤類によって起こるインスリン濃度および作用遅延時間の比較的緩やかで小さな増加は、これら製剤のグルコース可動域制御能力を制限する。食事による血糖負荷が弱まった後に低血糖症が誘発されるのを避ける必要があるために、一般に、この投与できる用量は食事後の血中グルコースの上昇を制御するには十分ではない。これらの問題は、同時係属米国特許出願第１１／２７８，３８１号に詳細に述べられており、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。血中グルコース濃度の急激な変動（例えばＭＡＧＥとして測定。ＭＡＧＥ：血糖可動域の平均振幅）は、糖尿病関連性酸化ストレスに対して慢性高血糖症（通常はＨｂＡ１ｃレベルとして測定される）よりも大きい影響を与え、従って、このようなストレスの原因となる糖尿病性合併症の回避を制御するための重要な因子であることがわかってきた（Monnier, L., et al. JAMA 295:1681-1687, 2006; and Brownlee, M. & Hirsch, I. JAMA 295:1707-1708を参照されたい。これらは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。更に本発明者は、インスリン濃度の急激な増加や迅速な変化によりグルカゴンの産生が抑制され、肝臓グルコース放出が減少すると理解している。これにより、血糖負荷は下がり、その結果、インスリンに対する需要が下がり、グルコース可動域が縮小される。
超速効型インスリンは、特に、食後血中グルコース（ＰＰＧ）の制御に最適である（ＰＰＧの意義についての総説に関しては、MannKind Corporation. Postprandial hyperglycemia: Clinical significance, pathogenesis, and treatment. Valencia, CA: MannKind Corporation; 2009:1-20を参照)。超速効動態により、グルコースが食事から吸収されている時間に、インスリンの活動をより適切に合わせることができるだけでなく、また同様に、より迅速で有利な間合いで肝グルコース産生を抑制する（実施例１を参照）。このようにして、それは、食後高血糖症の一因である両グルコース源に対処する。本明細書において開示されている態様は、１時間及び２時間のＰＰＧを１４０ｍｇ／ｄｌ以下、１８０ｍｇ／ｄｌ以下、または２００ｍｇ／ｄｌ以下に抑制することを目的とする。驚くべきことに、ＰＰＧレベルの制御は、空腹時血中グルコースレベルに対しても、長期間の有益な効果があることも明らかになった。これらの特性及び下記の実施例に提示された臨床用途のデータを考慮することにより、本明細書には、インスリン−ＦＤＫＰ等の超速効型インスリンを、どのように単独、または標準経口抗糖尿病薬と併用し、現行治療パラダイムと対照的な形で特定の患者集団に有利に用いることができるかが開示されている。
糖尿病の治療は、伝統的にＨｂ１Ａｃレベルに反映される平均血中グルコース濃度の制御に集中してきた。ここに開示した方法は、Ｈｂ１Ａｃレベル（平均血中グルコース濃度）及び付随するグルコース毒性を最小限に抑えるだけではなく、グルコース濃度の急激な変動（グルコース可動域）を制御するように設計されている。グルコース可動域が低減すると、酸化ストレスに起因する微小血管系に対する一般的炎症性負荷および酸化的損傷も軽減する。従って、１種以上の経口薬剤を超速効型インスリンに置き換えても、ＨｂＡ１ｃレベルの制御では同様の結果であるかもしれない患者の場合でさえ、この治療は、経口薬剤単独での治療よりも良い効果をもたらすことができる。実際、これは、基礎インスリンを治療計画に加えることでは達成できない効果である。また、単なる迅速作用性インスリンでは、特に、超速効型インスリンの最適化された用量と比較すると十分な効果を発揮することは期待できない。
この効果は、初期相放出を模倣するインスリン製剤、即ち超速効型インスリン製剤を、少なくとも1日1回、好ましくは２回もしくは３回、または毎回の確定された食事もしくは毎回の間食を含む食事と共に日常的に投与することによって達成される。このような治療は、何日間、何週間、何カ月および何年の間であれ、患者の寿命が残っている限り（または基礎的インスリン関連性疾患が治るか、そうでなければ、軽減する時まで）、徐々に優先度を上げつつ、また有効性を高めていくために維持しなければならない。「日常的に」というのは、提唱される投与計画は理想的でかつ通常の用法であることを意味するが、実際の現場においての食事や服用の機会を時折逃す等のこの規定手順(protocol)からのずれが特許請求された本発明の範囲から逸脱するものではない。種々の態様において、もしインスリン投与がなければ血中グルコースを１４０ｍｇ／ｄＬ、あるいは１８０ｍｇ／ｄｌより高くする食事または間食の全てと共に；１、２、３、またはそれ以上の主食交換を構成している食事または間食の全てと共に；約１５、２０、３０、または４５ｇ以上の炭水化物を含む食事または間食の全てと共に、インスリンは日常的に投与される。
本明細書に開示されている方法の態様は種々の投薬計画を含み、該投薬計画はすべての食事または間食時に投薬、炭水化物含量が１５ｇより多いすべての食事または間食時に投薬、炭水化物含量が３０ｇより多いすべての食事時または間食時に投薬、炭水化物含量が４５ｇより多いすべての食事時または間食時の投薬を含むが、それらに限定はされない。用量および所望インスリン組成物濃度は想定される個々の使用によって種々に変わる。適切な用量または投与経路の決定は通常の医者の技術の範囲内である。しかしながら、医者は、最も一般的には、用量の連続的な変化を可能とする液体のインスリン製剤に精通している。インスリン−ＦＤＫＰは、前もって秤量した単位用量で乾燥粉末として供給される。従って、個体に対するインスリン−ＦＤＫＰの適切な用量を決める具体的な指示は、本明細書に開示されている。さらに、本発明による治療の長さは個々の使用によって変わることがあり、治療の長さの決定は通常の医者の技術の範囲内である。
インスリン−ＦＤＫＰ等の超速効型インスリン製剤の活性プロファイルにおいて、急峻な吸収で大きな裾引きがないことは、他のインスリンに比較し、低血糖症を誘発する危険性が低いことも意味する。後期食後低血糖症の影響を弱めるために間食することは、標準インスリン治療に伴う体重増加の一因となると理解されている。対照的に、インスリン−ＦＤＫＰの使用は体重増加が無く、実際は、体重減少が観察されている。
インスリンの静脈注射は第一相応答を効果的に繰り返し、初期相応答を近似することはできるが、毎日複数回の投与を一生の間必要とする状態では実際的な治療法ではない。これらの理由のため、静脈注射用のインスリンは、本明細書に用いられているように超速効型インスリン製剤という用語には含まれない。伝統的皮下注射は急速作用性組成物を使用しても比較的緩やかに血流に吸収され、最大血中濃度に達するまでに最大１時間かかり、プラトーが数時間続く。評価した多くの肺組成物類は効果の点で皮下インスリンと同等で、同様に、上に定義した初期相放出を模倣するために必要な超速効的動態を得ることはできなかった。それにもかかわらず、肺内および経口投与等の非注射に基づいた送達や、あるいは吸収促進賦形剤を含む製剤の皮下注射を使用して、確実に速やかに吸収させる可能性は存在する。本明細書に記載の通り、ジケトピペラジンに基づいた乾燥粉末組成物を用いる肺内送達が利用されている。
このように、好ましい態様は、ジケトピペラジン微粒子と錯体を形成したインスリンを含む乾燥粉末インスリン製剤の肺内投与によって所望の初期相様動態を得る方法を提供する。この製剤は迅速に吸収され、約１０〜１５分以内に最大血清レベルに達する。これは生理的食事関連性初期相インスリン応答の動態を十分速やかに模倣する。最大血清インスリン濃度への短時間の急上昇は、内因性グルコース産生の迅速な抑制にとって重要であり、遅効性組成物とは対照的に、インスリン作用の大部分を食事周辺時間に圧縮するという付加的な効果もある。これは正常グルコースレベルからの食事関連性可動域の大きさおよび持続時間を減らし、これらに関連するグルコース毒性、並びに食後低血糖症の危険性も減らす。この乾燥粉末インスリンで得られる、このような血中グルコースレベル制御の改善は、３／３１／０６出願の同時係属米国特許出願第１１／２７８，３８１号により詳細に記載されており、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。米国出願第１１／３２９，６８６号に開示され、上に記載があるように、先行する高いインスリンレベルはグルコース排出速度を促進するが、これは、先行する高いインスリン濃度スパイクがあれば、グルコースはより速やかに除去できることを意味している。
ジケトピペラジン微粒子薬剤送達系および関連する方法は、米国特許第５，３５２，４６１号および第５，５０３，８５２号に記載されている。肺内デリバリーにおけるジケトピペラジンおよび生体内分解性重合体微粒子の使用は、米国特許第６，４２８，７７１号および第６，０７１，４９７号に記載されている。考えられる製剤および製法の種々の局面に関する詳細は米国特許第６，４４４，２２６号および第６，６５２，８８５号に、および米国特許第６，４４０，４６３号に、９／１４／０５出願の同時係属米国仮特許出願第６０／７１７、５２４号および４／１４／０６出願の第６０／７７６，６０５号に見いだされる。好ましい呼吸促進式(breath-powered)乾燥粉末吸入器の特性およびデザインは米国特許出願第１０／６５５，１５３号に開示されている。ジケトピペラジン微粒子に錯化したインスリンを用いる治療の側面は、米国特許第６，６５２，８８５号並びに同時係属米国特許出願第１１／０３２，２７８号に開示されている。更に米国特許出願第１１／２１０，７１０号はジケトピペラジン塩類を使用して肺内および経口デリバリー両方のためのインスリンを処方することを開示している。この段落に記載された各々の特許および特許出願は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
インスリン−ＦＤＫＰ、もしくは初期相放出を模倣する別のインスリンが、単独で投与されるか、または基礎インスリン、メトホルミン等の肝臓グルコース放出抑制剤もしくはチアゾリジンジオン（ＴＺＤ）等のインスリン増感剤等の別の薬剤との併用で投与されるかに関わらず、超速効型インスリンは、確定された食事と共に、必要に応じ、毎日少なくとも１回、好ましくは、２回〜４回、あるいは最多で毎回の食事に投与される。治療の最大効果を達成するためには、長期間にわたり服用すべきであり、好ましくは１２週間以上、もっと好ましくは２４週間以上、さらにもっと好ましくは約６ヶ月から約２年、最も好ましくは患者の寿命が残っている限り、または原因となっている糖尿病が治るまでである。
糖尿病の現在の治療は一般にＨｂＡ１ｃレベルを７％以下にまで下げることを目標としている。８％を超えるＨｂＡ１ｃレベルは、患者の現在の治療法を見直すべきことを示している。正常なＨｂＡ１ｃレベルを達成することは望ましいかもしれないが、市販のインスリン製品を用いる場合は、受け入れがたい重度の低血糖症の危険性がある状態でしか達成できないであろう。従って、８％より低いＨｂＡ１ｃの患者は、より集中的な治療、すなわち、インスリン、特に現行の食事時インスリンでの治療の候補者としては、通常は見なされないであろう。８％を超えるＨｂＡ１ｃレベルの患者でさえ、基礎あるいは混合インスリンを投与されていない場合、食事時インスリンでの治療の候補者としては、通常は見なされないであろう。本明細書に開示された態様においては、一つには、超速効型インスリンはインスリン活性の裾引きがないために、低血糖症の危険性は大きく低下し、ＨｂＡ１ｃが７％未満の患者を治療することは可能である。更に、正常値範囲の上限でさえ、血中グルコースを下げることでの効果が期待できる。例えば、ある研究では、心臓血管疾患を起こす危険性はＨｂＡ１ｃが５％未満の個体に比較し、７％を超える個体の方が５〜８倍であったと報告している。別の研究では、ＨｂＡ１ｃが６％未満から８％超になると、腎臓疾患の危険性が漸進的に増加することを報告している。従って、いくつかの態様において、治療のために、ＨｂＡ１ｃレベルが６．５％以下もしくは６％以下の患者が選ばれる。これらの方法は、一般に、人間の患者に関して議論されているが、人間以外の哺乳動物への適応は、本開示及び関連分野技術の能力の範囲を超えるものではない。
（個々の用量の決定）
インスリン−ＦＤＫＰは、吸入器に挿入する予め秤量した粉末を含有するカートリッジで供給される吸入用の乾燥粉末製剤である。このインスリンは、肺に粉末を送達する吸入器から吸入することによって投与される。種々の用量を含むカートリッジが供給され、個体の用量は、所望の用量を含む単一のカートリッジを用いるか、複数のカートリッジ（一度に１個）を用いるかのいずれかで得られる。
患者は、７％を超えるＨｂＡ１ｃを有する等の不適切に管理されている高血糖症の糖尿病患者、あるいは、適切に管理された血中グルコースレベルではあるが超速効型インスリンを用いて得られるその他の利点（例えば、減量、体重増加の回避、低血糖症の危険性の減少、グルコース可動域の減少等）を生かしたいと望んでいる糖尿病患者である可能性がある。
個々の用量の決定は、７点ＳＭＢＧ（血清測定血中グルコース）を用いて食後２時間血中グルコースの最高レベルとなる日常食の特定（即ち、朝食、昼食、夕食、一定時間での間食他）から始まる。その食事に対して用量を徐々に増量する。一旦、その食事に対する適切な用量を確立すると、次に高い血中グルコースレベルに繋がる日常食に対する用量設定することを続け、全ての日常食に対する用量を決定した。一態様において、初回の用量は用量設定されていない食事と共に服用する。別の態様では、全日常食に対する用量設定は、順番にではなく同時に行われる。用量設定の対象の食事は、量と食物成分内容がその患者にとって「普通」で、かつこれらの因子の変動がほとんどないことが好ましい。
用量設定は、問題の食事と共に1個の低用量のカートリッジを用いることから始める。低用量のインスリン−ＦＤＫＰカートリッジは、例えば、６または１２Ｕの放出用量のインスリンを供給できる。最も一般的には、用量設定は、１２Ｕカートリッジで行われるが、体重が少なく制御すべき高血糖症の程度が軽い、及び／あるいはインスリン抵抗性の程度が軽い患者は、より少ない用量で用量設定を始めること、及び／または、より少ない増加分での用量設定を進めることを好むかもしれない。分かり易くするために用量設定を１２Ｕ用量に関して下記に説明するが、当然ながら、同様に６Ｕ用量や他の低用量カートリッジに基づいて用量設定してもよい。同様に、たとえ、用量設定が入手可能な最低用量のカートリッジに基づかない場合でも、下記の手順に対する代替として用量の最後の増量分（または減量）を投与するのに、より少用量の低用量カートリッジ用いることができる。
最初の用量は1週間用いられる。その後は１週間毎に、食事に対する用量を低用量カートリッジの用量（即ち、１２Ｕ）分だけ、１）食後２時間平均グルコースが７０と１１０ｍｇ／ｄｌとなる、２）放出用量に基づく用量が７２Ｕとなる、または、３）低血糖症の症状が発現するまでのいずれかになるまで増量を行う。ＳＭＢＧが７０ｍｇ／ｄｌ未満であることが確認されている軽度から中程度の低血糖症の症状が発現した場合は、低用量（即ち、１２Ｕ）カートリッジ１個分の用量を減量し、１週間の間、その用量を維持し、その後用量設定を再開する。ＳＭＢＧが３６ｍｇ／ｄｌ未満であることが確認されている重度の低血糖症の症状が発現した場合には、低用量（即ち、１２Ｕ）カートリッジ１個分の用量を減量し、この新しい用量を維持し、次の食事から用量設定を始める。別の態様では、７０ｍｇ／ｌ及び１１０ｍｇ／ｌの間の食前血中グルコースもまた用量設定の終点として用いることができる。いくつかの態様においては、上記の用量の段階的増量を終わらせる第二の基準がより高い終点用量で定められているか、あるいは基準を全く使わない。
別の態様において、初回の用量は相対的生体利用度に基づいて皮下投与されるインスリンの用量から見積もることができる。これは、以下の実施例で使用されている以外の製剤及び吸入器系にこの漸増減用量設定方式を適合させる際に重要となる。より普遍的な基準は、インスリン暴露（血中インスリン濃度の経時でのＡＵＣ）に従って用量を特定することによって得られる。用量設定は上述の通りで、放出される１２Ｕは、３〜４皮下当量単位（ｓｕｂＱ ｅｑ）に相当する。従って、種々の態様において、低用量は、例えば、約１，１．５、２、３、４または５皮下当量単位である。段階的用量増量の限界は、約１８、２４、３２皮下当量単位またはそれ以上であり得る。
患者が既にインスリン投与療法を受けている場合は、用量の皮下当量単位での表現によって、超速効型インスリンの使用への移行も容易になる。患者が既に食事時インスリン療法を受けている場合は、現在使っているのと同じ皮下当量単位の用量で始め、そして上述のように基本的には、そこから漸増、漸減する。もし、患者が、長時間作用性インスリン単独または短時間及び長時間作用性インスリンの混合物による療法を受けている場合には、１日分の全用量の５０％を１日の食事数で割るべきであり、その皮下当量単位で表した量の超速効型インスリンを用量設定における初回用量として用いるべきである。超速効型インスリンが現行の用量と完全な一致ができない形で供給される場合には、初回用量として用いる超速効型インスリンの用量に最も近くなるように切捨てまたは四捨五入（つまり増減）する。一態様において、この選択は、医者に任せられるが、特別な態様では、どちらの選択かが指定される。
従って、本明細書に、１個の低用量カートリッジ相当の初回用量を１週間、毎日食事と共に投与する工程を含む、日常食のためのインスリン−ＦＤＫＰの個々の用量を決定する方法が提供される。その後は、１週間毎に用量を１個の低用量カートリッジ分だけ、用量設定終点に到達するまで増量する。ここで、用量設定は以下の群から選ばれる。即ち、１）食後２時間平均グルコースが７０（あるいは８０）と１１０ｍｇ／ｄｌとの間になる；２）放出用量に基づく用量が７２Ｕとなる；３）ＳＭＢＧが３６ｍｇ／ｄｌ未満であることが確認されている重度の低血糖症の症状が発現し、次いで用量を1個の低用量カートリッジ分だけ減量する；及び４）ＳＭＢＧが７０（あるいは８０）ｍｇ／ｄｌ未満であることが確認されている軽度から中程度の低血糖症の症状が発現し、低用量カートリッジ１個分の用量を1週間減量し、次に、用量設定を再開し、その他の終点の中の１つに到達するまで続けるか、または、用量を軽度から中程度の低血糖症を起こすレベルよりも下に設定する。
本明細書に開示された態様は、毎日の各々の食事に対する用量を、毎日の食事ごとに上記に記述されたように連続して決定する方法を含む。この態様は、どの日常食が食後２時間血中グルコースの最高レベルとなるかを決定し、最初にその食事を用量設定の対象にすることを含む。いくつかの態様において、この決定は７点ＳＭＢＧを用いる。そうして、食後２時間血中グルコースが次に高いレベルとなる日常食が順番に用量設定の対象となる。初回の用量は、用量が確定していない各々の食事と共に用量設定をせずに投与される。別の態様において、全ての食事に対する用量設定を同時に行う。
一態様において、低用量カートリッジは、３〜４皮下当量単位のインスリン放出用量を提供する。別の態様において、低用量カートリッジは、１．５〜２皮下当量単位のインスリン放出用量を提供する。いくつかの態様において、用量設定の終点の群は、７０と１１０ｍｇ／ｄｌの間の食前血中グルコースレベルを含む。
種々の別の態様において、用量設定は、上記のように１週間に渡り毎日実施されるのとは対照的に連続３日間以上の測定、更に、あるいは、１週間の間での３〜６日間の測定に基づく。その他の態様において、用量設定は食後２時間ＳＭＢＧの代わりに、食前／就寝前ＳＭＢＧに基づく。即ち、昼食前測定は朝食時用量の決定に用いられ、夕食前測定は昼食時用量の決定に用いられ、就寝前測定は夕食時用量の決定に用いられる。
（標準用量の使用）
伝統的な食事時インスリン治療は、その量と内容に基づいた個々の食事の予測される血糖負荷に対する慎重な調整を必然的に伴ってきた。この必要性は、超速効的インスリン製剤を使用することにより回避、または少なくとも小さくすることができる。伝統的な食事時インスリン製剤は、皮下注射／注入による投与であれ、吸入による投与であれ、主に比較的長時間に渡りグルコース排出速度を高めることによって、血中グルコースレベルに効果を及ぼす。引き起こされる全グルコース排出は、投与した用量に一般的に比例する。それに対し、超速効型インスリン製剤は、比較的制約された時間で効果を及ぼし、かつ、血中グルコースレベルに対する効果の大部分は、迅速に肝臓グルコース放出を基準値まで減少させる結果である。超速効型インスリンで得られる血中インスリンレベルの急速な上昇は、グルコース排出活性の迅速な上昇を強化し、また、グルコース放出を減らすための信号を肝臓に送る。しかしながら、これらの効果をもたらすために達成されたインスリンのこの高濃度は、グルコース排出速度（ＧＥＲ）がインスリン濃度に比例する範囲を超えている。このようにして、インスリン用量を増加させることはＧＥＲが上昇する期間を延ばすが、これは、ＧＥＲがインスリン濃度に比例する範囲をインスリン濃度が越える期間を延ばすことによって引き起こされる。従って、超速効型インスリンによる全グルコース排出は、用量に対して感受性がかなり低い。その上、相対的には長時間で作用する伝統的な短時間作用性製剤を用いた場合よりも、インスリン濃度は、投与後より早く基準値に戻り、効果も限られた時間で発揮され、恒常性維持機構もはるかに早く再び働き、それによって、外因性インスリンの活性によって、後期食後低血糖症の可能性が小さくなる。
その結果、毎日の食事ごとに標準用量を設定し、食事ごとのカロリー含量あるいは血糖負荷の変動を考慮せずにその用量を用いることが可能である。血中グルコース低下効果のほとんどが、肝臓グルコース放出の減少に関係しているので、たとえ、通常よりも大量の食事を摂取しても、用量を血糖負荷やカロリー負荷に慎重に適合させなくても、効率的な低下が達成される。ＧＥＲの上昇は、比較的寿命が短く、一般に、食事が血中グルコースレベルを上げる時期に時間的によく一致しているので、たとえ、より少ない食事を摂取しても低血糖症の危険性は小さい。それにもかかわらず、好ましい態様においては、食事のカロリー含量及び／または血糖負荷は、（標準用量の決定に使用される）通常の食事の２５、５０、または７５％から１２５、１５０、２００、または２５０％までの範囲以内に維持される。インスリン抵抗性、従って、インスリンに対する応答性は概日周期によって変わるので、毎日の各々の食事に対して標準用量を設定するのが一般的には好ましい。但し、実際問題としては、決定された標準用量は、異なる毎日の食事に対し同じとなるかもしれない。この方法は、病気の進行の初期段階の第２糖尿病患者等の、インスリンを産生し、血中グルコースレベルを調節するために十分な残存能力がある糖尿病患者には特に最適である可能性がある。
従って、本明細書に、個々の食事内容に基づいて調節を行わない標準用量で糖尿病を治療する方法が提供される。該方法は、食事の内容に基づく用量の調節をしない、超速効型インスリン製剤の所定標準用量の食事時投与を含む。様々な態様において、該方法に従って、あらゆる日常食が扱われ、即ち、例えば、朝食、または朝食と昼食、または朝食と夕食、または朝食、昼食と夕食等が挙げられる。いくつかの態様では、単一の所定の用量が全ての食事に対し用いられる。好ましい態様では、毎日のそれぞれの食事に対して、即ち、例えば、朝食に対して、昼食に対して、夕食に対して所定の用量が用いられる。いくつかの態様において、食事内容は、カロリー内容として評価される。その他の態様において、食事内容は血糖負荷として評価される。好ましい態様において、食事内容は、所定のインスリン用量の決定に用いる通常の食事の２５、５０、または７５％から１２５、１５０、２００、または２５０％までの範囲以内に維持される。
一態様において、超速効型インスリン製剤はインスリン−ＦＤＫＰである。別の態様において、投与は、肺への吸入によって行われる。
（分割、追加、及び遅延用量の使用）
伝統的な食事時インスリン投与療法では、摂取される食物量の予測に基づいて用量を選び、次に、摂取をこの事前の予測に一致させる試みを行う。食物がより多量に摂取される、あるいは、炭水化物、食物繊維、及び脂肪の比率が通常や予測と異なる場合、これらの因子を高い確信度で分かっていても、伝統的な製剤の投与と作用の開始との間に遅れがあるため、食事に続く２次用量の投与によって、血糖制御を改良するのは不可能である。それに対し、超速効型インスリン製剤は即効性があるので、食事に続く２次用量の単回投与によって、インスリンの用量を食事に適応させるのに好都合である可能性がある。分割投与の使用は、優れた内因性インスリン産生とほんの中程度のインスリン抵抗性を有する２型糖尿病患者以外の糖尿病患者、例えば、（この病気の「ハネムーン」段階を超えた）１型糖尿病患者及びこの病気の進行の後期である２型糖尿病患者等の糖尿病患者に特に最適である。
この投与方法の一適用において、分割投与は、遅延型吸収が予測される食事に適用される。遅延は、病状に起因する場合があり（長期の糖尿病は、遅延型栄養吸収を伴う）、あるいは、食事の内容に起因する場合もある（脂肪や植物繊維の含量が高いと食物の吸収を遅らせる傾向がある）。分割投与の使用は、また、コース料理、あるいは、その他、祭日の祝賀会や宴会等における長い食事と共に有利に用いられる。たとえ個体が通常の食事に従って全摂取量を制限したとしても、摂取が通常の時間よりも長時間に延びるという事実もまた、結局、栄養吸収の延長をもたらす。分割投与は、栄養吸収の遅延的プロファイルに対処する方法を提供する。単回投与の場合であれば食事と一緒に用いると考えられるインスリンの用量と比較して、その用量の1／２〜３／４、例えば２／３、を食事開始時に投与し、その用量の残りを３０分〜１２０分後に投与するのである。
従って、更なる態様によって、遅延型栄養吸収であると予測される患者を選択し、食事開始時に超速効型インスリン製剤の所定の用量の１／２〜３／４の初回用量を投与し、その所定の用量の残りを３０分〜１２０分後に投与する方法が提供される。一つ態様において、初回の用量は所定用量の２／３である。いくつかの態様では、遅延型吸収は病状（糖尿病）に関連する。他の態様では、遅延型吸収は食事の内容に関係する。これらの態様の更なる側面において、食事の内容は高植物繊維含有量を含む。これらの態様の他の側面において、食事内容は高脂肪含有量を含む。別の側面において、高脂肪含有量は食事内容の内、２５％以上を占める。別の側面において、高脂肪含有量は食事内容の内、３５％以上を占める。一態様において、超速効型インスリン製剤はインスリン−ＦＤＫＰである。別の態様において、投与は肺への吸入によるものである。
この投与方法の別の適用において、分割投与は、インスリン投与を実際の血糖負荷に適合させるために用いられる。初回用量を食事開始時に投与し、血中グルコースレベルを６０〜１２０分後に定量し、血中グルコースが１４０ｍｇ／ｄｌを超える場合には、２次、即ち追加用量を投与する。いくつかの態様において、２次用量は、初回用量の５０〜１００％に等しい。いくつかの態様において、血中グルコースは連続グルコース監視によって測定される。
従って、更なる態様によって、糖尿病患者を治療する方法であり、食事開始時に超速効型インスリン製剤の初回用量を投与し、食事開始後６０〜１２０分に血中グルコースレベルを定量し、この血中グルコースレベルが１４０（あるいは１５０）ｍｇ／ｌ超える場合には、超速効的インスリン製剤の２次用量を投与することを含んでなる方法であって、２次用量の投与量が初回用量の投与量の２５％、または５０％から１００％である方法が提供される。一態様において、超速効型インスリン製剤はインスリン−ＦＤＫＰである。別の態様において、その投与は肺への吸入によるものである。
この投与方法のひとつの変形において、食事開始時には用量の投与を行わない。その代り、投与を、食事開始後、例えば、１０、１５、２０または３０分まで遅らせる。この変形は、遅延型栄養吸収が予測される場合に特に適している。
従って、本明細書に開示されている態様によって、遅延型栄養吸収が予測される患者に、食事開始後に超速効型インスリン製剤の用量を投与することを含んでなる糖尿病の治療方法が提供される。一態様において、遅延型吸収は、用量の決定に用いられる通常の食事に比較し、高い脂肪と食物繊維の含量が原因である。別の態様において、遅延性吸収は長期糖尿病が原因である。一態様において、超速効的インスリン製剤はインスリン−ＦＤＫＰである。別の態様において、その投与は肺への吸入によるものである。
（皮下インスリン抵抗性患者の治療）
インスリン−ＦＤＫＰの利点の多くはその超速効動態と関連している。しかしながら、インスリン−ＦＤＫＰは、通常は、乾燥粉末製剤の吸引により投与される。その投与の経路のために、この製剤から付加的な恩恵を受けることができる患者群があり、即ち、それは皮下インスリン抵抗性の患者である。この現象は、２型糖尿病と通常は関係する、体全体の細胞のインスリンに対する応答性の低下に起因すると一般には理解されているインスリン抵抗性とは異なり、無関係である。
皮下インスリン抵抗性の現象は、糖尿病の専門家によって、本物の生理学的状態としては必ずしも普遍的に認められてはいない。確かに、この病因は、十分に理解されておらず、実際に、この病状に至る可能性のある要因は多く存在するであろう。とはいえ、吸入可能なインスリンの経験が、この現象の臨床学的現実を実証している。皮下投与されるインスリンで治療を受けている場合は、他の治療を受けている場合に必要と予測される量よりも相当多量の用量を必要としてきた患者が、肺インスリンに切り替えると、インスリンの必要量が彼らの病状に基づいて予想される量とより合致する患者がいる。皮下インスリン抵抗性も、高血糖症の合理的な制御の確立の困難さやインスリンに対する応答の変動の一因となっている可能性がある。
予め皮内インスリン抵抗性の糖尿病患者を特定するためには、いくつかの要因を考慮することができる。第一に、特に、体重及び病気の進行状態を含む医学的状態に基づくと、一般に必要であると考えられる用量に比べ、患者は高用量のインスリンを用いている。例えば、高用量のインスリンは、２単位／Ｋｇ／日を超えるものである。この基準は、さらに、正常または正常に近い基礎レベルの内因性血清インスリン、例えば、５０μＵ／ｍｌ以下のインスリンを有する患者と組み合わせることができる。このような患者は、一般に、病気の進行の初期段階で２型糖尿病になる。あるいは、高インスリン使用は、診断基準として、皮下脂肪委縮症や脂肪異栄養症と組み合わせることができる。
また別の態様において、高インスリン使用は、選択基準として、制御が非常に不十分な高血糖症と組合せることができる。制御が非常に不十分な高血糖症は、例えば、６ヶ月以上に渡る基礎―ボーラス治療もしくは持続皮内インスリン注入（ＣＳＩＩ、即ち、インスリンポンプ）等の強化インスリン療法による治療にもかかわらず、１２ヶ月間での３回のＨｂＡ１ｃレベル定量が９％以上であることで証明される。一般に、ＨｂＡ１ｃレベルは、四半期毎に定量される。３回のＨｂＡ１ｃレベル定量の９％以上は連続していることが好ましい。別の態様において、非常に不十分に制御された高血糖症は、６〜９ヶ月間で、３回のＨｂＡ１ｃレベル定量が９％以上であることで証明される。
更に別の態様において、高インスリン使用は、選択の基準として生命の危険を脅かす血糖不安定性と組合せることができる。生命の危険を脅かす血糖不安定性は、食事、運動、及びインスリン療法の順守にかかわらず、高血糖症及び／または低血糖症である期間によって特徴づけられる。
したがって、本明細書に皮下インスリン抵抗性を有する糖尿病患者を治療する方法が提供される。これらの方法は、通常とは異なる高いインスリン用量に基づいて皮内インスリン抵抗性の患者を選択する工程を含む。いくつかの態様において、インスリン用量は、２単位／Ｋｇ／日以上である。ある実施態様では、さらに、選択は、正常または正常に近いレベルの内因性基礎インスリンを有する患者に基づいている。これらの患者の一部において、基礎レベルの内因性インスリンは、５０μＵ／ｍｌ以下である。他の態様において、さらに、選択は、強化インスリン療法を受け、１２ヶ月間で３回のＨｂＡ１ｃレベル定量が９％以上である患者に基づく。さらに他の態様において、さらに選択は、インスリン療法及びあらゆる食事もしくは運動療法の順守にかかわらず、高血糖症及び／又は低血糖症の期間によって特徴づけられる生命にかかわるほど血糖値が不安定な患者に基づいている。
これらの方法は、皮下投与用の迅速作用性、短期作用性、または中間作用性のインスリン製剤を用いる治療を中止する工程も含む。基礎要件を満たすのに十分なインスリンを産生できない患者は、たとえ、基礎インスリンを皮下投与しても、基礎インスリンを取り続ける必要があることに注意すべきである。現在、市販されている基礎（長時間作用性）インスリンは、皮下投与用のみである。しかしながら、他の投与経路で潜在的に投与しうる他の長時間作用性インスリンが開発中であり、この明細書の方法にそれらを用いることが想定されている。これらの方法は、インスリン−ＦＤＫＰの食事時用量の吸入による投与での治療（開始）の工程も含む。
さらなる態様は、実質的により低用量のインスリンにより、同程度、あるいはより改善された血糖制御が達成されていることを決定することによって皮下インスリン抵抗性であるという診断を確定する工程を含むことができる。いくつかの態様において、血糖制御は、ＨｂＡ１ｃレベルとして評価される。他の態様においては、それは、食後及び／または空腹時血糖グルコースレベルとして評価される。様々な態様において、インスリン用量（いかなる基礎要件も除く）は、１０％以上、２０％以上、または５０％以上、またはそれ以上の減量をされる。いくつかの態様において、減量した用量は、血清インスリンレベルの測定から評価される。その他の態様において、それは使用した用量及びインスリン製剤の相対的生体利用度に基づく。
（超速効型インスリンと長時間作用性インスリン類似体の併用）
超速効型インスリンの使用方法は、基礎−ボーラス療法において、それを長期作用性インスリンと併用することである。基礎−ボーラス療法において、長時間作用性インスリンは、インスリンの基礎レベルを供給または補足し、次いで、短時間作用性のボーラスは、食事の結果の増加したグルコース負荷を処理するために食事と共に投与される。超速効型インスリンは様々な有利な特性を有するので、このような療法における短時間作用性インスリンとしての使用には理想の選択である。
多くの長期作用性インスリンは、１日に２回投与するが、インスリングラルギン（サノフィアベンティス（Sanofi-Aventis）によるランタス（ＬＡＮＴＵＳ）（登録商標）として販売）は１日１回の投与用として認可され、市販されている。製造元の処方情報（2007年3月改訂）によると、インスリングラルギンは、２４時間にわたって比較的一定のグルコース低下活性を提供し、毎日、同時間に投与するという条件で、１日のいかなる時間に投与してもよい。さらに、インスリンデテミル（ノボノルディスク(Novo Nordisk)のＬＥＶＥＭＩＲ（登録商標）として販売）は、夕食または就寝時に１日２回または１日１回のいずれかの投与用（2007年5月16日発行の製造元の処方情報、第３版）として認可され、市販されている。
臨床試験では、インスリングラルギンと併用するインスリン−ＦＤＫＰを含む超速効型インスリン製剤は、グルコース可動域の管理に効果的であることが分かった。７点の血中グルコース測定において、インスリン−ＦＤＫＰは、食後グルコース可動域に起因するギザギザのパターンを平坦化することができたが、１日を通して基準値の血中グルコースレベルが上昇する傾向がみられた。同様の傾向は、１型糖尿病患者（実施例２及び図１２参照）及び２型糖尿病患者（図１３参照）で観察された。この上昇に関与する可能性のあるいくつかの要因が存在する。インスリン抵抗性は１日を通して上昇する傾向がある。さらに、製造元の処方情報に想定されているように、インスリングラルギンを就寝前の夕方に投与した。このように、インスリンの活動に対する最も大きな需要は、インスリングラルギン用量の有効性が弱まっている有効性保持期間後期に発生する。
典型的な組合せでは、インスリングラルギンは食事時短時間作用性インスリン、または短時間作用性インスリンと中間作用性インスリンの混合物のいずれかと併用し、朝食前及び夕食前に投与される。中間作用性インスリンは、食事及び食間の時間帯にグルコース低下活性を提供することを目的としている。市販の短時間作用性インスリンといっても、その活性は食事の栄養の大部分が吸収された後に発揮される。従って、インスリングラルギンとより短時間作用性のインスリン類の組合せを伴う一般に使用される療法においては、その他のインスリン類は目覚めている間は、補足的な活性を提供する。一方、インスリン−ＦＤＫＰは作用時間が短く、食事がグルコース負荷を増加させる時間によく一致しているが、基準値制御に十分なインスリン活性はない。したがって、インスリン−ＦＤＫＰ等の超速効型インスリンと併用した場合、確立されている療法と比較すると、インスリングラルギンの用量あるいは持続時間の不足が目立つ。インスリンデテミルは、インスリングラルギよりも作用時間が短いので、１日に１回の使用の場合、このような欠陥がいっそう顕著に現れる。そのような効果を修正するためには、超速効型インスリン及び長時間作用性インスリン類似体を併用した療法は、長時間作用性インスリン類似体を、例えば朝食時間もしくは目覚めた後、１、２、３または４時間以内の、起きている時間の早い段階に投与することを指定する必要がある。いくつかの態様においては、長時間作用インスリン類似体の早い段階での投与は、１日にただ１回の投与である。他の実施例において、長時間作用性インスリン類似体はインスリングラルギンである。また、それは１日２回の投与で、初期投与と後期投与であり、後期投与は約８〜１４時間後、好ましくは１０〜１２時間後で例えば夕食時間前後である。睡眠と覚醒の典型的な周期とは、人が通常は夜に、長時間眠り、そして目覚め、その日の残りは活動し、それでも昼寝はするということが想定されている。したがって、「目覚め後一定時間内」、「起きている時間の早い段階」等の表現や類似の用語は、被験者が目覚め、１日の活動を始める時点を指す。
（超速効型インスリンと注入により投与される基礎インスリンの併用）
インスリンポンプは血糖値制御を助けるために適切な時間に様々な形態のインスリンを送達する小型の装置である。正しく使えば、これらの装置は、血中グルコース制御を改善し、低血糖症の発現を少なくし、より優れた長期間の制御をもたらす。ポンプはプログラム可能であり、ポンプにより、インスリン送達速度を１日の様々な時間に適合させ、何を、いつ、あるいはどの位食べるかを変える自由度が患者に与えられる。インスリンポンプの最新モデルは、比較的使用し易く、運搬に便利である。これらの新しいポンプは、以前、患者が行っていた複雑なインスリン用量計算を処理する計算機が内蔵されている。患者は、変化するニーズに応じて、様々な基礎インスリン送達速度を１日の様々な時間に対して行うのと同様にボーラス用量を食事と一致させるようにプログラムすることができる。これらのポンプは、前回のボーラス用量からどれだけのインスリンがまだ働いているかも計算する。中には、プログラム可能な催促通知と警告、患者に正確な記録管理のために情報をコンピューターに保存する情報ダウンロード能力、食事で摂取した炭水化物量を計算する炭水化物データベース及び特定の安全機能等の追加の高性能機能を有するポンプもある。
長時間作用性インスリンの皮下ボーラス注射に代わる手段として、連続注入によって基礎インスリンを投与することも可能である。インスリンは持続的に供給されるので、この方法は、長時間作用性インスリンの必要性をなくす。この方法は、このような製剤に関連する、例えば、免疫原性の増加または類似体で発生する可能性のあるインスリン様成長因子受容体との結合等の欠点を回避することもできる。注入速度は１日を通してこの方法で変えることができるので、基礎インスリン活性のプロファイルはもっと容易に食事や個体の生理機能の変化に合わせることができる。（インスリンポンプの機能は、下記の人工膵臓系を扱う節でもっと詳しく論じる）。インスリンポンプを用いた一般的な方法論は、迅速作用性類似体の１種を用い食事時及び基礎インスリン要求の両方に対処することを狙っている。ポンプが、基礎インスリンの投与のみ用いられている場合（食事時非ポンプ超速効型インスリンと同様に）、通常のヒトインスリンを用いることができる。しかしながら、より安定性が低い基礎インスリン要求の患者に対しては、より迅速な動態の超速効型類似体が利点を提供できる。
したがって、基礎インスリン要求に対応するためにインスリンポンプによってインスリンを注入すること、及び食事時要求に対応するために超速効型インスリンを投与することを含む糖尿病を治療する方法が提供される。いくつかの態様において、ポンプで供給されるインスリンは通常のヒトインスリンである。他の態様において、ポンプで供給されるインスリンは迅速作用インスリン類似体である。一つの態様において、超速効型インスリン製剤はインスリン−ＦＤＫＰである。別の態様において、超速効型インスリンの投与は肺に吸入することによる。
（経口抗糖尿病薬剤と併用する、または置き換える超速効型インスリンの使用）
２型糖尿病の治療における看護の標準は、米国糖尿病協会及び欧州糖尿病学会が共同で発表した合意文書に定義され、定期的に更新されている。下記に提唱、要約された治療の一般的なコースは、治療アルゴリズムにＧＬＰ−１作用薬を追加するという最新の更新版での非常に重要な修正はあったが、近年はほとんど変更がない（例えば、Nathan et al. Diabetes Care 29:1963-1972, 2006; Nathan et al. Diabetes Care 31:173-175, 2008; 及び Nathan et al. Diabetes Care 32:193-203, 2009を比較のこと）。
これらの合意文書に提唱されている治療のコースは、生活様式の変更と診断での薬剤のメトホルミンから始まる（工程１）。生活様式の変更には、食事の改善と運動量の増加が含まれる。メトホルミンはビグアナイドとして分類される薬である。歴史的に、これらの薬はインスリン増感剤として記載されているが、その主な効果は肝臓グルコースの産生を減少させることである。この活性はインスリンの存在に依存しているように見え、メトホルミン治療はいくらか増加したインスリンに対する感受性と関連づけることができる。ただし、この明細書では、用語「インスリン増感剤」をビグアナイドには適用しない。というのは、作用機序が、現在ではより一般的にこの用語で表されているチアゾリジンジオンの作用機序（インスリン感受性を高める主効果）とは異なるからである。メトホルミンは１日中存在しているので、その効果は、空腹時血中グルコースレベル（ＦＢＧ）の減少として観察される。患者の約３０％はメトホルミンに耐性がなく、少なくとも許容される血糖値制御に対して適正な用量での胃腸に対する副作用が主要な問題である。メトホルミン（ブリストルマイヤーズスクイブ社のグルコファージ（ＧＬＵＣＯＰＨＡＧＥ、登録商標）として販売）の処方情報（2009年1月改訂）には、腎臓病、機能不全、薬に対する過敏症、代謝性アシドーシスの患者に使用する場合の禁忌及びその他の注意事項が含まれている。
適切な血糖制御が工程１の治療で達成できない（一般にＨｂＡ１ｃが７％以上に留まる）場合、工程２の治療では、第２の薬剤の追加を必要とする。これは、基礎インスリン、スルホニル尿素、ピオグリタゾン、またはＧＬＰ−１作用薬である可能性がある。２種の薬剤（第２の薬剤は基礎インスリンではない）でもなお適切な血糖制御が確立されない場合は、合意に基づき、第２の薬剤を基礎インスリンに切り換えるか、第２の薬剤としてスルホニル尿素とピオグリタゾンの組み合わせを用いるかのいずれかが必要とされる。スルホニル尿素とピオグリタゾンの組み合わせでもなお適切な血糖制御が確立されない場合は、合意に基づき、第２の薬剤を基礎インスリンに切り換える。これらの道筋のいずれによる場合でも、最初に用いるインスリン療法は基礎インスリンであることが合意によって提唱されている。
スルホニル尿素はインスリン分泌を促進する物質である。この分類に含まれるのは、薬剤のクロルプロパミド、グリブリド、グリクラジド、グリメピリド及びグリピジドである。これらの薬剤の重要な問題は、低血糖症の危険性が大きいことであり、特に、クロルプロパミド及びグリブリドで顕著である。これらの薬剤の使用は心血管疾患による死亡率の増加にも関係してきた。体重増加はこれらの薬剤で普通に見られる。スルホニル尿素に典型的な、禁忌、注意事項及び薬物相互作用は、グリビジドの処方情報（ファイザーによりＧＬＵＣＯＴＲＯＬ（登録商標）として販売：2006年9月改訂）で見つけることができる。インスリン分泌促進物質が、既に酷使された膵臓に対する要求を増加させ、β細胞機能を漸進的に低下させ、長期的有用性を制限するという懸念も上がっている。その他のインスリン分泌促進物質としては、グリニド等が知られており、例えば、レパグリニドとナテグリニドが挙げられる。これらの薬剤による体重増加の危険性はスルホニル尿素に類似しているが、低血糖症の危険性はそれ程高くないかもしれない。ＧＬＰ−１作用薬及びＤＰＰ−４（ジペプチジルペプチダーゼ−４）阻害剤もインシュリン分泌促進物質と考えることができる。使用状況では、インシュリン分泌促進物質は１日中活性を有するので、それらの効果はＦＢＧの減少として容易に見られる。
ピオグリタゾン（武田薬品工業よりアクトス（ＡＣＴＯＳ、登録商標）として販売）は、２型糖尿病のインスリン抵抗性という状況を弱め、筋肉、脂肪及び肝臓のインスリンに対する感受性を高めるチアゾリジンジオン（グリタゾン、ＴＺＤ）であり、従って、一般にインスリン増感剤と呼ばれている。ＴＺＤは、体液貯留及び鬱血心不全、また、特に骨粗鬆症の女性において、骨折の増加割合の上昇と関連付けられている。ＴＺＤには、また、さらに心筋虚血と関連付けられている薬剤のロシグリタゾン（グラクソスミスクラインによるアバンディア（ＡＶＡＮＤＩＡ、登録商標）として販売）が含まれている。体重増加等のこれらやその他の副作用、注意事項等はアクトス（登録商標）（2008年8月版）及びアバンディア（登録商標）（2008年10月版）の処方情報に報告されている。
第２工程での基礎インスリンを含む治療によっては適切な血糖制御を「もし達成できない場合」（あるいは、２型糖尿病は進行性疾患であるので、「達成できない時」）には、合意アルゴリズムにおける第３（そして最終）の工程に到達する。第３工程では、これまでの工程での生活様式の変更及びメトホルミン治療を、強化インスリン治療と共に続けるように提唱されている。記載の通り、強化治療は、迅速作用性インスリン類似体の食事時使用を含むことができるが、当然、基礎インスリンの継続使用を伴う。
この明細書に開示された態様に従って治療される患者集団は、最も一般的にインスリン治療を受けている集団とは異なる。確かに、現在のパラダイムに従って臨床医が個体に対してインスリンを処方せざるを得ない諸要因からは、特に、市販のインスリン製剤のはっきりとした薬物動態プロファイルを前提として考えると、超速効型インスリンが経口抗糖尿病薬に比べて、より有効であることを明らかにすることはできない。さらに、上述で分かるように、インスリンの使用は、通常は基礎インスリンから始め、基礎インスリンの単独使用が失敗した後に初めて食事時インスリンが追加される。一方、本明細書で開示された方法は、治療進行の初期における食事時超速効的インスリンの使用を含む。
初期段階のインスリン障害の患者は、様々な部分母集団に分割され、本発明の様々な態様に従って治療を受けることができる。一部の人は、非高血糖症の空腹時血中グルコースレベルを維持するために十分なインスリンを産生するが、食事後の血中グルコースの急性変動を回避することができない。早期２型糖尿病患者は、多くの場合、食事療法と運動を利用し、相当な高血糖症でも制御できるが、既に初期相インスリン放出がない。実際には、食事療法や運動に失敗した患者は、ほとんどの場合、次に、インスリン抵抗性の克服と産生されるインスリンの有効性の向上を目標とし、メトホルミン等の肝臓グルコース産生の抑制剤で治療される。本明細書に開示された態様において、これらの患者は、インスリン増感剤の置き換え、もしくは追加で食事時初期相模倣インスリン製剤を投与される。頻度は低いものの（以前は）、糖尿病患者に与えられた最初の経口薬は、インスリン分泌促進のためのスルホニル尿素等のインスリン分泌促進物質であった。より一般的に（また現在のところ）、このような薬剤は、増感剤の単独使用では目標の血糖制御レベルまで至らない場合は、治療における次の工程として肝臓グルコース産生抑制剤と併用される。しかしながら、分泌促進物質の使用は、また体重増加や低血糖の症状の原因となる可能性があるので、一態様においては、そのような併用治療では、食事時初期相模倣インスリン製剤を分泌促進物質の代わりに用いる。
空腹時及び食後血中グルコースの両方が、ＨｂＡ１ｃレベルの上昇の原因となっている。超速効型インスリン製剤は、空腹時及び食後血中グルコースの両方に有利な影響を与えることができる。これは、基礎インスリン、あるいはインスリン分泌促進物質、あるいは短時間作用型インスリンとさえも対照的に、食後血中グルコース制御の対処には特によく適していると当初から認識されていた。これは、内因性グルコース産生のより迅速な抑制が一因であると理解されている（実施例１参照）。従って、本明細書に開示されている態様は、食後血中グルコースの制御が不十分な患者、あるいは血糖制御の欠如しているために、上昇した食後血中グルコースにより強く影響される患者を対象とする。例えば、インスリン抵抗性の程度が軽い患者は、空腹時血中グルコースの実質的な制御をするのに十分なインスリンを産生することができる可能性があり、ある態様では、超速効型インスリン単独による治療に対し選ばれる可能性がある。比較のため、インスリン抵抗性の程度が重い患者は、空腹時及び食後の血中グルコースをうまく制御できない可能性があり、いくつかの態様において、超速効的インスリンと経口抗糖尿病薬の併用による治療対象に選ばれる。
（超速効型インスリン及び肝臓グルコース産生抑制剤）
超速効型インスリン及びメトホルミル等のビグアナイド薬剤は、共に、肝臓グルコース産生抑制剤として働く。しかしながら、使用状況では、これらの薬剤は２４時間中効果を発揮するが、食事時超速効型インスリンは特に食後により効果を発揮する。従って、超速効型インスリンは、経口の肝臓グルコース産生抑制剤の活性の代わりに、あるいは、その活性を強化することができる。
従って、一態様では、超速効型インスリンは、ＦＢＧの制御は十分または中程度だがＰＰＧの制御は不十分である、血糖制御を改善する必要のある２型糖尿病の被験者の治療に用いられる。態様の種々の側面において、血糖制御の改善の必要性は、ＨｂＡ１ｃレベル、１時間もしくは２時間ＰＰＧ、または酸化ストレスとして決定される。いくつかの態様において、十分に制御されたＦＢＧは、１１０ｍｇ／ｄＬ以下、または１３０ｍｇ／ｄＬ以下のＦＢＧである。いくつかの態様において、中程度に制御されたＦＢＧは、１５４ｍｇ／ｄＬ以下、１８０ｍｇ／ｄＬ以下、または１９２ｍｇ／ｄＬ以下のＦＢＧである。研究により、ＨｂＡ１ｃレベルが８．４％以下では、少なくとも高血糖症全体の半分はＰＰＧが原因であることが確認されている（Monnier, L. et al. Diabetes Care 26:881-885, 2003）。従って、いくかの態様において、ＦＢＧの制御は十分または中程度だが、ＰＰＧの制御は不十分である被験者は、ＨｂＡ１ｃが８．４％以下の被験者である（８．４％のＨｂＡ１ｃは、およそ１９２〜１９８ｍｇ／ｄＬの平均血漿グルコースレベルに対応する。Diabetes Care 32, suppl.1:S13-S61, 2009、特に表８及び表９を参照）。種々の態様において、ＰＰＧの制御が不十分な被験者は、１時間もしくは２時間ＰＰＧが１４０ｍｇ／ｄＬ以上、１８０ｍｇ／ｄＬ以上、または２００ｍｇ／ｄＬ以上である。ＦＰＧには関係なく、７５ｇのグルコース負荷後の２時間ＰＰＧが２００ｍｇ／ｄＬ以上である被験者は、２時間ＰＰＧが２００ｍｇ／Ｌ未満の被験者よりも２倍近くの死亡の危険性があったことには留意すべきである(Lancet 354:617-621, 1999)。一態様において、被験者は、現在はいかなる薬物療法も受けておらず、超速効型インスリンが唯一の薬剤として用いられる。別の態様において、被験者は、経口の肝臓グルコース産生抑制剤による治療を受けており、食事時超速効型インスリンが治療計画に追加される。一態様において、経口の肝臓グルコース産生抑制剤はメトホルミンである。一態様において、超速効型インスリン製剤はインスリン−ＦＤＫＰである。別の態様において、超速効型インスリンの投与は肺への吸入である。
他の態様において、血糖制御の改善を必要とする２型糖尿病の被験者は、肝臓グルコース産生抑制剤による治療から恩恵を受ける可能性はあるが、そのような経口薬剤は、禁忌であり、忍容できなく、そこで、超速効型インスリンが代わりに用いられる。その変形として、経口薬剤は十分な用量では忍容されず、超速効型インスリンがその活性の補うために用いられる。
（超速効型インスリン及びインスリン分泌促進物質）
スルホニル尿素とグリニド等のインスリン分泌促進物質は、インスリン分泌を増加させ、それにより循環血液中のインスリン濃度を増加させる。超速効型インスリン製剤もまた循環血液中のインスリン濃度を増加させる。しかしながら、使用状況では、これらの薬剤は２４時間中効果を発揮するが、食事時超速効型インスリンは特に食後に効果を発揮する。従って、超速効型インスリンは、インスリン分泌促進物質の活性の代わりをすることができる。一態様において、超速効型インスリン製剤はインスリン−ＦＤＫＰである。別の態様において、超速効型インスリンの投与は、肺への吸入によって行われる。
従って、一態様において、肝臓グルコース産生抑制剤及びインスリン分泌促進物質による治療を受けている患者は、この分泌促進物質による治療を中止し、超速効型インスリンによる治療を導入する。関連する態様において、インスリン分泌促進物質による治療の候補者である肝臓グルコース産生抑制剤により治療を受けている患者は、分泌促進物質よりも、それに代わり超速効型インスリンによる治療を導入する。一態様において、患者は、血糖制御の改善を必要とする。態様の種々の側面では、血糖制御の改善の必要性は、ＨｂＡ１ｃレベル、１時間もしくは２時間ＰＰＧ、または酸化ストレスとして決定される。
他の態様において、２型糖尿病の被験者は、インスリン分泌促進物質による治療から恩恵を受ける可能性があるが、そのような経口薬剤は、禁忌であり、忍容できなく、そこで、超速効型インスリンが代わりに用いられる。他の態様において、患者は、低血糖症または体重増加の危険性を減らす必要がある。
（超速効型インスリン及びインスリン増感剤）
ピオグリタゾン及びその他のＴＺＤ等のインスリン増感剤は、種々の組織でのインスリンの利用を改善し、インスリン抵抗性を下げ、循環インスリンレベルの減少につながる。ＴＺＤによる治療は、ＦＢＧの顕著な減少をもたらす。食事時超速効型インスリンによる治療は、空腹時には食事時超速効型インスリンによる直接のグルコース排出活性がないという事実にかかわらず、ＦＢＧの減少を招く。超速効型インスリン製剤の空腹時血中グルコースレベルに対するこの影響は予想外であり、超速効型インスリンがインスリン抵抗性を下げるか、インスリン増感剤として働く可能性があることが示唆された。興味深いことに、超速効型インスリンによって得られる急速なインスリンの最大濃度はその後に続くインスリン活性を強化する。これは、効果は長い時間残る可能性あるが、特に投与直後の時間枠で２型糖尿病患者に顕著である。従って、食事時超速効型インスリンによる治療はインスリン増感剤と同様な効果を有する。
従って、いくつか態様において、重度のインスリン抵抗性に基づいて超速効型インスリンを含む治療のための患者を選択する。他の態様において、ＴＺＤ等のインスリン増感剤による治療から恩恵は受けるが、その薬剤に対し感受性があるか、そうでない場合も、禁忌である患者を、その薬剤に代え、超速効型インスリンによって治療する。例えば、ＴＺＤは骨粗しょう症の女性には禁忌である可能性がある。
種々の態様に従って食事時超速効型インスリンによる治療から恩恵を得ることのできる患者としては、インスリン増感剤により不適切な血糖制御を受けるか、そうでなければ、インスリン分泌促進物質を治療計画に追加する患者、あるいは、インスリン増感剤とインスリン分泌促進物質の併用により不適切な血糖制御を受けた患者が挙げられる。これらのグループの部分集合は、さらに針恐怖症、もしくは、そうでなければ、注射を回避したい人、及びさらに肥満体、太りすぎ、そうでない場合は、体重増加を回避や最小限に抑えることを望んだり、減量したりする必要がある人を含む。さらに高いインスリンレベルは、乳がんの高い発生率と関連している。乳がんの高い危険性を有する人々はインスリン抵抗性を下げることから特に恩恵を受けることができる。一態様において、超速効型インスリン製剤はインスリン−ＦＤＫＰである。別の態様において、超速効型インスリンは肺への吸入により投与される。
（食事時超速効型インスリン対基礎インスリン）
２種の経口薬剤による治療が、適切に血糖制御できない場合、看護の標準が、基礎インスリンの使用、または第３の経口薬剤の使用に至る道筋を示す。インスリンを追加する代わりに第３の経口薬剤を追加するという選択は、明白な針恐怖症、低血糖症の危険性、及び体重増加の可能性がない場合でも、毎日の注射をしたがらないということに影響される場合が多い。従って、本発明のいくつかの態様はインスリンを含むが、針がなく、かつ体重増加を最小限に抑えるか体重増加させない組み合わせ経口療法の後継治療法を提供する。吸入インスリンエクスベラ（登録商標）は、その皮内送達インスリン様動態のため、超速効型インスリン製剤と同じ恩恵を提供することは期待できない。超速効型インスリン製剤を使用することによって、食事時超速効型インスリンが基礎インスリン一般の初期使用に対する優れた代替物であり、針の使用、低血糖症の危険性、あるいは体重増加の可能性が特に問題である患者集団にとっては特別な利点を提供することが分かる。
本明細書に開示されている種々の態様に従う治療から恩恵を受けることのできる患者としては、経口の肝臓グルコース産生抑制剤により不適切に血糖制御を受け、そうでなければ、インスリン分泌促進物質を治療計画に追加していた患者、または経口の肝臓グルコース産生抑制剤とインスリン分泌促進物質の併用により不適切に血糖制御を受ける患者が挙げられる。これらのグループの部分集合には、さらに、針恐怖症、もしくは、そうでなければ、注射を回避したい患者、及び、さらに肥満体、太りすぎ、そうでなければ、体重増加の回避を望むか減量を必要とする患者が含まれる。
実施例１
超速効型インスリンの効果を特定する実験を行った。具体的には、インスリン−ＦＤＫＰを含む吸入製剤と、皮内投与インスリンリスプロ（リスプロ、ヒューマログ（登録商標）、イーライリリー社）及び吸入用組み換え型ヒトインスリン（エクスベラ（登録商標）、ファイザー社）との比較を、２型糖尿病の被験者の摂食負荷後及び正常血糖グルコースクランプ処置中の内因性グルコース産生について行った。インスリン−ＦＤＫＰ製剤は、ＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）乾燥粉吸入器（MannKind社）を用い、経口吸入によって被験者に投与された。
摂食負荷の完了に引き続き、データを統計解析計画書に従って分析した。全インスリン曝露量は、４５Ｕインスリン−ＦＤＫＰ（ＴＩ）または４ｍｇエクスベラ（登録商標）のいずれの投与後よりも、１２Ｕのリスプロの投与後がおよそ４０％大きいことが分かった。従って、調査法は再設計され、被験者は、最初の手順と治療法（４ｍｇエクスベラ（登録商標）、４５ＵのＴＩ及び１２Ｕのリスプロ）の下での調査の正常血糖グルコースクランプの部分までは進まなかった。調査法は修正され（Ａ１）、１２人の被験者（１０人を最初の摂食負荷から再登録した）、及び１０Ｕのリスプロ及び６０及び９０ＵのＴＩである２つの治療のみが含まれた。用量は、第一摂食負荷（ＯＰ）後に観察される相対的生体利用度に基づいて選択したが、ここでは、線形動態を前提とし、１０Ｕのリスプロと６０ＵのＴＩは同様の曝露になると仮定した。９０Ｕの用量グループは、第３相試験において調べられるＴＩの最高用量グループの効果を評価するために含まれた。１２被験者の内６人は６０ＵのＴＩを投与され、他の６被験者は９０ＵのＴＩを投与された。全ての１２被験者はクロスオーバー法で１０Ｕのリスプロを投与された。
下記の方法と結果は、１８人の被験者の３種の治療（エクスベラ（ＥＸＵＢＥＲＡ、登録商標）、リスプロ（ｌｉｓｐｒｏ）、ＴＩ）を伴う摂食負荷を含むオリジナルプロトコル（ＯＰ）、及びＴＩとリスプロのみで治療する１２人の被験者を含む修正条項１（Ａ１）の観点から記述されている。
インスリン治療を受けた２型糖尿病の被験者が調査に参加した。被験者は選抜され、実験の前、中、後で評価され、それらのデータは下記のように分析された。被験者は、１２ヶ月間以上の２型真性糖尿病と臨床診断された年齢１８歳以上、７０歳以下の男女等の主要な試験対象患者基準に基づいて選択された。調査に選ばれた被験者は、また、安定したインスリンでの抗糖尿病療法をこれまでの３ヶ月間受けており、ＨｂＡ１ｃは、８．５％以下、体格指数（ＢＭＩ）は、３４ｋｇ／ｍ２以下、かつ２５ｋｇ／ｍ２以上の間、尿中コチニンは、１００ｎｇ／ｍＬ以下、ＦＥＶ１のＰＦＴｓは、予測値７０％以上、単回呼吸ＣＯ拡散能（ＤＬｃｏ未補正）は、予測値７０％以上であった。また、被験者は経口抗糖尿病療法により、これまでの３ヶ月以内に治療をされており、１日の全インスリン必要量は、１．２ＩＵ／Ｋｇ体重以上であった。調査から除外する基準には、不安定な糖尿病、及び／または、糖尿病の深刻な合併症（例えば、自律神経障害）の証拠；血清中クレアチンが女性被験者で１．８ｍｇ／ｄＬ、男性被験者で２．０ｍｇ／ｄＬである場合を含んだ。その他の臨床的に重要な肺疾患は、文書化された病歴または肺機能検査により確認された。
ＯＰの下、調査は、無作為非盲検の３元クロスオーバー法になるように計画された。通院は、最初の検診のための通院、摂食負荷試験に対する３種の連続した処置とそれに続く最低８週間（最高１２週間まで）の失血回復期間を伴う通院、臨時の安全性通院、グルコースクランプ検査のための３種の連続した通院、最終完了通院を含む。この分析では、全ての患者が摂食負荷を完了し、それらのデータのみを用いている。検診のための通院（Ｖ１）は、摂食負荷試験のために、初回の治療通院（Ｖ２）の１から２１日前に行い、治療通院（Ｖ２、Ｖ３及びＶ４）の間には７〜２１日の経過を置く。Ｖ４と次の治療通院（Ｖ６）の間には最低限８週間の経過をとった。追加の安全性確認のための通院（Ｖ５）は、３種のグルコースクランプ検査（Ｖ６）の初回の１〜３日前に計画された。グルコースクランプ検査は、３回の通院、Ｖ６，Ｖ７及びＶ８で、通院間に７〜２１日の経過を置いて行った。最終通院（Ｖ９）は、Ｖ８の２〜１０日後に体重や身長等の身体検査を行った。
Ａ１の下、調査は、無作為非盲検の２元クロスオーバー法になるように計画された。通院には、最初の検診のための通院、摂食負荷試験に対する２種の連続した処置とそれに続く最低４週間（最高１２週間まで）の失血回復期間を伴う通院、臨時の安全性確認のための通院、グルコースクランプ検査のための２種の連続した通院、最終完了通院が含まれた。検診のための通院（Ｖ１）は、初回の治療通院（Ｖ２）の１〜２１日前に行い、摂食負荷試験のための治療通院（Ｖ２及びＶ３）間には７〜２１日の経過を置いた。Ｖ３と次の治療通院（Ｖ５）の間には最低限４週間の経過をとった。追加の安全性確認のための通院（Ｖ４）は、３種のグルコースクランプ検査（Ｖ５）のうちの最初の検査の１〜３日前に計画された。グルコースクランプ検査は、２回の通院（Ｖ５及びＶ７）をこの通院間に７〜２１日の経過を置いて行った。最終通院（Ｖ８）は、Ｖ７の２〜１０日後に、体重や身長等の身体検査を行った。
摂食負荷期間中に、被験者は、各々の治療通院のために治療開始の前夜に臨床部門に入院する。摂食負荷試験のための最初の治療通院（Ｖ２）では、被験者は、クロスオーバー設計に基づいて、インスリン−ＦＤＫＰ，インスリンリスプロまたはエクスベラ（登録商標）（ＯＰ）、次いで、インスリン−ＦＤＫＰ、次いでリスプロ（Ａ１）の治療順に無作為に割り付けられる。各々の被験者は、グルコースクランプ検査についても摂食負荷試験の場合と同じ無作為順に従った。
調査期間中、薬物動態及び／または薬物力学パラメータの評価及び安全性確認のための定期的な採血を、治療計画及び摂食負荷を開始する１２時間前に始め、それから８時間の間行った。検診及び全ての３種の摂食負荷試験で、治療（ＯＰ）の分析用と評価用の血液を合わせて計４０９．５ｍＬ及びＡ１用の２７９ｍＬの血液が必要であった。グルコースクランプ検査通院、最終通院、及び臨時の安全性確認のための通院の合計５１４．２ｍＬの血液（ＯＰ）と３６５ｍＬの血液（Ａ１）が、治療での分析及び評価に必要であった。Ａ１の調査に必要な全血液量は、被験者一人当たり６４４ｍＬであった。放射性標識Ｄ２−グルコース注入を、摂食負荷とインスリン治療の開始の１２時間前に被験者に施した。
摂食負荷試験：６７．５ｇの炭水化物、２１ｇのタンパク質、２１ｇの脂肪、エネルギー量５４０ｋｃａｌからなる２１オンスのブートプラス（ＢＯＯＳＴ ＰＬＵＳ、登録商標）（１２オンス）を摂食負荷試験に用いた。このブートプラス（登録商標）は、吸収されたグルコースの量を決定するためにＵ−１３Ｃ−グルコースを混入した。６，６−２Ｈ２グルコースの同時混入連続注入が、内因性グルコース産生（ＥＧＰ）の評価に用いられた。空腹時ＥＧＰ（ｆ−ＥＧＰ）の採取は、静脈インスリンリスプロ注入開始前、即ち、ＯＰ下、７時間の６，６−２Ｈ２グルコースの混入注入の終了時に行われる。Ａ１においては、連続インスリン注入は、インスリンリスプロ（ＴＩで治療を受ける被験者用）または通常のヒトインスリン（リスプロで治療を受ける被験者用）のいずれかを用いて行われた。９０ｍｇ／ｄＬ（ＯＰ）及び１１０ｍｇ／ｄＬ（Ａ１）の基準値血中グルコース濃度は、インスリン−ＦＤＫＰ，インスリンリスプロまたはエクスベラ（登録商標）（ＯＰ）、またはインスリン−ＦＤＫＰ、及びリスプロ（Ａ１）を投与する前の少なくとも５時間にわたって、インスリン及び６，６−２Ｈ２グルコースで富化された２０％グルコースの可変注入することで達成され、かつ維持された。インスリンリスプロ注入速度（ＯＰ）、及びリスプロまたはＲＨＩ注入速度（Ａ１）は、治療投与の９０分前にできるだけ低いレベルに固定した。投与後、グルコース注入によって血中グルコース濃度が、９０ｍｇ／ｄＬ（ＯＰ）未満及び７５ｍｇ／ｄＬ（Ａ１）未満に落ちないようにした。
試験治療の投薬は、用量が４５Ｕのインスリン−ＦＤＫＰ、１２Ｕの皮下インスリンリスプロ、または０時点に経口吸入で投与される４ｍｇの組み換え型ヒトインスリン（エクスベラ（登録商標））、あるいは、ブーストプラス（登録商標）摂取の直前の１０Ｕの皮下リスプロ及び６０または９０ＵのＴＩ（Ａ１）の投与で行われた。ＯＰの下では、インスリンリスプロの用量は、規制ラベルから得られた情報に基づいて選択された。エクスベラ（登録商標）に対して選択された用量は、エクスベラ（登録商標）概要説明書の中のＦＤＡ諮問委員会に提示した通常用いる用量情報の逆算によって得られた。インスリン−ＦＤＫＰ用量は、本願の出願人（譲受人）であるMannKind Corporationによって行われた完成している第２及び第３臨床研究の結果から導かれた。Ａ１下では、ＯＰ下で観察されたインスリン曝露に基づいて計算された。血中グルコース濃度は、動脈血化された静脈血液試料から一定の間隔で測定した。経口吸収されたグルコースの量は、Ｕ−１３Ｃ−グルコースの定量によって評価した。ＥＧＰは、６，６−２Ｈ２グルコースを測定し、非定常状態の修正計算を適用することで決定した（R. Hovorka, H. Jayatillake, E. Rogatsky, V. Tomuta, T. Hovorka, and D. T. Stein. Calculating glucose fluxes during meal tolerance test: a new computational approach. Am.J.Physiol Endocrinol.Metab 293 (2):E610-E619, 2007）。Ｃ−ペプチド濃度は、内因性インスリン分泌を評価するために投与の前後に測定した。さらに、グルカゴンと遊離脂肪酸の濃度も測定した。
グルコースクランプ検査：６，６−２Ｈ２グルコースの混入連続注入をＥＧＰ評価のために用いた。空腹時ＥＧＰ（ｆ−ＥＧＰ）を定量するための血液試料を、被験者への皮下インスリンの注入開始前、即ち、７時間の６，６−２Ｈ２グルコースの混入注入終了時に採った。９０ｍｇ／ｄＬ（ＯＰ）及び１１０ｍｇ／ｄＬ（Ａ１）の基準値血中グルコース濃度は、インスリン−ＦＤＫＰ、インスリンリスプロ、またはエクスベラ（登録商標）（ＯＰ）とリスプロまたはＴＩのいずれかを（Ａ１）の条件で投与する前の少なくとも４時間にわたって、インスリン及び６，６−２Ｈ２グルコースで富化された２０％グルコースをBiostator装置で可変注入することで達成されかつ維持された。
試験治療の投薬は、ＯＰ下での用量が４５Ｕのインスリン−ＦＤＫＰ、１２Ｕの皮下インスリンリスプロ、または、４ｍｇの組み換え型ヒトインスリン（エクスベラ（登録商標））、及びリスプロまたは６０または９０ＵのＴＩ（Ａ１）を各々の個体被験者に対する摂食負荷の場合と同じ順番で投与することによって行われた。ＥＧＰは、各々の被験者に対して血液試料中の６，６-２Ｈ２グルコースを測定し、非定常状態に対するHovorkaら（同上）による修正計算を適用して定量した。血清Ｃ−ペプチド濃度は、内因性インスリン分泌を評価するために投与の前後に測定した。さらに、グルカゴンと遊離脂肪酸の濃度も一定間隔で測定した。全被験者は、各々の治療通院の最後に事前抗糖尿病治療計画の状態に戻された。
調査のＯＰ部分の結果を図３〜図６に示す。図３は、この調査で患者から採取した血液試料のデータのグラフ表示である。特に、図３には、食事の開始時に、１）インスリンリスプロ、２）エクスベラ（登録商標）、及び３）フマリルジケトピペラジンを含むインスリン製剤（インスリン−ＦＤＫＰ、ＴＩ）により治療された２型糖尿病患者の血中グルコース濃度を摂食負荷後の種々の時間で測定した血中グルコース濃度が示されている。各々の治療曲線のデータ・プロットにおける時を示す点は、本調査で分析した全試料の平均値を表す。また、このグラフには、各々の治療の後に正常血糖性(９０ｍｇ／ｄｌを超える血糖グルコースレベルの状態)を維持するために必要に応じて患者に施す外因性グルコース注入が示され、それぞれ、インスリンリスプロ、エクスベラ（登録商標）及びインスリン−ＦＤＫＰに対応する１ａ、２ａ及び３ａで示されている。図３に見られるように、グルコースレベルは３つの治療法によって異なる。９０ｍｇ／ｄＬ超に留まるように繰り返し患者にグルコースを与えるという必要性のために、インスリンリスプロで治療された被験者が過剰投与をされたことは、データから明白である。また、このグラフから、インスリン−ＦＤＫＰで治療を受けた被験者は、他の治療よりもずっと早期にグルコースレベルが下がり、この治療を受けた一部の被験者は、この調査の初期段階で９０ｍｇ／ｄＬ超に留まるためにグルコース注入が必要であった。しかしながら、インスリン−ＦＤＫＰ治療を受けた被験者は、治療開始後約６時間までは更にグルコース注入を必要としなかった。この事は、この治療が長時間にわたり血糖制御を維持するに効果的であったことを示している。また、このデータから、グルコース濃度は、全ての治療による全ての被験者において制御されていたが、インスリン−ＦＤＫＰで治療された被験者においては、グルコース制御が治療開始から治療後約１２０分までより効果的に行われていたことが分かる。治療後、約４時間後及び約３時間後にそれぞれグルコース注入をされたエクスベラ（登録商標）及びリスプロの治療を受けた被験者に比べ、（初期相後）インスリン−ＦＤＫＰ投与後から６時間後（グルコース要求が基準値インスリン注入によっておそらく決められる）まで最小限のグルコース注入のみが必要であった。本データから、もし、グルコースが注入されない場合には、リスプロ及びエクスベラ（登録商標）で治療された患者は、投与後、低血糖レベルに達していたであろう。従って、インスリン−ＦＤＫＰは、他の治療法よりも、長時間、低血糖よりも高い血中グルコースを維持することができる可能性がある。
図４は、食事の直前にインスリンリスプロ、エクスベラ（登録商標）及びインスリン−ＦＤＫＰ製剤により治療された２型糖尿病患者の、食事後の一定時間の間のグルコース吸収速度を示した上記の調査の患者から得られたデータのグラフである。各々の治療曲線のデータ・プロットにおける時を示す点は、本実験で分析した全試料の平均値を表す。図４のデータから、この３種の治療法で治療された被験者全員が、摂取した食事からのグルコース吸収の速度に関し同様のパターンを示すことが分かる。従って、このデータは、治療が、治療を受けた被験者の食事からのグルコース吸収速度を変えなかったことを示している。
図５は、食事の開始時にインスリンリスプロ、エクスベラ（登録商標）及びインスリン−ＦＤＫＰ製剤により治療された２型糖尿病患者の食事後の内因性グルコース産生を定量した実験から得られたデータのグラフである。各々の治療曲線のデータ・プロットにおける時を示す点は、本実験で分析した全試料の平均値を表す。この３種の治療のデータ曲線は、３種の全ての治療が、治療を受けた被験者の内因性グルコース産生の阻害に同程度に効果的であることを示し、この効果の生理学的最大値であることを示唆している。特に、インスリン−ＦＤＫＰで治療された被験者は、インスリンリスプロ（約８０分）及びエクスベラ（約１２５分）の被験者と比べ、治療後、もっと速く、もっと早い時間（約４０分）に内因性グルコース産生阻害の最大値を示した。
図６は、上記のように、食事の開始時にインスリンリスプロ、エクスベラ（登録商標）及びインスリン−ＦＤＫＰ製剤により治療された２型糖尿病患者のグルコース消失速度を一定時間測定した実験から得られたデータのグラフである。各々の治療曲線のデータ・プロットにおける時を示す点は、本実験で分析した全試料の平均値を表す。更に、各被験者の体重を考慮するために、グルコース消失を被験者の体重で割り、グルコース消失速度を規格化した。被験者のグルコース消失速度または利用速度は、全ての治療で異なる。特に、インスリン−ＦＤＫＰのグルコース消失速度は、インスリンリスプロまたはエクスベラ（登録商標）よりも明らかにはるかに速かった。このグルコース消失速度は、投与後の最初の測定の投与後約１０分後の時点でかなり速く、一方、他のグルコース消失速度は約３０分後まで基準値から有意には乖離しなかった。インスリン−ＦＤＫＰのグルコース消失速度は、投与後、約４０分で最大値に達し、インスリンリスプリ（約１２０分）及びエクスベラ（約１５０分）と比べ、はるかに早かった。
また、Ｃ−ペプチドの測定（データ非表示）から、リスプロまたはエクスベラ（登録商標）と比べ、ＴＩグループではＣ−ペプチド濃度の増加が遅延したことが明らかであることをこの調査は示している。このＣ−ペプチド（及び内因性インスリン産生）の増加の遅れは、食事から吸収されるグルコースを制御する各々の外因性インスリンの能力と関係あり、各々の治療グループのインスリンプロファイルの形に関係するように見える。エクスベラ（登録商標）及びリスプロの投与後の遅いインスリン濃度の上昇（ｔmaxの中央値は、それぞれ１１３分と７５分であり、これ対し、ＴＩグループのｔmaxは２０分ある）は、結果的に食事後の早い段階でグルコースを制御する能力の低下をもたらし、従って、患者の内因性インスリン応答の早期の増加をもたらす。しかしながら、ＴＩグループにおける内因性インスリン産生の遅れは、ＴＩ濃度が高い調査の早い段階で血中グルコースをより良く制御していることを示している。
要約すれば、この調査のデータは、インスリン−ＦＤＫＰが２型糖尿病患者の既存の治療法、即ちインスリンリスプロやエクスベラ（登録商標）よりも、インスリン−ＦＤＫＰ治療が内因性グルコース産生の阻害が速く、かつグルコース消失及び利用の誘起においても速いという点で、著しくかつ驚くほどに有効な治療法であったことを示している。エクスベラ（登録商標）は、これらのパラメータについては、パラメータ以外の動態ではほぼ同様のインスリンリスプロとの比較でさえはるかに遅い。更に、このことにより、互いに動態が顕著に異なることから、既に明白なこれらの２種の吸引インスリン製剤（即ち、インスリンＦＤＫＰ及びエクスベラ（登録商標））の違いが強調される。
この調査のＡ１部分の結果を、図７〜図１１に示す。図７は、この調査の被験者から得た血液試料の値をプロットしたデータのグラフ表示である。特に、図７に３種の治療法の平均インスリン濃度−時間プロファイルを示す。この系のインスリンの全てが誘発された応答に関連しているので、全てのインスリン濃度（各時点での通常の人間インスリンとリスプロの濃度の合計）を示す。６０及び９０Ｕのインスリン−ＦＤＫＰの投与に続いて観察される最大インスリン濃度は、共に、リスプロ治療後の最大インスリン濃度と比較し、はるかに高く（リスプロ後の８３μＵ／ｍＬに対し、ＴＩ後は１９６及び２１６μＵ／ｍＬ）、ずっと早く最大となる（ｔmaxの中央値は、リスプロ後の６０分に対し、ＴＩ後は１５分及び１７．５分である）。しかしながら、平均曝露量は、３グループ間で非常に類似しており、全インスリンＡＵＣは、２種のＴＩ投与グループ及びリスプロでは、それぞれ、２４，３８４、１８，６１６及び１９，５７５μＵ／ｍＬ・ｍｉｎである。
図８に、フマリルジケトピペラジンを含む６０または９０Ｕのいずれか（インスリン−ＦＤＫＰ，２，３）とインスリンリスプロ（１）で食事開始時に治療された２型糖尿病患者における摂食負担後の種々の時間で測定された血中グルコース濃度を示す。各々の治療曲線のデータ・プロットの時を示す点は、本調査で分析した全ての試料の平均値を表す。また、このグラフは、各々の治療の投与後の正常血糖レベルを維持（血中グルコースを７５ｍｇ／ｄＬ超に留める）するために実験期間中、必要に応じて患者に投与した外因性グルコース注入を示し、グラフに６０Ｕ及び９０Ｕのインスリン−ＦＤＫＰ及びインスリンリスプロの各々に対し、１ａ，２ａ，及び３ａとして示す。図７に見られるように、グリコースプロファイルの形は３種の全ての治療法で異なる。しかしながら、最大グルコールレベルは非常に似ており、グルコースは３種の全ての治療法で制御されていた。また、グラフから、インスリン−ＦＤＫＰのどちらの用量で治療を受けた被験者も、リスプロ投与後よりもはるかに早くグルコースレベルを減少させ、最初の投与から０〜１８０分以内により有効なグルコース制御をしていたことが分かる。９０Ｕのインスリン−ＦＤＫＰ及びリスプロで治療された被験者は、共に、７５ｍｇ／ｄＬ以上の血中グルコースを維持するために数回の追加のグルコース注入が必要であった。９０ＵのＴＩ投与後、一部の被験者は投与後の早期に追加のグルコース注入が必要であり、リスプロ投与後は、後期にこれらの注入が必要であった。この現象は、９０Ｕのインスリン−ＦＤＫＰで治療された患者で観察される迅速なグルコース排出速度に起因する可能性がある。治療後５〜８時間の間にグルコースを注入するリスプロで治療された被験者に比べ、（グルコース要求がおそらく基準値インスリンに起因する場合）インスリン−ＦＤＫＰ投与後の調査の最後まで（初期相後に）最小限のグルコース注入が必要であった。この結果は、食事の後の時間枠での予想されるグルコース吸収をはるかに超えて、リスプロ治療後にインスリンの量と活性が上昇していることを示している。さらに、９０Ｕのインスリン−ＦＤＫＰグループは、６０Ｕ用量のインスリン−ＦＤＫＰで治療されたグループよりも、血中グルコースレベルをより効率的に制御し、０〜１８０分の時間の間、より低い血中グルコースレベルとなっていたことは明らかである。このより良い制御により、９０Ｕのインスリン−ＦＤＫＰを投与された患者から、より少ない内因性インスリンが分泌され、従って、内因性インスリンのこのグループの個体の全インスリンプロファイルに対する寄与分は小さい。さらに、データから、６０Ｕ用量のインスリン−ＦＤＫＰで治療されたグループの全インスリンプロファイルには、もっと多くの内因性インスリンが寄与し、試験をした二つのグループの平均インスリンプロファイルを似たものにしている。
図９は、食事の直前に１０Ｕインスリンリスプロ、及び、６０Ｕ及び９０Ｕのインスリン−ＦＤＫＰによって治療された２型糖尿病患者の食事後の一定の時間のグルコース吸収速度を示す、上記の調査の患者から得たデータのグラフである。各々の治療曲線のデータ・プロットにおける時を示す点は、本調査で分析した全試料の平均値を表す。図９のデータから、３種の治療法で治療された被験者の摂取した食事からのグルコース吸収の速度パターンが全員同様であることが分かる。従って、このデータから、治療は、治療された被験者の食事からのグルコース吸収の速度を変えなかったことが分かる。
図１０は、食事の開始時に、１０Ｕのインスリンリスプロ及び６０Ｕまたは９０Ｕのいずれかのインスリン−ＦＤＫＰ製剤により治療された２型糖尿病患者の食事後の内因性グルコース産生を定量する実験から得たデータのグラフである。各々の治療曲線のデータ・プロットの時を示す点は、本実験で分析した全ての試料の平均値を表す。９０Ｕのインスリン−ＦＤＫＰで治療された２人の被験者は、モデル化した結果の解釈が困難なため、分析から除外した。３種の治療のデータ曲線から、３つの全ての治療法は、治療された被験者の内因性グルコース産生の阻害に効果的であり、６０Ｕのインスリン−ＦＤＫＰと１０Ｕリスプロの治療の間と同程度の阻害効果であった。また、本データから、９０Ｕのインスリン−ＦＤＫＰ治療が、内因性グルコース産生の阻害により大きく、速く効果を及ぼすことが分かる。特に、インスリン−ＦＤＫＰで治療された被験者は、内因性グルコース産生の最大阻害を、インスリンリスプロ（約１００分）よりもはるかに速く、早い時間（２種の治療では、約４０分及び約６０分）に示した。
図１１は、上記のように、食事の開始時に１０Ｕのインスリンリスプロ、及び６０Ｕまたは９０Ｕのインスリン−ＦＤＫＰ製剤のいずれかで治療された２型糖尿病被験者の一定時間のグルコース消失速度を測定する実験から得られたデータのグラフである。各々の治療曲線のデータ・プロットの時を示す点は、本実験で分析した全ての試料の平均値を表す。更に、各被験者の体重を考慮するために、グルコース消失速度を被験者の体重で割りグルコース消失速度を規格化した。被験者のグルコース消失速度または利用速度は、全ての治療で異なっていた。特に、６０Ｕ及び９０Ｕのインスリン−ＦＤＫＰを投与されたグループのグルコース消失（速度）は共に、明らかにインスリンリスプロよりもはるかに早かった。インスリン−ＦＤＫＰで治療されたグループのグルコース消失は、投与後の初期、つまり投与後約５分の測定で相当速く、かつ投与後約３０〜５０分で最大値に達し、インスリン−リスプロ（約１００分）と比べてはるかに早かった。
要約すれば、既存の治療法、即ちインスリンリスプロよりも、このインスリン−ＦＤＫＰ治療法が２型糖尿病患者の内因性グルコース産生をより速く阻害し、かつグルコース消失及び利用をより速く誘起するという点で、インスリン−ＦＤＫＰ治療は、２型糖尿病患者の著しく有効な治療法であったことをこの調査のデータは示している。ＥＧＰ及びグルコース利用に対するインスリン−ＦＤＫＰの効果は、用量の増量と共に上昇するように見えた。
実施例２
（ＳＣ基礎インスリン及び食事時吸入インスリン−ＦＤＫＰ対ＳＣ基礎インスリン及び食事時インスリンによる、５２週間にわたる治療と４週間の追跡調査を受ける１型糖尿病の被験者における、有効性と安全性の比較をする前向き、多施設、非盲検、無作為、対照臨床試験）
これは、基礎インスリン及び食事時インスリン−ＦＤＫＰ（ＴＩ）吸入粉末を受ける1型糖尿病被験者（ＴＩ吸入粉末グループ）の血糖制御を、基礎インスリン及びＳＣ迅速作用性インスリンアスパルトを受ける被験者（比較グループ）と比較する、前向き、多国間、多施設、非盲検、無作為、対照臨床試験であった。この調査は、５２週間の治療段階及び４週間の追跡調査を含む。４週間の追跡調査の期間中、肺機能及び厳選された臨床実験室評価が計画された。
調査は３週間目の登録から始まる。被験者は、ＨｂＡ１ｃ及び空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）を含む一連の安全性と適格審査を受ける。
１週間目、被験者は下記の２種：
基礎インスリン＋食事時ＴＩ吸入粉末
基礎インスリン＋食事時ＳＣ迅速作用性インスリン
の治療の１つに無作為に割り付けられる。
１週間目、被験者は再び試験・再試験信頼度のみの目的のために、インスリン治療質問表（ＩＴＱ）の最初の３つの項目を記入した。質問表を記入した後、無作為にＴＩ吸入粉末グループに割り当てられた被験者は、ＴＥＣＨＮＯＳＰＨＥＲＥ（登録商標）／インスリン（インスリン−ＦＤＫＰ）吸入粉末を用い、ＭＥＤＴＯＮＥ（登録商標）吸入器の指導を受けた；比較グループの被験者は、ＮＯＶＯＬＯＧ（登録商標）ペンの使用の指導を受けた；全ての被験者は、ＬＡＮＴＵＳ（登録商標）の投与の指導を受けた。さらに、試験の最初に提供される血中グルコース測定（ＨＢＧＭ）器と日誌の指導を受け、糖尿病の教育を受けた。いずれの指導も、必要に応じ、０週目に反復した。
治療相の初期において、被験者はインスリン治療に適応するために数回の用量設定／服用量評価の訪問を行った。用量設定のための通院は、最初の４週間に週に一度行われた。４週目〜１０週目の期間中、必要に応じて、用量設定のため、３回の電話「通院」（６週目、８週目、１０週目）を行った。ただし、用量設定は、試験期間中許容された。
全ての被験者は、０週目〜５２週目の各通院の直前の週の任意の３日間に７点の血中グルコースプロファイルを終わらせた。この７つの時点には、朝食前、朝食後２時間、昼食前、昼食後２時間、夕食前、夕食後２時間、就寝時（１日７時点、３日間にわたる）のサンプルが含まれる。これらの血中グルコース(ＢＧ)値は通院の時に回収されるＨＢＧＭ日誌に記録された。電話で議論された４週目から１０週目の間（用量設定期間中）の日誌は、次回の事務所訪問の時に回収された。
摂食負荷は４週目（用量設定中）、２６週目、５２週目に行った。摂食負荷静脈血液の採取時間は、−３０、０、３０、６０、９０、１０５、１２０、１８０、２４０、３００、及び３６０分であった。血中グルコース（ＢＧ）も、治験責任医師の治療法決定を援助するためにＨＢＧＭグルコース測定器を用い測定され、測定値は、摂食負荷の期間中の−３０、０、６０及び１２０分に得た。
試験で用いられた血糖制御に対する治療法は、食事時インスリン−ＦＤＫＰ（ＴＩ）吸入粉末、食事時インスリンアスパルト、及び基礎インスリングラルギンであった。ＴＩ吸入粉末グループに割り当てられた被験者（基礎インスリン療法を組み合わせたＴＩ吸入粉末）は、１日１回（就寝時）、ＳＣ基礎インスリングラルギン（ＬＡＮＴＵＳ（登録商標））を投与され、臨床的必要性に基づいて、主要な食事あるいは軽食の直前に、１日に３〜４回、ＴＩ吸引粉末を吸引した。ＴＩ吸入粉末用量の調整や１日３回を超える使用頻度は、治験責任医師の裁量に任せた。比較グループの被験者は，１日１回（就寝時）、ＳＣ基礎インスリングラルギン、及び１日に３〜４回、主要な食事の直前（食事の１０分以内）に皮下注射で迅速作用性インスリン（ＮＯＶＯＬＯＧ（登録商標））を投与された。
この試験の主たる目的は、ＨｂＡ１ｃ（％）における基準値からの変化による評価として、５２週間のＴＩ吸入粉末＋基礎インスリンの有効性をインスリンアスパルト＋基礎インスリンと比較することであった。合計５６５人の被験者を、米国、ヨーロッパ、ロシア及びラテンアメリカの施設で観察した。合計２９３人の被験者には、ＴＩ吸入粉末＋基礎インスリンを投与し、２７２人には、インスリンアスパルト＋基礎インスリンを投与した。
一次有効性エンドポイントは、事前設定した共分散分析（ＡＮＣＯＶＡ）及び混合モデル反復測定（ＭＭＲＭ）分析を用いて評価した。ＴＩ吸入粉末＋基礎インスリン治療グループとインスリンアスパルト＋基礎インスリン治療グループの間で出た中断者の割合が不均衡なために、共分散分析モデルに対して完全に無作為に欠員が発生するという前提が崩れた。そこで、ＭＭＲＭを２次確認として用いた。ＴＩ吸収粉末は、ＭＭＲＭモデルでは非劣性の一次エンドポイントに合うが、共分散分析モデルでは合わない。５２週にわたる基準値からの平均変化は、最小二乗法による治療差は、インスリンアスパルトに有利な−０．２５％だが、両方の治療グループでほぼ同程度であった。両モデルから得られた結果に基づくと、ＨｂＡ１ｃにおける基準値からの平均変化に関しては、治療グループ間で臨床的意義のある差は無かった。実際、２つの治療グループで、同程度の割合の被験者がＨｂＡ１ｃの目標レベルに到達した。ＨｂＡ１ｃレベルが８．０％以下（ＴＩ吸入粉末グループは５０．９９％、比較グループは５６．１６％）、７．０％以下（ＴＩ吸入粉末グループは１６．３４％、比較グループは１５．９８％）、６．５％以下（ＴＩ吸入粉末グループは７．４３％、比較グループは７．３１％）まで下がった被験者の割合に統計的有意差はなかった。
ＨｂＡ１ｃの減少は、グループ間で同等であり、５２週間にわたり持続した。ＴＩ治療グループの被験者は、基準値８．４１（標準偏差０．９２）％から１４週目で８．２１（標準偏差１．１５）％に減少し、その減少は維持され、５２週目で、８．２０（標準偏差１．２２）％であった。インスリンアスパルト治療グループの被験者は、基準値８．４８（標準偏差０．９７）％から１４週目で８．０７（標準偏差１．０９）％に減少し、その減少は維持され、５２週目で、７．９９（標準偏差１．０７）％であった。
ＨｂＡ１ｃにおける基準値からの変化の分析を共分散分析モデルにおける最後の３ヶ月のインスリングラルギンに対して補正をしたところ、グラルギン曝露による影響は見られなかった。
５２週間の治療期間にわたって、ＴＩ吸入粉末グループの空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）レベルは、インスリンアスパルトを用いる被験者のＦＰＧレベルと比べ、両グループ共に試験の最初と終点で同程度の用量レベルであったにも関わらず、著しく低下(ｐ=0.0012)した。ＴＩ吸入粉末グループにおいて、平均ＦＰＧは、基準値の１８７．６（標準偏差８５．１）ｍｇ／ｄＬから治療期間の終点での１４０．１（標準偏差７２．１）ｍｇ／ｄＬで４４．９（標準偏差１０４．７）ｍｇ／ｄＬの減少だが、それに比べ、比較グループでは、同じ期間で、基準値の１８０．８（標準偏差８６．９）ｍｇ／ｄＬから１６１．３（標準偏差６８．２）ｍｇ／ｄＬで２３．４（標準偏差１０３．１）ｍｇ／ｄＬで、より小さい減少であった。
２次有効性エンドポイントは、摂食負荷後、２時間食後血漿グルコース（ＰＰＧ）が１４０ｍｇ／ｄＬ及び１８０ｍｇ／ｄＬの被験者の割合である。両区分の２時間ＰＰＧ値を有する被験者は、２６週目及び５２週目において、各治療グループで同等であった。基準値と５２週目のＰＰＧのＣｍａxの絶対値は、両治療グループで同じであった。
ＴＩ吸入粉末グループの被験者は、５２週間の治療で、比較グループで観察された平均体重増加の１．４ｋｇに対し、平均０．５ｋｇの体重減少であった。グループ間のこの差は、統計的に有意(p<0.0001)であり、治療間差は−１．８ｋｇであった。ＴＩ治療グループの体重の基準値（０週）からの平均変化は、統計的に有意ではない(p=0.1102)が、一方、インスリンアスパルトの体重増加は有意(p<0.0001)であった。
全体的には、この試験の両治療グループにおいて、同等のＨｂＡ１ｃのレベル及び食後血中グルコースレベルが達成された。しかしながら、ＴＩ吸入粉末で治療された被験者の場合は、体重の増減がなく、かつ空腹時血中グルコースをより効果的に制御しているという状況において、同じレベルを達成しているのである。
ＴＩ吸入粉末は、５２週間の治療期間中良好な耐容性を示した。ＴＩ吸入粉末の安全プロファイルは、ＴＩ吸入粉末臨床開発計画での初期の試験で観察されたものと同様であり、試験の間、安全性に関する情報（safety signals）は出てこなかった。肺腫瘍は全く報告されなかった。ＦＥＶ１（１秒間の最大努力呼気肺活量）、ＦＶＣ（強制肺活量）、及びＴＬＣ（全肺活量）おける基準値からの変化に関し、ＴＩ吸入粉末治療及び比較治療との間に統計学的差異はなかった。ＴＩ吸入粉末治療を受けた被験者の試験で最もよく見られる副作用は、軽度から中等度の低血糖症及び一過性の軽度の乾性の咳であった。
７点ＢＧプロファイルは、ＨＢＧＭから導いた。全ての特定された時間の点におけるＩＴＴとＰＰ集団のデータは、それぞれ、図１２に示されている。推測統計学は用いなかった。
図１２に、５２週目での両治療グループの７点ＢＧプロファイルを示す。朝食前の基準値は、５２週目のＦＰＧ値から予測されるようにＴＩ治療グループの方が低かった。即ち、ＴＩ治療グループの１３９．１（標準偏差７２．６）ｍｇ／ｄＬに対し、アスパルト治療グループは４９．５（標準偏差８０．２）ｍｇ／ｄＬ）であった。朝食前から昼食前まで、ＢＧ値は、ＴＩ治療グループの方が低かった。しかしながら、昼食後から就寝時間まで平均日常ＢＧ値は、両治療グループで同様であった。一致した結果がＰＰ集団で観察された（データ非表示）。両治療グループにおいて共に、おそらくインスリングラルギンの準最適投与の結果である夕食前から就寝時間までのＢＧの平行で着実な増加が観察された。インスリングラルギンの就寝時投与は、１型糖尿病の被験者に対して全２４時間の治療は提供できない可能性がある（Barnett A. Vascular Health and Risk Management 2:59-67, 2006）(ＬＡＮＴＵＳ（登録商標）をラベルの記載に従って、１日１回投与した)。両治療グループとも、夕方に基礎基準値血中グリコースの上昇がみられたが、1日を通した場合は、ＴＩ治療グループの方が、より顕著であった。
実施例３
（ＳＣ基礎インスリン及び食事時吸入ＴＩ対ＳＣ事前混合インスリン治療による、５２週間にわたる治療と４週間の追跡調査を受けるＴ２ＤＭの被験者における有効性と安全性の比較をする前向き、多施設、非盲検、無作為、対照臨床試験）
この試験により、ＳＣインスリン±経口抗高血糖薬剤の投薬計画で前もって治療された、準最適に制御された２型糖尿病の被験者の中で、５２週間にわたるＨｂＡ１ｃの変化によって表した有効性を、基礎インスリン治療と組み合わせたＴＩ吸入粉末の食事時投与（ＴＩグループ）を中間作用性と迅速作用性のインスリンの事前混合（比較グループ）と比較した。ＨｂＡ１ｃの減少は、ＴＩ＋基礎インスリン及び事前混合インスリンとでは同程度であった。調査終了時にＨｂＡ１ｃが７．０％以下であった反応者は、ＴＩ＋基礎インスリンのグループと事前混合インスリンのグループとの間で同程度であり、統計学的な差異は無かった。注目すべきことに、事前混合インスリンと比べ、ＴＩ＋基礎インスリンによる治療によって、空腹時血中グルコースは大きく減少した（図１３を参照）。更に、ＴＩ＋基礎インスリングループでは、空腹血中グルコース及びグルコース可動域が共に、治療期間の始めから終わりの間で減少した（図１４を参照）。実施例２で述べたように、ＴＩ＋基礎インスリンに関しては、基準値血中グルコースレベルは、１日の間で上昇傾向であった（図１４を参照）。
実施例４
この研究は、メトホルミン及び分泌促進物質の組合せで準最適に制御された２型真性糖尿病の被験者において、食事時ＴＥＣＨＮＯＳＰＨＥＲＥ（登録商標）／インスリン（インスリン−ＦＤＫＰ，ＴＩ）単独、またはメトホルミンとの組合せを、現在の標準看護療法であるメトホルミン＋分泌促進物質と対比して有益性と安全性を評価するために設計された第３相、２４週間、非盲検試験である。図１５及び図１６に、臨床試験の試験設計及び本調査に登録した患者の基準値の人口統計学的データを示している。被験者は、１：１：１で無作為に３種の治療グループに割り付けられ、最初の１２週間は、割りつけられたグループに基づいて、抗糖尿病治療を受けた。それに続く１２週間の試験期間は、観察期間と見なされた。
試験設計は、用量設定試験薬剤に対する正式な導入期間が無いという点で異例であった。被験者は、一次有効性エンドポイントの評価が行われる前に、合計で１２週間のみであるが、試験薬剤の有効用量まで漸増する治療を受けた。１２週間の治療後、継続して準最適制御を受けている被験者は、３種の治療グループのいずれにおいても、ＴＩ＋メトホルミンに切り替えるか、または試験への参加を中断するかのどちらかが義務付けられた。全治療期間は２４週間であった。
これは、目標到達型治療（treat-to-target）試験ではないので、治験責任医師は達成すべき具体的なＨｂＡ１ｃまたは空腹時血漿グルコース（ＦＰＧ）の目標を提供されなかった。治験責任医師は、自らの臨床的裁量で、食前、食後、及び就寝時血中グルコースに対して指定された上限でＴＩを用量設定することを許されていたが、固定投薬スケジュールはなかった。規定手順では、一食当たり９０ＵのＴＩまで用量設定できるが、一食当たりのＴＩの平均用量は、試験終点で凡そ６５Ｕであり、治験責任医師が更に用量設定することを控えた可能性を示唆している。
食事時ＴＩ単独あるいはメトホルミンとの組み合わせと一般に用いられる抗高血糖症投薬計画との直接比較を行った。調査の間、３種の治療グループの全てが、統計的かつ臨床的に有意なＨｂＡ１ｃレベルの減少を示した。ＴＩは、正式な摂食負荷及び自己測定グルコースプロファイルの両方において、ＨｂＡ１ｃ及びＦＰＧの減少に関しては同程度で、食後の制御に関しては、はるかに効率的であった。２４週間にわたる食事時ＴＩ単独あるいはメトホルミンとの組み合わせで治療された被験者の平均体重は減少した。ＴＩの超速効型薬物動態が、インスリンレベルを食後の血中グルコースの上昇と同期させ、それにより過剰インスリン及び付随する体重増加を阻害した可能性がある。
ＴＩ単独あるいはメトホルミンとの組み合わせは、２４週間の治療にわたり、良好な耐容性を示した。図１７から図２８に、調査の結果を示す。ＴＩの安全性プロファイルは、ＴＩ臨床開発計画での初期の試験において観察されたものと同様であり、試験の間、安全性に関する情報は出てこなかった。重度の低血糖症の割合は、すべての治療グループにおいて極めて低く、ＴＩ単独または経口血糖降下薬の組合せの治療を受けた患者では症例がなく、ＴＩとメトホルミンを併用した時に患者の２％に観察されたのみであった。ＨｂＡ１ｃ全体がこのように顕著に低下したにもかかわらず、体重増加は全く認められなかった。２４週間にわたる調査でのＦＥＶ１及びＤＬＣＯを含む肺の安全性の詳細な評価により、ＴＩを吸入した患者と経口治療のみの患者間での肺機能に差異がないことが分かった。
ＴＩ＋メトホルミン
試験を完了した被験者に対して、食事時ＴＩ＋メトホルミンは、２４週間の治療後、ＨｂＡ１ｃで、１．６８（１．０）％という臨床的に意義のある基準値からの平均低下を提供したが、標準抗高血糖治療計画と同程度であった。しかしながら、ＴＩ＋メトホルミンは、１２週間及び２４週間後に、メトホルミン＋分泌促進物質に比べ、統計的に優れた食事後制御を提供し、かつ２４週間後のＦＰＧの基準値からの同程度の平均低下を提供した。この治療グループでは、２４週間で平均体重減少が−０．７５Ｋｇで、軽度から中等度の低血糖症の発生率は全体で３５．０％であった。
Ｔｌ単独
試験を完了した被験者に対して、食事時ＴＩ単独は、２４週間の治療後に、ＨｂＡ１ｃで、１．８２（１．１）％という臨床的に意義のある基準値からの平均低下を提供するのに成功した。基準値からのこの変化は、メトホルミン＋分泌促進物質の標準抗高血糖投薬計画よりも数値的に勝る。試験の終点では、ＴＩ単独は、ＦＰＧの基準値から平均低下は同程度である比較用よりも、はるかに効率的な食後制御を提供した。この治療グループでは、２４週間で平均体重減少が−０．０４Ｋｇで、軽度から中等度の低血糖症の発生率は全体で２７．６％であった。
メトホルミン＋分泌促進物質
試験を完了した被験者に対して、メトホルミン＋分泌促進物質は、２４週間の治療後に、ＨｂＡ１ｃにおいて、１．２３（１．１）％という基準値からの臨床的に意義のある平均低下を提供するのに成功したが、ＴＩ治療グループよりも食後制御の効果では大きく劣っていた（図１７及び図１８）。ＦＰＧ及び体重の基準値からの平均低下は、ＴＩ＋メトホルミン治療グループで観察された低下と同程度であった（図２１、図２２）。軽度から中等度の低血糖症の発生率は全体で２０．８％であった。
食事時ＴＩ単独、またはメトホルミンとの組み合わせは、１２週間及び２４週間の間、大幅にＨｂＡ１ｃレベルを低下させる（図２３〜２５）。これは、７点血中グルコースレベルにより示されているように、２４時間にわたる血中グルコースの制御により達成される。ＴＩの主な効果は、１時間及び２時間の食事後グルコースレベル、ＡＵＣ及びＣｍａｘの低下からも明らかなように、食後血中グルコース可動域を減少することによってもたらされる。この試験のデータは、食後及びＦＰＧを共に改善する必要がある２型糖尿病の被験者がメトホルミンと組み合わせた食事時ＴＩを使用することを支持する（図２６〜図２８）。それらは、食後血糖症の改善が必要であるがＦＰＧに関しては適切な制御をする２型糖尿病の被験者において、単剤療法として食事時ＴＩの使用ができる可能性を示している。
２型糖尿病患者の大部分は、結局、血糖値制御を維持するためにインスリン治療が必要となる。食事時ＴＩ単独、またはメトホルミンとの組み合わせによる治療は体重増加をもたらすことなく、効果的に血糖制御をする。これは、太りすぎ、あるいは肥満が多い２型糖尿病患者にとって特に重要なことである。
要約
データから、食事時ＴＩ単独、またはメトホルミンとの組み合わせは、１２週間及び２４週間にわたり、体重増加を伴わずに臨床的に大幅にＨｂＡ１ｃを減少させたことが分かる。食事時ＴＩ単独、またはメトホルミンとの組み合わせは、７点血中グルコースレベルに基づくと、メトホルミン＋分泌促進物質よりも１日全体の血中グルコースレベルの制御に優れている。
また、食事時ＴＩ単独、またはメトホルミンとの組み合わせは、メトホルミン＋分泌促進剤と比べて、（１）１時間及び２時間の摂食負荷テストにおける食後グルコース可動域、（２）１２週間及び２４週間におけるＡＵＣレベル、３）１２週間及び／または２４週間における１時間及び２時間の食後グルコースレベル（１８０ｍｇ／ｄＬ以下）、および４）１２週間及び／または２４週間における１時間及び２時間の食後グルコースレベル（１４０ｍｇ／ｄＬ以下）の制御で優れていることも分かる。
さらに、食事時ＴＩ単独、またはメトホルミンとの組み合わせは、１２週間及び２４週間での空腹時血中グルコースを低下させる。
全体的に、低血糖症の発生率は、全治療グループで低かった。
さらに、ＴＩ単独及びＴＩ＋メトホルミングループにおいてのＦＥＶ１、ＦＶＣ、ＴＬＣ及びＤＬｃｏ−ＨＢ１を含む肺機能の試験の基準値からの平均変化は、１２週または２４週で、メトホルミン＋分泌促進物質グループと大きな差異はなかった。
他に指定がない限り、本明細書や特許請求項に用いられる成分量、分子量等の属性、反応条件等を表現する全ての数値は、あらゆる場合において、「約」という用語によって緩和されるものとする。従って、その反対の指定がない限りは、以下の本明細書及び添付の特許請求項に明記された数値パラメータは、本発明によって得ようとする所望の特性に依存して変化しうる近似値である。少なくとも、かつ、特許請求の範囲への均等論の適用を制限する試みとしてではなく、各数値パラメータは少なくとも報告された有効桁数に照らして、かつ、通常の四捨五入等の端数計算法を用いることによって解釈せねばならない。本発明の広い範囲を示す数的範囲およびパラメータは近似値であるとはいえ、具体的な実施例に示される数値は可能な限り正確に報告されている。しかしながら、いかなる数値も本質的に、それぞれの試験測定値に見られる標準偏差から必然的に生ずるある程度の誤差を含んでいる。
本発明を説明する文脈で（特に下記の特許請求項の文脈で）使用される「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」という語及び同様の指示語は、本明細書に別途指示がない限り、または文脈と明らかに矛盾するものでない限り、単数および複数の両方を含むものと解釈される。本明細書の数値の範囲の記述は、単に、範囲内にある各個別数値を個々に言及するのを簡略化した方法として役立てることを意図する。特に指示しない限り、各個別数値は、本明細書に個々に記載されているものとして本明細書に組み込まれるものとする。明細書に記載される全ての方法は、特に指示しない限り、または文脈と明らかに矛盾するものではない限り、任意の適切な順序で実施することができる。本明細書に使用されるいかなる全ての実施例または例示的用語（例えば「例えば」）の使用は、単に本発明をより詳しく例示することを意図しているにすぎず、特許請求の範囲に記載されている以外は本発明の範囲を限定するものではない。明細書中のいかなる用語も、本発明の実施に必須ないかなる非請求要素も示さないと解釈すべきである。
本明細書に開示されている本発明の要素または態様の代替群を発明の限定として解釈してはならない。各群の構成要素は、個別に、または他の群の構成要素もしくは本明細書に見出される他の構成要素と任意に組み合わせて、言及してよく、特許請求の範囲に含めてもよい。一群中の一つ以上の構成要素が便宜上および／または特許性のために群に包含されるか削除される可能性がある。そのような包含または削除が行われる場合、本明細書は修正された群を含み、従って添付の特許請求の範囲中に使用されている全てのマーカッシュ群の記述を満たすものとみなされる。
この発明の好ましい態様は、発明を実施するために発明者らが知る最良の形態を含めて、本明細書に記載される。当然、上記の説明を読めば、これらの態様の変形が当業者に明らかである。本発明者らは、当業者が必要に応じてそのような変形を使用することを予期し、本発明者らは本明細書に特に記載されている以外の方法で本発明が実施されることを意図している。従って、本発明は、適用法により許容されるとおり、本明細書に添付の特許請求の範囲に記載されている主題についての全ての変更および均等物を包含する。更には、全ての可能な変形において、上記要素の任意の組合せも、本明細書において特に指示されない限り、または文脈と明らかに矛盾しない限り、本発明に包含される。
本明細書で開示された特定の態様は、「から成る」、または「から本質的に成る」という用語を使用して、更に限定しうる。出願されたまたは補正により付加された特許請求の範囲に使用される場合、移行用語(transition term)「から成る」は、特許請求の範囲において特定されていない任意の要素、工程または成分を除外する。移行用語「から本質的に成る」は、特定の物質または工程、ならびに基本的かつ新規な特性に実質的に影響を与えないものに、特許請求の範囲を限定する。このように特許請求される本発明の態様が、本明細書において本質的にまたは明確に記載され使用可能にされている
さらに、本明細書を通して、多くの特許および出版刊行物が参照されている。上記に引用した各文献および出版刊行物の全内容は、個々に、参照により本明細書に組み入れられる。
最後に、当然のことであるが、本明細書に開示された本発明の態様は本発明の原理を例示するものである。他の変更を、本発明の範囲内で使用しうる。従って、例示するものであって限定するものではないが、本発明の代替的形態を本明細書の教示に従って使用しうる。それゆえ、本発明は、提示され記載されているものに厳密に限定されない。
［付記１］
２型糖尿病の治療方法であって、
肝臓グルコース産生抑制剤及びインスリン分泌促進物質により現在治療を受けている２型糖尿病患者を選択し、
該インスリン分泌促進物質による治療を中止し、かつ
少なくとも１回の確定した食事と共に超速効型インスリン製剤を日常的に投与すること、を含む治療方法。
［付記２］
肝臓グルコース産生抑制剤による治療もまた中止される、付記１に記載の方法。
［付記３］
患者が、インスリン抵抗性スペクトルの下部におけるインスリン抵抗性を有する者に対して更に選択される、付記２に記載の方法。
［付記４］
患者が、体重増加を減らすまたは避ける必要がある者に対して更に選択される、付記１に記載の方法。
［付記５］
投与の工程が注射を含まない、付記１に記載の方法。
［付記６］
患者が更にインスリンによる治療の候補者であり、かつ、針恐怖症であることもしくは頻繁な注射を避けたいと望むということに基づいて更に選択される、付記５に記載の方法。
［付記７］
肝臓グルコース産生抑制剤がメトホルミンである、付記１に記載の方法。
［付記８］
インスリン分泌促進物質がスルホニル尿素である、付記１に記載の方法。
［付記９］
患者が十分にまたは適度に制御された空腹時血中グルコースを有する者に対して更に選択される、付記１に記載の方法。
［付記１０］
超速効型インスリン製剤が吸入により投与される、付記１に記載の方法。
［付記１１］
超速効型インスリン製剤が乾燥粉末である、付記１０に記載の方法。
［付記１２］
超速効型インスリン製剤がインスリンと連合したフマリルジケトピペラジン（ＦＤＫＰ）を含む、付記１１に記載の方法。
［付記１３］
超速効型インスリン製剤がインスリン−ＦＤＫＰを含む、付記１１に記載の方法。
［付記１４］
患者が、ＨｂＡ１ｃレベルが８以上の者に対して更に選択される、付記１に記載の方法。
［付記１５］
患者が、グルコース可動域の平均振幅の上昇がある者に対して更に選択される、付記１に記載の方法。
［付記１６］
超速効型インスリンが、１５ｇを超える炭水化物を含有する各々の食事と共に投与される、付記１に記載の方法。
［付記１７］
超速効型インスリン製剤が、投与後６０分以内に肝臓グルコース産生を極限まで減少させるのに十分な用量で投与される、付記１に記載の方法。
［付記１８］
超速効型インスリン製剤が１〜３２皮下当量単位の範囲の用量で投与される、付記１に記載の方法。
［付記１９］
２型糖尿病の治療方法であって、
血糖値制御の改善を必要とし、かつ肝臓グルコース産生抑制剤及びインスリン分泌促進物質の組み合わせ治療に対する候補者となる、肝臓グルコース産生抑制剤で現在治療を受けている２型糖尿病患者を選択し、かつ、代わりに、
該肝臓グルコース産生抑制剤での治療と、少なくとも１回の確定した食事と共に超速効型インスリン製剤の日常的な投与と組み合わせること、を含む治療方法。
［付記２０］
２型糖尿病の治療方法であって、
インスリン増感剤及びインスリン分泌促進物質により現在治療を受けている２型糖尿病患者を選択し、
該インスリン分泌促進物質による治療を中止し、かつ、
各食事と共に日常的に超速効型インスリン製剤を投与すること、を含む治療方法。
［付記２１］
インスリン増感剤による治療もまた中止される、付記２０に記載の方法。
［付記２２］
患者が、インスリン抵抗性スペクトルの上部におけるインスリン抵抗性を有する者に対して更に選択される、付記２１に記載の方法。
［付記２３］
インスリン増感剤がチアゾリジンジオン（ＴＺＤ）である、付記２０に記載の方法。
［付記２４］
ＴＺＤがピオグリタゾンである、付記２３に記載の方法。
［付記２５］
超速効型インスリン及び長時間作用性インスリン類似体との組み合わせによる高血糖症の改善された治療方法であって、
該超速効型インスリンの食事時投与、及び
１日の目覚め後６時間以内の長時間作用性インスリン類似体の投与、を含む方法。
［付記２６］
長時間作用性インスリン類似体の投与が目覚め後３時間以内である、付記２５に記載の方法。
［付記２７］
長時間作用性インスリン類似体がインスリンデテミルまたはインスリングラルギンである、付記２５に記載の方法。
［付記２８］
長時間作用性インスリンがインスリングラルギンであり、かつ、２回目のインスリングラルギンの投与を更に含み、２回目の用量が朝の投与から８時間〜１４時間後に投与される、付記２７に記載の方法。
［付記２９］
超速効型インスリンがインスリン及びジケトピペラジンを含む製剤を含む、付記２５に記載の方法。
［付記３０］
超速効型インスリンがインスリン−ＦＤＫＰを含む、付記２５に記載の方法。
［付記３１］
超速効型インスリンが肺への吸入により投与される、付記２５に記載の方法。
［付記３２］
高血糖症が２型糖尿病の結果である、付記２５に記載の方法。
［付記３３］
超速効型インスリン及び外因性基礎インスリンとの組み合わせによる高血糖症の改善された治療方法であって、
該超速効型インスリンの食事時投与、及び
インスリンポンプによる短時間作用性インスリンの連続注入、を含む方法。
［付記３４］
短期間作用性インスリンが、通常のヒトインスリンまたは迅速作用性インスリン類似体である、付記３３に記載の方法。
［付記３５］
食事量に合わせてインスリン用量を調整することなく日常食に関する血糖を制御する方法であり、毎日の各食事に対し、食事時間に所定の用量の超速効型インスリン製剤を投与することを含む方法。
［付記３６］
食事量が、所定の用量を決定する際に用いられる通常の食事量の２５％以上から２００％以下である、付記３５に記載の方法。
［付記３７］
超速効型インスリン製剤がインスリン−ＦＤＫＰである、付記３５に記載の方法。
［付記３８］
遅延型あるいは長時間型栄養吸収の患者のための日常食に関する血糖制御の方法であって、
遅延型栄養吸収の患者を選択し、
日常食に対し、食事時間に所定の用量の超速効型インスリン製剤の５０％〜７５％を投与し、かつ、
所定の用量の残量を日常食開始から３０〜１２０分後に投与すること、を含む方法。
［付記３９］
超速効型インスリン製剤がインスリン−ＦＤＫＰである、付記３８に記載の方法。
［付記４０］
遅延型栄養吸収が病状に関連する、付記３８に記載の方法。
［付記４１］
遅延型栄養吸収が脂肪や繊維の含量が高い食事に関連する、付記３８に記載の方法。
［付記４２］
長時間型栄養吸収が長時間の食事と関連する、付記３８に記載の方法。
［付記４３］
摂取した食事の血糖負荷に合わせてインスリン用量を調整する日常食に関連する血糖を制御する方法であって、
日常食に対して、食事時間に最初の所定の用量の超速効型インスリン製剤を投与し、
日常食の開始から１〜２時間後に食後の血中グルコースを定量し、
食後血中グルコースが１４０ｍｇ／ｄｌを超える場合、初回の用量の２５％〜１００％の用量である２回目の超速効型インスリン製剤を投与すること、を含む方法。
［付記４４］
超速効型インスリン製剤がインスリン−ＦＤＫＰである、付記４３に記載の方法。
［付記４５］
皮下インスリン抵抗性の糖尿病患者を治療する方法であって、
通常とは異なる高インスリン投与量に基づいて皮下インスリン抵抗性の患者を選択し、
皮下投与用の迅速作用性、短期作用性、または中間作用性のインスリン製剤を用いる治療を中止し、かつ、
食後低血糖症の制御に効果的な吸入によるインスリン−ＦＤＫＰの食事時用量の投与による治療を開始すること、を含む方法。
［付記４６］
通常とは異なる高インスリン投与量が２単位／Ｋｇ／日以上である、付記４５に記載の方法。
［付記４７］
選択工程が、患者が正常または正常に近い内因性基礎インスリンを有するという基準の選択を更に含む、付記４５に記載の方法。
［付記４８］
内因性基礎インスリンのレベルが５０μＵ/ｍｌ以下である、付記４７に記載の方法。
［付記４９］
選択工程が注射部位の皮下脂肪萎縮または脂肪異栄養症に基づく選択を更に含む、付記４５に記載の方法。
［付記５０］
選択工程が強化インスリン療法中の６〜９ヶ月の期間において、２回のＨｂＡ１ｃレベル測定が９％以上である患者という基準の選択を更に含む、付記４５に記載の方法。
［付記５１］
選択工程が、インスリン療法及び食事もしくは運動療法の順守にもかかわらず、高血糖症及び／又は低血糖症の期間によって特徴付けられる生命にかかわるほど血糖値が不安定な患者という基準の選択を更に含む、付記４５に記載の方法。
［付記５２］
相対的生体利用度に基づいた調節の後、実質的により少ないインスリン投与量によって、同程度あるいは改良された血糖制御が達成されているという判断により患者が皮下インスリン抵抗性を持っていることを確認する工程を更に含む、付記４５に記載の方法。
［付記５３］
日常食１回あたりの超速効型インスリンの個体の用量を決定する方法であって、
１週間以下の用量設定期間内の少なくとも３日間の１日毎に用量設定する日常食に対して、食事時間に低用量の超速効型インスリンを投与し、
各々の続く用量設定期間に低用量分によって反復的に用量を増量し、用量設定の終点に達するまで用量設定期間の少なくとも３日間の各々の日に用量設定する日常食に対し、食事時間に投与すること、を含む方法。
［付記５４］
低用量が１〜５皮下当量単位である、付記５３に記載の方法。
［付記５５］
超速効型インスリン製剤がインスリン−ＦＤＫＰを含む、付記５３に記載の方法。
［付記５６］
用量設定の終点が、以下の中から選択される付記５３に記載の方法：
１）到達した２時間後の食後平均グルコースが７０ｍｇ／ｄｌと１１０ｍｇ／ｄｌの間である、
２）皮下当量単位に基づいた投与量が最大投与量である、
３）確認されたＳＭＢＧが３６ｍｇ／ｄｌ未満である重症の低血糖症が発現し、投与量が１個の低用量カートリッジの同等物によって減少する、および
４）確認されたＳＭＢＧが７０ｍｇ／ｄｌ未満である軽度から中度の低血糖症が発現し、投与量は1週間あたり１個の低用量カートリッジの同等物によって減り、次に、用量設定を再開し、該１）〜３）のいずれかの終点に到達するまで行うか、投与量を軽度から中度の低血糖症が再び現れるレベルよりも少ないレベルに設定する。
［付記５７］
２回以上の日常食に対する投与量が同時に用量設定される、付記５６に記載の方法。
［付記５８］
２回以上の日常食に対する該投与量が食後２時間後の血中グルコースが最も高くなる日常食から、食後２時間後の血中グルコースが最も低くなる日常食まで連続的に用量設定される、付記５６に記載の方法。
［付記５９］
最大投与量が２４皮下当量単位である、付記５６に記載の方法。
［付記６０］
最大投与量が３２皮下当量単位である、付記５６に記載の方法。

Claims (1)

  1. ２型糖尿病の治療方法であって、
    肝臓グルコース産生抑制剤及びインスリン分泌促進物質により現在治療を受けている２型糖尿病患者を選択し、
    該インスリン分泌促進物質による治療を中止し、かつ
    少なくとも１回の確定した食事と共に超速効型インスリン製剤を日常的に投与すること、を含む治療方法。
JP2015062033A 2008-08-11 2015-03-25 超速効型インスリン製剤 Active JP6215862B2 (ja)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US8794308P 2008-08-11 2008-08-11
US61/087,943 2008-08-11
US9749508P 2008-09-16 2008-09-16
US9751608P 2008-09-16 2008-09-16
US61/097,495 2008-09-16
US61/097,516 2008-09-16
US13886308P 2008-12-18 2008-12-18
US61/138,863 2008-12-18

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2011523105A Division JP5869339B2 (ja) 2008-08-11 2009-08-11 超速効型インスリンの使用

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2017152242A Division JP2017226689A (ja) 2008-08-11 2017-08-07 超速効型インスリン製剤

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2015143253A true JP2015143253A (ja) 2015-08-06
JP2015143253A5 JP2015143253A5 (ja) 2016-01-28
JP6215862B2 JP6215862B2 (ja) 2017-10-18

Family

ID=41653492

Family Applications (5)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2011523105A Active JP5869339B2 (ja) 2008-08-11 2009-08-11 超速効型インスリンの使用
JP2015062033A Active JP6215862B2 (ja) 2008-08-11 2015-03-25 超速効型インスリン製剤
JP2017152242A Pending JP2017226689A (ja) 2008-08-11 2017-08-07 超速効型インスリン製剤
JP2019129788A Active JP6914998B2 (ja) 2008-08-11 2019-07-12 超速効型インスリン製剤
JP2021116327A Pending JP2021167342A (ja) 2008-08-11 2021-07-14 医薬組成物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2011523105A Active JP5869339B2 (ja) 2008-08-11 2009-08-11 超速効型インスリンの使用

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2017152242A Pending JP2017226689A (ja) 2008-08-11 2017-08-07 超速効型インスリン製剤
JP2019129788A Active JP6914998B2 (ja) 2008-08-11 2019-07-12 超速効型インスリン製剤
JP2021116327A Pending JP2021167342A (ja) 2008-08-11 2021-07-14 医薬組成物

Country Status (14)

Country Link
US (13) US8258095B2 (ja)
EP (2) EP3207942B1 (ja)
JP (5) JP5869339B2 (ja)
KR (3) KR101847485B1 (ja)
AU (3) AU2009283013B2 (ja)
BR (1) BRPI0917535A8 (ja)
CA (3) CA2733593C (ja)
ES (1) ES2930673T3 (ja)
MX (3) MX357273B (ja)
MY (2) MY165651A (ja)
RU (2) RU2519706C2 (ja)
SG (2) SG10202010801RA (ja)
TW (3) TWI532497B (ja)
WO (1) WO2010021879A2 (ja)

Families Citing this family (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2569916T3 (es) * 1999-06-29 2016-05-13 Mannkind Corporation Formulaciones farmacéuticas que comprenden insulina complejada con una dicetopiperazina
US9006175B2 (en) * 1999-06-29 2015-04-14 Mannkind Corporation Potentiation of glucose elimination
US20080172026A1 (en) 2006-10-17 2008-07-17 Blomquist Michael L Insulin pump having a suspension bolus
US6923175B2 (en) 2002-03-20 2005-08-02 Mannkind Corporation Inhalation apparatus
US8921311B2 (en) * 2003-08-01 2014-12-30 Mannkind Corporation Method for treating hyperglycemia
US20070027063A1 (en) * 2004-01-12 2007-02-01 Mannkind Corporation Method of preserving the function of insulin-producing cells
ATE486064T1 (de) 2004-08-20 2010-11-15 Mannkind Corp Katalyse der diketopiperazinsynthese
KR20130066695A (ko) 2004-08-23 2013-06-20 맨카인드 코포레이션 약물 전달용 디케토피페라진염, 디케토모르포린염 또는 디케토디옥산염
MX373000B (es) 2005-09-14 2020-05-21 Mannkind Corp Metodo para formulacion de farmaco basado en el aumento de la afinidad de agentes activos hacia las superficies de microparticulas cristalinas.
EP1986679B1 (en) 2006-02-22 2017-10-25 MannKind Corporation A method for improving the pharmaceutic properties of microparticles comprising diketopiperazine and an active agent
US20080228056A1 (en) 2007-03-13 2008-09-18 Michael Blomquist Basal rate testing using frequent blood glucose input
US7751907B2 (en) 2007-05-24 2010-07-06 Smiths Medical Asd, Inc. Expert system for insulin pump therapy
US8221345B2 (en) 2007-05-30 2012-07-17 Smiths Medical Asd, Inc. Insulin pump based expert system
US8785396B2 (en) 2007-10-24 2014-07-22 Mannkind Corporation Method and composition for treating migraines
US20090177147A1 (en) 2008-01-07 2009-07-09 Michael Blomquist Insulin pump with insulin therapy coaching
US20090177142A1 (en) 2008-01-09 2009-07-09 Smiths Medical Md, Inc Insulin pump with add-on modules
TWI394580B (zh) 2008-04-28 2013-05-01 Halozyme Inc 超快起作用胰島素組成物
US8485180B2 (en) 2008-06-13 2013-07-16 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system
CN101827626B (zh) 2008-06-13 2015-03-18 曼金德公司 干粉吸入器和用于药物输送的系统
ES2421385T3 (es) 2008-06-20 2013-09-02 Mannkind Corp Aparato interactivo y procedimiento para establecer el perfil, en tiempo real, de esfuerzos de inhalación
TWI532497B (zh) 2008-08-11 2016-05-11 曼凱公司 超快起作用胰島素之用途
US8314106B2 (en) 2008-12-29 2012-11-20 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
AU2010217760B2 (en) 2009-02-27 2015-04-09 Tandem Diabetes Care, Inc. Methods and devices for determination of flow reservoir volume
US9250106B2 (en) 2009-02-27 2016-02-02 Tandem Diabetes Care, Inc. Methods and devices for determination of flow reservoir volume
DK2405963T3 (da) 2009-03-11 2013-12-16 Mannkind Corp Apparat, system og fremgangsmåde til at måle modstand i en inhalator
KR102584844B1 (ko) 2009-06-12 2023-10-04 맨카인드 코포레이션 한정된 비표면적을 갖는 디케토피페라진 마이크로입자
EP3284494A1 (en) 2009-07-30 2018-02-21 Tandem Diabetes Care, Inc. Portable infusion pump system
CA2778698A1 (en) 2009-11-03 2011-05-12 Mannkind Corporation An apparatus and method for simulating inhalation efforts
US8882701B2 (en) 2009-12-04 2014-11-11 Smiths Medical Asd, Inc. Advanced step therapy delivery for an ambulatory infusion pump and system
CN102985125A (zh) 2010-06-21 2013-03-20 曼金德公司 干粉药物输送系统和方法
SG194034A1 (en) 2011-04-01 2013-11-29 Mannkind Corp Blister package for pharmaceutical cartridges
JP5771060B2 (ja) * 2011-05-02 2015-08-26 シスメックス株式会社 検体分析装置及びデータ処理装置
WO2012174472A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Mannkind Corporation High capacity diketopiperazine microparticles
US9993529B2 (en) 2011-06-17 2018-06-12 Halozyme, Inc. Stable formulations of a hyaluronan-degrading enzyme
MX2014004983A (es) 2011-10-24 2014-09-22 Mannkid Corp Metodos y composiciones para tratar dolor.
TW201333870A (zh) 2011-12-21 2013-08-16 艾登工具股份有限公司 決定病人胰島素療法的系統及方法
US9180242B2 (en) 2012-05-17 2015-11-10 Tandem Diabetes Care, Inc. Methods and devices for multiple fluid transfer
US9238100B2 (en) 2012-06-07 2016-01-19 Tandem Diabetes Care, Inc. Device and method for training users of ambulatory medical devices
KR102264177B1 (ko) 2012-07-12 2021-06-11 맨카인드 코포레이션 건조 분말 약물 전달 시스템 및 방법
WO2014066856A1 (en) 2012-10-26 2014-05-01 Mannkind Corporation Inhalable influenza vaccine compositions and methods
US10357606B2 (en) 2013-03-13 2019-07-23 Tandem Diabetes Care, Inc. System and method for integration of insulin pumps and continuous glucose monitoring
US10201656B2 (en) 2013-03-13 2019-02-12 Tandem Diabetes Care, Inc. Simplified insulin pump for type II diabetics
US9173998B2 (en) 2013-03-14 2015-11-03 Tandem Diabetes Care, Inc. System and method for detecting occlusions in an infusion pump
EP3587404B1 (en) 2013-03-15 2022-07-13 MannKind Corporation Microcrystalline diketopiperazine compositions, methods for preparation and use thereof
US9492608B2 (en) 2013-03-15 2016-11-15 Tandem Diabetes Care, Inc. Method and device utilizing insulin delivery protocols
US10016561B2 (en) 2013-03-15 2018-07-10 Tandem Diabetes Care, Inc. Clinical variable determination
US9867953B2 (en) 2013-06-21 2018-01-16 Tandem Diabetes Care, Inc. System and method for infusion set dislodgement detection
MX375448B (es) 2013-07-18 2025-03-06 Mannkind Corp Composiciones farmacéuticas en polvo seco estables al calor y métodos.
EP3030294B1 (en) 2013-08-05 2020-10-07 MannKind Corporation Insufflation apparatus
US9486580B2 (en) 2014-01-31 2016-11-08 Aseko, Inc. Insulin management
US9898585B2 (en) 2014-01-31 2018-02-20 Aseko, Inc. Method and system for insulin management
US10307464B2 (en) 2014-03-28 2019-06-04 Mannkind Corporation Use of ultrarapid acting insulin
WO2016019133A1 (en) 2014-07-30 2016-02-04 Tandem Diabetes Care, Inc. Temporary suspension for closed-loop medicament therapy
US10561806B2 (en) 2014-10-02 2020-02-18 Mannkind Corporation Mouthpiece cover for an inhaler
EP3933845A3 (en) 2014-10-27 2022-06-22 Aseko, Inc. Subcutaneous outpatient management
US11081226B2 (en) 2014-10-27 2021-08-03 Aseko, Inc. Method and controller for administering recommended insulin dosages to a patient
EP3337402B1 (en) 2015-08-20 2026-01-07 Glytec, LLC Diabetes management therapy advisor
US10569016B2 (en) 2015-12-29 2020-02-25 Tandem Diabetes Care, Inc. System and method for switching between closed loop and open loop control of an ambulatory infusion pump
WO2017132601A1 (en) * 2016-01-29 2017-08-03 Mannkind Corporation Dry powder inhaler
MX2018011788A (es) * 2016-03-31 2019-05-20 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de indolina sustituidos como inhibidores de la replicacion virica de dengue.
CN111954966B (zh) 2018-04-10 2025-09-30 坦德姆糖尿病护理股份有限公司 用于对医疗设备进行感应充电的系统和方法
US11116901B2 (en) 2018-05-29 2021-09-14 Tandem Diabetes Care, Inc. Automatic detection of un-bolused meals
WO2020210697A1 (en) * 2019-04-12 2020-10-15 Sdg, Inc. Lipid-based nanoparticles and use of same in optimized insulin dosing regimens
US11654236B2 (en) 2019-11-22 2023-05-23 Tandem Diabetes Care, Inc. Systems and methods for automated insulin delivery for diabetes therapy
US11341463B2 (en) 2019-11-25 2022-05-24 International Business Machines Corporation Blockchain ledger entry upon maintenance of asset and anomaly detection correction
US11449811B2 (en) 2019-11-25 2022-09-20 International Business Machines Corporation Digital twin article recommendation consultation
US11291077B2 (en) 2019-11-25 2022-03-29 International Business Machines Corporation Internet of things sensor major and minor event blockchain decisioning
WO2025076261A1 (en) * 2023-10-03 2025-04-10 Veru, Inc. Uses of selective androgen receptor modulator (sarm) compounds in chronic weight management
WO2025166261A1 (en) * 2024-02-01 2025-08-07 University Of Virginia Patent Foundation Method and system for calculating insulin dosing parameters in computer aided dosing

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006105501A2 (en) * 2005-03-31 2006-10-05 Mannkind Corporation Control of blood glucose in diabetes treatment using pulmonarily administered insulin in combination with basal insulin
WO2007016600A2 (en) * 2005-08-01 2007-02-08 Mannkind Corporation Method of preserving the function of insulin-producing cells
JP2008526893A (ja) * 2005-01-10 2008-07-24 マンカインド コーポレイション 肺における吸入可能なインスリンの自然増加を最少化するための方法及び組成物
JP2012500201A (ja) * 2008-08-11 2012-01-05 マンカインド コーポレイション 超速効型インスリンの使用

Family Cites Families (1064)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB475440A (en) 1935-09-23 1937-11-19 Mine Safety Appliances Co Improvements in or relating to apparatus for determining the flow resistance of breathing apparatus elements
US2549303A (en) 1949-04-20 1951-04-17 Bristol Lab Inc Inhaler for crystalline pencilllin or the like
BE509861A (ja) 1952-03-13
US2754276A (en) 1953-02-12 1956-07-10 Du Pont Cellular compositions utilizing dinitrosopentamethylene-tetramine as the blowing agent
US3337740A (en) 1962-02-13 1967-08-22 Deering Milliken Res Corp Process for separating acrylic acid from impurities
US4187129A (en) 1962-05-14 1980-02-05 Aerojet-General Corporation Gelled mechanically stable high energy fuel composition containing metal platelets
FR1451293A (fr) 1964-05-18 1966-01-07 Entoleter Matière composite et son procédé de préparation
US3407203A (en) 1965-03-22 1968-10-22 Union Carbide Corp Novel process for the preparation of diketopiperazines
US3669113A (en) 1966-03-07 1972-06-13 Fisons Ltd Inhalation device
US3518340A (en) 1968-04-15 1970-06-30 Dow Corning Method of forming silicone rubber drug carriers
US3622053A (en) 1969-12-10 1971-11-23 Schering Corp Aerosol inhaler with flip-up nozzle
US3673698A (en) 1970-11-25 1972-07-04 Albert S Guerard Process for freeze drying with carbon dioxide
BE794951A (fr) 1972-02-03 1973-05-29 Parke Davis & Co Conditionnement soluble dans l'eau
US3873651A (en) 1972-05-12 1975-03-25 Atomic Energy Commission Freeze drying method for preparing radiation source material
US3823843A (en) 1972-10-26 1974-07-16 Lilly Co Eli Locking capsule
US3856142A (en) 1973-01-24 1974-12-24 Mine Safety Appliances Co Inhalant package
FR2224175B1 (ja) 1973-04-04 1978-04-14 Isf Spa
US3980074A (en) 1973-07-18 1976-09-14 Beecham Group Limited Device for the administration of powders
GB1479283A (en) 1973-07-23 1977-07-13 Bespak Industries Ltd Inhaler for powdered medicament
GB1459488A (en) 1974-03-19 1976-12-22 Wyeth John & Brother Ltd Piperazinedione derivatives
IT1017153B (it) 1974-07-15 1977-07-20 Isf Spa Apparecchio per inalazioni
US4018619A (en) 1974-09-23 1977-04-19 Iu Technology Corporation Highly activated mixtures for constructing load bearing surfaces and method of making the same
US4005711A (en) 1975-01-13 1977-02-01 Syntex Puerto Rico, Inc. Inhalation device
DE2502251A1 (de) 1975-01-17 1976-07-22 Schering Ag Vorrichtung zur inhalation pulverfoermiger feststoffe
US4040536A (en) 1975-05-05 1977-08-09 R. P. Scherer Corporation Locking hard gelatin capsule
LU75103A1 (ja) 1975-06-09 1977-01-24
US4153689A (en) 1975-06-13 1979-05-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stable insulin preparation for nasal administration
US3998226A (en) 1975-09-22 1976-12-21 Edward G. Gomez Inhalation device for encapsulated concentrates
GB1509979A (en) 1975-11-28 1978-05-10 Fisons Ltd Pharmaceutical compositions containing aspirin or indomethacin
US4102953A (en) 1976-05-25 1978-07-25 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Method for making extruded, solventless, composite-modified double base propellant
USD252707S (en) 1977-01-03 1979-08-21 Joel Besnard Inhaler
GB1598081A (en) 1977-02-10 1981-09-16 Allen & Hanburys Ltd Inhaler device for dispensing medicaments
US4171000A (en) 1977-03-23 1979-10-16 Uhle Klaus P Smoking device
IE46865B1 (en) 1977-04-29 1983-10-19 Allen & Hanburys Ltd Device for dispensing medicaments
US4148308A (en) 1977-05-31 1979-04-10 Sayer William J Mouthpiece with a tongue retractor
US4110240A (en) 1977-07-29 1978-08-29 Wyrough And Loser, Inc. Coprecipitation process
US4091077A (en) 1977-08-12 1978-05-23 The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy Process for recovering filler from polymer
US4211769A (en) 1977-08-24 1980-07-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Preparations for vaginal administration
US4268460A (en) 1977-12-12 1981-05-19 Warner-Lambert Company Nebulizer
CA1113044A (en) 1977-12-16 1981-11-24 J. Paul Leblond Personal repellant device
US4356167A (en) 1978-01-27 1982-10-26 Sandoz, Inc. Liposome drug delivery systems
US4175556A (en) 1978-04-07 1979-11-27 Freezer Winthrop J Inhaler with flow-through cap
US4196196A (en) 1978-06-19 1980-04-01 Tiholiz Ivan C Divalen/monovalent bipolar cation therapy for enhancement of tissue perfusion and reperfusion in disease states
US4168002A (en) 1978-08-03 1979-09-18 Crosby Leslie O Multiple-seed package card
US4272398A (en) 1978-08-17 1981-06-09 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Agriculture Microencapsulation process
DE2840442C2 (de) 1978-09-16 1982-02-11 C.H. Boehringer Sohn, 6507 Ingelheim Verwendung des Diketopiperazins L-Leu-L-Trp als Geschmacksstoff für Getränke mit bitterer Geschmacksrichtung
DE2849493C2 (de) 1978-11-15 1982-01-14 Carl Heyer Gmbh, Inhalationstechnik, 5427 Bad Ems In der Hand zu haltender Aerosolspender
USD269463S (en) 1978-12-08 1983-06-21 Fisons Limited Container for a medicinal inhaler
JPS5837833Y2 (ja) 1979-04-27 1983-08-26 凸版印刷株式会社 アンプル収納容器
JPS6034925B2 (ja) 1979-07-31 1985-08-12 帝人株式会社 持続性鼻腔用製剤およびその製造法
US4407525A (en) 1979-10-04 1983-10-04 Gao Gesellschaft Fur Automation Und Organisation Mbh Identification card with hallmark for authentication by incident and transmitted light
GB2072536B (en) 1980-03-25 1983-12-07 Malem H Nebuliser
US4289759A (en) 1980-06-23 1981-09-15 Ortho Pharmaceutical Corporation Immunoregulatory diketopiperazine compounds
DE3167658D1 (en) 1980-12-12 1985-01-17 Combi Co Inhaler
US4900730A (en) 1981-01-14 1990-02-13 Toyo Jozo Co., Ltd. Preparation which promotes the absorption of peptides
GB2092136B (en) 1981-01-17 1985-06-05 Mitsui Toatsu Chemicals Production of n-substituted amide compounds
JPS58140026A (ja) 1982-01-14 1983-08-19 Toyo Jozo Co Ltd 吸収性良好な製剤
IT1220979B (it) 1981-06-04 1990-06-21 Lofarma Farma Lab Capsule contenenti un allergene e procedimento per la loro preparazione
SE438261B (sv) 1981-07-08 1985-04-15 Draco Ab Anvendning i dosinhalator av ett perforerat membran
DE3274065D1 (de) 1981-07-08 1986-12-11 Draco Ab Powder inhalator
US5260306A (en) 1981-07-24 1993-11-09 Fisons Plc Inhalation pharmaceuticals
USD276654S (en) 1981-09-15 1984-12-04 Aktiebolaget Draco Medical aerosol inhalation device
KR890000664B1 (ko) 1981-10-19 1989-03-22 바리 안소니 뉴우샘 미분된 베클로메타손 디프로피오네이트 일수화물의 제조방법
US4659696A (en) 1982-04-30 1987-04-21 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pharmaceutical composition and its nasal or vaginal use
US4483922A (en) 1982-05-14 1984-11-20 Amf Inc. Inactivation of enzymes
US4526804A (en) 1982-08-30 1985-07-02 Ball Corporation Method for providing sheet metal stock with finely divided powder
US4487327A (en) 1982-12-21 1984-12-11 Grayson Robert E Locking capsule
JPS59163313A (ja) 1983-03-09 1984-09-14 Teijin Ltd 経鼻投与用ペプチドホルモン類組成物
AU90762S (en) 1983-06-29 1985-08-15 Glaxo Group Ltd Inhaler
US4581020A (en) 1983-07-18 1986-04-08 Trimedyne, Inc. Medication delivery device and system for percutaneous administration of medication
GB8325529D0 (en) 1983-09-23 1983-10-26 Lilly Industries Ltd Medicinal forms
CH661878A5 (de) 1983-11-04 1987-08-31 Warner Lambert Co Kapsel-dosierungsformen.
USD295321S (en) 1984-03-13 1988-04-19 Glaxo Group Limited Inhaler container for a medical aerosol
JPS60248618A (ja) 1984-05-24 1985-12-09 Nippon Zoki Pharmaceut Co Ltd ジペプチドを含有する潰瘍治療剤
US4927555A (en) 1984-08-13 1990-05-22 Colgate-Palmolive Company Process for making thixotropic detergent compositions
USD288852S (en) 1984-08-29 1987-03-17 Aruman Co., Ltd. Disposable inhaler
US4757066A (en) 1984-10-15 1988-07-12 Sankyo Company Limited Composition containing a penem or carbapenem antibiotic and the use of the same
IE58468B1 (en) 1984-10-25 1993-09-22 Warner Lambert Co Method for sealing capsules and capsule
US4592348A (en) 1984-12-17 1986-06-03 Waters Iv William C Aerosol inhaler
US4946828A (en) 1985-03-12 1990-08-07 Novo Nordisk A/S Novel insulin peptides
SE448277B (sv) 1985-04-12 1987-02-09 Draco Ab Indikeringsanordning vid en doseringsanordning for lekemedel
US5785989A (en) 1985-05-01 1998-07-28 University Utah Research Foundation Compositions and methods of manufacturing of oral dissolvable medicaments
US4615817A (en) 1985-05-17 1986-10-07 Mccoy Frederic C Additives containing polytetrafluoroethylene for making stable lubricants
CA1318730C (en) 1985-05-30 1993-06-01 C. Edward Capes Method of separating carbonaceous components from particulate coal containing inorganic solids and apparatus therefor
US5098590A (en) 1988-02-04 1992-03-24 Colgate Palmolive Co. Thixotropic aqueous automatic dishwasher detergent compositions with improved stability
DE3682457D1 (de) 1985-07-30 1991-12-19 Glaxo Group Ltd Geraet zur verabreichung von medikamenten an patienten.
AT384552B (de) 1985-08-01 1987-12-10 Hurka Wilhelm Inhalationsgeraet zur dosierung und verteilung von festkoerpern in die atemluft
US4624861A (en) 1985-09-05 1986-11-25 Gte Products Corporation Rare earth oxysulfide phosphors and processes for creating same
PT83613B (en) 1985-10-28 1988-11-21 Lilly Co Eli Process for the selective chemical removal of a protein amino-terminal residue
EP0248051A1 (en) 1985-11-29 1987-12-09 FISONS plc Pharmaceutical composition including sodium cromoglycate
LU86258A1 (fr) 1986-01-21 1987-09-03 Rech Dermatologiques C I R D S Composes benzamido aromatique,leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique
SE453566B (sv) 1986-03-07 1988-02-15 Draco Ab Anordning vid pulverinhalatorer
US4849227A (en) 1986-03-21 1989-07-18 Eurasiam Laboratories, Inc. Pharmaceutical compositions
US6849708B1 (en) 1986-05-05 2005-02-01 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone and uses thereof
US5118666A (en) 1986-05-05 1992-06-02 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
US5120712A (en) 1986-05-05 1992-06-09 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
US5614492A (en) 1986-05-05 1997-03-25 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof
US4926852B1 (en) 1986-06-23 1995-05-23 Univ Johns Hopkins Medication delivery system phase one
USD301273S (en) 1986-07-10 1989-05-23 Leonard G Darin Hand held fly suction device
JPS6320301A (ja) 1986-07-11 1988-01-28 Dainichi Color & Chem Mfg Co Ltd キトサン微小粒体
US5042975A (en) 1986-07-25 1991-08-27 Rutgers, The State University Of New Jersey Iontotherapeutic device and process and iontotherapeutic unit dose
EP0257915B1 (en) 1986-08-11 1993-03-10 Innovata Biomed Limited Pharmaceutical formulations comprising microcapsules
USRE35862E (en) 1986-08-18 1998-07-28 Emisphere Technologies, Inc. Delivery systems for pharmacological agents encapsulated with proteinoids
EP0545913B1 (en) 1986-08-18 1999-02-24 Emisphere Technologies, Inc. Delivery systems for pharmacological agents
ES2032831T5 (es) 1986-08-19 2001-02-16 Genentech Inc Dispositivo y dispersion para suministro intrapulmonar de factores de crecimiento polipeptidos y citoquinas.
DE3639836A1 (de) 1986-11-21 1988-06-01 Sigrid Bechter Mundstueck fuer ein inhalationsgeraet
KR890003520Y1 (ko) 1986-12-20 1989-05-27 주식회사 서흥캅셀 의약용 캅셀
US4861627A (en) 1987-05-01 1989-08-29 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of multiwall polymeric microcapsules
US4981295A (en) 1987-05-11 1991-01-01 City Of Hope Respiratory training using feedback
US6645504B1 (en) 1987-06-24 2003-11-11 Autoimmune Inc. Bystander suppression of type I diabetes by oral administration of glucagon
DE3727894A1 (de) 1987-08-21 1989-03-02 Stephan Dieter Kapsel fuer pharmazeutisch wirksame inhaltsstoffe einer droge
GB8723846D0 (en) 1987-10-10 1987-11-11 Danbiosyst Ltd Bioadhesive microsphere drug delivery system
US4887722A (en) 1987-12-11 1989-12-19 Greenward Sr Edward H Method for beneficiating by carbonaceous refuse
DE3801326A1 (de) 1988-01-19 1989-07-27 Asea Brown Boveri Verfahren zur herstellung einer keramiksuspension
US4981625A (en) 1988-03-14 1991-01-01 California Institute Of Technology Monodisperse, polymeric microspheres produced by irradiation of slowly thawing frozen drops
GB8813338D0 (en) 1988-06-06 1988-07-13 Osprey Metals Ltd Powder production
USD316902S (en) 1988-09-02 1991-05-14 Hoelfing H Curt Meter hose inhaler reservoir
GB8821287D0 (en) 1988-09-12 1988-10-12 Ici Plc Device
EP0360340A1 (en) 1988-09-19 1990-03-28 Akzo N.V. Composition for nasal administration containing a peptide
USD321570S (en) 1988-09-30 1991-11-12 Blasdell Richard J Inhaler
ATE104867T1 (de) 1988-10-04 1994-05-15 Univ Johns Hopkins Inhalationsgeraet fuer aerosolen.
US4984158A (en) 1988-10-14 1991-01-08 Hillsman Dean Metered dose inhaler biofeedback training and evaluation system
JPH02104531A (ja) 1988-10-14 1990-04-17 Toyo Jozo Co Ltd 経鼻投与用生理活性ペプチド組成物
JPH02115154A (ja) 1988-10-25 1990-04-27 Kao Corp イミド化合物及びその用途
USD326517S (en) 1988-10-27 1992-05-26 Glaxo Group Limited Inhalator
JP2692742B2 (ja) 1988-11-30 1997-12-17 株式会社ツムラ 新規なリグナン類
US5006343A (en) 1988-12-29 1991-04-09 Benson Bradley J Pulmonary administration of pharmaceutically active substances
US5075027A (en) 1989-02-06 1991-12-24 Colgate Palmolive Co. Thixotropic aqueous scented automatic dishwasher detergent compositions
US5514646A (en) 1989-02-09 1996-05-07 Chance; Ronald E. Insulin analogs modified at position 29 of the B chain
IT1228460B (it) 1989-02-23 1991-06-19 Phidea S R L Inalatore monouso con capsula pre-forata
IT1228459B (it) 1989-02-23 1991-06-19 Phidea S R L Inalatore con svuotamento regolare e completo della capsula.
US4983402A (en) 1989-02-24 1991-01-08 Clinical Technologies Associates, Inc. Orally administerable ANF
SE466684B (sv) 1989-03-07 1992-03-23 Draco Ab Anordning vid en inhalator samt foerfarande foer att med anordningen registrera medicinering med inhalator
US5358734A (en) 1989-03-30 1994-10-25 Gte Products Corporation Process for producing a blue emitting lamp phosphor
US5215739A (en) 1989-04-05 1993-06-01 Toko Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha Spray gel base and spray gel preparation using thereof
US4991605A (en) 1989-04-24 1991-02-12 Philip Morris Incorporated Container for additive materials for smoking articles
US5067500A (en) 1989-04-24 1991-11-26 Philip Morris Incorporated Container for additive materials for smoking articles
WO1990013327A1 (en) 1989-04-28 1990-11-15 Riker Laboratories, Inc. Dry powder inhalation device
GB8909891D0 (en) 1989-04-28 1989-06-14 Riker Laboratories Inc Device
JPH0739339B2 (ja) 1989-05-01 1995-05-01 アルカーメス コントロールド セラピューティクス，インコーポレイテッド 生物活性を有する分子の小粒子の製造方法
US5019400A (en) 1989-05-01 1991-05-28 Enzytech, Inc. Very low temperature casting of controlled release microspheres
US5017383A (en) 1989-08-22 1991-05-21 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Method of producing fine coated pharmaceutical preparation
GB8919131D0 (en) 1989-08-23 1989-10-04 Riker Laboratories Inc Inhaler
US5270305A (en) 1989-09-08 1993-12-14 Glaxo Group Limited Medicaments
GB8921222D0 (en) 1989-09-20 1989-11-08 Riker Laboratories Inc Medicinal aerosol formulations
DK544589D0 (da) 1989-11-01 1989-11-01 Novo Nordisk As Manuel betjent apparat til dispensering af en forudbestemt maengde af et pulverformet stof
WO1991006287A1 (en) 1989-11-06 1991-05-16 Enzytech, Inc. Protein microspheres and methods of using them
US5188837A (en) 1989-11-13 1993-02-23 Nova Pharmaceutical Corporation Lipsopheres for controlled delivery of substances
US5105291A (en) 1989-11-20 1992-04-14 Ricoh Company, Ltd. Liquid crystal display cell with electrodes of substantially amorphous metal oxide having low resistivity
US5131539A (en) 1989-12-06 1992-07-21 Canon Kabushiki Kaisha Package for ink jet cartridge
USD331106S (en) 1989-12-30 1992-11-17 Ing. Erich Pfeiffer Gmbh & Co. Kg Single use inhaler
US5545618A (en) 1990-01-24 1996-08-13 Buckley; Douglas I. GLP-1 analogs useful for diabetes treatment
GB9001635D0 (en) 1990-01-24 1990-03-21 Ganderton David Aerosol carriers
US5201308A (en) 1990-02-14 1993-04-13 Newhouse Michael T Powder inhaler
YU48707B (sh) 1990-03-02 1999-07-28 Glaxo Group Limited Aparat za inhaliranje - inhalator
US6536427B2 (en) 1990-03-02 2003-03-25 Glaxo Group Limited Inhalation device
SK280968B6 (sk) 1990-03-02 2000-10-09 Glaxo Group Limited Balenie medikamentu na použite v inhalačnom prístroji
US5615670A (en) 1990-03-07 1997-04-01 Fisons Plc Powder inhaler with centrifugal force used to meter powder
IT1240750B (it) 1990-04-12 1993-12-17 Chiesi Farma Spa Dispositivo per la somministrazione di sostanze medicamentose in polvere
JPH05963A (ja) 1990-04-13 1993-01-08 Toray Ind Inc ポリペプチド類組成物
US5328464A (en) 1990-04-24 1994-07-12 Science Incorporated Closed drug delivery system
USD338268S (en) 1990-05-04 1993-08-10 Omron Corporation Heating inhaler
JPH05507090A (ja) 1990-05-08 1993-10-14 リポサーム　テクノロジー　インコーポレイテッド 直接噴霧乾燥された薬剤／脂質粉末組成物
IL98441A (en) 1990-06-14 1995-12-31 Rhone Poulenc Rorer Ltd Powder inhalers
DE4021263C2 (de) 1990-07-04 1996-04-11 Pfeiffer Erich Gmbh & Co Kg Austragvorrichtung für Medien
GB9015522D0 (en) 1990-07-13 1990-08-29 Braithwaite Philip W Inhaler
US5714167A (en) 1992-06-15 1998-02-03 Emisphere Technologies, Inc. Active agent transport systems
US5693338A (en) * 1994-09-29 1997-12-02 Emisphere Technologies, Inc. Diketopiperazine-based delivery systems
US5447728A (en) 1992-06-15 1995-09-05 Emisphere Technologies, Inc. Desferrioxamine oral delivery system
US5443841A (en) 1992-06-15 1995-08-22 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid microspheres and methods for preparation and use thereof
US5541155A (en) 1994-04-22 1996-07-30 Emisphere Technologies, Inc. Acids and acid salts and their use in delivery systems
US5451410A (en) 1993-04-22 1995-09-19 Emisphere Technologies, Inc. Modified amino acids for encapsulating active agents
US5578323A (en) 1992-06-15 1996-11-26 Emisphere Technologies, Inc. Proteinoid carriers and methods for preparation and use thereof
US6331318B1 (en) * 1994-09-30 2001-12-18 Emisphere Technologies Inc. Carbon-substituted diketopiperazine delivery systems
US5629020A (en) 1994-04-22 1997-05-13 Emisphere Technologies, Inc. Modified amino acids for drug delivery
JPH04103585A (ja) 1990-08-24 1992-04-06 Nisshin Flour Milling Co Ltd ピロリジン環を有する化合物
SE9002895D0 (sv) 1990-09-12 1990-09-12 Astra Ab Inhalation devices for dispensing powders i
US5074418A (en) 1990-09-12 1991-12-24 Pitney Bowes Inc. Ink replenishing system transport and storage container
EP0640354B1 (en) 1990-09-26 2001-12-05 Pharmachemie B.V. Whirl chamber powder inhaler
US5170801A (en) 1990-10-02 1992-12-15 Glaxo Inc. Medical capsule device actuated by radio-frequency (rf) signal
FR2667509B1 (fr) 1990-10-04 1995-08-25 Valois Inhalateur a poudre, dispositif de conditionnement de microdoses de poudre sous forme de bandes adaptees a etre utilisees dans un inhalateur a poudre, et procede de fabrication de ces bandes.
IL99699A (en) 1990-10-10 2002-04-21 Autoimmune Inc Drug with the option of oral, intra-intestinal, or inhaled dosing for suppression of autoimmune response associated with type I diabetes
GB9024760D0 (en) 1990-11-14 1991-01-02 Riker Laboratories Inc Inhalation device and medicament carrier
US5124291A (en) 1990-11-15 1992-06-23 The Standard Oil Company Method for deagglomerating and re-exposing catalyst in a fluid bed reactor
GB9026191D0 (en) 1990-12-01 1991-01-16 Harris Pharma Ltd Breath actuated dispensing device
GB9027234D0 (en) 1990-12-15 1991-02-06 Harris Pharma Ltd An inhalation device
NZ241034A (en) 1990-12-17 1995-03-28 Minnesota Mining & Mfg Inhaler device with a dosage control that deactivates an aerosol generator after predetermined time or dosage
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
GB2253200A (en) 1991-02-01 1992-09-02 Harris Pharma Ltd Inhalation apparatus and fracturable capsule for use therewith
AU1442592A (en) 1991-02-20 1992-09-15 Nova Pharmaceutical Corporation Controlled release microparticulate delivery system for proteins
US5208998A (en) 1991-02-25 1993-05-11 Oyler Jr James R Liquid substances freeze-drying systems and methods
DE69430303T2 (de) 1991-03-05 2002-11-28 Aradigm Corp Verfahren und vorrichtung zur korrektur eines nullsignals eines drucksensors fur einen durchflussmesser
US5394866A (en) 1991-03-05 1995-03-07 Aradigm Corporation Automatic aerosol medication delivery system and methods
US5404871A (en) 1991-03-05 1995-04-11 Aradigm Delivery of aerosol medications for inspiration
USD338062S (en) 1991-03-06 1993-08-03 Innovata Biomed Limited Inhaler
USD347057S (en) 1991-03-14 1994-05-17 Technosystem Limited Inhaler
US5797391A (en) 1991-03-28 1998-08-25 Rhone-Poulenc Rorer Limited Inhaler
US5413804A (en) 1991-04-23 1995-05-09 Cacique, Inc. Process for making whey-derived fat substitute product and products thereof
US5244653A (en) 1991-05-01 1993-09-14 Isp Chemicals Inc. Glycine anhydride dimethylol as a biocide and preservative
US6060069A (en) 1991-05-20 2000-05-09 Dura Pharmaceuticals, Inc. Pulmonary delivery of pharmaceuticals
US5327883A (en) 1991-05-20 1994-07-12 Dura Pharmaceuticals, Inc. Apparatus for aerosolizing powdered medicine and process and using
US6055980A (en) 1991-05-20 2000-05-02 Dura Pharmaceuticals, Inc. Dry powder inhaler
US5492112A (en) 1991-05-20 1996-02-20 Dura Pharmaceuticals, Inc. Dry powder inhaler
FR2676929B1 (fr) 1991-05-30 1994-02-11 Aerosols Bouchage Ste Fse Inhalateur de poudres.
AU653026B2 (en) 1991-06-07 1994-09-15 Teikoku Seiyaku Kabushiki Kaisha Physiologically active polypeptide-containing pharmaceutical composition
IT1248059B (it) 1991-06-14 1995-01-05 Miat Spa Insufflatore multidose per farmaci in polvere
US6681767B1 (en) 1991-07-02 2004-01-27 Nektar Therapeutics Method and device for delivering aerosolized medicaments
WO1993000951A1 (en) 1991-07-02 1993-01-21 Inhale, Inc. Method and device for delivering aerosolized medicaments
US5203768A (en) 1991-07-24 1993-04-20 Alza Corporation Transdermal delivery device
US5337740A (en) 1991-08-01 1994-08-16 New England Pharmaceuticals, Inc. Inhalation devices
GB9116610D0 (en) 1991-08-01 1991-09-18 Danbiosyst Uk Preparation of microparticles
US5139878A (en) 1991-08-12 1992-08-18 Allied-Signal Inc. Multilayer film constructions
EP0528764B1 (en) 1991-08-16 1996-06-12 Sandoz Ltd. Inhaler for administration of powdery substances
US5287850A (en) 1991-08-20 1994-02-22 Habley Medical Technology Corporation Timing and velocity controlled powered pharmaceutical inhaler
US6029661A (en) 1991-08-26 2000-02-29 3M Innovative Properties Company Powder dispenser
USD337636S (en) 1991-09-12 1993-07-20 Devilbiss Health Care, Inc. Ultrasonic medicament nebulizer
US5167506A (en) 1991-10-24 1992-12-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Inhalation device training system
USD348100S (en) 1991-10-29 1994-06-21 Fisons Plc Medicament inhaler
USD350602S (en) 1991-11-01 1994-09-13 Rhone-Poulenc Rorer Limited Combined dry powder inhaler and cap
US6063910A (en) 1991-11-14 2000-05-16 The Trustees Of Princeton University Preparation of protein microparticles by supercritical fluid precipitation
USD350821S (en) 1991-11-18 1994-09-20 Smithkline Beecham P.L.C. Oral inhaler
SE9103572D0 (sv) 1991-11-29 1991-11-29 Astra Ab Organic salts of n,n'-diacetyl cystine
USD340975S (en) 1991-12-02 1993-11-02 Thayer Medical Corporation Combined expansion chamber metered dose inhaler dispenser and adaptor
US5338837A (en) 1991-12-13 1994-08-16 The Trustees Of Princeton University Glycosylated steroid derivatives for transport across biological membranes and process for making same
DE4211475A1 (de) 1991-12-14 1993-06-17 Asta Medica Ag Pulverinhalator
JP3121080B2 (ja) 1991-12-19 2000-12-25 アール・ピー・シーラー コーポレイション カプセル封入用溶液
GB2262452B (en) 1991-12-19 1995-12-20 Minnesota Mining & Mfg Inhalation device
US5363842A (en) 1991-12-20 1994-11-15 Circadian, Inc. Intelligent inhaler providing feedback to both patient and medical professional
US5525519A (en) 1992-01-07 1996-06-11 Middlesex Sciences, Inc. Method for isolating biomolecules from a biological sample with linear polymers
US5320094A (en) 1992-01-10 1994-06-14 The Johns Hopkins University Method of administering insulin
EP0621774B1 (en) 1992-01-21 1996-12-18 Sri International Improved process for preparing micronized polypeptide drugs
DE9209050U1 (de) 1992-02-13 1992-10-01 Schrader, Barthold von, 2400 Travemünde Inhalationseinrichtung
US5476093A (en) 1992-02-14 1995-12-19 Huhtamaki Oy Device for more effective pulverization of a powdered inhalation medicament
US5469971A (en) 1992-02-26 1995-11-28 Estee Lauder Inc. Method and apparatus for deagglomerating powder
EP0558879B1 (en) 1992-03-04 1997-05-14 Astra Aktiebolag Disposable inhaler
US5639441A (en) 1992-03-06 1997-06-17 Board Of Regents Of University Of Colorado Methods for fine particle formation
US5352461A (en) 1992-03-11 1994-10-04 Pharmaceutical Discovery Corporation Self assembling diketopiperazine drug delivery system
DK36392D0 (da) 1992-03-19 1992-03-19 Novo Nordisk As Anvendelse af kemisk forbindelse
USD348929S (en) 1992-04-03 1994-07-19 Norton Healthcare Limited Medicament inhaler
CA2096302A1 (en) 1992-05-15 1993-11-16 David Kilis Air flow controller and recording system
USD345013S (en) 1992-06-11 1994-03-08 Schering Corporation Combined inhaler and cover
USD350193S (en) 1992-06-11 1994-08-30 Schering Corporation Combined inhaler and cover
USD344796S (en) 1992-06-11 1994-03-01 Schering Corporation Combined inhaler and cover
USD344797S (en) 1992-06-11 1994-03-01 Schering Corporation Combined inhaler and cover
CA2115444C (en) 1992-06-12 2000-10-03 Yuji Makino Preparation for intratracheobronchial administration
US5811127A (en) 1992-06-15 1998-09-22 Emisphere Technologies, Inc. Desferrioxamine oral delivery system
US5792451A (en) 1994-03-02 1998-08-11 Emisphere Technologies, Inc. Oral drug delivery compositions and methods
US5394868A (en) 1992-06-25 1995-03-07 Schering Corporation Inhalation device for powdered medicaments
GB9213874D0 (en) 1992-06-30 1992-08-12 Fisons Plc Process to novel medicament form
US5785049A (en) 1994-09-21 1998-07-28 Inhale Therapeutic Systems Method and apparatus for dispersion of dry powder medicaments
US6509006B1 (en) 1992-07-08 2003-01-21 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Devices compositions and methods for the pulmonary delivery of aerosolized medicaments
US6582728B1 (en) 1992-07-08 2003-06-24 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders
GB9214819D0 (en) 1992-07-13 1992-08-26 Minnesota Mining & Mfg Valve assemblies
GB9216038D0 (en) 1992-07-28 1992-09-09 Bespak Plc Dispensing apparatus for powdered medicaments
GB2269992A (en) 1992-08-14 1994-03-02 Rh Ne Poulenc Rorer Limited Powder inhalation formulations
GB2270293A (en) 1992-09-05 1994-03-09 Medix Ltd Drug dispensing system
USD348928S (en) 1992-09-21 1994-07-19 Schering Corporation Inhaler
US5333106A (en) 1992-10-09 1994-07-26 Circadian, Inc. Apparatus and visual display method for training in the power use of aerosol pharmaceutical inhalers
AU5171293A (en) 1992-10-14 1994-05-09 Regents Of The University Of Colorado, The Ion-pairing of drugs for improved efficacy and delivery
CA2147260C (en) 1992-10-19 1999-04-13 Mark Bernard Mecikalski Dry powder inhaler
AU121578S (en) 1992-10-22 1994-09-20 Fisons Plc An inhalation device
USD359555S (en) 1992-11-18 1995-06-20 Nippon Glaxo Limited Nasal medicine inhaler
USD352107S (en) 1992-12-10 1994-11-01 Ciba-Geigy Corporation Inhaler
USD349572S (en) 1992-12-10 1994-08-09 Schering Corporation Aerosol inhaler
US6250300B1 (en) 1992-12-11 2001-06-26 Ab Astra System for dispensing pharmaceutically active compounds
SE9203743D0 (sv) 1992-12-11 1992-12-11 Astra Ab Efficient use
WO1994014492A2 (en) 1992-12-18 1994-07-07 Schering Corporation Inhaler for powdered medications
US5401516A (en) 1992-12-21 1995-03-28 Emisphere Technologies, Inc. Modified hydrolyzed vegetable protein microspheres and methods for preparation and use thereof
US6880554B1 (en) 1992-12-22 2005-04-19 Battelle Memorial Institute Dispensing device
US6105571A (en) 1992-12-22 2000-08-22 Electrosols, Ltd. Dispensing device
US5896855A (en) 1992-12-24 1999-04-27 Rhone-Poulenc Rorer Limited Multi dose inhaler apparatus
FR2700279B1 (fr) 1993-01-14 1995-03-17 Valois Dispositif portatif pour projeter des doses d'une substance fluide à l'aide d'un flux d'air comprimé.
AU119600S (en) 1993-01-21 1994-03-07 Boehringer Ingelheim Kg Inhaler device
US7448375B2 (en) 1993-01-29 2008-11-11 Aradigm Corporation Method of treating diabetes mellitus in a patient
US5364838A (en) 1993-01-29 1994-11-15 Miris Medical Corporation Method of administration of insulin
US5672581A (en) 1993-01-29 1997-09-30 Aradigm Corporation Method of administration of insulin
US6024090A (en) 1993-01-29 2000-02-15 Aradigm Corporation Method of treating a diabetic patient by aerosolized administration of insulin lispro
US6131567A (en) * 1993-01-29 2000-10-17 Aradigm Corporation Method of use of monomeric insulin as a means for improving the reproducibility of inhaled insulin
US5888477A (en) 1993-01-29 1999-03-30 Aradigm Corporation Use of monomeric insulin as a means for improving the bioavailability of inhaled insulin
US5441060A (en) 1993-02-08 1995-08-15 Duke University Dry powder delivery system
IL108780A (en) 1993-02-27 1999-06-20 Fisons Plc Inhalation device
US5437271A (en) 1993-04-06 1995-08-01 Minnesota Mining And Manufacturing Company Deagglomerators for dry powder inhalers
US5372128A (en) 1993-04-14 1994-12-13 Habley Medical Technology Corporation Fluidizing powder inhaler
ZA939608B (en) 1993-04-22 1994-08-24 Emisphere Tech Inc Modified hydrolyzed vegetable protein microspheres and methods for preparation and use thereof.
ATE204467T1 (de) 1993-04-22 2001-09-15 Emisphere Tech Inc Orale darreichungsform
US5643957A (en) 1993-04-22 1997-07-01 Emisphere Technologies, Inc. Compounds and compositions for delivering active agents
US5360614A (en) * 1993-04-26 1994-11-01 The Estee Corporation Method of controlling the release of carbohydrates by encapsulation and composition therefor
AU679986B2 (en) 1993-04-28 1997-07-17 N.V. Organon Lyospheres comprising gonadotropin
KR100244690B1 (ko) 1993-05-12 2000-02-15 야스이 쇼사꾸 분말상 약제 멀티도스 시약장치
US5424286A (en) 1993-05-24 1995-06-13 Eng; John Exendin-3 and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same
US5533502A (en) 1993-05-28 1996-07-09 Vortran Medical Technology, Inc. Powder inhaler with aerosolization occurring within each individual powder receptacle
USD365876S (en) 1993-06-16 1996-01-02 Chawla Brindra P S Medicament inhaler
US5747445A (en) 1993-06-24 1998-05-05 Astra Aktiebolag Therapeutic preparation for inhalation
IS1796B (is) 1993-06-24 2001-12-31 Ab Astra Fjölpeptíð lyfjablanda til innöndunar sem einnig inniheldur eykjaefnasamband
TW402506B (en) 1993-06-24 2000-08-21 Astra Ab Therapeutic preparation for inhalation
US6632456B1 (en) 1993-06-24 2003-10-14 Astrazeneca Ab Compositions for inhalation
US6794357B1 (en) 1993-06-24 2004-09-21 Astrazeneca Ab Compositions for inhalation
US5506203C1 (en) * 1993-06-24 2001-02-06 Astra Ab Systemic administration of a therapeutic preparation
US5562909A (en) 1993-07-12 1996-10-08 Massachusetts Institute Of Technology Phosphazene polyelectrolytes as immunoadjuvants
GB9314614D0 (en) 1993-07-14 1993-08-25 Minnesota Mining & Mfg Dry powder inhalers
US5371046A (en) 1993-07-22 1994-12-06 Taiwan Semiconductor Manufacturing Company Method to solve sog non-uniformity in the VLSI process
JPH0741428A (ja) 1993-07-30 1995-02-10 Teijin Ltd ペプチド、蛋白質性薬物経鼻・経肺製剤
US5727546A (en) 1993-08-18 1998-03-17 Fisons Plc Powder inhaler with breath flow regulation valve
US5306453A (en) 1993-08-18 1994-04-26 Edward Shulman Apparatus and method of making a non-woven fabric
US5524613A (en) 1993-08-25 1996-06-11 Habley Medical Technology Corporation Controlled multi-pharmaceutical inhaler
BE1007551A3 (nl) 1993-09-24 1995-08-01 Philips Electronics Nv Werkwijze voor het in een rekenmachine automatisch herstellen van consistentie in een hierarchische objektstruktuur na een interaktie door een gebruiker en rekenmachine voorzien van zo een systeem voor automatische consistentieherstelling.
US5477285A (en) 1993-10-06 1995-12-19 Thomson Consumer Electronics, Inc. CRT developing apparatus
GB9322014D0 (en) 1993-10-26 1993-12-15 Co Ordinated Drug Dev Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers
US5726156A (en) 1995-03-06 1998-03-10 Trega Biosciences, Inc. Cytokine regulatory agents and methods of use in pathologies and conditions associated with altered cytokine levels
PT729351E (pt) 1993-11-16 2000-12-29 Skyepharma Inc Vesiculas com libertacao controlada de activos
EP0655237A1 (de) 1993-11-27 1995-05-31 Hoechst Aktiengesellschaft Medizinische Aerosolformulierung
USD358880S (en) 1993-12-02 1995-05-30 Tenax Corporation Dry powder inhalator
US5705483A (en) 1993-12-09 1998-01-06 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods
DE4422710C1 (de) 1994-06-29 1995-09-14 Boehringer Ingelheim Kg Inhalationsgerät mit einem Elektronikmodul zur Funktionsüberwachung
CA2179202C (en) 1993-12-18 2006-06-06 Stephen William Eason Powder inhalator
USD357603S (en) 1993-12-20 1995-04-25 Wolff Stephen H Base for displaying or holding items
US5415162A (en) 1994-01-18 1995-05-16 Glaxo Inc. Multi-dose dry powder inhalation device
US5484606A (en) 1994-01-24 1996-01-16 The Procter & Gamble Company Process for reducing the precipitation of difficulty soluble pharmaceutical actives
PT101450B (pt) 1994-02-02 1999-11-30 Hovione Produtos Farmaceuticos Novo dispositivo para inalacao
WO1995022036A1 (en) 1994-02-09 1995-08-17 Kinerton Limited Process for drying a material from solution
SE9400462D0 (sv) 1994-02-11 1994-02-11 Astra Ab Filling device
US6051256A (en) 1994-03-07 2000-04-18 Inhale Therapeutic Systems Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use
NZ281112A (en) 1994-03-07 1998-04-27 Inhale Therapeutic Syst Powdered insulin delivered as an aerosol
US5505194A (en) 1994-03-23 1996-04-09 Abbott Laboratories Aerosol inhalation device having slideably and rotatably connected elliptical cylinder portions
AU124387S (en) 1994-03-25 1995-08-11 Astra Ab Training device for an inhaler
US5839429A (en) 1994-03-25 1998-11-24 Astra Aktiebolag Method and apparatus in connection with an inhaler
DK0677263T3 (da) 1994-04-15 1997-10-06 Fissler Gmbh Stege- og/eller kogeredskab, der er indrettet til en tilførsel af varmeenergi fra bundsiden ved varmeledning eller ved elektromagnetisk induktion
US6395744B1 (en) 1994-04-22 2002-05-28 Queen's University At Kingston Method and compositions for the treatment or amelioration of female sexual dysfunction
FI942196L (fi) 1994-05-11 1995-11-12 Orion Yhtymae Oy Jauheinhalaattori
ES2245780T3 (es) 1994-05-18 2006-01-16 Nektar Therapeutics Metodos y composiciones para la formulacion de interferones como un polvo seco.
WO1995031979A1 (en) 1994-05-19 1995-11-30 R.P. Scherer International Corporation Solutions of aryl or heteroaryl substituted alkanoic acids in lipophilic solvents and soft gelatin capsules containing such solutions
US5483954A (en) 1994-06-10 1996-01-16 Mecikalski; Mark B. Inhaler and medicated package
IL110024A (en) 1994-06-15 1998-04-05 Yissum Res Dev Co Controlled release oral drug delivery system containing hydrogel- forming polymer
USD363775S (en) 1994-06-21 1995-10-31 Rhone-Poulenc Rorer Limited Multidose dry powder inhaler
USD362500S (en) 1994-06-28 1995-09-19 Thayer Medical Corporation Medication inhaler spacer
US5641510A (en) 1994-07-01 1997-06-24 Genentech, Inc. Method for treating capsules used for drug storage
US6039208A (en) 1994-07-29 2000-03-21 Ortho Pharmaceutical Corporation Variable day start tablet dispenser
US5562231A (en) 1994-07-29 1996-10-08 Ortho Pharmaceutical Corporation Variable day start tablet dispenser
US5623724A (en) 1994-08-09 1997-04-22 Northrop Grumman Corporation High power capacitor
GB9416884D0 (en) 1994-08-20 1994-10-12 Danbiosyst Uk Drug delivery compositions
USD359153S (en) 1994-08-25 1995-06-13 Viggiano Bernard J Muffin top
US5574008A (en) 1994-08-30 1996-11-12 Eli Lilly And Company Biologically active fragments of glucagon-like insulinotropic peptide
US5547929A (en) * 1994-09-12 1996-08-20 Eli Lilly And Company Insulin analog formulations
CZ289029B6 (cs) 1994-09-21 2001-10-17 Inhale Therapeutic Systems Způsob aerosolizace práąku, zejména práąkového léku a zařízení k provádění tohoto způsobu
FR2725626A1 (fr) 1994-10-18 1996-04-19 Sofab Dispositif pour l'inhalation de produits en poudre
AU4010395A (en) 1994-10-27 1996-05-23 Amgen, Inc. Compositions for increased bioavailability of orally delivered therapeutic agents
SE9404140D0 (sv) 1994-11-29 1994-11-29 Astra Ab Dose indicating device
US5877174A (en) 1994-12-01 1999-03-02 Toyama Chemical Co., Ltd. 2,3-diketopiperazine derivatives or their salts
SE9404439D0 (sv) 1994-12-21 1994-12-21 Astra Ab Inhalation device
AR002009A1 (es) 1994-12-22 1998-01-07 Astra Ab Composicion farmaceutica, procedimiento para la manufactura de un polvo de proliposoma como el utilizado en dicha composicion, procedimiento para lamanufactura de dicha composicion, uso de dicha composicion farmaceutica en la manufactura de un medicamento y dispositivo inhalador de polvo seco.
US6485726B1 (en) 1995-01-17 2002-11-26 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Receptor specific transepithelial transport of therapeutics
KR100390480B1 (ko) 1995-01-23 2003-10-04 디렉트-할러 아/에스 흡입기
USD368364S (en) 1995-02-02 1996-04-02 Reitano Joseph R Inhaler case
US5901703A (en) 1995-02-06 1999-05-11 Unisia Jecs Corporation Medicine administering device for nasal cavities
US5660835A (en) 1995-02-24 1997-08-26 East Carolina University Method of treating adenosine depletion
EP0870699A3 (en) 1995-03-10 1998-10-21 Minnesota Mining And Manufacturing Company Aerosol valves
US5653961A (en) 1995-03-31 1997-08-05 Minnesota Mining And Manufacturing Company Butixocort aerosol formulations in hydrofluorocarbon propellant
US5542539A (en) 1995-04-04 1996-08-06 Ethicon Endo-Surgery, Inc. Container for quick release packages for surgical instruments
USD377215S (en) 1995-04-13 1997-01-07 Glaxo Group Limited Inhaler
US5990077A (en) 1995-04-14 1999-11-23 1149336 Ontario Inc. Glucagon-like peptide-2 and its therapeutic use
US6309671B1 (en) 1995-04-14 2001-10-30 Inhale Therapeutic Systems Stable glassy state powder formulations
US5645051A (en) 1995-04-21 1997-07-08 Dura Pharmaceuticals, Inc. Unit dose dry powder inhaler
US5622166A (en) 1995-04-24 1997-04-22 Dura Pharmaceuticals, Inc. Dry powder inhaler delivery system
US5921237A (en) 1995-04-24 1999-07-13 Dura Pharmaceuticals, Inc. Dry powder inhaler
US6428771B1 (en) 1995-05-15 2002-08-06 Pharmaceutical Discovery Corporation Method for drug delivery to the pulmonary system
US5922253A (en) 1995-05-18 1999-07-13 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Production scale method of forming microparticles
US5809997A (en) 1995-05-18 1998-09-22 Medtrac Technologies, Inc. Electronic medication chronolog device
US5924419A (en) 1995-05-22 1999-07-20 Kotliar; Igor K. Apparatus for passive hypoxic training and therapy
DE19519840A1 (de) 1995-05-31 1996-12-05 Kaewert Klaus Gelantinekapsel
AU128811S (en) 1995-06-06 1996-12-03 Orion Yhtymae Oy A protective cover for example a moisture protective cover for a powder inhaler
US5714007A (en) 1995-06-06 1998-02-03 David Sarnoff Research Center, Inc. Apparatus for electrostatically depositing a medicament powder upon predefined regions of a substrate
US5641861A (en) 1995-06-07 1997-06-24 Torrey Pines Institute For Molecular Studies μopioid receptor ligands: agonists and antagonists
US5824345A (en) 1995-06-07 1998-10-20 Emisphere Technologies, Inc. Fragrances and flavorants
US5919897A (en) 1995-06-07 1999-07-06 Torrey Pines Institute For Molecular Studies MU opioid receptor ligands: agonists and antagonists
US5610271A (en) 1995-06-07 1997-03-11 Torrey Pines Institute For Molecular Studies Kappa receptor selective opioid peptides
US6193844B1 (en) 1995-06-07 2001-02-27 Mclaughlin John R. Method for making paper using microparticles
US6357442B1 (en) 1995-06-08 2002-03-19 Innovative Devices, Llc Inhalation actuated device for use with metered dose inhalers (MDIS)
US6672304B1 (en) 1995-06-08 2004-01-06 Innovative Devices, Llc Inhalation actuated device for use with metered dose inhalers (MDIs)
PT837710E (pt) 1995-06-21 2002-05-31 Sofotec Gmbh & Co Kg Cartucho de po farmaceutico com dispositivo de doseamento integrado e inalador para medicamentos em po
GB9513218D0 (en) 1995-06-29 1995-09-06 Fisons Plc Inhalation device and method
DE19523516C1 (de) 1995-06-30 1996-10-31 Asta Medica Ag Inhalator zum Verabreichen von Medikamenten aus Blisterpackungen
AU131838S (en) 1995-07-01 1997-10-21 Glaxo Group Ltd Inhalation device
JP3098401B2 (ja) 1995-07-12 2000-10-16 株式会社エルティーティー研究所 経鼻投与用製剤
US5758638A (en) 1995-07-24 1998-06-02 Kreamer; Jeffry W. Indicator for a medicament inhaler
US5642727A (en) 1995-07-25 1997-07-01 David Sarnoff Research Center, Inc. Inhaler apparatus using a tribo-electric charging technique
WO1997004747A1 (en) 1995-07-27 1997-02-13 Dunn James M Drug delivery systems for macromolecular drugs
US6209538B1 (en) 1995-08-02 2001-04-03 Robert A. Casper Dry powder medicament inhalator having an inhalation-activated flow diverting means for triggering delivery of medicament
SE9502800D0 (sv) 1995-08-10 1995-08-10 Astra Ab Disposable inhaler
SE9502799D0 (sv) 1995-08-10 1995-08-10 Astra Ab Device in inhalers
JP3317823B2 (ja) 1995-08-11 2002-08-26 株式会社ユニシアジェックス 投薬器
US5980865A (en) 1995-08-18 1999-11-09 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Method for treating late phase allergic reactions and inflammatory diseases
US5690910A (en) 1995-08-18 1997-11-25 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Method for treating asthma
US5746197A (en) 1995-08-18 1998-05-05 Williams; Jeffery W. Extension for metered dose inhaler
US6852690B1 (en) 1995-08-22 2005-02-08 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Method and composition for enhanced parenteral nutrition
FR2738153B1 (fr) 1995-09-04 1998-01-02 Valois Appareil d'inhalation destine a distribuer des doses precises et reproductibles de produit pulverulent
US5617844A (en) 1995-09-21 1997-04-08 King; Russell W. Aerosol medication delivery system
KR0124764Y1 (ko) 1995-09-23 1998-09-15 양주환 의약 및 식품용 하드 공 캅셀
SE9503344D0 (sv) 1995-09-27 1995-09-27 Astra Ab Inhalation device
US5766620A (en) 1995-10-23 1998-06-16 Theratech, Inc. Buccal delivery of glucagon-like insulinotropic peptides
US5849322A (en) 1995-10-23 1998-12-15 Theratech, Inc. Compositions and methods for buccal delivery of pharmaceutical agents
WO1997017945A2 (en) 1995-11-13 1997-05-22 Minimed, Inc. Methods and compositions for the delivery of monomeric proteins
DE19545257A1 (de) 1995-11-24 1997-06-19 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln
DE59605366D1 (de) 1995-12-07 2000-07-06 Jago Pharma Ag Muttenz Inhalator zur mehrfachen dosisweisen abgabe eines pharmakologischen trockenpulvers
US7131441B1 (en) 1995-12-07 2006-11-07 Skyepharma Ag Inhaler for multiple dosed administration of a pharmacological dry powder
JP2000503565A (ja) 1996-01-03 2000-03-28 グラクソ、グループ、リミテッド 吸入装置
US6026809A (en) 1996-01-25 2000-02-22 Microdose Technologies, Inc. Inhalation device
US6470884B2 (en) 1996-01-29 2002-10-29 Aventis Pharma Limited Capsule opening arrangement for use in a powder inhaler
JPH09208485A (ja) 1996-01-31 1997-08-12 Teijin Ltd ペプチド・蛋白質性薬物の水難溶性組成物
DE69703649T2 (de) 1996-02-06 2001-08-02 E.I. Du Pont De Nemours And Co., Wilmington Behandlung von deagglomerierten teilchen mit plasmaaktivierter spezies
USD381416S (en) 1996-02-08 1997-07-22 Astra Aktiebolag Unit dose inhaler
PT883415E (pt) 1996-02-21 2002-10-31 Schering Corp Inalador para medicacao em po
USD377861S (en) 1996-02-21 1997-02-11 Medport, Inc. Inhaler carrying case
ATE247456T1 (de) 1996-02-27 2003-09-15 Teijin Ltd Puderförmige zusammensetzung zur nasalen anwendung
US6509313B1 (en) 1996-02-28 2003-01-21 Cornell Research Foundation, Inc. Stimulation of immune response with low doses of cytokines
US5699789A (en) 1996-03-11 1997-12-23 Hendricks; Mark R. Dry powder inhaler
JP3328132B2 (ja) 1996-03-21 2002-09-24 株式会社ユニシアジェックス 吸入式投薬器
GB9606188D0 (en) 1996-03-23 1996-05-29 Danbiosyst Uk Pollysaccharide microspheres for the pulmonary delivery of drugs
USD395499S (en) 1996-04-08 1998-06-23 Dura Pharmaceuticals, Inc. Dry powder inhaler
US5875776A (en) 1996-04-09 1999-03-02 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Dry powder inhaler
US5858099A (en) 1996-04-09 1999-01-12 Sarnoff Corporation Electrostatic chucks and a particle deposition apparatus therefor
HUP9901575A3 (en) 1996-04-29 1999-11-29 Dura Pharmaceuticals Inc San D Methods of dry powder inhalation
US5817343A (en) 1996-05-14 1998-10-06 Alkermes, Inc. Method for fabricating polymer-based controlled-release devices
AU132977S (en) 1996-05-17 1998-02-17 Astrazeneca Ab Container for inhaling apparatus
US5985309A (en) 1996-05-24 1999-11-16 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of particles for inhalation
US6254854B1 (en) 1996-05-24 2001-07-03 The Penn Research Foundation Porous particles for deep lung delivery
USRE37053E1 (en) 1996-05-24 2001-02-13 Massachusetts Institute Of Technology Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery
US5874064A (en) 1996-05-24 1999-02-23 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
US6503480B1 (en) 1997-05-23 2003-01-07 Massachusetts Institute Of Technology Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery
JPH1053765A (ja) 1996-06-04 1998-02-24 Denso Corp スメクチック液晶組成物及び液晶セル
ATE510552T1 (de) 1996-06-05 2011-06-15 Basil Rapoport Verfahren zur herstellung von sekretierte verkurzte varianten des humanen thyrotropinrezeptors
US5871010A (en) 1996-06-10 1999-02-16 Sarnoff Corporation Inhaler apparatus with modified surfaces for enhanced release of dry powders
AUPO066096A0 (en) 1996-06-26 1996-07-18 Peptide Delivery Systems Pty Ltd Oral delivery of peptides
US5769276A (en) 1996-07-10 1998-06-23 Terronics Development Corporation Powder atomizer
US5783556A (en) 1996-08-13 1998-07-21 Genentech, Inc. Formulated insulin-containing composition
AU133903S (en) 1996-08-19 1998-05-29 Orion Yhtymae Oy Inhaler device
US6277819B1 (en) 1996-08-30 2001-08-21 Eli Lilly And Company Use of GLP-1 or analogs in treatment of myocardial infarction
US6006753A (en) 1996-08-30 1999-12-28 Eli Lilly And Company Use of GLP-1 or analogs to abolish catabolic changes after surgery
JP3890099B2 (ja) 1996-09-30 2007-03-07 キヤノン株式会社 パターン認識装置及びその方法、及びそのプログラムを記憶した記憶媒体
JP3020141B2 (ja) 1996-10-07 2000-03-15 株式会社富士薬品 経鼻投与用製剤
US6532437B1 (en) 1996-10-23 2003-03-11 Cornell Research Foundation, Inc. Crystalline frap complex
UA65549C2 (uk) 1996-11-05 2004-04-15 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб регулювання ожиріння шляхом периферійного введення аналогів та похідних glp-1 (варіанти) та фармацевтична композиція
US6441172B1 (en) 1996-11-07 2002-08-27 Torrey Pines Institute For Molecular Studies Diketodiazacyclic compounds, diazacyclic compounds and combinatorial libraries thereof
JP2001504105A (ja) 1996-11-12 2001-03-27 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ Ｇｌｐ―１ペプチドの利用
DE19647947A1 (de) 1996-11-20 1998-05-28 Pfeiffer Erich Gmbh & Co Kg Austragvorrichtung für Medien
US5868774A (en) 1996-11-21 1999-02-09 Reil; Vladimir Unique cartridge and earring stud gun system
US6159360A (en) 1996-11-22 2000-12-12 Heinkel Industriezentrifugen Gmbh & Co. Invertible filter centrifuge including a solids drier
ES2175491T3 (es) 1996-12-11 2002-11-16 Earth Sciences Ltd Procedimiento y aparato para la transformacion y tratamiento de material en particulas.
USD390651S (en) 1996-12-12 1998-02-10 Inhale Therapeutics Systems Medicament inhaler housing
GB9626233D0 (en) 1996-12-18 1997-02-05 Chawla Brinda P S Medicament packaging and deliveery device
GB9626263D0 (en) 1996-12-18 1997-02-05 Innovata Biomed Ltd Powder inhaler
GB2320489A (en) 1996-12-20 1998-06-24 Norton Healthcare Ltd Inhaler dose counter
US6077543A (en) 1996-12-31 2000-06-20 Inhale Therapeutic Systems Systems and processes for spray drying hydrophobic drugs with hydrophilic excipients
USD397435S (en) 1997-01-03 1998-08-25 GGU Gesellschaft fuer Gesundheits-und Umweltforschung mbH Combined inhaler and cover
US5794613A (en) 1997-01-09 1998-08-18 Sepracor, Inc. Multiple-dose dispenser for dry powder inhalers
USD389238S (en) 1997-01-24 1998-01-13 Healthscan Products, Inc. Inhaler mask
US6884435B1 (en) 1997-01-30 2005-04-26 Chiron Corporation Microparticles with adsorbent surfaces, methods of making same, and uses thereof
EP0898978B1 (en) 1997-01-30 2005-03-02 Unisia Jecs Corporation Suction type medicator
SE9700422D0 (sv) 1997-02-07 1997-02-07 Astra Ab Single dose inhaler II
SE9700423D0 (sv) 1997-02-07 1997-02-07 Astra Ab Disposable inhaler
SE9700421D0 (sv) 1997-02-07 1997-02-07 Astra Ab Single dose inhaler I
JP3011898B2 (ja) 1997-02-20 2000-02-21 フォルテ グロウ メディカル株式会社 吸引器
DE19708406A1 (de) 1997-03-03 1998-09-10 Alfred Von Schuckmann Gerät zur dosierten Ausgabe von Substanzen
USD390653S (en) 1997-03-04 1998-02-10 Blasdell Richard J Inhaler
SE9700935D0 (sv) 1997-03-14 1997-03-14 Astra Ab Inhalation device
SE9700943D0 (sv) 1997-03-14 1997-03-14 Astra Ab Powder inhaler V
SE9700948D0 (sv) 1997-03-14 1997-03-14 Astra Ab Powder inhaler X
SE9700936D0 (sv) 1997-03-14 1997-03-14 Astra Ab Inhalation device
SE9700940D0 (sv) 1997-03-14 1997-03-14 Astra Ab Powder inhaler IV
SE9700938D0 (sv) 1997-03-14 1997-03-14 Astra Ab Powder inhaler II and a method of construction thereof
SE9700937D0 (sv) 1997-03-14 1997-03-14 Astra Ab Powder inhaler I
TW469832U (en) 1997-03-14 2001-12-21 Astra Ab Inhalation device
US6043214A (en) 1997-03-20 2000-03-28 Novo Nordisk A/S Method for producing powder formulation comprising an insulin
US6006747A (en) 1997-03-20 1999-12-28 Dura Pharmaceuticals, Inc. Dry powder inhaler
US5904139A (en) 1997-03-28 1999-05-18 Hauser; Stephen G. Breath coordinated inhaler
US8391104B2 (en) 1997-03-28 2013-03-05 Carlos De La Huerga Interactive medication container labeling
US5981488A (en) 1997-03-31 1999-11-09 Eli Lillly And Company Glucagon-like peptide-1 analogs
CA2284132C (en) 1997-04-01 2004-09-07 Cima Labs Inc. Blister package and packaged tablet
CN1259045A (zh) 1997-04-02 2000-07-05 普渡研究基金会 蛋白质的口服释放方法
PT101988B (pt) 1997-04-04 2004-02-27 Hovione Farmaciencia Sa Sistema de orientacao e posicionamento de um objecto
USD410541S (en) 1997-06-30 1999-06-01 Novartis Ag Inhaler
SE9702796D0 (sv) 1997-07-25 1997-07-25 Pharmacia & Upjohn Ab A device at a pharmaceutical container or inhaler
CA2212430A1 (en) 1997-08-07 1999-02-07 George Volgyesi Inhalation device
GB2327895B (en) 1997-08-08 2001-08-08 Electrosols Ltd A dispensing device
US5855564A (en) 1997-08-20 1999-01-05 Aradigm Corporation Aerosol extrusion mechanism
US5846447A (en) 1997-08-26 1998-12-08 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for forming a dispersion of polytetrafluoroethylene
USD416085S (en) 1997-09-05 1999-11-02 Pharmacia & Upjohn Inhaler
USD417271S (en) 1997-09-10 1999-11-30 Medic-Aid Limited Drug delivery device
DE59811840D1 (de) 1997-09-12 2004-09-23 Pharis Biotec Gmbh Zusammensetzung zur therapie von diabetes mellitus und fettsucht
US5848589A (en) 1997-09-18 1998-12-15 Welnetz; Robert J. Altitude mask simulator
AU135340S (en) 1997-09-24 1998-10-12 Innovata Biomed Ltd An inhaler
US6394085B1 (en) 1997-09-25 2002-05-28 Norton Healthcare Ltd. Inhaler spacer
US6073629A (en) 1997-09-25 2000-06-13 Norton Healthcare Ltd. Inhaler spacer
USD463544S1 (en) 1997-09-26 2002-09-24 1263152 Ontario Inc. Aerosol medication delivery inhaler
US6565885B1 (en) 1997-09-29 2003-05-20 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Methods of spray drying pharmaceutical compositions
AU4894697A (en) 1997-10-01 1999-04-23 Flemington Pharmaceutical Corporation Buccal, polar and non-polar spray or capsule
US6228394B1 (en) 1997-10-14 2001-05-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Supercritical fluid extraction of mould lubricant from hard shell capsules
US5954047A (en) 1997-10-17 1999-09-21 Systemic Pulmonary Development, Ltd. Methods and apparatus for delivering aerosolized medication
USD398992S (en) 1997-10-21 1998-09-29 Schering-Plough Healthcare Products, Inc. Nasal inhaler
ZA989744B (en) 1997-10-31 2000-04-26 Lilly Co Eli Method for administering acylated insulin.
IN188720B (ja) 1997-11-06 2002-11-02 Panacea Biotec Ltd
SE9704184D0 (sv) 1997-11-14 1997-11-14 Astra Ab Inhalation device
AU135120S (en) 1997-11-14 1998-09-21 Astrazeneca Ab Inhaler
USD412978S (en) 1997-12-02 1999-08-17 Dura Pharmaceuticals, Inc. Inhaler
US6116238A (en) 1997-12-02 2000-09-12 Dura Pharmaceuticals, Inc. Dry powder inhaler
USD418600S (en) 1997-12-04 2000-01-04 Charmaine Haerle Inhaler clip
JP2001525371A (ja) 1997-12-05 2001-12-11 イーライ・リリー・アンド・カンパニー Ｇｌｐ−１製剤
US6192876B1 (en) 1997-12-12 2001-02-27 Astra Aktiebolag Inhalation apparatus and method
US6380357B2 (en) 1997-12-16 2002-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like peptide-1 crystals
US5965701A (en) 1997-12-23 1999-10-12 Ferring Bv Kappa receptor opioid peptides
US6077940A (en) 1997-12-24 2000-06-20 Genentech, Inc. Free solution ligand interaction molecular separation method
US6358058B1 (en) 1998-01-30 2002-03-19 1263152 Ontario Inc. Aerosol dispensing inhaler training device
JP3530004B2 (ja) 1998-02-06 2004-05-24 株式会社日立ユニシアオートモティブ 吸入式投薬器
US6158431A (en) 1998-02-13 2000-12-12 Tsi Incorporated Portable systems and methods for delivery of therapeutic material to the pulmonary system
USD421800S (en) 1998-02-19 2000-03-21 Pierre Fabre Medicament Powder and compressed-air inhaler
USD412979S (en) 1998-02-27 1999-08-17 Diemolding Corporation Metered dose inhaler spacer
US7143764B1 (en) 1998-03-13 2006-12-05 Astrazeneca Ab Inhalation device
RO121834B1 (ro) 1998-03-16 2008-06-30 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Dispozitiv pentru administrarea unui agent activ
US6998387B1 (en) 1998-03-19 2006-02-14 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Human appetite control by glucagon-like peptide receptor binding compounds
SE9801078D0 (sv) 1998-03-27 1998-03-27 Shl Medical Ab Inhalator
AU138849S (en) 1998-03-30 1999-11-22 Astra Ab Inhaler with cap
AU138848S (en) 1998-03-30 1999-11-22 Astra Ab Inhaler with cap
AU138847S (en) 1998-03-30 1999-11-22 Astra Ab Inhaler with cap
AU749751B2 (en) 1998-04-08 2002-07-04 Eli Lilly And Company Pulmonary and nasal delivery of raloxifene
WO1999052506A1 (de) 1998-04-09 1999-10-21 Axiva Gmbh Partikulärer wirkstoffträger für die pulmonale applikation
FR2777283B1 (fr) 1998-04-10 2000-11-24 Adir Nouveaux composes peptidiques analogues du glucagon-peptide- 1 (7-37), leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US6578571B1 (en) 1998-04-20 2003-06-17 Infamed Ltd. Drug delivery device and methods therefor
GB9810126D0 (ja) 1998-05-13 1998-07-08 Glaxo Group Ltd
US6257233B1 (en) 1998-06-04 2001-07-10 Inhale Therapeutic Systems Dry powder dispersing apparatus and methods for their use
SE9802080D0 (sv) 1998-06-11 1998-06-11 Hellstroem Pharmaceutical composition for the treatment of functional dyspepsia and/or irritable bowel syndrome and new use of substances therein
US6152130A (en) 1998-06-12 2000-11-28 Microdose Technologies, Inc. Inhalation device with acoustic control
USD412572S (en) 1998-06-19 1999-08-03 Gray Gene W Nasal inhaler adaptor for left and right nostril
HU224243B1 (hu) 1998-06-22 2005-06-28 Astrazeneca Ab, Készülék port tartalmazó, buborékcsomagolást képező fedőfóliával lezárt mélyedések ürítéséhez, szívás alkalmazásával
ATE399565T1 (de) 1998-07-07 2008-07-15 Transdermal Technologies Inc Zusammensetzungen für die schnelle und nicht- irritierende transdermale verabreichung von pharmazeutika and verfahren zur formuliering davon und ihren verabreichung
DE19831525A1 (de) 1998-07-14 2000-01-20 Pfeiffer Erich Gmbh & Co Kg Spender für Medien
US6703381B1 (en) 1998-08-14 2004-03-09 Nobex Corporation Methods for delivery therapeutic compounds across the blood-brain barrier
US6087334A (en) 1998-08-21 2000-07-11 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Anti-diabetic peptides
AU762145C (en) 1998-08-26 2005-03-17 Teijin Limited Powdery pernasal compositions
WO2000012116A1 (en) 1998-08-28 2000-03-09 Eli Lilly And Company Method for administering insulinotropic peptides
US6720407B1 (en) 1998-08-28 2004-04-13 Eli Lilly And Company Method for administering insulinotropic peptides
US20020088458A1 (en) 1998-09-24 2002-07-11 Astrazeneca Ab Inhaler
IL141816A0 (en) 1998-09-24 2002-03-10 Astrazeneca Ab Inhaler
GB9820937D0 (en) 1998-09-26 1998-11-18 Glaxo Group Ltd Inhalation device
GB9820886D0 (en) 1998-09-26 1998-11-18 Glaxo Group Ltd Inhalation device
US6187291B1 (en) * 1998-09-28 2001-02-13 Robert Weinstein Method and device for facilitating combined aerosol and oral treatments for diabetes mellitus
USD411005S (en) 1998-09-29 1999-06-15 Pharmadesign Inc. Arthritic aid for metered dose inhaler
UA73924C2 (en) 1998-10-09 2005-10-17 Nektar Therapeutics Device for delivering active agent formulation to lungs of human patient
US6279511B1 (en) 1998-10-23 2001-08-28 Instech Laboratories, Inc. Powered multichannel infusion and monitoring system
US6263871B1 (en) 1998-10-29 2001-07-24 Richard I. Brown Mouthpiece with coupler
US6235725B1 (en) 1998-10-30 2001-05-22 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the prevention of tolerance to medications
JP3747134B2 (ja) 1998-11-04 2006-02-22 キヤノン株式会社 インクジェット記録ヘッドカートリッジの保管容器
US6261594B1 (en) 1998-11-25 2001-07-17 The University Of Akron Chitosan-based nitric oxide donor compositions
US6540672B1 (en) 1998-12-09 2003-04-01 Novo Nordisk A/S Medical system and a method of controlling the system for use by a patient for medical self treatment
GB9827145D0 (en) 1998-12-09 1999-02-03 Co Ordinated Drug Dev Improvements in or relating to powders
US6375975B1 (en) 1998-12-21 2002-04-23 Generex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for buccal and pulmonary application
US6552024B1 (en) 1999-01-21 2003-04-22 Lavipharm Laboratories Inc. Compositions and methods for mucosal delivery
SE9900215D0 (sv) 1999-01-26 1999-01-26 Pharmacia & Upjohn Ab New use
JP2000217917A (ja) 1999-01-27 2000-08-08 Unisia Jecs Corp 吸入式投薬器
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
IT1309592B1 (it) 1999-03-05 2002-01-24 Chiesi Farma Spa Particelle veicolo modificate da utilizzarsi nella preparazione diformulazioni farmaceutiche sotto forma di polimeri per inalazione e
ES2286881T3 (es) 1999-03-05 2007-12-01 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Composiciones farmaceuticas en polvo mejoradas para inhalacion.
US6632258B1 (en) 1999-03-16 2003-10-14 The United States Of America As Represented By The United States Department Of Energy Coal beneficiation by gas agglomeration
US6803044B1 (en) 1999-03-24 2004-10-12 Zengen, Inc. Antimicrobial and anti-inflammatory peptides for use in human immunodeficiency virus
US6630169B1 (en) 1999-03-31 2003-10-07 Nektar Therapeutics Particulate delivery systems and methods of use
ES2261195T3 (es) 1999-04-05 2006-11-16 Mannkind Corporation Metodo de formacion de particulas finas.
USD441859S1 (en) 1999-04-06 2001-05-08 Istituto Biochimico Pavese Pharma S.P.A. Disposable dry-powder inhaler
BR0010346A (pt) 1999-05-07 2002-02-19 Imerys Pigments Inc Método de tratamento de um material particulado de caulim
US6417920B1 (en) 1999-05-11 2002-07-09 Shimadzu Corporation Particle size analyzer based on laser diffraction method
US6514500B1 (en) 1999-10-15 2003-02-04 Conjuchem, Inc. Long lasting synthetic glucagon like peptide {GLP-!}
GB9911388D0 (en) 1999-05-18 1999-07-14 Glaxo Group Ltd Dispenser
CA2373239A1 (en) 1999-05-20 2000-11-30 Pharmasol Gmbh Stability, biocompatibility optimized adjuvant (sba) for enhancing humoral and cellular immune response
US6395300B1 (en) 1999-05-27 2002-05-28 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
US7919119B2 (en) 1999-05-27 2011-04-05 Acusphere, Inc. Porous drug matrices and methods of manufacture thereof
DE69910987T2 (de) 1999-06-14 2004-05-19 Baxter International Inc., Deerfield Mikrosphären mit verzögerter Wirkstoffabgabe
SE516826C2 (sv) 1999-06-18 2002-03-05 Shl Medical Ab Anordning i en inhalator med organ för aktivering och avaktivering av en kanister som svar på ett luftflöde
US6644315B2 (en) 1999-06-18 2003-11-11 Saeed Ziaee Nasal mask
US7169889B1 (en) 1999-06-19 2007-01-30 Biocon Limited Insulin prodrugs hydrolyzable in vivo to yield peglylated insulin
USRE40876E1 (en) 1999-06-21 2009-08-18 Eli Lilly And Company Method for treating non-insulin dependent diabetes using thiazolidinediones with glucagonlike peptide-1 and agonists thereof
US6858199B1 (en) 2000-06-09 2005-02-22 Advanced Inhalation Research, Inc. High efficient delivery of a large therapeutic mass aerosol
GB2353222B (en) 1999-06-23 2001-09-19 Cambridge Consultants Inhalers
USD444226S1 (en) 1999-06-24 2001-06-26 Novo Nordisk A/S Inhaler
ES2569916T3 (es) 1999-06-29 2016-05-13 Mannkind Corporation Formulaciones farmacéuticas que comprenden insulina complejada con una dicetopiperazina
US6606992B1 (en) 1999-06-30 2003-08-19 Nektar Therapeutics Systems and methods for aerosolizing pharmaceutical formulations
ITMI991582A1 (it) 1999-07-16 2001-01-16 Chiesi Farma Spa Polveri costituite da particelle aventi la superficie perfettamente levigata da utilizzare come veicoli per la preparazione di miscele inala
US7305986B1 (en) 1999-07-23 2007-12-11 Mannkind Corporation Unit dose capsules for use in a dry powder inhaler
ATE390944T1 (de) 1999-07-23 2008-04-15 Mannkind Corp Einzelportionskapseln für einen trockenpulverinhalator
US7464706B2 (en) 1999-07-23 2008-12-16 Mannkind Corporation Unit dose cartridge and dry powder inhaler
US20010036481A1 (en) 1999-08-25 2001-11-01 Advanced Inhalation Research, Inc. Modulation of release from dry powder formulations
CN1175961C (zh) 1999-09-17 2004-11-17 株式会社新王磁材 稀土合金的切割方法和切割装置
USD438612S1 (en) 1999-09-27 2001-03-06 G-Intek Co., Ltd. Snivel inhaler
PT1220700E (pt) 1999-10-06 2003-08-29 Angela Eckardt Aparelho de inalacao para po seco controlado pela respiracao
DE60025019T2 (de) 1999-10-29 2006-08-24 Nektar Therapeutics, San Carlos Trockenpulverzusammensetzungen mit verbesserter dispersivität
SE9903990D0 (sv) 1999-11-02 1999-11-02 Shl Medical Ab Inhalator with aerosolizing unit
GB9928311D0 (en) 1999-11-30 2000-01-26 Novartis Ag Organic compounds
IT1308581B1 (it) 1999-12-03 2002-01-08 Medel Italiana Srl Apparato per nebulizzare un liquido, in particolare per uso medico.
SE9904706D0 (sv) 1999-12-21 1999-12-21 Astra Ab An inhalation device
PE20010720A1 (es) 1999-12-11 2001-07-26 Glaxo Group Ltd Distribuidor de medicamento
US7204250B1 (en) 1999-12-16 2007-04-17 Compumedics Limited Bio-mask
US7022674B2 (en) 1999-12-16 2006-04-04 Eli Lilly And Company Polypeptide compositions with improved stability
DE19961300A1 (de) 1999-12-18 2001-06-21 Asta Medica Ag Vorratssystem für Arzneimittel in Pulverform und damit ausgestatteter Inhalator
EP1242112A4 (en) 1999-12-21 2005-02-09 Rxkinetix Inc PRODUCTS CONTAINING MEDICINANT SUBSTANCE PARTICLES AND PROCESS FOR PREPARING THE SAME
US7080642B2 (en) 1999-12-22 2006-07-25 3M Innovative Properties Company Refillable device with counting means
NZ520379A (en) 1999-12-30 2004-05-28 Chiron Corp Methods for administrering interleukin-2 by pulmonary inhalation
WO2001051071A2 (en) 2000-01-11 2001-07-19 Novo Nordisk A/S Transepithelial delivery of glp-1 derivatives
DK1248594T3 (da) 2000-01-19 2006-02-06 Mannkind Corp Formulering med multi-spidsfrigivelse til indgivelse af lægemidler
WO2001052818A1 (en) 2000-01-19 2001-07-26 Pharmaceutical Discovery Corporation Dry powder formulations of antihistamine for nasal administration
US6540982B1 (en) 2000-01-25 2003-04-01 Aeropharm Technology Incorporated Medical aerosol formulation
US6443307B1 (en) 2000-01-25 2002-09-03 Michael D. Burridge Medication dispenser with an internal ejector
US6540983B1 (en) 2000-01-25 2003-04-01 Aeropharm Technology Incorporated Medical aerosol formulation
TR200401142T4 (tr) 2000-01-27 2004-07-21 Eli Lilly And Company Glükagon-benzeri peptid bileşiklerinin çözündürülmesi için işlem.
US6427688B1 (en) 2000-02-01 2002-08-06 Dura Pharmaceuticals, Icn. Dry powder inhaler
US7171965B2 (en) 2000-02-01 2007-02-06 Valois S.A.S. Breath actuated dry powder inhaler and tape dose strip
USD439325S1 (en) 2000-02-08 2001-03-20 Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. Cover for a nasal inhaler
EP1129705A1 (en) 2000-02-17 2001-09-05 Rijksuniversiteit te Groningen Powder formulation for inhalation
GB0004456D0 (en) 2000-02-26 2000-04-19 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
US7089934B2 (en) 2000-02-28 2006-08-15 Vectura Limited Delivery of oral drugs
USD439656S1 (en) 2000-03-06 2001-03-27 Astrazeneca Uk Limited Inhaler
US6443151B1 (en) 2000-03-08 2002-09-03 Aradigm Corporation Fluid velocity-sensitive trigger mechanism
AU3110201A (en) 2000-03-10 2001-09-24 Univ North Carolina Dry powder inhaler devices, multi-dose dry powder drug packages, control systems, and associated methods
US6608038B2 (en) 2000-03-15 2003-08-19 Novartis Ag Methods and compositions for treatment of diabetes and related conditions via gene therapy
GB2360216A (en) 2000-03-18 2001-09-19 Astrazeneca Uk Ltd Inhaler
GB2360218A (en) 2000-03-18 2001-09-19 Astrazeneca Uk Ltd Inhaler
GB0006525D0 (en) 2000-03-18 2000-05-10 Astrazeneca Uk Ltd Inhaler
US6823863B2 (en) 2000-03-18 2004-11-30 Astrazeneca Ab Inhaler
SE0000935D0 (sv) 2000-03-21 2000-03-21 Astrazeneca Ab An inhalation device
USD449684S1 (en) 2000-03-24 2001-10-23 Astrazeneca Ab Inhaler
US6432383B1 (en) 2000-03-30 2002-08-13 Generex Pharmaceuticals Incorporated Method for administering insulin
WO2001074247A2 (en) 2000-04-03 2001-10-11 Iep Pharmaceutical Devices Inc. Method for measuring changes in the airways of humans and other mammals
CA2733850C (en) 2000-04-11 2013-10-22 Trudell Medical International Aerosol delivery apparatus with positive expiratory pressure capacity
DE10019879A1 (de) 2000-04-20 2001-10-25 Degussa Verfahren zur Herstellung von 2,5-Diketopiperazinen, neue 2,5-Diketopiperazine und deren Verwendung
MY136453A (en) 2000-04-27 2008-10-31 Philip Morris Usa Inc "improved method and apparatus for generating an aerosol"
US6447750B1 (en) 2000-05-01 2002-09-10 Aeropharm Technology Incorporated Medicinal aerosol formulation
US6468507B1 (en) 2000-05-01 2002-10-22 Aeropharm Technology, Inc. Non-aqueous aerosol formulation comprising rosiglitazone maleate, a non-aqueous carrier, and an amino acid stabilizer
USD442685S1 (en) 2000-05-02 2001-05-22 Salter Labs Medication inhaler spacer
US20010039442A1 (en) 2000-05-06 2001-11-08 Sal Gorge Headache relief device
US6948494B1 (en) 2000-05-10 2005-09-27 Innovative Devices, Llc. Medicament container with same side airflow inlet and outlet and method of use
US7512069B2 (en) 2000-05-18 2009-03-31 Exfo Service Assurance, Inc. IP packet identification method and system for TCP connection and UDP stream
US20020000225A1 (en) 2000-06-02 2002-01-03 Carlos Schuler Lockout mechanism for aerosol drug delivery devices
CN1141974C (zh) 2000-06-07 2004-03-17 张昊 结肠定位释放的口服生物制剂
ATE424413T1 (de) 2000-06-16 2009-03-15 Lilly Co Eli Analoge des glucagon-ähnlichen peptids-1
RU2181297C2 (ru) 2000-06-20 2002-04-20 Эпштейн Олег Ильич Способ лечения патологического синдрома и лекарственное средство
GB0015043D0 (en) 2000-06-21 2000-08-09 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
GB0015034D0 (en) 2000-06-21 2000-08-09 Glaxo Group Ltd Inhalation device
AR028747A1 (es) 2000-06-23 2003-05-21 Norton Health Care Ltd Desaglomerador para inhalador de polvo seco accionado por la respiracion, un inhalador de polvo seco y un metodo de desaglomeracion de polvo seco.
AR028746A1 (es) 2000-06-23 2003-05-21 Norton Health Care Ltd Cartucho de dosis previamente medidas para inhalador de polvo seco accionado por la respiracion, el inhalador y un metodo de provision de dosis previamente medidas de polvo seco
PE20020163A1 (es) 2000-06-23 2002-03-04 Norton Healthcare Ltd Sistema presurizado de receptaculo para inhalador de medicamento
US6562807B2 (en) 2000-06-23 2003-05-13 Novo Nordisk A/S Glucagon antagonists/inverse agonists
USD450117S1 (en) 2000-06-29 2001-11-06 Innovata Biomed Limited Inhaler
USD452910S1 (en) 2000-06-29 2002-01-08 Innovata Biomend Limited Inhaler
WO2002002560A2 (en) 2000-07-04 2002-01-10 Novo Nordisk A/S Purine-2,6-diones which are inhibitors of the enzyme dipeptidyl peptidase iv (dpp-iv)
US6363932B1 (en) 2000-07-06 2002-04-02 Clinical Technologies, Inc. Aerosol enhancement device
US6951215B1 (en) 2000-07-14 2005-10-04 Tufts University Drug delivery device for animals
US6360929B1 (en) 2000-07-17 2002-03-26 Mccarthy Madeleine Medicinal atomizing inhaler pouch/retainer
GB2364919A (en) 2000-07-21 2002-02-13 Cambridge Consultants Inhalers
WO2002011676A2 (en) 2000-08-04 2002-02-14 Dmi Biosciences, Inc. Method of using diketopiperazines and composition containing them
AU2001284697A1 (en) 2000-08-04 2002-02-18 Dmi Biosciences, Inc. Method of synthesizing diketopiperazines
WO2002012266A1 (en) 2000-08-05 2002-02-14 Glaxo Group Limited 17.beta.-carbothioate 17.alpha.-arylcarbonyloxyloxy androstane derivative as anti-inflammatory agents
TWI283182B (en) 2000-08-07 2007-07-01 Nektar Therapeutics Inhalable spray dried 4-helix bundle protein powders having minimized aggregation
WO2002013897A2 (en) 2000-08-14 2002-02-21 Advanced Inhalation Research, Inc. Inhalation device and method
US6704255B2 (en) 2000-08-22 2004-03-09 Ricoh Company, Ltd. Lens actuator
US6613308B2 (en) 2000-09-19 2003-09-02 Advanced Inhalation Research, Inc. Pulmonary delivery in treating disorders of the central nervous system
US6514482B1 (en) 2000-09-19 2003-02-04 Advanced Inhalation Research, Inc. Pulmonary delivery in treating disorders of the central nervous system
USD460173S1 (en) 2000-09-20 2002-07-09 P.A. Knowledge Limited Inhaler device
CN1299779C (zh) 2000-09-20 2007-02-14 弗朗哥·德伯恩 用于吸入设备的喷雾装置及带有喷雾装置的吸入设备
SE517225C2 (sv) 2000-09-21 2002-05-14 Microdrug Ag Optimering av en elektrostatiskt doserad inhalator för torrt pulver
SE517226C2 (sv) 2000-09-25 2002-05-14 Microdrug Ag Inhalator med luftbroms för torrt pulver
SE517228C2 (sv) 2000-09-25 2002-05-14 Microdrug Ag Inhalator för torrt pulver med andningsaktivering
GB0023653D0 (en) 2000-09-27 2000-11-08 Cambridge Consultants Device for dispensing particulate material
DE60119139T2 (de) 2000-09-29 2007-06-14 Pfizer Ltd., Sandwich Druckempfindliche vorrichtung und herstellungsverfahren
US6756062B2 (en) 2000-11-03 2004-06-29 Board Of Regents University Of Texas System Preparation of drug particles using evaporation precipitation into aqueous solutions
WO2002043703A1 (fr) 2000-11-29 2002-06-06 Itoham Foods Inc. Preparations pulverulentes et son procede de production
GB0029562D0 (en) 2000-12-04 2001-01-17 Novartis Ag Organic compounds
USD455208S1 (en) 2000-12-05 2002-04-02 Clinical Designs Limited Inhaler
US7259233B2 (en) 2000-12-13 2007-08-21 Eli Lilly And Company Chronic treatment regimen using glucagon-like insulinotropic peptides
DE60127175T2 (de) 2000-12-21 2007-11-08 Nektar Therapeutics, San Carlos Lagerstabile pulverzusammensetzungen mit interleukin-4 rezeptor
US6799572B2 (en) 2000-12-22 2004-10-05 Chrysalis Technologies Incorporated Disposable aerosol generator system and methods for administering the aerosol
US7077130B2 (en) 2000-12-22 2006-07-18 Chrysalis Technologies Incorporated Disposable inhaler system
WO2002053190A2 (en) 2000-12-29 2002-07-11 Advanced Inhalation Research, Inc. Particles for inhalation having sustained release properties
US20020141946A1 (en) 2000-12-29 2002-10-03 Advanced Inhalation Research, Inc. Particles for inhalation having rapid release properties
US6626173B2 (en) 2001-01-08 2003-09-30 Iep Pharmaceutical Devices Inc. Dry powder inhaler
US6644309B2 (en) 2001-01-12 2003-11-11 Becton, Dickinson And Company Medicament respiratory delivery device and method
FI20010144A0 (fi) 2001-01-24 2001-01-24 Valtion Teknillinen Menetelmä ja laite aerosolilähteiden tutkimiseksi
AUPR272901A0 (en) 2001-01-25 2001-02-22 Gainful Plan Limited Method of preparing biological materials and preparations produced using same
US6652886B2 (en) * 2001-02-16 2003-11-25 Expression Genetics Biodegradable cationic copolymers of poly (alkylenimine) and poly (ethylene glycol) for the delivery of bioactive agents
GB2374010B (en) 2001-02-26 2004-12-29 Council Scient Ind Res Novel vitamin B12 - biodegradable micro particulate conjugate carrier systems for peroral delivery of drugs, therapeutic peptides/proteins and vaccines
ATE255929T1 (de) 2001-03-05 2003-12-15 Ivo Pera Inhalationsvorrichtung zum dispergieren von in kapseln enthaltenen pulverförmigen medikamente durch den respirationstrakt
US6698422B2 (en) 2001-03-12 2004-03-02 Birdsong Medical Devices, Inc. Canister inhaler having a spacer and easy to operate lever mechanism and a flexible, elastic mouthpiece
US6523536B2 (en) 2001-03-12 2003-02-25 Birdsong Medical Devices, Inc. Dual-canister inhaler having a spacer and easy to operate lever mechanism
USD453264S1 (en) 2001-03-30 2002-02-05 Benjamin Acevedo, Jr. Pouch for medical inhaler
GB0108213D0 (en) 2001-04-02 2001-05-23 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
US6652838B2 (en) 2001-04-05 2003-11-25 Robert E. Weinstein Method for treating diabetes mellitus
SE518397C2 (sv) 2001-04-05 2002-10-01 Microdrug Ag Förfarande och anordning för frigörande av pulver och inhalatoranordning för administrering av medicinskt pulver
WO2002083066A2 (en) 2001-04-11 2002-10-24 Bristol-Myers Squibb Company Amino acid complexes of c-aryl glucosides for treatment of diabetes and method
US6766799B2 (en) 2001-04-16 2004-07-27 Advanced Inhalation Research, Inc. Inhalation device
US6447751B1 (en) 2001-04-18 2002-09-10 Robert E. Weinstein Method and device for facilitating combined aerosol and oral treatments for diabetes mellitus
CA2504976C (en) 2001-04-19 2011-10-11 Technology Innovation Limited Medicament container
USD451597S1 (en) 2001-04-24 2001-12-04 G-Intek Co.,Ltd Snivel inhaler
US7232897B2 (en) 2001-04-24 2007-06-19 Harvard University, President And Fellows Of Harvard College Compositions and methods for modulating NH2-terminal Jun Kinase activity
JP4663906B2 (ja) 2001-04-26 2011-04-06 富士フイルム株式会社 セルロースアシレートフイルム
GB2375308A (en) 2001-05-10 2002-11-13 Cambridge Consultants Inhalers
CA2444729A1 (en) 2001-05-10 2002-11-14 Vectura Delivery Devices Limited Inhalers
JP2004535401A (ja) 2001-05-21 2004-11-25 ネクター セラピューティックス 化学的に改変されたインスリンの肺投与
SE0101825D0 (sv) 2001-05-22 2001-05-22 Astrazeneca Ab An Inhalation device
US7144863B2 (en) 2001-06-01 2006-12-05 Eli Lilly And Company GLP-1 formulations with protracted time action
US7035294B2 (en) 2001-06-04 2006-04-25 Calix Networks, Inc. Backplane bus
EG24184A (en) 2001-06-15 2008-10-08 Otsuka Pharma Co Ltd Dry powder inhalation system for transpulmonary
FI20011317A0 (fi) 2001-06-20 2001-06-20 Orion Corp Jauheinhalaattori
US6681768B2 (en) 2001-06-22 2004-01-27 Sofotec Gmbh & Co. Kg Powder formulation disintegrating system and method for dry powder inhalers
ATE301594T1 (de) 2001-06-22 2005-08-15 3M Innovative Properties Co Verfahren zur verbesserung des durchflusses einer aerosolformulierung in einem dosierventil für einen dosierinhalator
DE10136555A1 (de) 2001-07-27 2003-02-13 Boehringer Ingelheim Int Optimierte Verfahren zur Bestimmung der Aerosol-Partikelgrößenverteilung und Vorrichtung zur Durchführung derartiger Verfahren
US7414720B2 (en) 2001-07-27 2008-08-19 Herbert Wachtel Measuring particle size distribution in pharmaceutical aerosols
GB0120018D0 (en) 2001-08-16 2001-10-10 Meridica Ltd Pack containing medicament and dispensing device
PL366855A1 (en) 2001-08-22 2005-02-07 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Combination preparations of aryl substituted propanolamine derivatives with other active ingredients and the use thereof
CA2458371A1 (en) 2001-08-23 2003-03-06 Eli Lilly And Company Glucagon-like peptide-1 analogs
CA2452044A1 (en) 2001-08-28 2003-03-13 Eli Lilly And Company Pre-mixes of glp-1 and basal insulin
GB0121709D0 (en) 2001-09-07 2001-10-31 Imp College Innovations Ltd Food inhibition agent
WO2003024396A2 (en) 2001-09-17 2003-03-27 Glaxo Group Limited Dry powder medicament formulations
CN1313171C (zh) 2001-09-19 2007-05-02 埃德文特药物有限公司 吸入器
US6640050B2 (en) 2001-09-21 2003-10-28 Chrysalis Technologies Incorporated Fluid vaporizing device having controlled temperature profile heater/capillary tube
US6568390B2 (en) 2001-09-21 2003-05-27 Chrysalis Technologies Incorporated Dual capillary fluid vaporizing device
JP4795637B2 (ja) 2001-09-28 2011-10-19 カーブ テクノロジー，インコーポレイティド 鼻ネブライザー
WO2003030974A1 (en) 2001-10-08 2003-04-17 Eli Lilly And Company Portable medication inhalation kit
NZ532694A (en) 2001-10-16 2005-03-24 Internat Non Toxic Composites High density non-toxic composites comprising tungsten, another metal and polymer powder
USD461239S1 (en) 2001-10-18 2002-08-06 Anna L. Cassidy Inhaler sleeve with spring clip
WO2003035099A1 (en) 2001-10-19 2003-05-01 Eli Lilly And Company Biphasic mixtures of glp-1 and insulin
JP2005508220A (ja) 2001-10-24 2005-03-31 パーリ・ゲーエムベーハー 薬用組成物調製用具
USD473298S1 (en) 2001-11-01 2003-04-15 Astrazeneca Ab Inhaler refill
US8637305B2 (en) 2001-11-07 2014-01-28 Mannkind Corporation Expression vectors encoding epitopes of target-associated antigens and methods for their design
JP2005514393A (ja) 2001-12-19 2005-05-19 ネクター セラピューティクス アミノグリコシドの肺への供給
US6994083B2 (en) 2001-12-21 2006-02-07 Trudell Medical International Nebulizer apparatus and method
GB0130857D0 (en) 2001-12-22 2002-02-06 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
USD471273S1 (en) 2002-01-07 2003-03-04 Aerogen, Inc. Inhaler for dispensing medication
US20030198666A1 (en) 2002-01-07 2003-10-23 Richat Abbas Oral insulin therapy
USD469866S1 (en) 2002-01-07 2003-02-04 Aerogen, Inc. Inhaler for dispensing medication
USD474536S1 (en) 2002-01-07 2003-05-13 Aerogen, Inc. Inhaler for dispensing medications
USD479745S1 (en) 2002-01-07 2003-09-16 Aerogen, Inc. Inhaler for dispensing medications
ITMI20020078A1 (it) 2002-01-16 2003-07-16 Fabrizio Niccolai Dispositivo utilizzabile nel tratamento di affezzioni delle vie respiratorie
WO2003061578A2 (en) 2002-01-18 2003-07-31 Mannkind Corporation Compositions for treatment or prevention of bioterrorism
US7258118B2 (en) 2002-01-24 2007-08-21 Sofotec Gmbh & Co, Kg Pharmaceutical powder cartridge, and inhaler equipped with same
CN1332711C (zh) 2002-02-20 2007-08-22 埃米球科技有限公司 施用glp－1分子的方法
US6591832B1 (en) 2002-02-21 2003-07-15 Saint-Gobain Calmar Inc. Dry powder dispenser
US6923175B2 (en) 2002-03-20 2005-08-02 Mannkind Corporation Inhalation apparatus
US7008644B2 (en) 2002-03-20 2006-03-07 Advanced Inhalation Research, Inc. Method and apparatus for producing dry particles
UA80123C2 (en) 2002-04-09 2007-08-27 Boehringer Ingelheim Pharma Inhalation kit comprising inhalable powder of tiotropium
US20030235538A1 (en) 2002-04-09 2003-12-25 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Method for the administration of an anticholinergic by inhalation
US20030194420A1 (en) 2002-04-11 2003-10-16 Richard Holl Process for loading a drug delivery device
USD475133S1 (en) 2002-04-18 2003-05-27 Mcluckie Lynne E. Luminescent-colored inhaler
US7316748B2 (en) 2002-04-24 2008-01-08 Wisconsin Alumni Research Foundation Apparatus and method of dispensing small-scale powders
US6830046B2 (en) 2002-04-29 2004-12-14 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Metered dose inhaler
USD478983S1 (en) 2002-05-01 2003-08-26 Chrysalis Technologies Incorporated Inhaler
US20040151059A1 (en) 2002-05-01 2004-08-05 Roberts Ii William Leroy Deagglomerator apparatus and method
EP1506003A1 (en) 2002-05-07 2005-02-16 Novo Nordisk A/S Soluble formulations comprising insulin aspart and insulin detemir
US6889690B2 (en) 2002-05-10 2005-05-10 Oriel Therapeutics, Inc. Dry powder inhalers, related blister devices, and associated methods of dispensing dry powder substances and fabricating blister packages
USD473640S1 (en) 2002-05-13 2003-04-22 Iep Pharmaceutical Devices Inc. Breath actuated inhaler
USD492769S1 (en) 2002-05-24 2004-07-06 Glaxosmithkline K.K. Lens for an inhaler
USD477665S1 (en) 2002-06-12 2003-07-22 Microdrug Ag Inhaler
AU154760S (en) 2002-06-20 2004-03-02 Astrazeneca Ab Inhaler
WO2004002551A2 (en) 2002-06-28 2004-01-08 Advanced Inhalation Research, Inc. Inhalable epinephrine
US20060003316A1 (en) 2002-07-15 2006-01-05 John Simard Immunogenic compositions derived from poxviruses and methods of using same
GB0217198D0 (en) 2002-07-25 2002-09-04 Glaxo Group Ltd Medicament dispenser
GB0217382D0 (en) 2002-07-26 2002-09-04 Pfizer Ltd Process for making orally consumable dosage forms
USD489448S1 (en) 2002-07-31 2004-05-04 Advanced Inhalations Revolutions, Inc. Vaporization apparatus
EP1658872B2 (en) 2002-07-31 2019-08-21 CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. Powder inhaler
JP4828940B2 (ja) 2002-08-01 2011-11-30 マンカインド コーポレイション 細胞輸送組成物およびこれらの使用
DE10235168A1 (de) 2002-08-01 2004-02-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Verfahren zur Reinigung von Preproinsulin
US20040038865A1 (en) 2002-08-01 2004-02-26 Mannkind Corporation Cell transport compositions and uses thereof
US20150283213A1 (en) 2002-08-01 2015-10-08 Mannkind Corporation Method for treating hyperglycemia with glp-1
US20080260838A1 (en) 2003-08-01 2008-10-23 Mannkind Corporation Glucagon-like peptide 1 (glp-1) pharmaceutical formulations
WO2004020408A1 (en) * 2002-08-29 2004-03-11 Merck & Co., Inc. Indoles having anti-diabetic activity
GB0315791D0 (en) 2003-07-07 2003-08-13 3M Innovative Properties Co Two component molded valve stems
US7404796B2 (en) * 2004-03-01 2008-07-29 Becton Dickinson And Company System for determining insulin dose using carbohydrate to insulin ratio and insulin sensitivity factor
US20040121964A1 (en) 2002-09-19 2004-06-24 Madar David J. Pharmaceutical compositions as inhibitors of dipeptidyl peptidase-IV (DPP-IV)
USD509296S1 (en) 2002-09-21 2005-09-06 Aventis Pharma Limited Inhaler
JP2004121061A (ja) 2002-10-01 2004-04-22 Sanei Gen Ffi Inc 粉末組成物の製造方法
AU2003272935C1 (en) 2002-10-11 2009-06-25 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Powder inhalation device
CN1176649C (zh) 2002-10-16 2004-11-24 上海医药工业研究院 舒马普坦干粉吸入剂及其制备方法
ITMO20020297A1 (it) 2002-10-16 2004-04-17 Roberto Oliva Inalatore per preparati monodose in capsule.
NZ540318A (en) 2002-10-31 2007-09-28 Umd Inc Therapeutic compositions for drug delivery to and through covering epithelia
WO2004041338A1 (en) 2002-11-04 2004-05-21 Cambridge Consultants Limited Inhalers
USD493220S1 (en) 2002-11-06 2004-07-20 Merck Patent Gmbh Inhaler
US20080015457A1 (en) 2002-11-07 2008-01-17 Silva Carlos D Device for Monitoring Respiratory Movements
USD483860S1 (en) 2002-11-12 2003-12-16 Pari Gmbh Spezialisten Fur Effektive Inhalation Electronic inhaler and control unit
US6904907B2 (en) 2002-11-19 2005-06-14 Honeywell International Inc. Indirect flow measurement through a breath-operated inhaler
US7913688B2 (en) 2002-11-27 2011-03-29 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Inhalation device for producing a drug aerosol
US20040138099A1 (en) * 2002-11-29 2004-07-15 Draeger Eberhard Kurt Insulin administration regimens for the treatment of subjects with diabetes
MXPA05005864A (es) 2002-12-02 2005-11-16 Univ Alberta Dispositivo y metodo para desaglomeracion de polvo para inhalacion.
US7284553B2 (en) 2002-12-12 2007-10-23 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Powder inhaler comprising a chamber for a capsule for taking up a non-returnable capsule being filled with an active ingredient
EA007730B1 (ru) 2002-12-13 2006-12-29 Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. Ингаляционное устройство для транспульмонального введения
AR042453A1 (es) 2002-12-13 2005-06-22 Otsuka Pharma Co Ltd Una composicion de interferon-gamma liofilizada para administracion transpulmonar y un sistema para su inhalacion
EA008829B1 (ru) 2002-12-17 2007-08-31 Нэстек Фармасьютикал Кампани Инк. Композиции и способы для усовершенствованной доставки пептидов, связывающихся с y-рецепторами, которую осуществляют через слизистые оболочки, и способы лечения и предотвращения ожирения
US6941947B2 (en) 2002-12-18 2005-09-13 Quadrant Technologies Limited Unit dose dry powder inhaler
US7185650B2 (en) 2002-12-19 2007-03-06 Arie Huber Systems and methods for determining a minimum effective dose of an inhaled drug for an individual patient at a given time
US6962006B2 (en) 2002-12-19 2005-11-08 Acusphere, Inc. Methods and apparatus for making particles using spray dryer and in-line jet mill
CA2509755A1 (en) * 2002-12-27 2004-07-22 Diobex, Inc. Compositions and methods for the prevention and control of insulin-induced hypoglycemia
DE10300032B3 (de) 2003-01-03 2004-05-27 E. Braun Gmbh Pulverinhalator
GB0309154D0 (en) 2003-01-14 2003-05-28 Aventis Pharma Inc Use of insulin glargine to reduce or prevent cardiovascular events in patients being treated for dysglycemia
WO2004064705A2 (en) 2003-01-17 2004-08-05 Schering Corporation Training device for medicament inhalers
EP1605916A4 (en) 2003-02-12 2012-02-22 R & P Korea Co Ltd SOLVENT SYSTEM OF A SMOOTH MEDICAMENT WITH IMPROVED ELUTION RATE
GB0303870D0 (en) 2003-02-20 2003-03-26 Norton Healthcare Ltd Pre-metered dose magazine for breath-actuated dry powder inhaler
US20040171518A1 (en) 2003-02-27 2004-09-02 Medtronic Minimed, Inc. Compounds for protein stabilization and methods for their use
WO2004078236A2 (en) 2003-03-04 2004-09-16 Norton Healthcare Limited Medicament dispensing device with a display indicative of the state of an internal medicament reservoir
EA200501422A1 (ru) 2003-03-04 2006-04-28 Дзе Текнолоджи Девелопмент Компани Лтд. Длительнодействующая инъецируемая композиция инсулина и способы её изготовления и применения
WO2004080401A2 (en) 2003-03-06 2004-09-23 Emisphere Technologies, Inc. Oral insulin therapies and protocol
WO2004080482A2 (en) 2003-03-11 2004-09-23 Institut De Cardiologie De Montréal / Use of angiotensin converting enzyme (ace) inhibitors to prevent diabetes in a subject with chronic heart failure
USD499802S1 (en) 2003-04-01 2004-12-14 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Powder inhaler
HUE026950T2 (en) 2003-04-09 2016-08-29 Novartis Ag Nozzle with guide wire for puncturing the capsule
US20040204439A1 (en) 2003-04-14 2004-10-14 Staniforth John Nicholas Composition, device, and method for treating sexual dysfunction via inhalation
EP1468935A1 (de) 2003-04-16 2004-10-20 Alcan Technology &amp; Management Ltd. Blisterverpackung
AU155845S (en) 2003-05-15 2004-07-13 Glaxo Group Ltd A dispensing device for example an inhaler device
EP1622633B1 (en) 2003-05-15 2016-02-24 Ampio Pharmaceuticals, Inc. Treatment of t-cell mediated diseases
WO2004101040A1 (en) 2003-05-16 2004-11-25 University Of Alberta Add-on spacer design concept for dry-powder inhalers
AU155632S (en) 2003-05-16 2004-06-01 Henkel Kgaa Blister pack
GB0312007D0 (en) 2003-05-24 2003-07-02 Innovata Biomed Ltd Container
EP1631264B8 (en) 2003-06-02 2017-05-24 GlaxoSmithKline Biologicals SA Immunogenic compositions based on microparticles comprising adsorbed toxoid and a polysaccharide-containing antigen
CA2528064C (en) 2003-06-13 2010-01-12 Advanced Inhalation Research, Inc. Low dose pharmaceutical powders for inhalation
US7001622B1 (en) 2003-06-30 2006-02-21 Robert Berndt Composition and method for treatment and prevention of pruritis
GB0315509D0 (en) 2003-07-02 2003-08-06 Meridica Ltd Dispensing device
AU158576S (en) 2003-07-05 2006-08-22 Clinical Designs Ltd Inhaler
US7462367B2 (en) 2003-07-11 2008-12-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anticholinergic powder formulations for inhalation
US8921311B2 (en) 2003-08-01 2014-12-30 Mannkind Corporation Method for treating hyperglycemia
USD569967S1 (en) 2003-08-06 2008-05-27 Meridica Limited Inhaler
US20050043247A1 (en) 2003-08-18 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spray-dried amorphous BIBN 4096, process for preparing and the use thereof as inhalative
DE10338402A1 (de) 2003-08-18 2005-03-17 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Sprühgetrocknetes, amorphes BIBN 4096, Verfahren zu dessen Herstellung sowie dessen Verwendung als Inhalativum
US20050056535A1 (en) 2003-09-15 2005-03-17 Makoto Nagashima Apparatus for low temperature semiconductor fabrication
DE10343668A1 (de) 2003-09-18 2005-04-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Arzneimittelblister
GB2398065A (en) 2003-10-16 2004-08-11 Bespak Plc Dispensing apparatus
EP1675822A2 (en) 2003-10-16 2006-07-05 Cara Therapeutics, Inc. Amide or thioamide derivatives and their use in the treatment of pain
US20050187749A1 (en) * 2003-10-24 2005-08-25 Judy Singley Method, system, and computer program for performing carbohydrate/insulin calculation based upon food weight
USD511208S1 (en) 2003-10-24 2005-11-01 Valois Sas Metered dose inhaler
US7377277B2 (en) 2003-10-27 2008-05-27 Oriel Therapeutics, Inc. Blister packages with frames and associated methods of fabricating dry powder drug containment systems
US7451761B2 (en) 2003-10-27 2008-11-18 Oriel Therapeutics, Inc. Dry powder inhalers, related blister package indexing and opening mechanisms, and associated methods of dispensing dry powder substances
US20070277820A1 (en) 2003-10-27 2007-12-06 Timothy Crowder Blister packages and associated methods of fabricating dry powder drug containment systems
US20050147581A1 (en) 2003-11-19 2005-07-07 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Macromolecular drug complexes having improved stability and therapeutic use of the same
SE0303269L (sv) 2003-12-03 2005-06-04 Microdrug Ag Medicinsk produkt
GB0329884D0 (en) 2003-12-23 2004-01-28 Glaxo Group Ltd Method
US20070027063A1 (en) * 2004-01-12 2007-02-01 Mannkind Corporation Method of preserving the function of insulin-producing cells
ES2584867T3 (es) 2004-01-12 2016-09-29 Mannkind Corporation Un método que reduce los niveles séricos de proinsulina en diabéticos de tipo 2
AU2005209199B2 (en) 2004-01-16 2008-09-11 Biodel Inc. Sublingual drug delivery device
DE102004006450B4 (de) 2004-02-05 2012-09-27 Ing. Erich Pfeiffer Gmbh Dosiervorrichtung
DE102004008141A1 (de) 2004-02-19 2005-09-01 Abbott Gmbh & Co. Kg Guanidinverbindungen und ihre Verwendung als Bindungspartner für 5-HT5-Rezeptoren
USD512777S1 (en) 2004-02-19 2005-12-13 Chrysalis Technologies Incorporated Inhaler
EP1718354B1 (en) 2004-02-24 2020-04-29 MicroDose Therapeutx, Inc. Inhaler with a directional flow sensor
JP4708369B2 (ja) 2004-02-24 2011-06-22 マイクロドース セラピューテクス，インコーポレイテッド 合成ジェットに基づく薬剤投与装置
DE602005014962D1 (de) * 2004-03-12 2009-07-30 Biodel Inc Insulinzusammensetzungen mit verbesserter wirkstoffabsorption
ITMO20040060A1 (it) 2004-03-18 2004-06-18 Roberto Oliva Inalatore per preparati in polvere
USD515696S1 (en) 2004-03-19 2006-02-21 Innovata Biomed Limited Inhaler
US7625865B2 (en) * 2004-03-26 2009-12-01 Universita Degli Studi Di Parma Insulin highly respirable microparticles
USD533268S1 (en) 2004-04-18 2006-12-05 Bahram Olfati Inhaler
JP2007533387A (ja) 2004-04-21 2007-11-22 イノベータ バイオメド リミテッド 吸入器
WO2005102428A1 (en) 2004-04-23 2005-11-03 The Governors Of The University Of Alberta Enhanced drug delivery for inhaled aerosols
AU2005238962B2 (en) 2004-04-23 2011-05-26 Philip Morris Products S.A. Aerosol generators and methods for producing aerosols
GB0410712D0 (en) 2004-05-13 2004-06-16 Novartis Ag Organic compounds
USD527817S1 (en) 2004-05-13 2006-09-05 Novartis Ag Inhaler
US20050265927A1 (en) 2004-05-17 2005-12-01 Yale University Intranasal delivery of nucleic acid molecules
WO2005113043A1 (en) 2004-05-19 2005-12-01 Cipla Limited Medicament inhaler device
USD548833S1 (en) 2004-05-28 2007-08-14 Quadrant Technologies Limited Dry powder inhaler
USD529604S1 (en) 2004-05-28 2006-10-03 Quadrant Technologies Limited Dry powder inhaler
JP2008501473A (ja) 2004-06-07 2008-01-24 メデリオ アーゲー 吸入可能な薬剤のドーズ品質の保証
SE528190C2 (sv) 2004-06-07 2006-09-19 Mederio Ag Inhalator
US20060000469A1 (en) 2004-07-02 2006-01-05 Tseng Daniel C Nebulizing apparatus for medical use with improved nozzle positioning structure
JP2008507316A (ja) 2004-07-23 2008-03-13 インターキュア リミティド 非接触マイクを使用する呼吸パターン決定のための装置と方法
JP5016486B2 (ja) 2004-07-26 2012-09-05 １３５５５４０ オンタリオ インコーポレーテッド 凝集化の少ない粉体吸入器
AU2005271403A1 (en) 2004-08-03 2006-02-16 Biorexis Pharmaceutical Corporation Combination therapy using transferrin fusion proteins comprising GLP-1
ATE486064T1 (de) 2004-08-20 2010-11-15 Mannkind Corp Katalyse der diketopiperazinsynthese
CN101014321A (zh) 2004-08-23 2007-08-08 曼金德公司 5型磷酸二酯酶抑制剂的肺部给予
KR20130066695A (ko) * 2004-08-23 2013-06-20 맨카인드 코포레이션 약물 전달용 디케토피페라진염, 디케토모르포린염 또는 디케토디옥산염
GB0419849D0 (en) 2004-09-07 2004-10-13 Pfizer Ltd Pharmaceutical combination
US8210171B2 (en) 2004-09-13 2012-07-03 Oriel Therapeutics, Inc. Tubular dry powder drug containment systems, associated inhalers and methods
USD537936S1 (en) 2004-09-15 2007-03-06 Glaxo Group Limited Cap with an extension, particularly for a dust cap of a metered dose inhaler
USD537522S1 (en) 2004-09-15 2007-02-27 Glaxo Group Limited Telescopic strap, particularly for a dust cap of a metered dose inhaler
USD518170S1 (en) 2004-09-28 2006-03-28 Vectura, Ltd. Inhaler
CN101785892B (zh) 2004-10-06 2014-12-10 贝林格尔·英格海姆国际有限公司 分配装置、存放装置以及分配粉末的方法
US7469696B2 (en) 2004-10-13 2008-12-30 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Thermal drop generator
USD515924S1 (en) 2004-11-01 2006-02-28 Warner-Lambert Company Llc Blister card
DE102005033398A1 (de) 2004-11-10 2006-05-11 Alfred Von Schuckmann Inhalier-Gerät
KR20070095927A (ko) 2004-12-03 2007-10-01 메데리오 에이지 폐 흡입을 위한 글루카곤-형 펩타이드 약제를 포함하는의약품
SE0402976L (sv) 2004-12-03 2006-06-04 Mederio Ag Medicinsk produkt
GB0427028D0 (en) 2004-12-09 2005-01-12 Cambridge Consultants Dry powder inhalers
US20060130838A1 (en) 2004-12-20 2006-06-22 Lee Yong Y Data logger for monitoring asthmatic conditions
KR20070090036A (ko) 2004-12-22 2007-09-04 센토코 인코포레이티드 Ｇｌｐ-1 작용제, 조성물, 방법 및 용도
US20060165756A1 (en) * 2005-01-27 2006-07-27 Catani Steven J Method for weight management
USD538423S1 (en) 2005-02-04 2007-03-13 Berube-White Panda bear inhaler
GB0503738D0 (en) 2005-02-23 2005-03-30 Optinose As Powder delivery devices
JP4656397B2 (ja) 2005-03-31 2011-03-23 株式会社吉野工業所 粉体用容器
CN100431634C (zh) 2005-04-04 2008-11-12 陈庆堂 干粉气溶胶化吸入器
US7762953B2 (en) 2005-04-20 2010-07-27 Adidas Ag Systems and methods for non-invasive physiological monitoring of non-human animals
US7694676B2 (en) 2005-04-22 2010-04-13 Boehringer Ingelheim Gmbh Dry powder inhaler
AU2006241145B2 (en) 2005-04-27 2011-04-28 Baxter Healthcare S. A. Surface-modified microparticles and methods of forming and using the same
US7219664B2 (en) 2005-04-28 2007-05-22 Kos Life Sciences, Inc. Breath actuated inhaler
CN101171182A (zh) 2005-05-02 2008-04-30 阿斯利康(瑞典)有限公司 用于开启凹部的装置和方法、医用密封包及分配设备
USD544093S1 (en) 2005-06-02 2007-06-05 Bang & Olufsen A/S Inhaler
HUE038177T2 (hu) 2005-06-17 2018-09-28 Wisconsin Alumni Res Found Topikális érösszehúzó készítmények és eljárás sejtek védelmére rák kemoterápia és radioterápia alatt
EP1901793A1 (en) 2005-07-13 2008-03-26 Cipla Ltd. Inhaler device
US8763605B2 (en) 2005-07-20 2014-07-01 Manta Devices, Llc Inhalation device
USD550835S1 (en) 2005-07-22 2007-09-11 Omron Healthcare Co., Ltd. Atomizer for inhaler
JP5694643B2 (ja) 2005-08-05 2015-04-01 スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー 改善された流動性を示す組成物
CN101313293B (zh) 2005-08-25 2011-06-15 奥里尔治疗公司 具有棒、相关的包、干粉吸入器的药物贮库系统和方法
US7900625B2 (en) 2005-08-26 2011-03-08 North Carolina State University Inhaler system for targeted maximum drug-aerosol delivery
EP1928437A2 (en) 2005-08-26 2008-06-11 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
JP2007061281A (ja) 2005-08-30 2007-03-15 Hitachi Ltd 吸入量測定システム
US20100041612A1 (en) 2005-09-08 2010-02-18 Martin Beinborn Fragments of the Glucagon-Like Peptide-1 and Uses Thereof
MX373000B (es) 2005-09-14 2020-05-21 Mannkind Corp Metodo para formulacion de farmaco basado en el aumento de la afinidad de agentes activos hacia las superficies de microparticulas cristalinas.
WO2007041481A1 (en) 2005-09-29 2007-04-12 Biodel, Inc. Rapid acting and prolonged acting insulin preparations
US20070074989A1 (en) 2005-09-30 2007-04-05 Musculoskeletal Transplant Foundation Container for lyophilization and storage of tissue
GB0520794D0 (en) 2005-10-12 2005-11-23 Innovata Biomed Ltd Inhaler
ITMI20051999A1 (it) 2005-10-21 2007-04-22 Eratech S R L Formulazioni inalatorie di farmaci in fora di polvere secca per somministrazione come tale o con nebulizzatore e dotate di elevata erogabilita' respirabilita' e stabilita'
US8039432B2 (en) 2005-11-09 2011-10-18 Conjuchem, Llc Method of treatment of diabetes and/or obesity with reduced nausea side effect
AR058289A1 (es) 2005-12-12 2008-01-30 Glaxo Group Ltd Colector para ser usado en dispensador de medicamento
JP5096363B2 (ja) 2005-12-16 2012-12-12 ネクター セラピューティックス Ｇｌｐ−１のポリマ複合体
USD557799S1 (en) 2006-01-25 2007-12-18 Valois S.A.S. Inhaler
GB0602897D0 (en) 2006-02-13 2006-03-22 Jagotec Ag Improvements In Or Relating To Dry Powder Inhaler Devices
EP1991840A1 (en) 2006-02-14 2008-11-19 Battelle Memorial Institute Accurate metering system
CN101389648B (zh) 2006-02-22 2013-07-17 默沙东公司 肽胃泌酸调节素衍生物
EP1986679B1 (en) 2006-02-22 2017-10-25 MannKind Corporation A method for improving the pharmaceutic properties of microparticles comprising diketopiperazine and an active agent
DE102006010089A1 (de) 2006-02-24 2007-10-18 Aha-Kunststofftechnik Gmbh Trockenpulver-Inhalator
US8037880B2 (en) 2006-04-07 2011-10-18 The University Of Western Ontario Dry powder inhaler
EP1844806A1 (de) 2006-04-13 2007-10-17 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH Medikamenten-Ausgabevorrichtung, Medikamentenmagazin dafür, und Verfahren zur Entnahme eines Medikaments aus einer Medikamentenkammer
EP1844809A1 (de) 2006-04-13 2007-10-17 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH &amp; Co. KG Medikamentenmagazin für einen Inhalator, sowie Mehrdosispulverinhalator
US20070243216A1 (en) 2006-04-14 2007-10-18 Stanley Kepka Stable solutions of prostaglandin and uses of same
MX2008013216A (es) 2006-04-14 2008-10-27 Mannkind Corp Formulaciones farmaceuticas de peptido-1 tipo glucagon (glp-1).
GR1005620B (el) 2006-05-09 2007-09-03 Βελτιωση συσκευης εισπνοων ξηρης σκονης
DE102006021978A1 (de) 2006-05-10 2007-11-15 Robert Bosch Gmbh Vorrichtung und Verfahen zum Verstärken eines Blisters
EP2022445A1 (en) 2006-05-10 2009-02-11 S.K.I.Net Inc. Anesthetic system for small animal
PT103481B (pt) 2006-05-16 2008-08-01 Hovione Farmaciencia S A Inalador de uso simples e método de inalação
GB0611659D0 (en) 2006-06-13 2006-07-19 Cambridge Consultants Dry powder inhalers
GB0611656D0 (en) 2006-06-13 2006-07-19 Cambridge Consultants Dry powder inhalers
CN101505821A (zh) 2006-06-16 2009-08-12 希普拉有限公司 改进的干燥粉末吸入器
RU2436599C2 (ru) 2006-06-27 2011-12-20 Оцука Фармасьютикал Ко., Лтд. Порошковый ингалятор
EP2035068A1 (en) 2006-06-27 2009-03-18 Brin Tech International Limited Inhaler
GB0613161D0 (en) 2006-06-30 2006-08-09 Novartis Ag Organic Compounds
CN2917673Y (zh) 2006-07-06 2007-07-04 兴安药业有限公司 一种胶囊型干粉吸入器
WO2008008021A1 (en) 2006-07-14 2008-01-17 Astrazeneca Ab Inhalation system and delivery device for the administration of a drug in the form of dry powder.
EP2076242B8 (en) 2006-07-27 2013-02-20 Nektar Therapeutics Aerosolizable formulation comprising insulin for pulmonary delivery
WO2008014613A1 (en) 2006-08-04 2008-02-07 Manus Pharmaceuticals (Canada) Ltd. Multifunctional bioactive compounds
GB0616299D0 (en) 2006-08-16 2006-09-27 Cambridge Consultants Drug Capsules for dry power inhalers
US20080066739A1 (en) 2006-09-20 2008-03-20 Lemahieu Edward Methods and systems of delivering medication via inhalation
US20080108574A1 (en) 2006-09-27 2008-05-08 Braincells, Inc. Melanocortin receptor mediated modulation of neurogenesis
US8236766B2 (en) 2006-11-10 2012-08-07 Cara Therapeutics, Inc. Uses of synthetic peptide amides
US20080173067A1 (en) 2006-11-10 2008-07-24 Farina Dino J Automated nasal spray pump testing
US7842662B2 (en) 2006-11-10 2010-11-30 Cara Therapeutics, Inc. Synthetic peptide amide dimers
MX2009005000A (es) 2006-11-10 2009-10-12 Cara Therapeutics Inc Amidas de peptidos sinteticos.
US7713937B2 (en) 2006-11-10 2010-05-11 Cara Therapeutics, Inc. Synthetic peptide amides and dimeric forms thereof
US7824014B2 (en) 2006-12-05 2010-11-02 Canon Kabushiki Kaisha Head substrate, printhead, head cartridge, and printing apparatus
USD548619S1 (en) 2006-12-06 2007-08-14 Eveready Battery Company, Inc. Zinc-air hearing aid battery package
USD549111S1 (en) 2006-12-06 2007-08-21 Eveready Battery Company, Inc. Zinc-air hearing aid battery package
USD548618S1 (en) 2006-12-06 2007-08-14 Eveready Battery Company, Inc. Zinc-air hearing aid battery package
EP2063940B1 (en) 2006-12-22 2012-01-11 Almirall, S.A. Inhalation device for drugs in powder form
WO2008092864A1 (en) 2007-01-29 2008-08-07 Novo Nordisk A/S Method and devices for aerosolizing a drug formulation
US8172817B2 (en) 2007-01-31 2012-05-08 Allegiance Corporation Liquid collection system and related methods
AU2008216265B2 (en) 2007-02-15 2014-04-03 Indiana University Research And Technology Corporation Glucagon/GLP-1 receptor co-agonists
US8196576B2 (en) 2007-02-28 2012-06-12 Microdose Therapeutx, Inc. Inhaler
WO2009005546A1 (en) 2007-03-05 2009-01-08 Board of Governors for Higher Education, State of Rhode Island and the Providence Plantations High efficiency mouthpiece/adaptor for inhalers
JP2008212436A (ja) 2007-03-06 2008-09-18 Canon Inc 吸入装置
US8146745B2 (en) 2007-03-09 2012-04-03 Cardpak, Inc. Environmentally separable packaging device with attaching base
GB0704928D0 (en) 2007-03-14 2007-04-25 Cambridge Consultants Dry powder inhalers
WO2009076325A2 (en) 2007-04-11 2009-06-18 Starr Life Sciences Corp. Noninvasive photoplethysmographic sensor platform for mobile animals
JP4417400B2 (ja) 2007-04-16 2010-02-17 アンリツ株式会社 はんだ検査ライン集中管理システム、及びそれに用いられる管理装置
HRP20130259T1 (hr) 2007-04-23 2013-04-30 Intarcia Therapeutics, Inc. Suspenzijske formulacije inzulinotropnih peptida i njihove uporabe
US20100215588A1 (en) 2007-04-26 2010-08-26 Rami Skaliter Therapeutic delivery of inhibitory nucleic acid molecules to the respiratory system
USD577815S1 (en) 2007-04-30 2008-09-30 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Inhaler
HUE034380T2 (en) 2007-04-30 2018-02-28 Sun Pharma Advanced Res Co Ltd Inhalation device
USD583463S1 (en) 2007-04-30 2008-12-23 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Inhaler
EP1992378A1 (en) 2007-05-16 2008-11-19 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Dispensing device
EP2164799B1 (en) 2007-05-16 2018-12-26 Mystic Pharmaceuticals, Inc. Combination unit dose dispensing containers
USD579546S1 (en) 2007-06-07 2008-10-28 Novartis Ag Inhaler
JP2010529128A (ja) 2007-06-08 2010-08-26 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー レット症候群および他の障害の処置
EP2170350B1 (en) 2007-06-21 2013-09-11 Cara Therapeutics, Inc. Substituted imidazoheterocycles
EP2170444B1 (en) 2007-07-06 2016-09-07 Manta Devices, LLC Inhalation devices for storing and delivering medicament
RU2368312C2 (ru) * 2007-08-28 2009-09-27 Владимир Дмитриевич Чувашов Способ мониторинга инсулиновой терапии диабета
WO2009046072A1 (en) 2007-10-02 2009-04-09 Baxter International Inc Dry powder inhaler
EP2048112A1 (en) 2007-10-09 2009-04-15 Kemira Kemi AB Use of a nozzle for manufacturing sodium percarbonate
EP2211842B1 (en) 2007-10-24 2015-08-12 MannKind Corporation An inhalable dry powder formulation comprising glp-1 for use in the treatment of hyperglycemia and diabetes by pulmonary administration
JP5813323B2 (ja) 2007-10-24 2015-11-17 マンカインド コーポレイション 活性薬剤の送達方法
US8785396B2 (en) 2007-10-24 2014-07-22 Mannkind Corporation Method and composition for treating migraines
AU2008317307A1 (en) 2007-10-25 2009-04-30 Novartis Ag Powder conditioning of unit dose drug packages
GB0721394D0 (en) 2007-10-31 2007-12-12 Vectura Group Plc Compositions for trating parkinson's disease
CN101909682B (zh) 2007-11-06 2013-09-18 3M创新有限公司 药物吸入装置及其部件
CN101317821B (zh) 2007-11-15 2012-01-04 陈晓东 适用于肺部给药的超细干粉颗粒及其制备方法
EP2060268A1 (en) 2007-11-15 2009-05-20 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical compositions for pulmonary or nasal delivery of peptides
USD594753S1 (en) 2007-12-14 2009-06-23 The Procter & Gamble Company Blister card
JP5570996B2 (ja) 2007-12-14 2014-08-13 エアロデザインズ インコーポレイテッド エアロゾル化可能な食料品の送達
MX2010006657A (es) 2007-12-20 2010-10-05 Astrazeneca Ab Dispositivo y metodo para desagregar polvo 854.
US7584846B2 (en) 2007-12-21 2009-09-08 S.C. Johnson & Son, Inc. Shaped packaging for a refill
CA2728808A1 (en) 2008-02-01 2009-08-06 Vectura Limited Pulmonary formulations of triptans
GB0802028D0 (en) 2008-02-05 2008-03-12 Dunne Stephen T Powder inhaler flow regulator
USD614045S1 (en) 2008-02-22 2010-04-20 Ima Safe S.R.L. Blister packaging
WO2009121020A1 (en) 2008-03-27 2009-10-01 Mannkind Corporation A dry powder inhalation system
JP2011516541A (ja) 2008-04-07 2011-05-26 ナショナル インスティテュート オブ イミュノロジー 糖尿病および他の慢性疾患の治療に有用な組成物
DE102008023376A1 (de) 2008-05-13 2009-11-19 Alfred Von Schuckmann Spender für in einer gesonderten Verpackung enthaltenen, pulverförmigen Massen
WO2009140587A1 (en) 2008-05-15 2009-11-19 Novartis Ag Pulmonary delivery of a fluoroquinolone
USD597418S1 (en) 2008-05-22 2009-08-04 Wm. Wrigley Jr. Company Blister card
USD598785S1 (en) 2008-05-22 2009-08-25 Wm. Wrigley Jr. Company Blister card
USD604832S1 (en) 2008-06-13 2009-11-24 Mannkind Corporation Cartridge for a dry powder inhaler
USD605753S1 (en) 2008-06-13 2009-12-08 Mannkind Corporation Cartridge for a dry powder inhaler
USD613849S1 (en) 2008-06-13 2010-04-13 Mannkind Corporation Cartridge for a dry powder inhaler
USD605752S1 (en) 2008-06-13 2009-12-08 Mannkind Corporation Dry powder inhaler
CN101827626B (zh) 2008-06-13 2015-03-18 曼金德公司 干粉吸入器和用于药物输送的系统
USD597657S1 (en) 2008-06-13 2009-08-04 Mannkind Corporation Dry powder inhaler
USD635241S1 (en) 2008-06-13 2011-03-29 Mannkind Corporation Dry powder inhaler
USD614760S1 (en) 2008-06-13 2010-04-27 Mannkind Corporation Dry powder inhaler
US8485180B2 (en) 2008-06-13 2013-07-16 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system
USD604833S1 (en) 2008-06-13 2009-11-24 Mannkind Corporation Dry powder inhaler
ES2421385T3 (es) 2008-06-20 2013-09-02 Mannkind Corp Aparato interactivo y procedimiento para establecer el perfil, en tiempo real, de esfuerzos de inhalación
USD629505S1 (en) 2008-12-01 2010-12-21 Mannkind Corporation Dry powder inhaler
USD629887S1 (en) 2008-12-01 2010-12-28 Mannkind Corporation Dry powder inhaler
USD635242S1 (en) 2008-12-01 2011-03-29 Mannkind Corporation Dry powder inhaler
USD635243S1 (en) 2008-12-01 2011-03-29 Mannkind Corporation Dry powder inhaler
USD629506S1 (en) 2008-12-01 2010-12-21 Mannkind Corporation Dry powder inhaler
USD629886S1 (en) 2008-12-01 2010-12-28 Mannkind Corporation Dry powder inhaler
USD629888S1 (en) 2008-12-01 2010-12-28 Mannkind Corporation Dry powder inhaler
EP2379511B1 (en) 2008-12-29 2014-12-17 MannKind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
US8314106B2 (en) 2008-12-29 2012-11-20 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
DK2379100T3 (en) 2009-01-08 2014-12-01 Mannkind Corp Treatment of hyperglycemia with GLP-1
WO2010083042A1 (en) 2009-01-15 2010-07-22 Manta Devices, Llc Delivery device
CN102438602B (zh) 2009-03-04 2016-04-13 曼金德公司 改进的干燥粉末药物输送系统
DK2405963T3 (da) 2009-03-11 2013-12-16 Mannkind Corp Apparat, system og fremgangsmåde til at måle modstand i en inhalator
CN102355918B (zh) 2009-03-18 2014-07-16 曼金德公司 用于激光衍射设备的吸入器适配器和用于测量颗粒尺寸分布的方法
GB0907425D0 (en) 2009-04-29 2009-06-10 Glaxo Group Ltd Compounds
USD628090S1 (en) 2009-05-07 2010-11-30 Mccormick & Company, Incorporated Seasoning package
USD620375S1 (en) 2009-05-11 2010-07-27 Mcneil-Ppc, Inc. Blister
CA2762819C (en) 2009-05-21 2016-12-20 Microdose Therapeutx, Inc. Rotary cassette system for dry powder inhaler
EP3556356B1 (en) 2009-06-12 2021-05-05 MannKind Corporation Diketopiperazine microparticles with defined isomer content
KR102584844B1 (ko) 2009-06-12 2023-10-04 맨카인드 코포레이션 한정된 비표면적을 갖는 디케토피페라진 마이크로입자
US9180263B2 (en) 2009-07-01 2015-11-10 Microdose Therapeutx, Inc. Laboratory animal pulmonary dosing device
EP2482840A4 (en) 2009-08-07 2013-06-26 Mannkind Corp VAL (8) GLP-1 COMPOSITION AND METHOD FOR THE TREATMENT OF REAGENTS AND / OR IRRITATION SYNDROME
US8962063B2 (en) 2009-08-27 2015-02-24 St.Unm Methods and systems for dosing and coating inhalation powders onto carrier particles
IT1395945B1 (it) 2009-09-30 2012-11-02 Oliva Inalatore perfezionato per preparati in polvere
USD647196S1 (en) 2009-10-09 2011-10-18 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler having cover
USD647195S1 (en) 2009-10-09 2011-10-18 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler having cover
CA2778698A1 (en) 2009-11-03 2011-05-12 Mannkind Corporation An apparatus and method for simulating inhalation efforts
USD650295S1 (en) 2009-11-13 2011-12-13 Avidiamed Gmbh Blister pack for pharmaceuticals
EP3266462A1 (en) 2009-12-31 2018-01-10 Stealth Peptides International, Inc. Methods for performing a coronary artery bypass graft procedure
USD641076S1 (en) 2010-03-26 2011-07-05 Oriel Therapeutics, Inc. Dry powder inhaler
PT105065B (pt) 2010-04-26 2012-07-31 Hovione Farmaciencia S A Um inalador simples de cápsulas
USD645954S1 (en) 2010-05-21 2011-09-27 Consort Medical Plc Mechanical dosage counter apparatus
USD636867S1 (en) 2010-06-14 2011-04-26 Mannkind Corporation Dry powder inhaler
USD636868S1 (en) 2010-06-14 2011-04-26 Mannkind Corporation Dry powder inhaler
USD636869S1 (en) 2010-06-14 2011-04-26 Mannkind Corporation Dry powder inhaler
CN102985125A (zh) 2010-06-21 2013-03-20 曼金德公司 干粉药物输送系统和方法
CN101851213A (zh) 2010-06-21 2010-10-06 于清 3，6-双(4-双反丁烯二酰基氨丁基)-2，5-二酮哌嗪及其盐取代物的合成方法
US9152829B2 (en) 2010-08-19 2015-10-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method and system for determining information related to a drug reservoir using an electronic sensor
USD643308S1 (en) 2010-09-28 2011-08-16 Mannkind Corporation Blister packaging
EP3470057B1 (en) 2010-09-29 2021-11-03 Pulmatrix Operating Company, Inc. Cationic dry powders comprising magnesium salt
MX340112B (es) 2010-11-09 2016-06-27 Mannkind Corp Composicion que comprende un agonista de receptor de serotonina y una dicetopiperazina para el tratamiento de migrañas.
USD642483S1 (en) 2010-12-03 2011-08-02 Mccormick & Company, Incorporated Seasoning package
MX346331B (es) 2011-02-10 2017-03-15 Mannkind Corp Formación de bis-3, 6-(4-aminoalquil) - 2, 5-dicetopiperazina con n protegido.
SG194034A1 (en) 2011-04-01 2013-11-29 Mannkind Corp Blister package for pharmaceutical cartridges
WO2012174472A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Mannkind Corporation High capacity diketopiperazine microparticles
HUE041858T2 (hu) 2011-08-01 2019-05-28 Univ Monash Inhalálásra szolgáló eljárás és kiszerelés
USD674893S1 (en) 2011-10-20 2013-01-22 Mannkind Corporation Inhaler device
MX2014004983A (es) 2011-10-24 2014-09-22 Mannkid Corp Metodos y composiciones para tratar dolor.
CN102436238B (zh) 2011-11-03 2014-04-16 广东轻工职业技术学院 基于生产线数据采集及信息管理系统的数据采集方法
AU2013252901B2 (en) 2012-04-27 2017-11-30 Mannkind Corp Methods for the synthesis of ethylfumarates and their use as intermediates
KR102264177B1 (ko) 2012-07-12 2021-06-11 맨카인드 코포레이션 건조 분말 약물 전달 시스템 및 방법
US20150231067A1 (en) 2012-08-29 2015-08-20 Mannkind Corporation Method and composition for treating hyperglycemia
WO2014066856A1 (en) 2012-10-26 2014-05-01 Mannkind Corporation Inhalable influenza vaccine compositions and methods
CN103110611A (zh) 2012-12-11 2013-05-22 苏州惠仁生物科技有限公司 吸入剂及其制备方法与普鲁兰糖作为吸入剂载体的应用
EP3587404B1 (en) 2013-03-15 2022-07-13 MannKind Corporation Microcrystalline diketopiperazine compositions, methods for preparation and use thereof
MX375448B (es) 2013-07-18 2025-03-06 Mannkind Corp Composiciones farmacéuticas en polvo seco estables al calor y métodos.
EP3030294B1 (en) 2013-08-05 2020-10-07 MannKind Corporation Insufflation apparatus
GB201319265D0 (en) 2013-10-31 2013-12-18 Norton Waterford Ltd Medicament inhaler
US10307464B2 (en) 2014-03-28 2019-06-04 Mannkind Corporation Use of ultrarapid acting insulin
USD771237S1 (en) 2014-10-02 2016-11-08 Mannkind Corporation Mouthpiece cover
WO2017132601A1 (en) 2016-01-29 2017-08-03 Mannkind Corporation Dry powder inhaler
JP2019516485A (ja) 2016-05-19 2019-06-20 マンカインド コーポレイション 吸入を検出および監視するための機器、システム、および方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2008526893A (ja) * 2005-01-10 2008-07-24 マンカインド コーポレイション 肺における吸入可能なインスリンの自然増加を最少化するための方法及び組成物
WO2006105501A2 (en) * 2005-03-31 2006-10-05 Mannkind Corporation Control of blood glucose in diabetes treatment using pulmonarily administered insulin in combination with basal insulin
WO2007016600A2 (en) * 2005-08-01 2007-02-08 Mannkind Corporation Method of preserving the function of insulin-producing cells
JP2012500201A (ja) * 2008-08-11 2012-01-05 マンカインド コーポレイション 超速効型インスリンの使用

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ＤＩＡＢＥＴＥＳ ＣＡＲＥ, vol. [online], JPN6013051126, 4 August 2008 (2008-08-04), pages 10 - 2337, ISSN: 0003247937 *
ＤＩＡＢＥＴＥＳ ＣＡＲＥ, vol. 30, no. 9, JPN6016003824, 2007, pages 2307 - 2308, ISSN: 0003247938 *
ＥＸＰＥＲＩＭＥＮＴＡＬ ＡＮＤ ＣＬＩＮＩＣＡＬ ＥＮＤＯＣＲＩＮＯＬＯＧＹ ＡＮＤ ＤＩＡＢＥＴ, vol. 110, no. 1, JPN6014002959, 2002, pages 17 - 21, ISSN: 0003247940 *
ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＤＩＡＢＥＴＥＳ ＳＣＩＥＮＣＥ ＡＮＤ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ, vol. 2, no. 1, JPN6016003827, January 2008 (2008-01-01), pages 47 - 57, ISSN: 0003247939 *
ＪＯＵＲＮＡＬ ＯＦ ＤＩＡＢＥＴＥＳ ＳＣＩＥＮＣＥ ＡＮＤ ＴＥＣＨＮＯＬＯＧＹ, vol. 2, no. 2, JPN6016003830, May 2008 (2008-05-01), pages 205 - 212, ISSN: 0003247941 *

Also Published As

Publication number Publication date
US20180185453A1 (en) 2018-07-05
MY165651A (en) 2018-04-18
TW201500054A (zh) 2015-01-01
SG10201509826XA (en) 2015-12-30
CA2733593A1 (en) 2010-02-25
JP2012500201A (ja) 2012-01-05
US20140100158A1 (en) 2014-04-10
TW201538167A (zh) 2015-10-16
CA2733593C (en) 2018-12-18
US20100035795A1 (en) 2010-02-11
WO2010021879A2 (en) 2010-02-25
SG10202010801RA (en) 2020-12-30
MX375063B (es) 2025-03-06
BRPI0917535A2 (pt) 2015-11-17
MX357273B (es) 2018-07-03
TWI614024B (zh) 2018-02-11
US20240197836A1 (en) 2024-06-20
AU2016228157B2 (en) 2018-06-14
KR101847485B1 (ko) 2018-04-11
US10046031B2 (en) 2018-08-14
US8258095B2 (en) 2012-09-04
KR20110052664A (ko) 2011-05-18
EP3207942A1 (en) 2017-08-23
US20120122775A1 (en) 2012-05-17
ES2930673T3 (es) 2022-12-20
US20200397868A1 (en) 2020-12-24
MX2011001372A (es) 2011-03-04
JP5869339B2 (ja) 2016-02-24
US9943571B2 (en) 2018-04-17
US11998591B2 (en) 2024-06-04
CA3185780A1 (en) 2010-02-25
RU2519706C2 (ru) 2014-06-20
BRPI0917535A8 (pt) 2019-06-11
MX2019006731A (es) 2019-09-10
US20210138040A1 (en) 2021-05-13
RU2011109016A (ru) 2012-09-20
US20120115777A1 (en) 2012-05-10
JP2017226689A (ja) 2017-12-28
RU2014113047A (ru) 2015-10-10
EP3207942B1 (en) 2022-10-05
US9597374B2 (en) 2017-03-21
US20170143804A1 (en) 2017-05-25
EP2328608A2 (en) 2011-06-08
US10857207B2 (en) 2020-12-08
US20180303909A1 (en) 2018-10-25
JP6215862B2 (ja) 2017-10-18
US10772935B2 (en) 2020-09-15
AU2016228157A1 (en) 2016-09-29
TWI494123B (zh) 2015-08-01
JP2019196376A (ja) 2019-11-14
KR20150143894A (ko) 2015-12-23
KR20180037330A (ko) 2018-04-11
TWI532497B (zh) 2016-05-11
WO2010021879A3 (en) 2010-12-02
US20100035794A1 (en) 2010-02-11
TW201006488A (en) 2010-02-16
CA3022991A1 (en) 2010-02-25
US20230148019A1 (en) 2023-05-11
AU2009283013A1 (en) 2010-02-25
AU2009283013B2 (en) 2016-06-16
US12303554B2 (en) 2025-05-20
RU2688663C2 (ru) 2019-05-22
US8119593B2 (en) 2012-02-21
US11559569B2 (en) 2023-01-24
MY156306A (en) 2016-01-29
US8623817B2 (en) 2014-01-07
AU2018229524A1 (en) 2018-10-04
US20250249075A1 (en) 2025-08-07
JP2021167342A (ja) 2021-10-21
JP6914998B2 (ja) 2021-08-04
CA3022991C (en) 2023-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12303554B2 (en) Use of ultrarapid acting insulin
US11931404B2 (en) Use of ultrarapid acting insulin
AU2013204281C1 (en) Use of ultrarapid acting insulin
HK1242994A1 (en) Use of ultrarapid acting insulin

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20151204

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20160209

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20160428

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20160707

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20160808

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20170207

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20170428

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20170705

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20170807

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20170829

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20170921

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6215862

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250