JP2020121994A - Ｆｇｆｒ阻害剤としての二環式複素環 - Google Patents

Ｆｇｆｒ阻害剤としての二環式複素環 Download PDF

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Abstract

【課題】ＦＧＦＲ酵素の阻害剤であり、がんなどのＦＧＦＲ関連疾患の治療に有用な、二環式複素環を含有する医薬組成物の提供。【解決手段】３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−ピリミジン−４−イル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンである化合物又はその製薬的に許容できる塩と追加の治療薬とを含む組合せ医薬であって、がん治療を必要とする患者に、該化合物又はその製薬的に許容できる塩と該追加の治療薬とを、単一の剤形で、又は、別個の剤形として同時にもしくは連続的に、投与することによるがん治療に用いるための組合せ医薬であり、追加の治療薬が抗ホルモン剤等から選択される、組合せ医薬。【選択図】なし

Description

本開示は、ＦＧＦＲ酵素の阻害剤であり、がんなどのＦＧＦＲ関連疾患の治療に有用な、二環式複素環、及びその医薬組成物に関する。
線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）は、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）リガンドに結合する受容体型チロシンキナーゼである。リガンドが結合でき、組織発生、血管新生、創傷治癒、及び代謝制御などの多くの生理的過程の制御に関与する、４種類のＦＧＦＲタンパク質（ＦＧＦＲ１〜４）がある。リガンドが結合すると、受容体は二量体化とリン酸化を受け、プロテインキナーゼ活性の刺激と、多くの細胞内ドッキングタンパク質の増加につながる。これらの相互作用は、細胞の成長、増殖及び生存に重要なＲａｓ−ＭＡＰＫ、ＡＫＴ−ＰＩ３Ｋ、及びホスホリパーゼＣなどの一連の細胞内シグナル経路の活性化を促進する（Ｅｓｗａｒａｋｕｍａｒ ｅｔ ａｌ．Ｃｙｔｏｋｉｎｅ ＆ Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒ Ｒｅｖｉｅｗｓ，２００５で概説）。
ＦＧＦリガンド若しくはＦＧＦＲの過剰発現、又はＦＧＦＲにおける活性化突然変異のいずれかによって、この経路が異常活性化されると、腫瘍の発生、進行、及び、従来のがん治療に対する耐性につながり得る。ヒトのがんでは、リガンド非依存性受容体活性化につながる、遺伝子増幅、染色体転座、及び体細胞突然変異などの遺伝子変異が述べられている。数千の腫瘍サンプルによる大規模なＤＮＡ配列決定により、ＦＧＦＲ経路の構成要素が、ヒトがんにおいて最も高い頻度で変異を受けていることがわかっている。これらの活性化突然変異の多くは、骨格形成異常症候群を引き起こす生殖細胞系列変異と同一である。ヒトの疾患において、異常なリガンド依存性シグナルの原因となる機構として、ＦＧＦの過剰発現、及び、より乱れたリガンド結合能を有する受容体を引き起こすＦＧＦＲスプライシングの変化が挙げられる（Ｋｎｉｇｈｔｓ ａｎｄ Ｃｏｏｋ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ＆ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２０１０、Ｔｕｒｎｅｒ ａｎｄ Ｇｒｏｓｅ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ Ｃａｎｃｅｒ，２０１０で概説）。したがって、ＦＧＦＲを標的とする阻害剤の開発が、ＦＧＦ又はＦＧＦＲ活性が上昇している疾患の臨床治療に有用であろう。
ＦＧＦ／ＦＧＦＲが関与するがん種として、がん（例えば、膀胱、乳房、頚部、結腸直腸、子宮内膜、胃、頭頸部、腎臓、肝臓、肺、卵巣、前立腺）、造血器腫瘍（例えば、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、急性骨髄性白血病、非ホジキンリンパ腫、骨髄増殖性疾患、及びワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症（Waldenstrom's Macroglubulinemia））、並びにその他新生物（例えば、神経膠芽腫、メラノーマ、及び横紋肉腫）が挙げられるが、これらに限定されない。発がん性新生物における役割に加え、ＦＧＦＲ活性化は、軟骨無形成症（achrondroplasia）及び頭蓋縫合早期癒合症候群が挙げられるが、これらに限定されない、骨格及び軟骨細胞の障害にも関与している。
特に、ＦＧＦＲ４−ＦＧＦ１９シグナル伝達軸は、肝細胞がんなどの多くのがんの病因に関連している（Ｈｅｉｎｚｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒ．Ｐｈａｒｍ．Ｄｅｓ．２０１４，２０：２８８１）。トランスジェニックマウスにおけるＦＧＦ１９の異所性発現は、肝臓の腫瘍形成を引き起こすことが示されており、ＦＧＦ１９に対する中和抗体は、マウスの腫瘍増殖を阻害することがわかった。加えて、ＦＧＦＲ４の過剰発現は、肝細胞がん、結腸直腸がん、乳がん、膵臓がん、前立腺がん、肺がん、及び甲状腺がんなどの複数の腫瘍種において観察されている。更に、ＦＧＦＲ４の活性化突然変異は、横紋筋肉腫において報告されている（Ｔａｙｌｏｒ ｅｔ ａｌ．ＪＣＩ ２００９，１１９：３３９５）。したがって、選択的低分子阻害剤によってＦＧＦＲを標的とすることは、がん及びその他の疾患の治療に有益であると判明し得る。
一態様では、本開示は、式（Ｉ’）を有する化合物、
又はそれらの製薬的に許容できる塩に関し、構成される可変部は本明細書で定義される。
別の態様では、本開示は、式（Ｉ’）の化合物又はそれらの製薬的に許容できる塩と、少なくとも１種の製薬的に許容できる担体又は賦形剤と、を含む、医薬組成物を提供する。
別の態様では、本開示は、ＦＧＦＲ３及び／又はＦＧＦＲ４酵素を阻害する方法を提供する。この方法は、酵素を、式（Ｉ’）の化合物、又はそれらの製薬的に許容できる塩、又は式（Ｉ’）の化合物を含む組成物と接触させることを含む。
別の態様では、本開示は、ＦＧＦＲ酵素、例えばＦＧＦＲ３及び／又はＦＧＦＲ４の異常活性又は異常発現に関連する疾患を治療する方法を提供する。この方法は、有効量の式（Ｉ’）の化合物、又はそれらの製薬的に許容できる塩、又は式（Ｉ’）の化合物を含む組成物を、それらを必要とする患者に投与することを含む。
更に別の態様では、本開示は、ＦＧＦＲ３及び／又はＦＧＦＲ４酵素の異常活性又は異常発現に関連する疾患の治療に使用するための、式（Ｉ’）の化合物を提供する。
別の態様では、本開示は、治療を必要とする患者において、ＦＧＦＲ３及び／又はＦＧＦＲ４酵素、又はそれらの変異体によってもたらされる障害を治療する方法を提供する。この方法は、患者に、本明細書に記載される化合物、又はそれらの製薬的に許容できる塩、又は本明細書に記載される化合物を含む組成物を投与することを含む。
別の態様では、本開示は、治療に使用するための医薬品の調製への、式（Ｉ’）の化合物の使用を提供する。
化合物
一態様では、本開示は、式（Ｉ’）を有する化合物、
又はそれらの製薬的に許容できる塩を提供し、式中、
環Ａは、Ｃ６〜１０アリール、又は、炭素、並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環員として有する５〜１０員ヘテロアリールであり、このとき、Ｎ及びＳは、それぞれ任意に酸化されており、
各Ｒ１２は、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａから選択され、このとき、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１、２、３、又は４個の独立して選択されるＲｂ置換基でそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、環Ａ上の２つの隣接するＲ１２置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合５員又は６員シクロアルキル環、５〜６員ヘテロシクロアルキル環、フェニル又は５〜６員ヘテロアリール環を形成し、このとき、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を環員として有しており、
各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−から選択され、このとき、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−（Ｒａの）は、１、２、３、４、又は５個の独立して選択されるＲｄ置換基でそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、同一のＮ原子に結合している任意の２つのＲａ置換基は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１、２、又は３個の独立して選択されるＲｈ置換基で任意に置換される４−、５−、６−、又は７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｂは、独立して、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃから選択され、このとき、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−（Ｒｂの）は、１、２、３、４、又は５個の独立して選択されるＲｆ置換基でそれぞれ任意に置換されており、
各Ｒｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−から選択され、このとき前記Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−（Ｒｃの）は、１、２、３、４、又は５個の独立して選択されるＲｆ置換基でそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、同一のＮ原子に結合している任意の２つのＲｃ置換基は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１、２、又は３個の独立して選択されるＲｈ置換基で任意に置換される４−、５−、６−、又は７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｄは、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲｅ、ＳＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅから選択され、
各Ｒｆは、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲｇ、ＳＲｇ、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｇ、Ｃ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇから選択され、
各Ｒｈは、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲｉ、ＳＲｉ、Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、ＮＲｉＲｉ、ＮＲｉＣ（Ｏ）Ｒｉ、ＮＲｉＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、ＮＲｉＣ（Ｏ）ＯＲｉ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｉＲｉ、ＮＲｉＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｉＲｉ、Ｓ（Ｏ）Ｒｉ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、ＮＲｉＳ（Ｏ）２Ｒｉ、ＮＲｉＳ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉから選択され、このときかかるＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリール（Ｒｈの）は、１、２、又は３個の独立して選択されるＲｊ置換基で任意に置換されており、
各Ｒｊは、独立して、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲｋ、ＳＲｋ、Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）ＯＲｉ、Ｃ（＝ＮＲｋ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（＝ＮＲｋ）ＮＲｋＲｋ、Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、ＮＲｋＳ（Ｏ）２Ｒｋ、ＮＲｋＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋから選択され、
各Ｒｅ、Ｒｇ、Ｒｉ又はＲｋは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜４アルケニル、及びＣ２〜４アルキニルから選択され、このとき、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ２〜４アルケニル又はＣ２〜４アルキニルは、独立して、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ１〜４ハロアルキル、及びＣ１〜４ハロアルコキシから選択される、１、２、又は３個の置換基で任意に置換されており、
あるいは、同一のＮ原子に結合している任意の２つのＲｅ置換基は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１、２、又は３個の独立して選択されるＲｈ置換基で任意に置換される４−、５−、６−、又は７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
あるいは、同一のＮ原子に結合している任意の２つのＲｇ置換基は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１、２、又は３個の独立して選択されるＲｈ置換基で任意に置換される４−、５−、６−、又は７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
あるいは、同一のＮ原子に結合している任意の２つのＲｉ置換基は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１、２、又は３個の独立して選択されるＲｈ置換基で任意に置換される４−、５−、６−、又は７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ｘ１は、−ＣＲ１０Ｒ１１−又は−ＮＲ７−であり、
Ｘ２は、Ｎ又はＣＲ６であり、
Ｒ１３は、Ｈ、ＣＮ、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＯＲ１又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｅであり、このときＲ１は、Ｃ１〜３アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＣＮ、又はＣ１〜３アルコキシであり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＣＮ、又はＣ１〜３アルコキシであり、
Ｒ１４は、Ｈ、ＣＮ、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＯＲ４又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｇであり、このときＲ４は、Ｃ１〜３アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルであり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＣＮ、又はＣ１〜３アルコキシであり、
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、炭素、及び、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール、並びに、炭素、及び独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、このときかかるＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル基（Ｒ６の）は、独立して、Ｒ１０Ａから選択される、１、２、又は３個の置換基でそれぞれ任意に置換されており、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、炭素、及び、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール、炭素、及び、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−から選択され、このときかかるＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル基（Ｒ７の）は、独立して、Ｒ１０Ａから選択される１、２、又は３個の置換基でそれぞれ任意に置換されており、あるいは、２つのＲ１０Ａ置換基（Ｒ７のアリール又はヘテロアリール環の隣接する環原子に結合される）は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合Ｃ５〜６シクロアルキル環、又は、独立して、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を環員として有する縮合５〜６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、このとき窒素及びイオウ原子は、それぞれ任意に酸化されており、縮合Ｃ５〜６シクロアルキル環又は縮合５〜６員ヘテロシクロアルキルは、１又は２個の独立して選択されるＲ１９基で任意に置換されており、
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、炭素、及び、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール部分、並びに、炭素、及び、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクロアルキル部分から選択され、このときかかるＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル基（Ｒ１０及びＲ１１の）は、１、２、又は３個のＲ１０Ａでそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、３−、４−、５−、６−、又は７員シクロアルキル基又は４−、５−、６−、７−、８−、９−、又は１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し、このときかかる３−、４−、５−、６−、又は７員シクロアルキル基及び４−、５−、６−、７−、８−、９−、又は１０員ヘテロシクロアルキル基は、１、２、３又は４個のＲ１０Ａでそれぞれ任意に置換されており、
各Ｒ１０Ａは、独立して、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、炭素、及び、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール部分、並びに、炭素、及び、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロアルキル部分から選択され、このときかかるＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル基（Ｒ１０Ａの）は、独立して、Ｒ１９から選択される１、２、又は３個の置換基でそれぞれ任意に置換されており、
各Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、炭素、及び、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール部分、並びに、炭素、及び、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロアルキル部分から選択され、このときかかるＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル基（Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４の）は、独立して、Ｒ１９から選択される１、２、又は３個の置換基でそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、Ｒｃ４及びＲｄ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して、Ｒ１９から選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換されている、４−、５−、６−、又は７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｅ４は、独立して、Ｈ又はＣ１〜４アルキルであり、
各Ｒ１９は、独立して、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ９、ＳＲａ９、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）ＯＲａ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｓ（Ｏ）Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ９、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル及びＣ１〜４ハロアルキルから選択され、このときＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル及びＣ１〜４ハロアルキル（Ｒ１９の）は、１又は２個のＲ２０置換基（独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｑ、ＳＲｑ、Ｃ（Ｏ）Ｒｑ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｑＲｑ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｑ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｑ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑＲｑ、ＮＲｑＲｑ、ＮＲｑＣ（Ｏ）Ｒｑ、ＮＲｑＣ（Ｏ）ＯＲｑ、ＮＲｑＣ（Ｏ）ＮＲｑＲｑ、ＮＲｑＳ（Ｏ）Ｒｑ、ＮＲｑＳ（Ｏ）２Ｒｑ、ＮＲｑＳ（Ｏ）２ＮＲｑＲｑ、Ｓ（Ｏ）Ｒｑ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｑＲｑ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｑ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑＲｑ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル及びＣ１〜４ハロアルキルから選択され、このとき各Ｒｑは、独立して、Ｈ又はＣ１〜４アルキルである）でそれぞれ更に任意に置換されており、
各Ｒａ９、Ｒｃ９、及びＲｄ９は、独立して、Ｈ及びＣ１〜４アルキルから選択され、
各Ｒｂ９は、独立して、Ｃ１〜４アルキルであり、
添字ｎは、０、１、２又は３である。
いくつかの実施形態では、本開示は、式（Ｉ）を有する化合物、
又はそれらの製薬的に許容できる塩を提供し、式中、
環Ａは、Ｃ６〜１０アリール、又は、炭素、並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環員として有する５〜６員ヘテロアリールであり、
各Ｒ１２は、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａから選択され、このとき、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１、２、３、又は４個の独立して選択されるＲｂ置換基でそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、環Ａ上の２つの隣接するＲ１２置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合５員又は６員シクロアルキル環、５〜６員ヘテロシクロアルキル環、フェニル又は５〜６員ヘテロアリール環を形成し、このとき、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を環員として有しており、
各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−から選択され、このとき、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−（Ｒａの）は、１、２、３、４、又は５個の独立して選択されるＲｄ置換基でそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、同一のＮ原子に結合している任意の２つのＲａ置換基は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１、２、又は３個の独立して選択されるＲｈ置換基で任意に置換される４−、５−、６−、又は７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｂは、独立して、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃから選択され、
各Ｒｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−から選択され、このときかかるＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１、２、３、４、又は５個の独立して選択されるＲｆ置換基でそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、同一のＮ原子に結合している任意の２つのＲｃ置換基は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１、２、又は３個の独立して選択されるＲｈ置換基で任意に置換される４−、５−、６−、又は７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、このときＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又は５〜６員ヘテロアリール（Ｒｈとして）は、１、２、又は３個の独立して選択されるＲｊ置換基で任意に置換されており、
各Ｒｄは、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲｅ、ＳＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅから選択され、
各Ｒｆは、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲｇ、ＳＲｇ、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｇ、Ｃ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇから選択され、
各Ｒｈは、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲｉ、ＳＲｉ、Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、ＮＲｉＲｉ、ＮＲｉＣ（Ｏ）Ｒｉ、ＮＲｉＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、ＮＲｉＣ（Ｏ）ＯＲｉ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｉＲｉ、ＮＲｉＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｉＲｉ、Ｓ（Ｏ）Ｒｉ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、ＮＲｉＳ（Ｏ）２Ｒｉ、ＮＲｉＳ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉから選択され、このときかかるＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリールは、１、２、又は３個の独立して選択されるＲｊ置換基で任意に置換されており、
各Ｒｊは、独立して、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲｋ、ＳＲｋ、Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）ＯＲｉ、Ｃ（＝ＮＲｋ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（＝ＮＲｋ）ＮＲｋＲｋ、Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、ＮＲｋＳ（Ｏ）２Ｒｋ、ＮＲｋＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋから選択され、
各Ｒｅ、Ｒｇ、Ｒｉ又はＲｋは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜４アルケニル、及びＣ２〜４アルキニルから選択され、このとき、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ２〜４アルケニル又はＣ２〜４アルキニルは、独立して、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ１〜４ハロアルキル、及びＣ１〜４ハロアルコキシから選択される、１、２、又は３個の置換基で任意に置換されており、
あるいは、同一のＮ原子に結合している任意の２つのＲｅ置換基は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１、２、又は３個の独立して選択されるＲｈ置換基で任意に置換される４−、５−、６−、又は７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
あるいは、同一のＮ原子に結合している任意の２つのＲｇ置換基は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１、２、又は３個の独立して選択されるＲｈ置換基で任意に置換される４−、５−、６−、又は７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
あるいは、同一のＮ原子に結合している任意の２つのＲｉ置換基は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１、２、又は３個の独立して選択されるＲｈ置換基で任意に置換される４−、５−、６−、又は７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ｘ１は、−ＣＲ１０Ｒ１１−又は−ＮＲ７−であり、
Ｘ２は、Ｎ又はＣＲ６であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＣＮ、又はＣ１〜３アルコキシであり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＣＮ、又はＣ１〜３アルコキシであり、
Ｒ４は、Ｃ１〜３アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルであり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＣＮ、又はＣ１〜３アルコキシであり、
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、炭素、及び、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール、並びに、炭素、及び、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、このときかかるＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル基（Ｒ６及びＲ７の）は、独立して、Ｒ１０Ａから選択される１、２、又は３個の置換基でそれぞれ任意に置換され、
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、炭素、及び、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール部分、並びに、炭素、及び、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクロアルキル部分から選択され、このときかかるＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル基（Ｒ１０及びＲ１１の）は、１、２、又は３個のＲ１０Ａでそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、３−、４−、５−、６−、又は７員シクロアルキル基又は４−、５−、６−、７−、８−、９−、又は１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し、このときかかる３−、４−、５−、６−、又は７員シクロアルキル基及び４−、５−、６−、７−、８−、９−、又は１０員ヘテロシクロアルキル基は、１、２、３又は４個のＲ１０Ａでそれぞれ任意に置換されており、
各Ｒ１０Ａは、独立して、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、炭素、及び、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール部分、並びに、炭素、及び、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロアルキル部分から選択され、このときかかるＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル基（Ｒ１０Ａの）は、独立して、Ｒ１９から選択される１、２、又は３個の置換基でそれぞれ任意に置換されており、
各Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、炭素、及び、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール部分、並びに、炭素、及び、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロアルキル部分から選択され、このときかかるＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル基（Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４の）は、独立して、Ｒ１９から選択される１、２、又は３個の置換基でそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、Ｒｃ４及びＲｄ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して、Ｒ１９から選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換されている、４−、５−、６−、又は７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｅ４は、独立して、Ｈ又はＣ１〜４アルキルであり、
各Ｒ１９は、独立して、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ９、ＳＲａ９、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）ＯＲａ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｓ（Ｏ）Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ９、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルから選択され、このときＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、及びＣ１〜４ハロアルキルは、１又は２個のＲ２０置換基（独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｑ、ＳＲｑ、Ｃ（Ｏ）Ｒｑ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｑＲｑ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｑ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｑ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑＲｑ、ＮＲｑＲｑ、ＮＲｑＣ（Ｏ）Ｒｑ、ＮＲｑＣ（Ｏ）ＯＲｑ、ＮＲｑＣ（Ｏ）ＮＲｑＲｑ、ＮＲｑＳ（Ｏ）Ｒｑ、ＮＲｑＳ（Ｏ）２Ｒｑ、ＮＲｑＳ（Ｏ）２ＮＲｑＲｑ、Ｓ（Ｏ）Ｒｑ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｑＲｑ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｑ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑＲｑ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル及びＣ１〜４ハロアルキルから選択され、このとき各Ｒｑは、独立して、Ｈ又はＣ１〜４アルキルである）でそれぞれ更に任意に置換されており、
各Ｒａ９、Ｒｃ９、及びＲｄ９は、独立して、Ｈ及びＣ１〜４アルキルから選択され、
各Ｒｂ９は、独立して、Ｃ１〜４アルキルであり、
添字ｎは、０、１、２又は３である。
式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、
環Ａは、Ｃ６〜１０アリール、又は、炭素、並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環員として有する５〜６員ヘテロアリールであり、
各Ｒ１２は、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａから選択され、このときＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１、２、３、又は４個の独立して選択されるＲｂ置換基でそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、環Ａ上の２つの隣接するＲ１２置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合５員又は６員シクロアルキル環、５〜６員ヘテロシクロアルキル環、フェニル又は５〜６員ヘテロアリール環を形成し、このとき、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を環員として有しており、
各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−から選択され、このとき、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−（Ｒａとして）は、１、２、３、４、又は５個の独立して選択されるＲｄ置換基でそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、同一のＮ原子に結合している任意の２つのＲａ置換基は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１、２、又は３個の独立して選択されるＲｈ置換基で任意に置換される４−、５−、６−、又は７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｂは、独立して、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃから選択され、
各Ｒｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−から選択され、このときかかるＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１、２、３、４、又は５個の独立して選択されるＲｆ置換基でそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、同一のＮ原子に結合している任意の２つのＲｃ置換基は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１、２、又は３個の独立して選択されるＲｈ置換基で任意に置換される４−、５−、６−、又は７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｄは、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲｅ、ＳＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅから選択され、
各Ｒｆは、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲｇ、ＳＲｇ、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｇ、Ｃ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇから選択され、
各Ｒｈは、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲｉ、ＳＲｉ、Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、ＮＲｉＲｉ、ＮＲｉＣ（Ｏ）Ｒｉ、ＮＲｉＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、ＮＲｉＣ（Ｏ）ＯＲｉ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｉＲｉ、ＮＲｉＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｉＲｉ、Ｓ（Ｏ）Ｒｉ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、ＮＲｉＳ（Ｏ）２Ｒｉ、ＮＲｉＳ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉから選択され、このときかかるＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリールは、１、２、又は３個の独立して選択されるＲｊ置換基で任意に置換されており、
各Ｒｊは、独立して、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲｋ、ＳＲｋ、Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）ＯＲｉ、Ｃ（＝ＮＲｋ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（＝ＮＲｋ）ＮＲｋＲｋ、Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、ＮＲｋＳ（Ｏ）２Ｒｋ、ＮＲｋＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋから選択され、
各Ｒｅ、Ｒｇ、Ｒｉ又はＲｋは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜４アルケニル、及びＣ２〜４アルキニルから選択され、このとき、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ２〜４アルケニル又はＣ２〜４アルキニルは、独立して、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ１〜４ハロアルキル、及びＣ１〜４ハロアルコキシから選択される、１、２、又は３個の置換基で任意に置換されており、
あるいは、同一のＮ原子に結合している任意の２つのＲｅ置換基は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１、２、又は３個の独立して選択されるＲｈ置換基で任意に置換される４−、５−、６−、又は７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
あるいは、同一のＮ原子に結合している任意の２つのＲｇ置換基は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１、２、又は３個の独立して選択されるＲｈ置換基で任意に置換される４−、５−、６−、又は７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
あるいは、同一のＮ原子に結合している任意の２つのＲｉ置換基は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１、２、又は３個の独立して選択されるＲｈ置換基で任意に置換される４−、５−、６−、又は７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ｘ１は、−ＣＲ１０Ｒ１１−又は−ＮＲ７−であり、
Ｘ２は、Ｎ又はＣＲ６であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＣＮ、又はＣ１〜３アルコキシであり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＣＮ、又はＣ１〜３アルコキシであり、
Ｒ４は、Ｃ１〜３アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルであり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＣＮ、又はＣ１〜３アルコキシであり、
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、炭素、及び、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール、並びに、炭素、及び独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、このときかかるＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル基（Ｒ６の）は、独立して、Ｒ１０Ａから選択される、１、２、又は３個の置換基でそれぞれ任意に置換されており、
Ｒ７は、Ｈ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、炭素、及び、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール、並びに、炭素、及び、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロアルキル部分から選択され、このときかかるＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル基（Ｒ７の）は、独立して、Ｒ１０Ａから選択される１、２、又は３個の置換基でそれぞれ任意に置換されており、
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、炭素、及び、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール部分、並びに、炭素、及び、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクロアルキル部分から選択され、このときかかるＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル基（Ｒ１０及びＲ１１の）は、１、２、又は３個のＲ１０Ａでそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、３−、４−、５−、６−、又は７員シクロアルキル基又は４−、５−、６−、７−、８−、９−、又は１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し、このときかかる３−、４−、５−、６−、又は７員シクロアルキル基及び４−、５−、６−、７−、８−、９−、又は１０員ヘテロシクロアルキル基は、１、２、３又は４個のＲ１０Ａでそれぞれ任意に置換されており、
各Ｒ１０Ａは、独立して、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、炭素、及び、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール部分、並びに、炭素、及び、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロアルキル部分から選択され、このときかかるＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル基（Ｒ１０Ａの）は、独立して、Ｒ１９から選択される１、２、又は３個の置換基でそれぞれ任意に置換されており、
各Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、炭素、及び、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール部分、並びに、炭素、及び、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロアルキル部分から選択され、このときかかるＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル基（Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４の）は、独立して、Ｒ１９から選択される１、２、又は３個の置換基でそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、Ｒｃ４及びＲｄ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して、Ｒ１９から選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換されている、４−、５−、６−、又は７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｅ４は、独立して、Ｈ又はＣ１〜４アルキルであり、
各Ｒ１９は、独立して、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ９、ＳＲａ９、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）ＯＲａ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｓ（Ｏ）Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ９、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル及びＣ１〜４ハロアルキルから選択され、このときＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル及びＣ１〜４ハロアルキルは、１又は２個のＲ２０置換基（独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｑ、ＳＲｑ、Ｃ（Ｏ）Ｒｑ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｑＲｑ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｑ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｑ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑＲｑ、ＮＲｑＲｑ、ＮＲｑＣ（Ｏ）Ｒｑ、ＮＲｑＣ（Ｏ）ＯＲｑ、ＮＲｑＣ（Ｏ）ＮＲｑＲｑ、ＮＲｑＳ（Ｏ）Ｒｑ、ＮＲｑＳ（Ｏ）２Ｒｑ、ＮＲｑＳ（Ｏ）２ＮＲｑＲｑ、Ｓ（Ｏ）Ｒｑ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｑＲｑ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｑ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑＲｑ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル及びＣ１〜４ハロアルキルから選択され、このとき各Ｒｑは、独立して、Ｈ又はＣ１〜４アルキルである）でそれぞれ更に任意に置換されており、
各Ｒａ９、Ｒｃ９、及びＲｄ９は、独立して、Ｈ及びＣ１〜４アルキルから選択され、
各Ｒｂ９は、独立して、Ｃ１〜４アルキルであり、
添字ｎは、０、１、２又は３である。
一態様では、本開示は、式（Ｉ）を有する化合物、
又はそれらの製薬的に許容できる塩を提供し、式中、
環Ａは、Ｃ６〜１０アリール、又は、炭素、並びにＯ、Ｎ、及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環員として有する５〜６員ヘテロアリールであり、
各Ｒ１２は、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａから選択され、このときＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１、２、３、又は４個の独立して選択されるＲｂ置換基でそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、環Ａ上の２つの隣接するＲ１２置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合５員又は６員シクロアルキル環、５〜６員ヘテロシクロアルキル環、フェニル又は５〜６員ヘテロアリール環を形成し、このとき、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を環員として有しており、
各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−から選択され、このとき、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−（Ｒａとして）は、１、２、３、４、又は５個の独立して選択されるＲｄ置換基でそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、同一のＮ原子に結合している任意の２つのＲａ置換基は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１、２、又は３個の独立して選択されるＲｈ置換基で任意に置換される４−、５−、６−、又は７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｂは、独立して、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃから選択され、
各Ｒｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−から選択され、このときかかるＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１、２、３、４、又は５個の独立して選択されるＲｆ置換基でそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、同一のＮ原子に結合している任意の２つのＲｃ置換基は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１、２、又は３個の独立して選択されるＲｈ置換基で任意に置換される４−、５−、６−、又は７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、このときＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール又は５〜６員ヘテロアリール（Ｒｈとして）は、１、２、又は３個の独立して選択されるＲｊ置換基で任意に置換されており、
各Ｒｄは、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲｅ、ＳＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅから選択され、
各Ｒｆは、独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲｇ、ＳＲｇ、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｇ、Ｃ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇから選択され、
各Ｒｈは、独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲｉ、ＳＲｉ、Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、ＮＲｉＲｉ、ＮＲｉＣ（Ｏ）Ｒｉ、ＮＲｉＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、ＮＲｉＣ（Ｏ）ＯＲｉ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｉＲｉ、ＮＲｉＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｉＲｉ、Ｓ（Ｏ）Ｒｉ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、ＮＲｉＳ（Ｏ）２Ｒｉ、ＮＲｉＳ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉから選択され、このときかかるＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリールは、１、２、又は３個の独立して選択されるＲｊ置換基で任意に置換されており、
各Ｒｊは、独立して、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲｋ、ＳＲｋ、Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）ＯＲｉ、Ｃ（＝ＮＲｋ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（＝ＮＲｋ）ＮＲｋＲｋ、Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、ＮＲｋＳ（Ｏ）２Ｒｋ、ＮＲｋＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋから選択され、
各Ｒｅ、Ｒｇ、Ｒｉ又はＲｋは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜４アルケニル、及びＣ２〜４アルキニルから選択され、このとき、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ２〜４アルケニル又はＣ２〜４アルキニルは、独立して、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ１〜４ハロアルキル、及びＣ１〜４ハロアルコキシから選択される、１、２、又は３個の置換基で任意に置換されており、
あるいは、同一のＮ原子に結合している任意の２つのＲｅ置換基は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１、２、又は３個の独立して選択されるＲｈ置換基で任意に置換される４−、５−、６−、又は７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
あるいは、同一のＮ原子に結合している任意の２つのＲｇ置換基は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１、２、又は３個の独立して選択されるＲｈ置換基で任意に置換される４−、５−、６−、又は７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
あるいは、同一のＮ原子に結合している任意の２つのＲｉ置換基は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１、２、又は３個の独立して選択されるＲｈ置換基で任意に置換される４−、５−、６−、又は７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ｘ１は、−ＣＲ１０Ｒ１１−又は−ＮＲ７−であり、
Ｘ２は、Ｎ又はＣＲ６であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＣＮ、又はＣ１〜３アルコキシであり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＣＮ、又はＣ１〜３アルコキシであり、
Ｒ４は、Ｃ１〜３アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルであり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＣＮ、又はＣ１〜３アルコキシであり、
Ｒ６及びＲ７は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、炭素、及び、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール、並びに、炭素、及び、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロアルキルから選択され、このときかかるＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル基（Ｒ６及びＲ７の）は、独立して、Ｒ１０Ａから選択される１、２、又は３個の置換基でそれぞれ任意に置換され、
Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、炭素、及び、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール部分、並びに、炭素、及び、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクロアルキル部分から選択され、このときかかるＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル基（Ｒ１０及びＲ１１の）は、１、２、又は３個のＲ１０Ａでそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、３−、４−、５−、６−、又は７員シクロアルキル基又は４−、５−、６−、７−、８−、９−、又は１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し、このときかかる３−、４−、５−、６−、又は７員シクロアルキル基及び４−、５−、６−、７−、８−、９−、又は１０員ヘテロシクロアルキル基は、１、２、３又は４個のＲ１０Ａでそれぞれ任意に置換されており、
各Ｒ１０Ａは、独立して、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、炭素、及び、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール部分、並びに、炭素、及び、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロアルキル部分から選択され、このときかかるＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル基（Ｒ１０Ａの）は、独立して、Ｒ１９から選択される１、２、又は３個の置換基でそれぞれ任意に置換されており、
各Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、炭素、及び、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール部分、並びに、炭素、及び、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロアルキル部分から選択され、このときかかるＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル基（Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４の）は、独立して、Ｒ１９から選択される１、２、又は３個の置換基でそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、Ｒｃ４及びＲｄ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して、Ｒ１９から選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換されている、４−、５−、６−、又は７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｅ４は、独立して、Ｈ又はＣ１〜４アルキルであり、
各Ｒ１９は、独立して、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ９、ＳＲａ９、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）ＯＲａ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｓ（Ｏ）Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ９、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、及びＣ１〜４ハロアルキルから選択され、
各Ｒａ９、Ｒｃ９、及びＲｄ９は、独立して、Ｈ及びＣ１〜４アルキルから選択され、
各Ｒｂ９は、独立して、Ｃ１〜４アルキルであり、
添字ｎは、０、１、２又は３である。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、炭素、及び、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール、並びに、炭素、及び、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロアルキル部分から選択され、このときかかるＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル基（Ｒ７の）は、独立して、Ｒ１０Ａから選択される１、２、又は３個の置換基でそれぞれ任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール、又は（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−であり、このそれぞれが、１、２、又は３個の独立して選択されるＲ１０Ａ置換基で任意に置換されており、あるいは、２つのＲ１０Ａ置換基（Ｒ７のアリール又はヘテロアリール環の隣接する環原子に結合される）は、任意にそれらが結合している原子と一緒になって、縮合Ｃ５〜６シクロアルキル環、又は、独立して、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を環員として有する縮合５〜６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、このとき窒素及びイオウ原子は、それぞれ任意に酸化されており、縮合Ｃ５〜６シクロアルキル環又は縮合５〜６員ヘテロシクロアルキルは、１又は２個の独立して選択されるＲ１９基で任意に置換されている。
Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル、シクロプロピルメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４−フルオロベンジル、テトラヒドロフラン−３−イル、（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル、（５−シクロプロピルイソキサゾール−３−イル）メチル、５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル、４−フルオロフェニル、（１−エチルピラゾール−４−イル）メチル、ベンゾチアゾール−６−イル、１−メチル−５−オキソピロリジン−３−イル、１−アセチルピペリジン−４−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル、１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル、４−シアノフェニル、４−ピリミジニル、２−ピリミジニル、５−ピリミジニル、１−メチルピラゾール−３−イル、１−メチルピラゾール−４−イル、（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）メチル、又は（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル、シクロプロピルメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４−フルオロベンジル、（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル、（５−シクロプロピルイソキサゾール−３−イル）メチル、４−フルオロフェニル、（１−エチルピラゾール−４−イル）メチル、１−アセチルピペリジン−４−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル、１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル、４−シアノフェニル、４−ピリミジニル、２−ピリミジニル、５−ピリミジニル、１−メチルピラゾール−３−イル、（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）メチル、又は（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル、４−フルオロベンジル、テトラヒドロフラン−３−イル、（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル、（５−シクロプロピルイソキサゾール−３−イル）メチル、５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル、４−フルオロフェニル、（１−エチルピラゾール−４−イル）メチル、ベンゾチアゾール−６−イル、１−メチル−５−オキソピロリジン−３−イル、１−アセチルピペリジン−４−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル、４−シアノフェニル、４−ピリミジニル、（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）メチル、又は（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ７は、メチル、イソプロピル、ピリダジン−４−イル、（２−メトキシピリジン−４−イル）メチル、（６−メトキシピリジン−３−イル）メチル、３−シアノフェニル、ピリミジン−５−イル、イソキノリン−７−イル、４−メチルカルバモイルベンジル、（５−エチルイソキサゾール−３−イル）メチル、ピリミジン−４−イルメチル、３−シアノ−４−フルオロフェニル、（５−エチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル、（２−メチルピリジン−４−イル）メチル、ピリジン−４−イルメチル、ピラジン−２−イル、１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル、（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル、３，４−ジフルオロベンジル、２−シアノ−５−ピリジル、２−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾール−６−イル、４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル、３−シアノ−５−フルオロフェニル、５−シアノ−２−ピリジル、オキサゾール−５−イルメチル、４−シアノ−５−メトキシフェニル、（５−メチルオキサゾール−２−イル）メチル、シクロプロピル、ピリミジン−５−イルメチル、ピラジン−２−イルメチル、ピリジン−３−イル、６−メチルピラジン−２−イル、ピリダジン−３−イルメチル、３−（１−メチル−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−５−イル）フェニル、１−シアノシクロプロピル、２−ピリジル、（５−イソプロピルイソキサゾール−３−イル）メチル、ピリジン−２−イルメチル、（２−メチルチアゾール−４−イル）メチル、（１−メチル−５−オキソピロリジン−３−イル）メチル、４−（シアノメチル）フェニル、４−（メチルスルホニル）フェニル、３−フルオロフェニル、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル、（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル、３，４−ジフルオロフェニル、３，５−ジフルオロフェニル、４−メトキシフェニル、ピリミジン−２−イル、５−エチルピラジン−２−イル、５−メチルピラジン−２−イル、（テトラヒドロフラン−３−イル）メチル、３−メトキシフェニル、２−フルオロフェニル、３−（メチルスルファモイル）フェニル、５−メトキシピラジン−２−イル、４−（ジメチルカルバモイル）フェニル、２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）エチル、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル、（２−エトキシピリジン−４−イル）メチル、（１−メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−イル）メチル、（１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）メチル、２−オキソインドリン−５−イル、２−メチル−３−オキソイソインドリン−５−イル、（２−メチルピリミジン−４−イル）メチル、１−（メチルカルボキシ）ピペリジン−４−イル、４−（メトキシカルボニルアミノ）フェニル、（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル、（１−シアノメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル、（１−シクロプロピルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル、（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル、１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル、１Ｈ−インダゾール−６−イル、１Ｈ−インダゾール−５−イル、ピリミジン−４−イル、シクロブチル、３−ピリジル、２−メトキシエチル、シクロプロピルメチル、エチル、４−シアノフェニル、（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル、（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル、又は１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物は、他のＦＧＦＲ酵素を超える、ＦＧＦＲ４酵素又はそれらの任意の変異体に対する選択的阻害活性を有する。別の実施形態では、式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物は、他のＦＧＦＲ酵素を超える、ＦＧＦＲ３酵素又はそれらの任意の変異体に対する選択的阻害活性を有する。別の実施形態では、式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物は、ＦＧＦＲ３及びＦＧＦＲ４酵素の両方、又はそれらの任意の変異体に対する選択的二重阻害活性を有する。
式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、環ＡはＣ６〜１０アリールである。特定の例では、環Ａはフェニルである。ある例では、環Ａは、１−ナフチル又は２−ナフチルである。
式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ａはフェニルであり、フェニル環上の２つの隣接するＲ１２置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、縮合３〜７員シクロアルキルを形成する。いくつかの例では、環Ａはフェニルであり、フェニル環上の２つの隣接するＲ１２置換基は、これらが結合している炭素原子と一緒になって、縮合シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを形成する。
式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ａはフェニルであり、フェニル環上の２つの隣接するＲ１２置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、縮合４〜６員ヘテロシクロアルキルを形成する。いくつかの例では、環Ａはフェニルであり、フェニル環上の２つの隣接するＲ１２置換基は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、縮合２−オキセタニル、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロチオフェニル、３−テトラヒドロチオフェニル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオフェン−２−イル、１，１−ジオキソテトラヒドロチオフェン−３−イル、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、１−アゼチジニル、２−アゼチジニル、３−アゼチジニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、２−オキソ−ピロリジン−１−イル、２−オキソ−ピロリジン−３−イル、２−オキソ−ピロリジン−４−イル、２−オキソ−ピロリジン−５−イル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、２−オキソ−ピペリジン−１−イル、２−オキソ−ピペリジン−３−イル、２−オキソ−ピペリジン−４−イル、２−オキソ−ピペリジン−５−イル、２−オキソ−ピペリジン−６−イル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、４−モルフォリニル、３−モルフォリニル又は２−モルフォリニルを形成する。
式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ａは５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ａは、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チオフェニル、チアゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、又はフラニルから選択される５員ヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、環Ａはピラゾリル又はイミダゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ａはピラゾリルである。いくつかの実施形態では、環Ａは４−ピラゾリルである。
式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ａは、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、１−オキサ−２，３−ジアゾール−４−イル、１−オキサ−２，３−ジアゾール−５−イル、１−オキサ−２，４−ジアゾール−３−イル、１−オキサ−２，４−ジアゾール−５−イル、１−オキサ−２，５−ジアゾール−３−イル、１−オキサ−２，５−ジアゾール−４−イル、１−チア−２，３−ジアゾール−４−イル、１−チア−２，３−ジアゾール−５−イル、１−チア−２，４−ジアゾール−３−イル、１−チア−２，４−ジアゾール−５−イル、１−チア−２，５−ジアゾール−３−イル、１−チア−２，５−ジアゾール−４−イル、１−テトラゾリル、３−テトラゾリル、１Ｈ−５−テトラゾリル、３Ｈ−５−テトラゾリル、２−フラニル、３−フラニル、２−チオフェニル（thiopenyl）、及び３−チオフェニルから選択される５員ヘテロアリールである。
式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ａは６員ヘテロアリールである。特定の実施形態では、環Ａは、ピリジル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、及びトリアジニルから選択される。式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、環Ａは、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、２−ピラジニル、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル、１，２，３−トリアジン−４−イル、１，２，３−トリアジン−５−イル、１，３，５−トリアジン−２−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル、１，２，４−トリアジン−５−イル、及び１，２，４−トリアジン−６−イルから選択される６員ヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、環Ａはピリジルである。別の実施形態では、環Ａはフェニル又は６員ヘテロアリールである。別の実施形態では、環Ａはフェニル又はピリジルである。
いくつかの実施形態では、環Ａは、
であり、これらはそれぞれ、本明細書で定義される１又は２個のＲ１２置換基で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、環Ａは
であり、本明細書で定義されるＲ１２で置換されている。
いくつかの実施形態では、環Ａは
であり、Ｒ１２で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、環Ａは
である。
いくつかの実施形態では、環Ａは
であり、Ｒ１２で任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、環Ａは
である。
式（Ｉ’）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１３は、Ｈ、ＣＮ、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＯＲ１又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｅであり、このときＲ１は、Ｃ１〜３アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルであり、Ｒ１４は、Ｈ、ＣＮ、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＯＲ４又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｇであり、Ｒ４は、Ｃ１〜３アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルである。別の実施形態では、Ｒ１３はＯＲ１であり、Ｒ１４はＯＲ４である。別の実施形態では、Ｒ１３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｅであり、Ｒ１４はＯＲ４である。別の実施形態では、Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれＯＣＨ３である。別の実施形態では、Ｒ１３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｅであり、Ｒ１４はＯＲ４である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３及びＲ１４は、Ｃ１〜４アルキル−ＮＨＣ（Ｏ）−及びＯＣＨ３からそれぞれ独立して選択される。一実施形態では、Ｒ１３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１４はＯＲ４である。別の実施形態では、Ｒ１３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１４はＯＣＨ３である。別の実施形態では、Ｒ１３は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣＨ３であり、Ｒ１４はＯＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３はＨであり、Ｒ１４はＣＮ、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＯＲ４又は−Ｃ（Ｏ）ＮＨＲｇである。
式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２及びＲ５は、それぞれ独立して、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＣＮ、又はＣ１〜３アルコキシである。別の実施形態では、Ｒ２及びＲ５は、それぞれ独立して、ハロゲンである。いくつかの例では、Ｒ２及びＲ５はハロゲンである。好ましい実施形態では、Ｒ２及びＲ５はＦである。
式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｃ１〜３アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルである。いくつかの例では、Ｒ１及びＲ４は、それぞれ独立して、Ｃ１〜３アルキルである。別の例では、Ｒ１及びＲ４は、それぞれ独立して、メチル、エチル、プロピル、ＣＦ３、ＣＦ２Ｈ又はＣＦＨ２である。好ましい実施形態では、Ｒ１及びＲ４は、ＣＨ３である。
式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＣＮ、又はＣ１〜３アルコキシである。いくつかの例では、Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｃ１〜３アルキル、ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ、ＣＦＨ２、ＣＨＦ２、ＯＣＦＨ２又はＯＣＨＦ２である。好ましい実施形態では、Ｒ３はＨである。
式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキルである。いくつかの例では、Ｒ１０及びＲ１１はメチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１又は２個の独立して選択されるＲ１０Ａ基で任意に置換される、３−、４−、５−、６−、又は７員シクロアルキル基を形成する。いくつかの例では、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、それぞれが１〜３個のＲ１０Ａ基で任意に置換される、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチルを形成する。好ましい実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１又は２個の独立して選択されるＲ１０Ａ基で任意に置換される、シクロプロピルを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１はＨである。特定の実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれ独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、及びＣ１〜６ハロアルキルから選択され、このときＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、及びＣ２〜６アルキニルは、独立して、Ｒ１０Ａから選択される、１、２又は３個の置換基でそれぞれ任意に置換されている。
式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１又は２個の独立して選択されるＲ１０Ａ基で任意に置換される、４−、５−、６−、又は７員ヘテロシクロアルキル基を形成する。いくつかの例では、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、それぞれが１又は２個の独立して選択されるＲ１０Ａで任意に置換される、２−オキセタニル、２−テトラヒドロフラニル、３−テトラヒドロフラニル、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル、３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、１−アゼチジニル、２−アゼチジニル、３−アゼチジニル、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル、３−ピロリジニル、１−ピペリジニル、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、４−モルフォリニル、３−モルフォリニル又は２−モルフォリニル、１−アゼパニル、２−アゼパニル、３−アゼパニル、４−アゼパニル、２−オキセパニル、３−オキセパニル又は４−オキセパニルを形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０Ａは、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ４であり、あるいは、２つのＲ１０Ａ置換基（Ｒ７のアリール又はヘテロアリール環の隣接する環原子に結合される）は、任意にそれらが結合している原子と一緒になって、独立して、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を環員として有する５〜６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、このとき窒素及びイオウ原子は、それぞれ任意に酸化されている。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０Ａは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル又は−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキルであり、あるいは、２つのＲ１０Ａ置換基（Ｒ７のアリール又はヘテロアリール環の隣接する環原子に結合される）は、任意にそれらが結合している原子と一緒になって、それぞれが１又は２個のＲ１９置換基で任意に置換される、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、テトラヒドロチオピラン又はテトラヒドロチオフェン環を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０Ａは、Ｆ、ＣＨ３、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、又はシクロプロピルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピルを形成する。
式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、−ＣＲ１０Ｒ１１−又は−ＮＲ７−である。一実施形態では、Ｘ１は、−ＣＲ１０Ｒ１１−である。別の実施形態では、Ｘ１は、−ＮＲ７−である。いくつかの例では、Ｘ１は、ＣＨ２又はＮＨである。
式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ１はＮＲ７であり、このときＲ７は、Ｃ１〜６アルキル、フェニル、ベンジル、Ｃ３〜６シクロアルキル、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、５〜１０員ヘテロアリール、又は（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−であり、それぞれが、１、２、又は３個の独立して選択されるＲ１０Ａ置換基で任意に置換されており、あるいは、２つのＲ１０Ａ置換基（Ｒ７のアリール又はヘテロアリール環の隣接する環原子に結合される）は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合Ｃ５〜６シクロアルキル環、又は、独立して、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を環員として有する縮合５〜６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、このとき窒素及びイオウ原子は、それぞれ任意に酸化されており、縮合Ｃ５〜６シクロアルキル環又は縮合５〜６員ヘテロシクロアルキル中の１又は２個の環原子は、任意にカルボニル基で置換されており、縮合Ｃ５〜６シクロアルキル環又は縮合５〜６員ヘテロシクロアルキルは、１又は２個の独立して選択されるＲ１９基で任意に置換されている。いくつかの例では、Ｒ１０Ａは、ハロ、ＣＮ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４又は−Ｃ（Ｏ）ＯＲｂ４であり、あるいは、２つのＲ１０Ａ置換基（Ｒ７のアリール又はヘテロアリール環の隣接する環原子に結合される）は、それらが結合している原子と一緒になって、独立して、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を環員として有する５〜６員ヘテロシクロアルキル環を形成し、このとき窒素及びイオウ原子は、それぞれ任意に酸化されている。別の例では、Ｒ１０Ａは、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、Ｃ１〜６アルキル、ＣＮ、−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜４アルキル又は−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜４アルキルであり、あるいは、２つのＲ１０Ａ置換基（Ｒ７のアリール又はヘテロアリール環の隣接する環原子に結合される）は、それらが結合している原子と一緒になって、それぞれが１又は２個のＲ１９置換基で任意に置換される、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、テトラヒドロチオピラン、又はテトラヒドロチオフェン環を形成する。
式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ１はＮＲ７であり、このときＲ７は、Ｃ１〜６アルキル、シクロプロピルメチル（cycloproprylmethyl）、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、４−フルオロベンジル、（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル、（５−シクロプロピルイソキサゾール−３−イル）メチル、４−フルオロフェニル、（１−エチルピラゾール−４−イル）メチル、１−アセチルピペリジン−４−イル、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−６−イルメチル、１−ｔ−ブトキシカルボニルピペリジン−４−イル、４−シアノフェニル、４−ピリミジニル、２−ピリミジニル、５−ピリミジニル、１−メチルピラゾール−３−イル、（１，５−ジメチルピラゾール−４−イル）メチル又は（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチルである。
式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ２は、Ｎ又はＣＲ６である。別の実施形態では、Ｘ２はＮ又はＣＨである。ある好ましい実施形態では、Ｘ２はＮである。別の好ましい実施形態では、Ｘ２はＣＨである。
式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ１２は、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、ＣＮ、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａから選択され、このときＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１、２又は３個のＲｂ置換基でそれぞれ任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、各Ｒ１２は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨ２、ＯＣＨ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｒａ、モルホリノスルホニル、イミダゾリル、４−モルフォリニル、（３−シアノピロリジン−１−イル）メチル、２−シアノプロポ−２−イル、１−シアノシクロブチル、１−シアノシクロプロピル、ベンジル、ピリジルメチル、１，１−ジオキソチオラン−３−イル、１−メチルスルホニルアゼチジン−３−イル、１−アセチル−３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル、及び−ＣＨ２−（４−モルフォリニル）から選択され、このときＲａは４−モルフォリニルである。
いくつかの実施形態では、各Ｒ１２は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３、ＮＨ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１〜４アルキル）、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ３、ＮＨＳ（Ｏ）２ＣＨ３、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２ＣＨ２Ｒａ、モルホリノスルホニル、イミダゾリル、４−モルフォリニル、（３−シアノピロリジン−１−イル）メチル、２−シアノプロポ−２−イル、１−シアノシクロブチル、ピリジルメチル、１，１−ジオキソチオラン−３−イル、１−アセチル−３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル、及び−ＣＨ２−（４−モルフォリニル）から選択され、このときＲａは４−モルフォリニルである。
式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ１２は、独立して、ＮＨ２、ＣＨ３、Ｆ、ＣＮ、１−ピペリジニル、１−ピペラジニル又は４−モルフォリニルである。
いくつかの実施形態では、各Ｒ１２は、独立して、−ＮＨ２、−ＮＨＯＨ、−ＮＨＯＲａ、−ＮＨＲａ、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨＲａ、−ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ、−Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６アルコキシ、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ１〜４ハロアルコキシ、ハロ、ＣＮ、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜４アルキル、５〜６員ヘテロアリール、５〜６員ヘテロアリール−Ｃ１〜４アルキル、４〜６員ヘテロシクロアルキル、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−から選択され、このときＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜６シクロアルキル、フェニル−Ｃ１〜４アルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜６員ヘテロシクロアルキル、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１〜３個のＲｂで任意に置換されており、Ｃ１〜６アルコキシ又はＣ１〜４ハロアルコキシは、１〜３個のＲｄで任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、各Ｒ１２は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３、ＮＨ２、ＯＣＨ３、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、−ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒａ、イミダゾイル、４−モルフォリニル、−ＣＨ２−（４−モルフォリニル）、（３−シアノピロリジン−１−イル）メチル、１−シアノ（cycano）−１−メチル−エチル、１−シアノシクロブチル、１−シアノシクロプロピル、ベンジル、１，１−ジオキソチオラン−３−イル、１−メチルスルホニルアゼチジン−３−イル、１−アセチル−３−（シアノメチル）アゼチジン−３−イル及び−ＣＨ２−（４−モルフォリニル）であり、このときＲａは４−モルフォリニルである。
いくつかの実施形態では、各Ｒ１２は、独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３、ＮＨ２、ＯＣＨ３、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、イミダゾイル、４−モルフォリニル、及び−ＣＨ２−（４−モルフォリニル）であり、このときＲａは４−モルフォリニルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１２は、Ｈ、メチル、エチル、ＣＮ、シアノメチル、２−シアノエチル、１−シアノシクロブチル、３−モルホリノプロピル、１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イル、（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）エチル、（４−メトキシピペリジン−１−イル）エチル、２−モルホリノエチル、２−モルホリノ−２−オキソエチル、ジメチルアミノ、（３−メトキシピロリジン−１−イル）エチル、（１，１−ジオキシド−１，２−チアジナン−３−イル）メチル、１−メチルピロリジン−３−イル、（ジメチルアミノ）エチル、２−（ピペリジン−４−イル）エチル、（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）メチル、（１−アセチルアゼチジン−３−イル）メチル、１−アセチルピロリジン−３−イル、（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル、エチルカルバモイル、シクロプロピルカルバモイル、（２−ヒドロキシエチル）カルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、１−シアノシクロプロピル（cycanocyclopropyl）、カルバモイル、モルホリノ、１−シアノメチルピロリジン−１−イル、又はピリジン−３−イルメチルである。
いくつかの実施形態では、添字ｎは、０、１、又は２である。いくつかの実施形態では、添字ｎは０である。いくつかの実施形態では、添字ｎは１である。別の実施形態では、添字ｎは２である。別の実施形態では、添字ｎは３である。
いくつかの実施形態では、
環Ａは、フェニル又は６員ヘテロアリール環であり、
Ｒ１０及びＲ１１は、Ｃ１〜６アルキルであり、
あるいは、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１又は２個の独立して選択されるＲ１０Ａ基で任意に置換される、３−、４−、５−、６−、又は７員シクロアルキル基を形成し、
各Ｒ１２は、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａから選択され、このときＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１〜３個の独立して選択されるＲｂ置換基でそれぞれ任意に置換されており、
各Ｒｂは、独立して、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃから選択され、
各Ｒｃは、独立して、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択され、
添字ｎは、０、１、２、又は３である。
いくつかの実施形態では、
Ｘ１は、ＣＲ１０Ｒ１１であり、
Ｘ２はＣＨであり、
環Ａは、フェニル又は６員ヘテロアリール環であり、
Ｒ１０及びＲ１１は、Ｃ１〜６アルキルであり、
あるいは、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１又は２個の独立して選択されるＲ１０Ａ基で任意に置換される、３−、４−、５−、６−、又は７員シクロアルキル基を形成し、
各Ｒ１２は、独立して、ハロ、ＣＮ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＯＲａ、ＮＨＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＨＳ（Ｏ）２Ｒａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、ＯＲａ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、及び４〜６員ヘテロシクロアルキルから選択され、このときかかるＣ１〜６アルキル、５〜６員ヘテロアリール、又は４〜６員ヘテロシクロアルキルは、１〜３個のＲｂで任意に置換されており、
各Ｒｂは、独立して、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃから選択され、
各Ｒｃは、独立して、Ｈ及びＣ１〜６アルキルから選択され、
添字ｎは、０、１、２、又は３である。
いくつかの実施形態では、
Ｘ１は、ＣＲ１０Ｒ１１であり、
Ｘ２はＣＨであり、
環Ａはフェニル又はピリジルであり、
Ｒ１０及びＲ１１は、Ｃ１〜６アルキルであり、
あるいは、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１又は２個の独立して選択されるＲ１０Ａ基で任意に置換される、３−、４−、５−、６−、又は７員シクロアルキル基を形成し、
各Ｒ１２は、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜６ハロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、４〜６員ヘテロシクロアルキル、（４〜６員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜２アルキル−、ＣＮ、ＯＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、及びＳ（Ｏ）２Ｒａから選択され、
各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキルから選択され、
添字ｎは、０、１、２、又は３である。
いくつかの実施形態では、環Ａが５〜６員ヘテロアリール環のとき、環Ａは、炭素原子によって、波線で示される点で以下の部分に結合される。
部分式
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物は、部分式（Ｉａ）、
又はそれらの製薬的に許容できる塩を有し、このとき可変部である環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｘ２及びｎは、式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物の任意の実施形態に定義される。
式（Ｉａ）の化合物のいくつかの実施形態では、
環Ａは、Ｃ６〜１０アリール、又は、炭素、並びにＯ、Ｎ及びＳから選択される１〜４個のヘテロ原子を環員として有する５〜６員ヘテロアリールであり、
各Ｒ１２は、独立して、ハロ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ、ＳＲａ、Ｃ（Ｏ）Ｒａ、Ｃ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ、ＯＣ（Ｏ）Ｒａ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＲａ、ＮＲａＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＯＲａ、ＮＲａＣ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｃ（＝ＮＲａ）Ｒａ、Ｃ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＣ（＝ＮＲａ）ＮＲａＲａ、ＮＲａＳ（Ｏ）Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２Ｒａ、ＮＲａＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）Ｒａ、Ｓ（Ｏ）ＮＲａＲａ、Ｓ（Ｏ）２Ｒａ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲａＲａから選択され、このときＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１、２、３、又は４個のＲｂ置換基（独立して、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｃ、ＳＲｃ、Ｃ（Ｏ）Ｒｃ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｃ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｃ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（＝ＮＲｃ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＯＲｃ、ＮＲｃＣ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２Ｒｃ、ＮＲｃＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）Ｒｃ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃＲｃ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｃ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｃＲｃから選択される）でそれぞれ任意に置換され、あるいは、環Ａ上の２つの隣接するＲ１２置換基は、それらが結合している原子と一緒になって、縮合５員又は６員シクロアルキル環、５〜６員ヘテロシクロアルキル環、フェニル又は５〜６員ヘテロアリール環を形成し、このとき、ヘテロシクロアルキル又はヘテロアリールは、Ｏ、Ｎ、及びＳから選択される１〜２個のヘテロ原子を環員として有しており、
各Ｒａは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−から選択され、このときかかるＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１、２、３、４、又は５個のＲｄ置換基（独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲｅ、ＳＲｅ、Ｃ（Ｏ）Ｒｅ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｅ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）Ｒｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（Ｏ）ＯＲｅ、Ｃ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、ＮＲｅＣ（＝ＮＲｅ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）Ｒｅ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｅＲｅ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２Ｒｅ、ＮＲｅＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｅＲｅから選択される）で任意に置換されており、
各Ｒｃは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−から選択され、このときかかるＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール−Ｃ１〜４アルキル−、Ｃ３〜１０シクロアルキル−Ｃ１〜４アルキル−、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１〜４アルキル−、及び（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１〜４アルキル−は、１、２、３、４、又は５個のＲｆ置換基（独立して、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲｇ、ＳＲｇ、Ｃ（Ｏ）Ｒｇ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｇ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）Ｒｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（Ｏ）ＯＲｇ、Ｃ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、ＮＲｇＣ（＝ＮＲｇ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）Ｒｇ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｇＲｇ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２Ｒｇ、ＮＲｇＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｇＲｇから選択される）で任意に置換されており、
あるいは、同一のＮ原子に結合している任意の２つのＲａは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１、２、又は３個のＲｈ置換基（独立して、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、５〜６員ヘテロアリール、Ｃ１〜６ハロアルキル、ハロ、ＣＮ、ＯＲｉ、ＳＲｉ、Ｃ（Ｏ）Ｒｉ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｉ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｉ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、ＮＲｉＲｉ、ＮＲｉＣ（Ｏ）Ｒｉ、ＮＲｉＣ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、ＮＲｉＣ（Ｏ）ＯＲｉ、Ｃ（＝ＮＲｉ）ＮＲｉＲｉ、ＮＲｉＣ（＝ＮＲｉ）ＮＲｉＲｉ、Ｓ（Ｏ）Ｒｉ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｉＲｉ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｉ、ＮＲｉＳ（Ｏ）２Ｒｉ、ＮＲｉＳ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｉＲｉから選択される）で任意に置換される４−、５−、６−、又は７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、このときかかるＣ１〜６アルキル、Ｃ３〜７シクロアルキル、４〜７員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、及び５〜６員ヘテロアリールは、１、２、又は３個のＲｊ置換基（独立して、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４ハロアルキル、ＣＮ、ＯＲｋ、ＳＲｋ、Ｃ（Ｏ）Ｒｋ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｋ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｋ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）Ｒｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（Ｏ）ＯＲｉ、Ｃ（＝ＮＲｋ）ＮＲｋＲｋ、ＮＲｋＣ（＝ＮＲｋ）ＮＲｋＲｋ、Ｓ（Ｏ）Ｒｋ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｋＲｋ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｋ、ＮＲｋＳ（Ｏ）２Ｒｋ、ＮＲｋＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋ、及びＳ（Ｏ）２ＮＲｋＲｋから選択される）で任意に置換されており、
あるいは、同一のＮ原子に結合している任意の２つのＲｃは、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１、２、又は３個の独立して選択されるＲｈ置換基で任意に置換される４−、５−、６−、又は７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
あるいは、任意の２つのＲｅ置換基は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１、２、又は３個の独立して選択されるＲｈ置換基で任意に置換される４−、５−、６−、又は７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
あるいは、同一のＮ原子に結合している任意の２つのＲｇ置換基は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１、２、又は３個の独立して選択されるＲｈ置換基で任意に置換される４−、５−、６−、又は７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
あるいは、同一のＮ原子に結合している任意の２つのＲｉ置換基は、それらが結合しているＮ原子と一緒になって、１、２、又は３個の独立して選択されるＲｈ置換基で任意に置換される４−、５−、６−、又は７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｅ、Ｒｇ、Ｒｉ又はＲｋは、独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ１〜４ハロアルキル、Ｃ２〜４アルケニル、及びＣ２〜４アルキニルから選択され、このときＣ１〜４アルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ２〜４アルケニル又はＣ２〜４アルキニルは、独立して、ＯＨ、ＣＮ、アミノ、ハロ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ１〜４アルコキシ、Ｃ１〜４アルキルチオ、Ｃ１〜４アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜４アルキル）アミノ、Ｃ１〜４ハロアルキル、及びＣ１〜４ハロアルコキシから選択される、１、２、又は３個の置換基で任意に置換されており、
Ｘ２は、Ｎ又はＣＲ６であり、
Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルであり、
Ｒ２は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＣＮ、又はＣ１〜３アルコキシであり、
Ｒ３は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＣＮ、又はＣ１〜３アルコキシであり、
Ｒ４は、Ｃ１〜３アルキル又はＣ１〜３ハロアルキルであり、
Ｒ５は、Ｈ、ハロ、Ｃ１〜３アルキル、Ｃ１〜３ハロアルキル、ＣＮ、又はＣ１〜３アルコキシであり、
Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、炭素、及び、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール部分、並びに、炭素、及び、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロアルキル部分であり、このときかかるＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル基（Ｒ６の）は、独立して、Ｒ１０Ａから選択される、１、２、又は３個の置換基でそれぞれ任意に置換され、
Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、炭素、及び、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール部分、並びに、炭素、及び、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクロアルキル部分から選択され、このときかかるＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル基（Ｒ１０の）は、１、２、３、又は４個のＲ１０Ａでそれぞれ任意に置換され、
各Ｒ１０Ａは、独立して、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、炭素、及び、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール部分、並びに、炭素、及び、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロアルキル部分から選択され、このときかかるＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル基（Ｒ１０Ａの）は、独立して、Ｒ１９から選択される１、２、又は３個の置換基でそれぞれ任意に置換されており、
各Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、炭素、及び、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール部分、並びに、炭素、及び、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロアルキル部分から選択され、このときかかるＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル基（Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４の）は、独立して、Ｒ１９から選択される１、２、又は３個の置換基でそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、Ｒｃ４及びＲｄ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して、Ｒ１９から選択される１、２又は３個の置換基で任意に置換されている、４−、５−、６−、又は７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
各Ｒｅ４は、独立して、Ｈ又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、及びＣ１〜６ハロアルキルから選択され、このときかかるＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、及びＣ２〜６アルキニルは、独立して、Ｒ１９から選択される１、２又は３個の置換基でそれぞれ任意に置換されており、
あるいは、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、３−、４−、５−、６−、又は７員シクロアルキル基又は４−、５−、６−、７−、８−、９−、又は１０員ヘテロシクロアルキル基を形成し、このときかかる３−、４−、５−、６−、又は７員シクロアルキル基及び４−、５−、６−、７−、８−、９−、又は１０員ヘテロシクロアルキル基は、１、２、３又は４個のＲ１０Ａでそれぞれ任意に置換されており、
各Ｒ１９は、独立して、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ９、ＳＲａ９、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）ＯＲａ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｓ（Ｏ）Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ９、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、及びＣ１〜４ハロアルキルから選択され、
各Ｒａ９、Ｒｃ９、及びＲｄ９は、独立して、Ｈ及びＣ１〜４アルキルから選択され、
各Ｒｂ９は、独立して、Ｃ１〜４アルキルであり、
整数としてのｎは、０、１、２、又は３である。いくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、ＦＧＦＲ４酵素又はそれらの任意の変異体に対する選択的阻害活性を有する。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、ＦＧＦＲ３酵素又はそれらの任意の変異体に対する選択的阻害活性を有する。別の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物は、ＦＧＦＲ３及びＦＧＦＲ４酵素又はそれらの任意の変異体に対する選択的阻害活性を有する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物は、部分式（Ｉｂ）、
又はそれらの製薬的に許容できる塩を有し、このとき可変部である環Ａ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ７、Ｒ１２、Ｘ２及びｎは、式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物の任意の実施形態に定義される。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、又はＣ１〜６アルキルである。一実施形態では、Ｒ７はＨ又はＣ１〜６アルキルである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物は、部分式（Ｉｃ）、
又はそれらの製薬的に許容できる塩を有し、このとき可変部であるＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｘ２及びｎは、式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物の任意の実施形態に定義される。
いくつかの実施形態では、
Ｒ２は、Ｆ又はＣｌであり、
Ｒ５は、Ｆ又はＣｌであり、
Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、炭素、及び、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する５〜１０員ヘテロアリール部分、並びに、炭素、及び、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する４〜１０員ヘテロシクロアルキル部分から選択され、このときかかるＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ６〜１０アリール、Ｃ３〜１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、及び４〜１０員ヘテロシクロアルキル基（Ｒ１０の）は、１、２、３、又は４個のＲ１０Ａでそれぞれ任意に置換され、
各Ｒ１０Ａは、独立して、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、Ｃ１〜６ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、炭素、及び、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール部分、並びに、炭素、及び、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロアルキル部分から選択され、このときかかるＣ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル基（Ｒ１０ａは、独立して、Ｒ１９から選択される、１、２、又は３個の置換基でそれぞれ任意に置換され、
各Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４は、独立して、Ｈ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ１〜４ハロアルキル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、炭素、及び、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール部分、並びに、炭素、及び、独立して、Ｎ、Ｏ及びＳから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を有する４〜７員ヘテロシクロアルキル部分から選択され、このときかかるＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、フェニル、Ｃ３〜６シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、及び４〜７員ヘテロシクロアルキル基（Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、及びＲｄ４の）は、独立して、Ｒ１９から選択される、１、２、又は３個の置換基でそれぞれ任意に置換され、
あるいは、Ｒｃ４及びＲｄ４は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、独立して、Ｒ１９から選択される、１、２又は３個の置換基で任意に置換されている、４−、５−、６−、又は７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、
Ｒｅ４は、Ｈ又はＣ１〜４アルキルであり、
Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキル、Ｃ２〜６アルケニル、Ｃ２〜６アルキニル、及びＣ１〜６ハロアルキルから選択され、
あるいは、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合した炭素原子と一緒になって、３−、４−、５−、６−、又は７員シクロアルキル基又は４−、５−、６−、又は７員ヘテロシクロアルキル基を形成し、このときかかる３−、４−、５−、６−、又は７員シクロアルキル基及び４−、５−、６−、又は７員ヘテロシクロアルキル基は、１、２、３又は４個のＲ１０Ａでそれぞれ任意に置換されており、
各Ｒ１９は、独立して、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ９、ＳＲａ９、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ９、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ９、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ９、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）ＯＲａ９、ＮＲｃ９Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、ＮＲｃ９Ｓ（Ｏ）Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ９、ＮＲｃ９Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ９、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ９、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ９Ｒｄ９、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル及びＣ１〜４ハロアルキルから選択され、このときＣ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル及びＣ１〜４ハロアルキルは、１又は２個のＲ２０置換基（独立して、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲｑ、ＳＲｑ、Ｃ（Ｏ）Ｒｑ、Ｃ（Ｏ）ＮＲｑＲｑ、Ｃ（Ｏ）ＯＲｑ、ＯＣ（Ｏ）Ｒｑ、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｑＲｑ、ＮＲｑＲｑ、ＮＲｑＣ（Ｏ）Ｒｑ、ＮＲｑＣ（Ｏ）ＯＲｑ、ＮＲｑＣ（Ｏ）ＮＲｑＲｑ、ＮＲｑＳ（Ｏ）Ｒｑ、ＮＲｑＳ（Ｏ）２Ｒｑ、ＮＲｑＳ（Ｏ）２ＮＲｑＲｑ、Ｓ（Ｏ）Ｒｑ、Ｓ（Ｏ）ＮＲｑＲｑ、Ｓ（Ｏ）２Ｒｑ、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｑＲｑ、Ｃ１〜４アルキル、Ｃ２〜４アルケニル、Ｃ２〜４アルキニル、Ｃ３〜６シクロアルキル及びＣ１〜４ハロアルキルから選択され、このとき各Ｒｑは、独立して、Ｈ又はＣ１〜４アルキルである）でそれぞれ更に任意に置換されており、
各Ｒａ９、Ｒｃ９、及びＲｄ９は、独立して、Ｈ及びＣ１〜４アルキルから選択され、
Ｒｂ９は、Ｃ１〜４アルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｘ２は、Ｎである。
いくつかの実施形態では、Ｘ２は、ＣＲ６である。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈ、ハロ、ＣＮ、又はＣ１〜６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ６は、Ｃ１〜６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、メチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ６は、ＣＮである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、ハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、フルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、クロロである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３は、Ｈである。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、Ｃ１〜３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は、メチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、フルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、クロロである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、フルオロであり、Ｒ５は、フルオロである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、クロロであり、Ｒ５は、クロロである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキルであり、Ｒ２は、ハロであり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｃ１〜３アルキルであり、Ｒ５は、ハロである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキルであり、Ｒ２は、Ｆであり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｃ１〜３アルキルであり、Ｒ５は、Ｆである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、Ｆであり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、メチルであり、Ｒ５は、Ｆである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、Ｃ１〜３アルキルであり、Ｒ２は、Ｃｌであり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、Ｃ１〜３アルキルであり、Ｒ５は、Ｃｌである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、メチルであり、Ｒ２は、Ｃｌであり、Ｒ３は、Ｈであり、Ｒ４は、メチルであり、Ｒ５は、Ｃｌである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、Ｃ１〜６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０は、メチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、Ｃ１〜６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、メチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれＣ１〜６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１は、それぞれメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３−、４−、５−、６−、又は７員シクロアルキル基を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３−、４−、５−、又は６員シクロアルキル基を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、３−、４−、又は５員シクロアルキル基を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロプロピル基を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロブチル基を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロペンチル基を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロヘキシル基を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、シクロヘプチル基を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１又は２個のＲ１０Ａで任意に置換されるシクロプロピル基を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１又は２個のＲ１０Ａで任意に置換されシクロブチル基を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１又は２個のＲ１０Ａで任意に置換されるシクロペンチル基を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１又は２個のＲ１０Ａで任意に置換されるシクロヘキシル基を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、４−、５−、６−、又は７員ヘテロシクロアルキル基を形成する。
いくつかの実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、テトラヒドロピラニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロチオフェン基、ピロリジニル基、又はピペリジニル基を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、テトラヒドロピラニル基を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、１又は２個のＲ１０Ａで任意に置換されるテトラヒドロピラニル基を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、テトラヒドロフラニル基を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｒ１０Ａで任意に置換されるテトラヒドロフラニル基を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、アゼチジニル基を形成する。いくつかの実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、Ｒ１０Ａで任意に置換されるアゼチジニル基を形成する。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）、（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物は、部分式（Ｉｄ）、
又はそれらの製薬的に許容できる塩を有し、式中、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２及びｎは、本明細書に記載される式（Ｉ’）又は（Ｉ）の任意の実施形態に定義される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）、（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物は、部分式（Ｉｅ）、
又はそれらの製薬的に許容できる塩を有し、式中、環Ａ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｘ２及びｎは、本明細書に記載される式（Ｉ’）又は（Ｉ）の任意の実施形態に定義される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉａ）又は（Ｉｅ）の化合物は、部分式（Ｉｆ）、
又はそれらの製薬的に許容できる塩を有し、式中、環Ａ、Ｒ３、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｘ２及びｎは、本明細書に記載される式（Ｉ’）又は（Ｉ）の任意の実施形態に定義される。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）、（Ｉ）、（Ｉｅ）又は（Ｉｆ）の化合物は、部分式（Ｉｇ）、
又はそれらの製薬的に許容できる塩を有し、式中、環Ａ、Ｒ１０、Ｒ１１、Ｘ、Ｒ１２及びｎは、本明細書に記載される式（Ｉ’）又は（Ｉ）の任意の実施形態に定義される。式（Ｉｅ）の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ２はＮである。別の実施形態では、Ｘ２はＣＨである。一実施形態では、環Ａはフェニルである。別の実施形態では、環Ａは、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル、３−イソキサゾリル、４−イソキサゾリル、５−イソキサゾリル、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル、１，２，３−トリアゾール−５−イル、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−２−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，４−トリアゾール−４−イル、１，２，４−トリアゾール−５−イル、１−オキサ−２，３−ジアゾール−４−イル、１−オキサ−２，３−ジアゾール−５−イル、１−オキサ−２，４−ジアゾール−３−イル、１−オキサ−２，４−ジアゾール−５−イル、１−オキサ−２，５−ジアゾール−３−イル、１−オキサ−２，５−ジアゾール−４−イル、１−チア−２，３−ジアゾール−４−イル、１−チア−２，３−ジアゾール−５−イル、１−チア−２，４−ジアゾール−３−イル、１−チア−２，４−ジアゾール−５−イル、１−チア−２，５−ジアゾール−３−イル、１−チア−２，５−ジアゾール−４−イル、１−テトラゾリル、３−テトラゾリル、１Ｈ−５−テトラゾリル、３Ｈ−５−テトラゾリル、２−フラニル、３−フラニル、２−チオフェニル、又は３−チオフェニルから選択される５員ヘテロアリールである。別の実施形態では、環Ａは、２−ピリジル、３−ピリジル又は４−ピリジルである。式（Ｉｅ）の化合物のいくつかの実施形態では、各Ｒ１２は、独立して、ＮＨ２、ＣＨ３、Ｆ、ＣＮ、１−ピペリジニル、メチルカルバモイル、１−ピペラジニル又は４−モルフォリニルから選択される。一実施形態では、添字ｎは０である。一実施形態では、添字ｎは１である。別の実施形態では、添字ｎは２である。別の実施形態では、添字ｎは３である。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物は、部分式（Ｉｈ）を有する。
可変部であるＸ１、環Ａ、Ｒ１２及びｎは、本明細書に記載される式（Ｉ’）又は（Ｉ）の任意の実施形態に定義される。特定の例では、Ｘ１は、−ＣＲ１０Ｒ１１−又は−ＮＲ７−である。いくつかの例では、Ｘ１は、−ＣＲ１０Ｒ１１−であり、このときＲ１０及びＲ１１は一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環を形成する。一実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１は一緒になって、シクロプロピル環を形成する。別の例では、Ｘ１は、−ＮＲ７−である。一実施形態では、Ｒ７は、Ｃ１〜６アルキルである。一実施形態では、Ｒ７は、エチルである。いくつかの例では、環Ａは、フェニル又は３−ピリジルである。ある例では、環Ａは、４−ピラゾリルである。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ’）の化合物は、部分式（Ｉｈ）を有する。
可変部であるＲ１３、Ｒ１４、Ｘ１、環Ａ、Ｒ１２及びｎは、本明細書に記載される式（Ｉ’）又は（Ｉ）の任意の実施形態に定義される。いくつかの例では、Ｒ１３は、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜６アルキルであり、Ｒ１４は、ＯＣＨ３である。特定の例では、Ｘ１は、−ＣＲ１０Ｒ１１−又は−ＮＲ７−である。いくつかの例では、Ｘ１は、−ＣＲ１０Ｒ１１−であり、このときＲ１０及びＲ１１は一緒になって、Ｃ３〜６シクロアルキル環を形成する。一実施形態では、Ｒ１０及びＲ１１は一緒になって、シクロプロピル環を形成する。別の例では、Ｘ１は、−ＮＲ７−である。
本発明のある特徴は、明確性のために別個の実施形態の文脈において記載されているが、これはまた、単一の実施形態において組み合わせて提示されてもよいことが更に理解される。逆に、本発明の様々な特徴は、簡潔さのために、単一の実施形態の文脈において記載されているが、これはまた、別個に、又は任意の好適な部分的組み合わせにおいて提示されてもよい。
定義
本明細書の様々な箇所において、本発明の化合物の置換基は、基又は範囲にて開示される。本発明は、かかる基及び範囲の群の、それぞれかつ全ての個々の部分的組み合わせを包含することを具体的に意図している。例えば、用語「Ｃ１〜６アルキル」は、メチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、及びＣ６アルキルを個々に開示することを具体的に意図している。
本明細書の様々な箇所において、様々なアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、及びヘテロシクロアルキル環が記載される。別途記載のない限り、これらの環は、価数によって許される任意の環員において、分子の残部に結合できる。例えば、用語「ピリジン環」又は「ピリジニル」は、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イル、又はピリジン−４−イル環を指す場合がある。
用語「ｎ員」（ｎは整数）は、環を形成する原子数がｎである部分における、環を形成する原子の数を典型的に表す。例えば、ピペリジニルは、６員ヘテロシクロアルキル環の例であり、ピラゾリルは、５員ヘテロアリール環の例であり、ピリジルは、６員ヘテロアリール環の例であり、及び１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレンは、１０員シクロアルキル基の例である。
可変部が２箇所以上ある本発明の化合物では、各可変部は、独立して、可変部を定義する基から選択される異なる部分であってよい。例えば、ある構造が、同一の化合物中に同時に存在する２つのＲ基を有するように記載される場合、２つのＲ基は、独立して、Ｒとして定義される基から選択される異なる部分を表してよい。
本明細書で使用するとき、成句「任意に置換される」は、非置換又は置換を意味する。
本明細書で使用するとき、用語「置換される」は、水素原子が非水素基で置換されていることを意味する。ある原子での置換は、価数によって制限されると理解される。
本明細書で使用するとき、用語「Ｃｉ〜ｊ」（ｉ及びｊは整数）は、化学基と組み合わせて使用され、その化学基中の炭素原子数の範囲を指定するものであり、ｉ〜ｊは範囲を定義する。例えば、Ｃ１〜６アルキルは、１、２、３、４、５、又は６個の炭素原子を有するアルキル基を意味する。
本明細書で使用するとき、用語「アルキル」は、単独で又は他の用語と組み合わせて使用され、直鎖又は分枝鎖であってよい飽和炭化水素基を指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６、１〜４、又は１〜３個の炭素原子を含む。アルキル部分の例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、２−メチル−１−ブチル、３−ペンチル、ｎ−ヘキシル、１，２，２−トリメチルプロピルなどといった化学基が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アルキル基は、メチル、エチル、又はプロピルである。
本明細書で使用するとき、「アルケニル」は、単独で又は他の用語と組み合わせて使用され、１又は２ヶ所以上の炭素−炭素二重結合を有するアルキル基を指す。いくつかの実施形態では、アルケニル部分は、２〜６又は２〜４個の炭素原子を含む。アルケニル基の例として、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、ｓｅｃ−ブテニルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用するとき、「アルキニル」は、単独で又は他の用語と組み合わせて使用され、１又は２ヶ所以上の炭素−炭素三重結合を有するアルキル基を指す。いくつかの実施形態では、アルキニル部分は、２〜６又は２〜４個の炭素原子を含む。アルキニル基の例として、エチニル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イルなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用するとき、「ハロ」又は「ハロゲン」は、単独で又は他の用語と組み合わせて使用され、フルオロ、クロロ、ブロモ、及びヨードを含む。いくつかの実施形態では、ハロは、Ｆ又はＣｌである。いくつかの実施形態では、ハロは、Ｆである。
本明細書で使用するとき、用語「ハロアルキル」は、単独で又は他の用語と組み合わせて使用され、同一又は異なっていてよい、最大で完全価数のハロゲン原子置換基を有するアルキル基を指す。いくつかの実施形態では、ハロゲン原子はフッ素原子である。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６、１〜４、又は１〜３個の炭素原子を有する。ハロアルキル基の例として、ＣＦ３、Ｃ２Ｆ５、ＣＨＦ２、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２、Ｃ２Ｃｌ５などが挙げられる。
本明細書で使用するとき、用語「アルコキシ」は、単独で又は他の用語と組み合わせて使用され、式−Ｏ−アルキルの基を指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６、１〜４、又は１〜３個の炭素原子を有する。アルコキシ基の例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシ及びイソプロポキシ）、ｔ−ブトキシなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、アルコキシはメトキシである。
本明細書で使用するとき、「ハロアルコキシ」は、単独で又は他の用語と組み合わせて使用され、式−Ｏ−（ハロアルキル）の基を指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６、１〜４、又は１〜３個の炭素原子を有する。ハロアルコキシ基の例は、−ＯＣＦ３である。
本明細書で使用するとき、「アミノ」は、単独で又は他の用語と組み合わせて使用され、ＮＨ２を指す。
本明細書で使用するとき、用語「アルキルアミノ」は、単独で又は他の用語と組み合わせて使用され、式−ＮＨ（アルキル）の基を指す。いくつかの実施形態では、アルキルアミノ基は、１〜６又は１〜４個の炭素原子を有する。アルキルアミノ基の例として、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ（例えば、ｎ−プロピルアミノ及びイソプロピルアミノ）などが挙げられる。
本明細書で使用するとき、用語「ジアルキルアミノ」は、単独で又は他の用語と組み合わせて使用され、式−Ｎ（アルキル）２の基を指す。ジアルキルアミノ基の例として、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ（例えば、ジ（ｎ−プロピル）アミノ及びジ（イソプロピル）アミノ）などが挙げられる。いくつかの実施形態では、各アルキル基は、独立して、１〜６又は１〜４個の炭素原子を有する。
本明細書で使用するとき、用語「アルキルチオ」は、単独で又は他の用語と組み合わせて使用され、式−Ｓ−アルキルの基を指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、１〜６又は１〜４個の炭素原子を有する。
本明細書で使用するとき、用語「シクロアルキル」は、単独で又は他の用語と組み合わせて使用され、環化アルキル及びアルケニル基などの非芳香族環状炭化水素を指す。シクロアルキル基として、単環式又は多環式（例えば、２、３、又は４個の縮合、架橋、又はスピロ環を有する）環系を挙げることができる。シクロアルキルの定義に更に含まれるのは、シクロアルキル環に縮合（すなわち、共通の結合部を有する）した１又は２個以上の芳香環（例えば、アリール又はヘテロアリール環）を有する部分であり、例えば、シクロペンタン、シクロヘキセン、シクロヘキサンなどのベンゾ誘導体、又は、シクロペンタン若しくはシクロヘキサンのピリド誘導体である。シクロアルキル基の環を形成する炭素原子は、オキソで任意に置換されてよい。シクロアルキル基はまた、シクロアルキリデンも含む。用語「シクロアルキル」は、橋頭シクロアルキル基（例えば、アダマンタン−１−イルなどの、少なくとも１個の橋頭炭素を含む非芳香族環状炭化水素部分）及びスピロシクロアルキル基（例えば、スピロ［２．５］オクタンなどの、単一の炭素原子において縮合した少なくとも２つの環を含む非芳香族炭化水素部分）も含む。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、３〜１０個の環員、又は３〜７個の環員、又は３〜６個の環員を有する。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、単環式又は二環式である。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、単環式である。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、Ｃ３〜７単環式シクロアルキル基である。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニル、テトラヒドロナフタレニル、オクタヒドロナフタレニル、インダニルなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、シクロアルキル基は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、又はシクロヘキシルである。
本明細書で使用するとき、用語「ヘテロシクロアルキル」は、単独で又は他の用語と組み合わせて使用され、環構造の一部として１つ又は２つ以上のアルケニレン又はアルキニレン基を任意に含んでよい、非芳香環又は環系を指し、これらは、独立して、窒素、イオウ、酸素、及びリンから選択される、少なくとも１個のヘテロ原子環員を有する。ヘテロシクロアルキル基として、単環式又は多環式（例えば、２、３、又は４個の縮合、架橋、又はスピロ環を有する）環系を挙げることができる。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、独立して、窒素、イオウ及び酸素から選択される、１、２、３、又は４個のヘテロ原子を有する単環式又は二環式基である。ヘテロシクロアルキルの定義に更に含まれるのは、非芳香族ヘテロシクロアルキル環に縮合（すなわち、すなわち、共通の結合部を有する）した１又は２個以上の芳香環（例えば、アリール又はヘテロアリール環）を有する部分であり、例えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリンなどである。ヘテロシクロアルキル基は、橋頭ヘテロシクロアルキル基（例えば、アザアダマンタン−１−イルなどの、少なくとも１個の橋頭原子を含むヘテロシクロアルキル部分）及びスピロヘテロシクロアルキル基（例えば、［１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ［４．５］デカン−Ｎ−イル］などの、単一の原子において縮合した少なくとも２つの環を含むヘテロシクロアルキル部分）も含んでよい。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、３〜１０個の環を形成する原子、４〜１０個の環を形成する原子、又は３〜８個の環を形成する原子を有する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、１〜５個のヘテロ原子、１〜４個のヘテロ原子、１〜３個のヘテロ原子、又は１〜２個のヘテロ原子を有する。ヘテロシクロアルキル基の環中の炭素原子又はヘテロ原子は、酸化され、カルボニル、Ｎ−酸化物、又はスルホニル基（又は他の酸化結合）を形成してよく、又は、窒素原子は四級化されてよい。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル部は、Ｃ２〜７単環式ヘテロシクロアルキル基である。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、モルホリン環、ピロリジン環、ピペラジン環、ピペリジン環、ジヒドロピラン環、テトラヒドロピラン環、テトラヒドロピリジン（tetrahyropyridine）、アゼチジン環、又はテトラヒドロフラン環である。
本明細書で使用するとき、用語「アリール」は、単独で又は他の用語と組み合わせて使用され、単環式又は多環式（例えば、２つの縮合環を有する）の芳香族炭化水素部分を指し、例えば、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチルなどであるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、アリール基は、６〜１０個の炭素原子、又は６個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アリール基は、単環式又は二環式基である。いくつかの実施形態では、アリール基は、フェニル又はナフチルである。
本明細書で使用するとき、用語「ヘテロアリール」は、単独で又は他の用語と組み合わせて使用され、独立して、窒素、イオウ及び酸素から選択される、１又は２個以上のヘテロ原子環員を有する、単環式又は多環式（例えば、２つ又は３つの縮合環を有する）の芳香族炭化水素部分を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、独立して、窒素、イオウ及び酸素から選択される、１、２、３、又は４個のヘテロ原子を有する単環式又は二環式基である。ヘテロアリール基の例として、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル、イソキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニル、ピロリル、アゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイソキサゾリル、イミダゾ［１，２−ｂ］チアゾリル又は同様のものが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基の環中の炭素原子又はヘテロ原子は、酸化され、カルボニル、Ｎ−酸化物、又はスルホニル基（又は他の酸化結合）を形成してよく、又は、窒素原子は四級化されてよいが、ただし、環の芳香族の特性が保存される場合である。一実施形態では、ヘテロアリール基は、５〜１０員ヘテロアリール基である。別の実施形態では、ヘテロアリール基は、５〜６員ヘテロアリール基である。
本明細書に記載の化合物は、非対称性であり得る（例えば、１又は２つ以上の立体中心を有する）。別途記載のない限り、鏡像異性体、ジアステレオマーなど、全ての立体異性体を対象とする。非対称に置換された炭素原子を含む本発明の化合物は、光学活性体又はラセミ体で単離され得る。光学不活性の出発原料から光学活性体を調製する方法は、ラセミ混合物の分割による方法、立体選択合成による方法など、当該技術分野において周知である。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合、及び同種のものの多くの幾何異性体もまた、本明細書に記載の化合物中に存在することができ、そのような安定異性体は全て、本発明において意図される。本発明の化合物のシス及びトランス幾何異性体が記述され、異性体の混合物として、又は別個の異性体として、単離され得る。
化合物のラセミ混合物の分割は、当該技術分野において周知である方法によって実施され得る。方法の例には、光学活性の塩生成有機酸であるキラル分割酸を使用した分別再結晶が挙げられる。分別再結晶法の好適な分割剤は、例えば、光学活性酸であり、酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸、又は様々な光学活性カンファースルホン酸のＤ体及びＬ体などである。分別再結晶法に好適な他の分割剤には、メチル−ベンジル−アミン（例えば、Ｓ及びＲ体、又は純粋なジアステレオマー体）、２−フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ−メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２−ジアミノシクロヘキサン、及び同種のものの純粋な立体異性体が挙げられる。
ラセミ混合物の分割はまた、光学活性分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）が充填されたカラムでの溶出により実施され得る。好適な溶出溶媒組成物は、当業者なら決定することができる。
本発明の化合物は、互変異性体も含む。互変異性体は、プロトンの同時移動と共に、単結合を隣接する二重結合と交換することから得られる。互変異性体には、同じ実験式及び総電荷を有している異性体プロトン化状態であるプロトトロピー互変異性体が含まれる。プロトトロピー互変異性体の例には、ケトン−エノールペア、アミド−イミド酸ペア、ラクタム−ラクチムペア、エナミン−イミンペア、及びプロトンが複素環系の２つ以上の位置を占め得る環状体、例えば、１Ｈ−及び３Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−、２Ｈ−及び４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−及び２Ｈ−イソインドール、並びに１Ｈ−及び２Ｈ−ピラゾールが挙げられる。互変異性体は、適切な置換によって平衡的に又は立体的に１つの形態に固定され得る。
本発明の化合物はまた、中間体又は最終化合物に存在する原子の全ての同位体も含む。同位体には、原子番号は同じでも質量数が異なる原子が含まれる。例えば、水素の同位体には三重水素及び重水素が含まれる。
本明細書で使用するとき、用語「化合物」は、記載された構造の全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体、及び同位体を含むように意図されている。
全ての化合物及びその製薬的に許容できる塩は、水、溶媒などの他の物質と一緒に検出され得る（例えば、水和物及び溶媒和物の形態）、又は単離され得る。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物又はその塩は、実質的に単離される。「実質的に単離される」は、化合物がその形成又は検出環境から少なくとも部分的に又は実質的に分離されることを意味する。部分的な分離は、例えば、本発明の化合物中で濃縮された組成物を含み得る。実質的な分離は、本発明の化合物又はその塩の少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％、又は少なくとも約９９重量％を含有している組成物を含み得る。化合物及びその塩を単離する方法は、当該技術分野において常用されている。
成句「製薬的に許容できる」は、堅実な医学的判断の範囲内において、合理的な利益／リスク比に相応な毒性、刺激、アレルギー反応、又はその他の問題若しくは合併症が過剰に発生することなく、ヒト及び動物の組織に接触した状態での使用に適しているそれらの化合物、材料、組成物、及び／又は剤形を指すために本明細書で使用される。
本発明は、本明細書に記載の化合物の製薬的に許容できる塩も含む。本明細書で使用するとき、「製薬的に許容できる塩」は開示される化合物の誘導体を指し、親化合物は、既存の酸部分又は塩基部分をその塩形態に転化することによって修正される。製薬的に許容できる塩の例として、アミンなどの塩基性残基の鉱酸又は有機酸塩、カルボン酸などの酸性残基のアルカリ又は有機塩などが挙げられるが、これらに限定されない。本発明の製薬的に許容できる塩には、例えば、非毒性の無機又は有機酸から形成された親化合物の非毒性塩が含まれる。本発明の製薬的に許容できる塩は、塩基性部分又は酸性部分を含む親化合物から従来の化学的手法によって合成され得る。一般には、かかる塩は、これらの化合物の遊離酸性又は塩基性形態を適切な塩基又は酸の化学量論量と水中、有機溶媒中、又はそれら２つの混合物中で反応させることにより調製され得、一般には、エーテル、酢酸エチル、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、又はブタノール）、アセトニトリル（ＡＣＮ）などの非水性媒体が好ましい。好適な塩のリストは、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８及びＪｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，２（１９７７）に記載されており、各文献の内容全体を参照によって本願明細書に引用したものとする。
本明細書では、以下の略語が使用される場合がある。ＡｃＯＨ（酢酸）；Ａｃ２Ｏ（無水酢酸）；ａｑ．（水性）；ａｔｍ．（気圧）；Ｂｏｃ（ｔ−ブトキシカルボニル）；ｂｒ（ブロード）；Ｃｂｚ．（カルボキシベンジル）；ｃａｌｃ．（計算した）；ｄ（二重線）；ｄｄ（二重線の二重線）；ＤＣＭ（ジクロロメタン）；ＤＥＡＤ（ジエチルアゾジカルボキシレート）；ＤＩＡＤ（Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルアジドジカルボキシレート）；ＤＩＰＥＡ（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン）；ＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）；Ｅｔ（エチル）；ＥｔＯＡｃ（酢酸エチル）；ｇ（グラム）；ｈ（時間）；ＨＡＴＵ（Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチル−Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート）；ＨＣｌ（塩酸）；ＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）；Ｈｚ（ヘルツ）；Ｊ（結合定数）；ＬＣＭＳ（液体クロマトグラフィー−質量分析）；ｍ（多重線）；Ｍ（モル）；ｍＣＰＢＡ（３−クロロ過安息香酸）；ＭｇＳＯ４（硫酸マグネシウム）；ＭＳ（質量分析）；Ｍｅ（メチル）；ＭｅＣＮ（アセトニトリル）；ＭｅＯＨ（メタノール）；ｍｇ（ミリグラム）；ｍｉｎ．（分）；ｍＬ（ミリリットル）；ｍｍｏｌ（ミリモル）；Ｎ（規定）；ＮａＨＣＯ３（重炭酸ナトリウム）；ＮａＯＨ（水酸化ナトリウム）；Ｎａ２ＳＯ４（硫酸ナトリウム）；ＮＨ４Ｃｌ（塩化アンモニウム）；ＮＨ４ＯＨ（水酸化アンモニウム）；ｎＭ（ナノモル）；ＮＭＲ（核磁気共鳴分光法）；ＯＴｆ（トリフルオロメタンスルホネート）；Ｐｄ（パラジウム）；Ｐｈ（フェニル）；ｐＭ（ピコモル）；ＰＭＢ（パラ−メトキシベンジル）、ＰＯＣｌ３（塩化ホスホリル）；ＲＰ−ＨＰＬＣ（逆相高速液体クロマトグラフィー）；ｓ（一重線）；ｔ（三重線又は第三級）；ＴＢＳ（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）；ｔｅｒｔ（第三級）；ｔｔ（三重線の三重線）；ｔ−Ｂｕ（ｔｅｒｔ−ブチル）；ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）；ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）；μｇ（マイクログラム）；μＬ（マイクロリットル）；μＭ（マイクロモル）；ｗｔ％（重量パーセント）。
本明細書で使用するとき、用語「細胞」は、インビトロ、エクスビボ又はインビボの細胞を意味する。いくつかの実施形態では、エクスビボ細胞は、哺乳類などの生体から摘出された組織サンプルの一部であってよい。いくつかの実施形態では、インビトロ細胞は、細胞培養中の細胞であってよい。いくつかの実施形態では、インビボ細胞は、哺乳類などの生体内で生存している細胞である。
本明細書で使用するとき、用語「接触させる」は、示した部分を、インビトロ系又はインビボ系内で一緒にすることを指す。例えば、ＦＧＦＲ４酵素を本発明の化合物と「接触させる」ことには、本発明の化合物を、ＦＧＦＲを有する個体又は患者、例えばヒトに投与すること、並びに、例えば、本発明の化合物を、ＦＧＦＲ４酵素含有の細胞調製物、又は精製調製物を含むサンプルに導入することを含む。
本明細書で使用するとき、用語「個体」又は「患者」は、互換的に使用され、哺乳類、好ましくは、マウス、ラット、その他のげっ歯類、ウサギ、イヌ、ネコ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマ、又は霊長類、及び最も好ましくはヒトを含めて、任意の動物を指す。
本明細書で使用するとき、成句「治療的に有効な量」は、研究者、獣医、医師、又は他の臨床医が探索している、組織、系、動物、固体、又はヒトにおいて生物学的応答又は薬物応答を引き出す活性化合物又は医薬品の量を指す。
本明細書で使用するとき、用語「治療する」又は「治療」は、１）疾患の予防、例えば、ある疾患、症状、若しくは障害にかかりやすい可能性があるが、その疾患の病状若しくは徴候をまだきたしていない、若しくは呈していない個体における、疾患、症状、若しくは障害の予防；２）疾患の阻止、例えば、ある疾患、症状、若しくは障害の病状若しくは徴候をきたしている、若しくは呈している個体における、その疾患、症状、若しくは障害の阻止（すなわち、病状及び／若しくは徴候の更なる進行の阻止）、又は、３）疾患の寛解；例えば、ある疾患、症状、若しくは障害疾患の病状若しくは徴候をきたしている、若しくは呈している個体における、その症状、若しくは障害の寛解（すなわち、病状及び／若しくは徴候の改善）を指す。
合成
本発明の化合物（その塩を含む）は、既知の有機合成手法を用いて、様々な可能性のある合成ルートによって調製できる。
本発明の化合物を調製する反応は、有機合成における当業者によって容易に選択できる好適な溶媒中で行われ得る。好適な溶媒は、反応が行われる温度、例えば、溶媒の凍結温度から溶媒の沸騰温度の範囲であり得る温度において、出発物質（反応物質）、中間体、又は生成物と実質的に非反応性であり得る。ある反応を、１種の溶媒中で、又は２種以上の溶媒の混合液中で行ってよい。特定の反応工程により、特定の反応工程に対する好適な溶媒は、当業者によって選択され得る。
本発明の化合物の調製は、様々な化学基の保護及び脱保護を含み得る。保護及び脱保護の必要性、適切な保護基の選択は、当業者によって容易に決定され得る。保護基の化学的性質は、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ．Ｅｄ．，Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）に記載されており、この全体を参照することにより本明細書に組み込む。
反応は、当該技術分野において既知の任意の好適な方法によって監視できる。例えば、生成物の形成は、分光学的手段、例えば、核磁気共鳴分光法（例えば、１Ｈ若しくは１３Ｃ）、赤外分光法、分光側光法（例えば、ＵＶ−可視）で、又は、質量分析で、又は、クロマトグラフィー、例えば、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）若しくは薄層クロマトグラフィーで監視できる。
本明細書で使用するとき、「周囲温度」、「室温」、及び「ｒ．ｔ．」という表現は、当該技術分野において理解されており、一般に、反応が行われる部屋の温度付近の温度、例えば反応温度、例えば、約２０℃〜約３０℃の温度を指す。
本明細書で開示される化合物は、文献において既知である調製ルートに従って、当業者によって調製できる。本発明の化合物を調製するための例示の合成方法は、以下のスキームに示される。
化合物４の合成は、スキーム１に要約される。エステル１は、ＤＩＢＡＬ−Ｈを用いて、対応するアルデヒド２に還元できる。このアルデヒドとアニリン３の還元型アミノ化により、ジクロロピリジン４を得ることができる。
ジクロロピリミジン８は、スキーム２に記載される方法によって調製できる。５−（ヒドロキシメチル）ピリミジン−２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ジオンをＰＯＣｌ３と処理すると、三塩化物６を得ることができ、これは、ＮａＩを用いてヨウ化物７に変換できる。化合物７を、アニリン３と、ｉＰｒ２ＮＥｔ、Ｃｓ２ＣＯ３、又はＮａＨなどの塩基の存在下で結合させると、ジクロロピリミジン８を得ることができる。
化合物１３の合成は、スキーム３に要約される。ＴＨＦ中で、化合物９をエチル３−クロロ−３−オキソプロパノエート及びＮａＨと処理すると、アミド１０を得ることができる。ラクタム１１は、化合物１０を、ＤＭＦ中でＮａＨ又はＣｓ２ＣＯ３などの強塩基と処理と、その後のＨＣｌなどの酸媒介性の脱炭酸によって調製できる。α−置換ラクタム１２は、化合物１１をＤＭＦ及びアセトニトリル中でＮａＨ又はＣｓ２ＣＯ３などの塩基と処理し、その後、ハロゲン化物Ｒ１０Ｘ及び／又はＲ１１Ｘ（Ｘは、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩなどのハロである）を付加することによって得ることができる。塩化物１２を、化合物１３に変換できるが、このときＭは、ボロン酸、ボロン酸エステル、又は適切に置換された金属（例えば、ＭはＢ（ＯＨ）２、Ｓｎ（Ｂｕ）３、又はＺｎＢｒ）であり、標準的鈴木反応条件下｛例えば、［１，１’−ビス（ジ−シクロヘキシルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などであるが、これらに限定されないパラジウム触媒、及び重炭酸塩又は炭酸塩である塩基の存在下｝、又は、標準的スティル反応条件下［例えば、Ｐｄ（ｄｂａ）２などであるが、これらに限定されないパラジウム触媒の存在下］、又は、標準的根岸反応条件下［例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などであるが、これらに限定されないパラジウム触媒の存在下］で変換できる。
化合物１６は、スキーム４に示す手順に従って合成できる。すなわち、化合物９を、まずピリジンなどの塩基の存在下でトリホスゲンで処理し、その後、別の塩基（例えばＤＩＰＥＡ）の存在下でアミンであるＲ７ＮＨ２で処理すると、尿素化合物１４が得られる。適当な塩基（例えばＣｓ２ＣＯ３）で処理すると、１４の環化が起きて環状尿素１５が生じ、これを続いて、化合物１６に変換できるが、このときＭは、ボロン酸、ボロン酸エステル、又は適切に置換された金属（例えば、Ｍは、Ｂ（ＯＨ）２、Ｓｎ（Ｂｕ）３、又はＺｎＢｒ）である。１６が得られるカップリング反応は、標準的鈴木反応条件下｛例えば、［１，１’−ビス（ジ−シクロヘキシルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などであるが、これらに限定されないパラジウム触媒、及び重炭酸塩又は炭酸塩である塩基の存在下｝、又は、標準的スティル反応条件下［例えば、Ｐｄ（ｄｂａ）２などであるが、これらに限定されないパラジウム触媒の存在下］、又は標準的根岸反応条件下［例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などであるが、これらに限定されないパラジウム触媒の存在下］で起こり得る。
化合物２１は、スキーム５に記載の合成手順に従って調製できる。アルデヒド１８の、アニリン１７による還元型アミノ化によって、化合物１９を得ることができる。化合物１９を、トリエチルアミンなどの塩基の存在下でトリホスゲンと処理し、尿素２０を得る。続いて、化合物２０を、化合物２１に変換できるが、このときＭは、ボロン酸、ボロン酸エステル、又は適切に置換された金属（例えば、Ｍは、Ｂ（ＯＨ）２、Ｓｎ（Ｂｕ）３、又はＺｎＢｒである）である。２１が得られるカップリング反応は、標準的鈴木反応条件下｛例えば、［１，１’−ビス（ジ−シクロヘキシルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などであるが、これらに限定されないパラジウム触媒、及び重炭酸塩又は炭酸塩である塩基の存在下｝、又は、標準的スティル反応条件下［例えば、Ｐｄ（ｄｂａ）２などであるが、これらに限定されないパラジウム触媒の存在下］、又は標準的根岸反応条件下［例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などであるが、これらに限定されないパラジウム触媒の存在下］で起こり得る。
化合物２１は、スキーム６に示される別の手順を用いて合成できる。エステル１は、ＤＩＢＡＬ−Ｈを用いて、対応するアルデヒド２に還元できる。このアルデヒドとアニリン１７の還元型アミノ化により、化合物２２を得ることができる。続いて、化合物２２を、２３、に変換するが、このときＭは、ボロン酸、ボロン酸エステル、又は適切に置換された金属（例えば、Ｍは、Ｂ（ＯＨ）２、Ｓｎ（Ｂｕ）３、又はＺｎＢｒである）である。２３が得られるカップリング反応は、標準的鈴木反応条件下｛例えば、［１，１’−ビス（ジ−シクロヘキシルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）などであるが、これらに限定されないパラジウム触媒、及び重炭酸塩又は炭酸塩である塩基の存在下｝、又は、標準的スティル反応条件下［例えば、Ｐｄ（ｄｂａ）２などであるが、これらに限定されないパラジウム触媒の存在下］、又は標準的根岸反応条件下［例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）などであるが、これらに限定されないパラジウム触媒の存在下］で起こり得る。化合物２３は、アミンＲ７ＮＨ２によって、標準的条件下｛例えば、（２’−アミノビフェニル−２−イル）（クロロ）［ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）ホスホラニル］パラジウムなどのパラジウム触媒、及び、炭酸セシウム又はナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどであるが、これらに限定されない塩基の存在下｝でのＢｕｃｈｗａｌｄカップリングを受け、その後、トリエチルアミンなどの塩基の存在下でトリホスゲンによって環化され、化合物２１を得ることができる。
使用方法
本開示の化合物は、ＦＧＦＲ酵素の活性を阻害できる。例えば、本開示の化合物を用いて、阻害量の本開示の化合物を細胞、個体、又は患者に与えることによって、酵素阻害を必要とする細胞、又は個体、又は患者において、ＦＧＦＲ３及び／又はＦＧＦＲ４酵素の活性を選択的に阻害できる。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、酵素ＦＧＦＲ４に対し、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、及び／又はＦＧＦＲ３のうち１種又は２種以上より選択的である。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、ＦＧＦＲ４酵素に対して、ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、及びＦＧＦＲ３を超える選択的阻害活性を有する。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、酵素ＦＧＦＲ４に対し、ＶＥＧＦＲ２より選択的である。いくつかの実施形態では、選択性は、２倍以上、３倍以上、５倍以上、１０倍以上、２５倍以上、５０倍以上、又は１００倍以上である。
いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、酵素ＦＧＦＲ３に対して、ＦＧＦＲ１及び／又はＦＧＦＲ２及び／又はＦＧＦＲ４のうち１種又は２種以上を超える選択的阻害活性を有する。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、酵素ＦＧＦＲ３に対し、ＦＧＦＲ１及びＦＧＦＲ２より選択的である。特定の実施形態では、本開示の化合物は、酵素ＦＧＦＲ３に対し、ＦＧＦＲ１より選択的である。特定の実施形態では、本開示の化合物は、酵素ＦＧＦＲ３に対し、ＦＧＦＲ４より選択的である。いくつかの実施形態では、本開示の化合物は、酵素ＦＧＦＲ３に対し、ＶＥＧＦＲ２より選択的である。いくつかの実施形態では、ＦＧＦＲ３に対する、ＦＧＦＲ１及び／又はＦＧＦＲ２及び／又はＦＧＦＲ４を超える本開示の化合物の選択性は、２倍以上、３倍以上、５倍以上、１０倍以上、２５倍以上、５０倍以上、又は１００倍以上である。
選択的ＦＧＦＲ３及び／又はＦＧＦＲ４阻害剤として、本開示の化合物は、ＦＧＦＲ３及び／若しくはＦＧＦＲ４酵素、又はＦＧＦＲリガンドの異常発現又は異常活性に関連する様々な疾患の治療に有用である。ＦＧＦＲを阻害する化合物は、特に血管新生を阻害することによる、腫瘍の増殖阻害、又はアポトーシスの誘導手段の提供に有用であろう。そのため、これらの化合物は、がんなどの増殖性疾患の治療又は予防に役立つことがわかると思われる。変異体受容体型チロシンキナーゼが活性化している、又は、受容体型チロシンキナーゼが上方制御されている特定の腫瘍では、これらの阻害剤に対して特に感受性があるだろう。
特定の実施形態では、ＦＧＦＲ４、又はそれらの変異体の活性は、不可逆的に阻害される。特定の実施形態では、ＦＧＦＲ４、又はそれらの変異体の活性は、ＦＧＦＲ４のＣｙｓ５５２を共有結合的に修飾することによって、不可逆的に阻害される。
特定の実施形態では、本開示は、患者に、有効量の本発明による化合物、又はその製薬的に許容できる組成物を投与する工程を含む、治療を必要とする患者におけるＦＧＦＲ４介在性疾患の治療方法を提供する。
選択的ＦＧＦＲ３阻害剤として、本開示の化合物は、ＦＧＦＲ３又はＦＧＦＲリガンドの異常発現又は異常活性に関連する様々な疾患の治療に有用である。
特定の実施形態では、本開示は、患者に、有効量の本発明による化合物、又はその製薬的に許容できる組成物を投与する工程を含む、治療を必要とする患者におけるＦＧＦＲ３介在性疾患の治療方法を提供する。
特定の実施形態では、本開示の化合物は、がんの治療に有用である。例示的ながんとして、膀胱がん、乳がん、頚部がん、結腸直腸がん、小腸がん、結腸がん、直腸がん、肛門がん、子宮内膜がん、胃がん（gastric cancer）、頭頸部がん（例えば、喉頭、下咽頭、上咽頭、中咽頭、口唇、及び口腔のがん）、腎臓がん、肝臓がん（例えば、肝細胞がん、胆管細胞がん）、肺がん（例えば、腺がん、小細胞肺がん及び非小細胞肺がん（small cell lung cancer and non-small cell lung carcinomas）、小細胞肺がん及び非小細胞肺がん（parvicellular and non-parvicellular carcinoma）、気管支がん、気管支腺腫、胸膜肺芽腫）、卵巣がん、前立腺がん、精巣がん、子宮がん、食道がん、胆嚢がん、膵臓がん（例えば、膵外分泌がん）、胃がん（stomach cancer）、甲状腺がん、副甲状腺がん、皮膚がん（例えば、扁平上皮がん、カポジ肉腫、メルケル細胞皮膚がん）、及び脳がん（例えば、星状細胞腫、髄芽腫、上衣腫、神経外胚葉性腫瘍、松果体腫瘍）が挙げられる。
更なる例示のがんとして、白血病又はリンパ腫、多発性骨髄腫、慢性リンパ球性リンパ腫、成人Ｔ細胞白血病、Ｂ細胞リンパ腫、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、急性骨髄性白血病、ホジキン又は非ホジキンリンパ腫、骨髄増殖性疾患（例えば、真性多血症、本態性血小板血症、及び原発性骨髄線維症）、ワルデンストレーム高ガンマグロブリン血症、ヘアリー細胞リンパ腫、慢性骨髄性リンパ腫、急性リンパ芽球性リンパ腫、ＡＩＤＳによるリンパ腫、及びバーキットリンパ腫などの造血器腫瘍が挙げられる。
本開示の化合物で治療可能なその他のがんとして、眼の腫瘍、神経膠芽腫、メラノーマ、横紋肉腫、リンパ肉腫、及び骨肉腫が挙げられる。本開示の化合物は、腫瘍転移（metastisis）の阻害にも有用であり得る。
いくつかの実施形態では、本開示は、患者に、式（Ｉ’）若しくは（Ｉ）の化合物、若しくは本明細書で開示される化合物、若しくはそれらの製薬的に許容できる塩、又は、式（Ｉ’）若しくは（Ｉ）の化合物、若しくは本明細書で開示される化合物を含む組成物を投与する工程を含む、治療を必要とする患者における、肝細胞がんを治療する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、患者に、式（Ｉ’）若しくは（Ｉ）の化合物、若しくは本明細書で開示される化合物、若しくはそれらの製薬的に許容できる塩、又は、式（Ｉ’）若しくは（Ｉ）の化合物、若しくは本明細書で開示される化合物を含む組成物を投与する工程を含む、治療を必要とする患者における、横紋筋肉腫、食道がん、乳がん、又は頭部又は頚部がんを治療する方法を提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、がんが、肝細胞がん、乳がん、膀胱がん、結腸直腸がん、メラノーマ、中皮腫、肺がん、前立腺がん、膵臓がん、精巣がん、甲状腺がん、扁平上皮がん、神経膠芽腫、神経芽細胞腫、子宮がん、及び横紋肉腫から選択される、がんを治療する方法を提供する。
発がん性新生物に加えて、本発明の化合物は、軟骨無形成症、軟骨低形成症、低身長症、致死性骨異形成症（ＴＤ）（臨床型ＴＤ Ｉ及びＴＤ ＩＩ）、アペール症候群、クルーゾン症候群、Ｊａｃｋｓｏｎ−Ｗｅｉｓｓ症候群、Ｂｅａｒｅ−Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ ｃｕｔｉｓ ｇｙｒａｔｅ症候群、パイフェル症候群、及び頭蓋縫合早期癒合症候群が挙げられるが、これらに限定されない、骨格及び軟骨細胞の障害の治療に有用である。いくつかの実施形態では、本開示は、軟骨無形成症、軟骨低形成症、低身長症、致死性骨異形成症（ＴＤ）（臨床型ＴＤ Ｉ及びＴＤ ＩＩ）、アペール症候群、クルーゾン症候群、Ｊａｃｋｓｏｎ−Ｗｅｉｓｓ症候群、Ｂｅａｒｅ−Ｓｔｅｖｅｎｓｏｎ ｃｕｔｉｓ ｇｙｒａｔｅ症候群、パイフェル症候群、及び頭蓋縫合早期癒合症候群が挙げられるが、これらに限定されない、骨格及び軟骨細胞の障害を患っている患者の治療方法を提供する。この方法は、治療を必要とする患者に、有効量の化合物式（Ｉ’）若しくは（Ｉ）、若しくは本明細書で開示される化合物、若しくはそれらの製薬的に許容できる塩、又は、式（Ｉ’）若しくは（Ｉ）の化合物、若しくは本明細書で開示される化合物を含む組成物を投与することを含む。
本発明の化合物は、例えば、Ｘ連鎖低リン血症性くる病、常染色体劣性低リン血症性くる病、常染色体優性低リン血症性くる病、及び腫瘍性骨軟化症（osteromalacia）などの低リン血症性障害の治療にも有用であり得る。いくつかの実施形態では、本開示は、Ｘ連鎖低リン血症性くる病、常染色体劣性低リン血症性くる病、常染色体優性低リン血症性くる病、及び腫瘍性骨軟化症骨軟化症が挙げられるが、これらに限定されない、低リン血症性障害を患っている患者の治療方法を提供する。この方法は、治療を必要とする患者に、有効量の化合物式（Ｉ’）若しくは（Ｉ）、若しくは本明細書で開示される化合物、若しくはそれらの製薬的に許容できる塩、又は、式（Ｉ’）若しくは（Ｉ）の化合物、若しくは本明細書で開示される化合物を含む組成物を投与することを含む。
本発明の化合物は、疾患、症状、又は障害が線維症を特徴とするような、線維性疾患の治療に更に有用であり得る。線維性疾患の例として、肝硬変、糸球体腎炎、肺線維症、全身性線維症、関節リウマチ、及び創傷治癒が挙げられる。
併用療法
例えば、抗ウイルス剤、化学療法剤又はその他抗がん剤、免疫促進剤、免疫抑制剤、放射線、抗腫瘍及び抗ウイルスワクチン、サイトカイン治療（例えば、ＩＬ２、ＧＭ−ＣＳＦなど）、及び／又はチロシンキナーゼ阻害剤などの１種以上の追加の医薬品又は治療法を、式（Ｉ’）又は（Ｉ）の化合物又は本明細書に記載される化合物と併用して、ＦＧＦＲ関連疾患、障害又は状態の治療に使用できる。これらの薬剤は本化合物と単一の剤形に組み合わされ得る、又はこれらの薬剤は別個の剤形として同時に又は連続的に投与され得る。
本開示の化合物と併用が意図される好適な抗ウイルス剤は、ヌクレオシド及びヌクレオチド系逆転写酵素阻害剤（ＮＲＴＩ）、非ヌクレオシド系逆転写酵素阻害剤（ＮＮＲＴＩ）、プロテアーゼ阻害剤、及びその他抗ウイルス剤を含んでよい。
実施例好適なＮＲＴＩとして、ジドブジン（ＡＺＴ）、ジダノシン（ｄｄｌ）、ザルシタビン（ｄｄＣ）、スタブジン（ｄ４Ｔ）、ラミブジン（３ＴＣ）、アバカビル（１５９２Ｕ８９）、アデホビルピボキシル［ビス（ＰＯＭ）−ＰＭＥＡ］、ロブカビル（ＢＭＳ−１８０１９４）、ＢＣＨ−１０６５２、エムトリシタビン（emitricitabine）［（−）−ＦＴＣ］、β−Ｌ−ＦＤ４（β−Ｌ−Ｄ４Ｃとも呼ばれ、β−Ｌ−２’，３’−ジクレオキシ（dicleoxy）−５−フルオロ−シチデンと命名されている）、ＤＡＰＤ（（−）−β−Ｄ−２，６，−ジアミノ−プリンジオキソラン）、及びロデノシン（ＦｄｄＡ）が挙げられる。典型的な好適なＮＮＲＴＩとして、ネビラピン（ＢＩ−ＲＧ−５８７）、デラビルジン（delaviradine）（ＢＨＡＰ、Ｕ−９０１５２）、エファビレンツ（ＤＭＰ−２６６）、ＰＮＵ−１４２７２１、ＡＧ−１５４９、ＭＫＣ−４４２（１−（エトキシ−メチル）−５−（１−メチルエチル）−６−（フェニルメチル）−（２，４（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオン）、並びに、（＋）−カラノリドＡ（ＮＳＣ−６７５４５１）及びＢが挙げられる。典型的な好適なプロテアーゼ阻害剤として、サキナビル（Ｒｏ３１−８９５９）、リトナビル（ＡＢＴ−５３８）、インジナビル（ＭＫ−６３９）、ネルフィナビル（nelfnavir）（ＡＧ−１３４３）、アンプレナビル（１４１Ｗ９４）、ラシナビル（ＢＭＳ−２３４４７５）、ＤＭＰ−４５０、ＢＭＳ−２３２２６２３、ＡＢＴ−３７８、及びＡＧ−１ ５４９が挙げられる。その他の抗ウイルス剤として、ヒドロキシ尿素、リバビリン、ＩＬ−２、ＩＬ−１２、ペンタフシド、及びＹｉｓｓｕｍプロジェクトＮｏ．１１６０７が挙げられる。
がん治療において、本発明の化合物と併用する好適な剤として、化学療法剤、標的化がん療法、免疫療法、又は放射線治療が挙げられる。本発明の化合物は、乳がん及び他の腫瘍に治療において、抗ホルモン剤と組み合わせて効果を示すであろう。好適な例は、タモキシフェン及びトレミフェンが挙げられるが、これらに限定されない抗エストロゲン剤、レトロゾール、アナストロゾール、及びエキセメスタンが挙げられるが、これらに限定されないアロマターゼ阻害剤、副腎皮質ホルモン（例えばプレドニゾン）、黄体ホルモン（例えば酢酸メゲストロール（megastrol acetate））、並びに、エストロゲン受容体アンタゴニスト（例えばフルベストラント）である。前立腺がん及びその他がんの治療に使用される好適な抗ホルモン剤も、本発明の化合物と併用してよい。これらには、フルタミド、ビカルタミド、及びニルタミドが挙げられるが、これらに限定されない抗アンドロゲン剤、リュープロリド、ゴセレリン、トリプトレリン、及びヒストレリンなどの黄体形成ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アナログ、ＬＨＲＨアンタゴニスト（例えばデガレリクス）、アンドロゲン受容体遮断薬（例えばエンザルタミド）、並びに、アンドロゲン産生を阻害する剤（例えばアビラテロン）が挙げられる。
本発明の化合物は、特に、標的化治療に一次耐性を有する、又は耐性を獲得した患者における、膜受容体キナーゼに対する他の剤と組み合わせて、又は、この剤と続けてもよい。これら治療薬として、ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ２、ＶＥＧＦＲ、ｃ−Ｍｅｔ、Ｒｅｔ、ＩＧＦＲ１、又はＦｌｔ−３、並びに、Ｂｃｒ−Ａｂｌ及びＥＭＬ４−Ａｌｋなどのがん関連融合プロテインキナーゼの阻害剤又は抗体が挙げられる。ＥＧＦＲの阻害剤として、ゲフィチニブ及びエルロチニブが挙げられ、ＥＧＦＲ／Ｈｅｒ２の阻害剤として、ダコミチニブ、アファチニブ、ラパチニブ（lapitinib）及びネラチニブが挙げられるが、これらに限定されない。ＥＧＦＲの抗体として、セツキシマブ、パニツムマブ及びネシツムマブが挙げられるが、これらに限定されない。ｃ−Ｍｅｔの阻害剤を、ＦＧＦＲ阻害剤と併用してもよい。これらには、オナルツズマブ（onartumzumab）、チバンチニブ（tivantnib）、及びＩＮＣ−２８０が挙げられる。Ａｂｌ（又はＢｃｒ−Ａｂｌ）に対する剤として、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、及びポナチニブが挙げられ、Ａｌｋ（又はＥＭＬ４−ＡＬＫ）に対する剤として、クリゾチニブが挙げられる。
血管新生阻害剤は、ＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせて、一部の腫瘍において効果がある場合がある。これらには、ＶＥＧＦ若しくはＶＥＧＦＲの抗体、又は、ＶＥＧＦＲのキナーゼ阻害剤が挙げられる。ＶＥＧＦに対する抗体又はその他治療用タンパク質として、ベバシズマブ及びアフリベルセプトが挙げられる。ＶＥＧＦＲキナーゼの阻害剤及びその他抗血管新生阻害剤として、スニチニブ、ソラフェニブ、アキシチニブ、セジラニブ、パゾパニブ、レゴラフェニブ、ブリバニブ、及びバンデタニブが挙げられるが、これらに限定されない。
細胞内シグナル経路の活性化は、がんにおいて頻度が高く、これらの経路の要素を標的とする薬剤を、受容体標的化剤と組み合わせて、有効性を向上させ、耐性を軽減している。本発明の化合物と組み合わせできる薬剤例として、ＰＩ３Ｋ−ＡＫＴ−ｍＴＯＲ経路の阻害剤、Ｒａｆ−ＭＡＰＫ経路の阻害剤、ＪＡＫ−ＳＴＡＴ経路の阻害剤、並びに、タンパク質シャペロン及び細胞周期の進行の阻害剤が挙げられる。
ＰＩ３キナーゼに対する薬剤として、トピララリシブ（topilaralisib）、イデラリシブ、ブパルリシブが挙げられるが、これらに限定されない。ラパマイシン、シロリムス、テムシロリムス、及びエベロリムスなどのｍＴＯＲの阻害剤を、ＦＧＦＲ阻害剤と組み合わせてよい。その他の好適な例として、ベムラフェニブ及びダブラフェニブ（Ｒａｆ阻害剤）、並びに、トラメチニブ、セルメチニブ及びＧＤＣ−０９７３（ＭＥＫ阻害剤）が挙げられるが、これらに限定されない。１種又は２種以上のＪＡＫ（例えば、ルキソリチニブ、バリシチニブ、トファシチニブ）、Ｈｓｐ９０（例えば、タネスピマイシン）、サイクリン依存性キナーゼ（例えば、パルボシクリブ）、ＨＤＡＣ（例えば、パノビノスタット）、ＰＡＲＰ（例えば、オラパリブ）、及びプロテアソーム（例えば、ボルテゾミブ、カーフィルゾミブ）の阻害剤も、本発明の化合物と組み合わせてよい。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、ＪＡＫ１に対し、ＪＡＫ２及びＪＡＫ３より選択的である。
本発明の化合物と併用するためのその他好適な薬剤として、肺がん及びその他固形がんで使用されるプラチナ系ダブレットなどの併用化学療法（シスプラチン若しくはカルボプラチン＋ゲムシタビン、シスプラチン若しくはカルボプラチン＋ドセタキセル、シスプラチン若しくはカルボプラチン＋パクリタキセル、シスプラチン若しくはカルボプラチン＋ペメトレキセド）、又は、ゲムシタビン＋パクリタキセル結合粒子（Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標））が挙げられる。
好適な化学療法剤又はその他抗がん剤として、例えば、ウラシルマスタード、クロルメチン、シクロホスファミド（Ｃｙｔｏｘａｎ（商標））、イホスファミド、メルファラン、クロラムブシル、ピポブロマン、トリエチレン−メラミン、トリエチレンチオ−ホスホラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ダカルバジン、及びテモゾロミドなどのアルキル化剤（ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、スルホン酸アルキル、ニトロソ尿素、及びトリアゼンなどを非限定的に含む）が挙げられる。
本発明の化合物と併用するためのその他好適な薬剤として、任意に、カルムスチン（ＢＣＮＵ）及びシスプラチンなどの別の化学療法薬と組み合わせたダカルバジン（ＤＴＩＣ）；ＤＴＩＣ、ＢＣＮＵ、シスプラチン及びタモキシフェンからなる「Ｄａｒｔｍｏｕｔｈレジメン」；シスプラチン、ビンブラスチン、及びＤＴＩＣの組み合わせ；又は、テモゾロミドが挙げられる。本発明による化合物は、インターフェロンα、インターロイキン２、及び腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）などのサイトカインを含む、免疫療法薬と組み合わせてもよい。
好適な化学療法剤又は他の抗がん剤として、例えば、メトトレキサート、５−フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン、６−メルカプトプリン、６−チオグアニン、リン酸フルダラビン、ペントスタチン、及びゲムシタビンなどの代謝拮抗薬（葉酸アンタゴニスト、ピリミジンアナログ、プリンアナログ及びアデノシンデアミナーゼ阻害剤を非限定的に含む）が挙げられる。
好適な化学療法剤又は他の抗がん剤として、例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ａｒａ−Ｃ、パクリタキセル（ＴＡＸＯＬ（商標））、ミスラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシンＣ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン類（特にＩＦＮ−ａ）、エトポシド、及びテニポシドなどの特定の天然物及びその誘導体（例えば、ビンカアルカロイド、抗腫瘍性抗生物質、酵素、リンホカイン、及びエピポドフィロトキシン）が更に挙げられる。
その他細胞毒性薬として、ナベルベン（navelbene）、ＣＰＴ−１１、アナストラゾール、レトラゾール、カペシタビン、レロキサフィン（reloxafine）、シクロホスファミド、イホサミド（ifosamide）、及びドロロキサフィン（droloxafine）が挙げられる。
また好適であるのは、エピドフィロトキシン（epidophyllotoxin）などの細胞毒性薬、抗悪性腫瘍酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、プロカルバジン、ミトキサントロン、シスプラチン及びカルボプラチンなどのプラチナ配位錯体、生体応答修飾物質、成長阻害物質、抗ホルモン治療薬、ロイコボリン、テガフール、及び造血因子である。
その他抗がん剤として、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ）などの抗体治療薬、ＣＴＬＡ−４、４−１ＢＢ及びＰＤ−１などの副刺激分子に対する抗体、又は、サイトカインに対する抗体（ＩＬ−１０、ＴＧＦ−βなど）が挙げられる。
その他抗がん剤として、免疫細胞遊走を阻害するもの、例えば、ＣＣＲ２及びＣＣＲ４などのケモカイン受容体に対するアンタゴニストも挙げられる。
その他抗がん剤として、免疫系を増強するもの、例えばアジュバント又は養子Ｔ細胞移植も挙げられる。
抗がんワクチンとして、樹状細胞、合成ペプチド、ＤＮＡワクチン、及び組み換えウイルスが挙げられる。
これらの化学療法剤のほとんどを安全かつ効果的に投与する方法は、当業者にとって既知である。加えて、その投与法は、一般的な文献に記載されている。例えば、多くの化学療法剤の投与法は、「Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ’Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ」（ＰＤＲ、例えば、１９９６版、Ｍｅｄｉｃａｌ Ｅｃｏｎｏｍｉｃｓ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｍｏｎｔｖａｌｅ，ＮＪ）に記載されており、その開示内容は、その全体があたかも本明細書に陳述されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。
製剤処方及び剤形
医薬品として使用されるとき、本発明の化合物は、本発明の化合物、又はその製薬的に許容できる塩、及び少なくとも１種の製薬的に許容できる担体の組み合わせを指す、医薬組成物の形態で投与され得る。これらの組成物は、製薬技術分野において周知の方法で調製され得、局所性の治療と全身性の治療のどちらが好ましいかの選択及び治療する領域に応じて、様々な経路で投与され得る。投与は、局所（点眼、及び鼻腔内、膣、直腸送達などの粘膜への投与を含む）、肺（例えば、噴霧など、粉末又はエアロゾルの吸入又は送気による方法、気管内、鼻腔内、表皮投与、経皮投与）、眼、経口、又は非経口でもよい。眼送達の方法としては、局所投与（目薬）、結膜下、眼周囲、若しくは硝子体内投与、又は、結膜嚢に外科的に配置されるバルーンカテーテル若しくは眼科用インサートによる導入が挙げられ得る。非経口投与として、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内、若しくは筋肉内への注射若しくは注入；又は、脳内、例えば、くも膜下腔内又は脳室内投与が挙げられる。非経口投与は、単回ボーラス投与の形態で行うことができ、又は、例えば、連続注入ポンプによる方法でもよい。局所性投与の医薬組成物及び処方は、経皮貼付剤、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、点滴、座薬、噴霧剤、液体、及び粉末を含み得る。従来の製薬学的な担体である、水性、粉末性、又は油性の基剤、増粘剤、及び同種のものが、必要又は好ましい場合がある。
本発明はまた、１種又は２種以上の製薬的に許容できる担体と組み合わせて、１種又は２種以上の上記本発明の化合物を活性成分として含む、医薬組成物も含む。本発明の組成物の製造において、活性成分は、典型的には賦形剤と混合されるか、賦形剤によって希釈されるか、又は、例えば、カプセル、袋、紙、又は他の容器の形態でかかる担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として働く場合、その賦形剤は、固体、半固体、又は液体材料であり得、活性成分の媒介物、担体、又は媒体として機能する。そのため、この組成物は、錠剤、丸剤、散剤、菱形剤、袋、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、水剤、シロップ剤、エアロゾル（固体として又は液体媒質中）、例えば、最大１０重量％の活性化合物を含有している軟膏、軟質及び硬質ゼラチンカプセル、座薬、無菌注射溶液、並びに滅菌包装散剤の形態であり得る。
処方の調製において、活性化合物は、他の成分と組み合わせる前に適切な粒径となるように粉砕され得る。活性化合物が実質的に不溶性である場合、その活性化合物は２００メッシュ未満の粒径まで粉砕され得る。活性化合物が実質的に水溶性である場合、粒径は、処方内で実質的に一様分布、例えば、約４０メッシュとなるように粉砕によって調節され得る。
好適な賦形剤のいくつかの例には、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、でんぷん、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、シロップ、及びメチルセルロースが含まれる。処方には更に、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱物油などの潤滑剤、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、メチル−及びプロピルヒドロキシ−安息香酸などの保存剤、甘味剤、並びに、香味剤を含んでもよい。本発明の組成物は、当該技術分野において既知の方法を使用して、患者に投与してから活性成分が急速に、持続的に、又は遅延して放出されるように処方され得る。
組成物は、単位剤形で処方され得、それぞれの用量は、約５〜約１００ｍｇ、より一般的には約１０〜約３０ｍｇの活性成分を含む。用語「単位剤形」は、ヒト被験体及び他の哺乳類に対する単位投与量として適する物理的に別個の単位を指し、それぞれの単位は、好適な医薬品賦形剤と併せて好ましい治療的効果が得られるように計算された所定の量の活性物質を含む。
活性化合物は、幅広い用量範囲にわたって有効であり得、一般には、製薬的に有効な量で投与される。しかし、実際に投与される化合物の量は、通常は、治療する容態、選択した投与経路、投与される実際の化合物、個々の患者の年齢、体重、及び応答、患者の症状の重症度、並びに同種のものを含め、関連する状況に応じて医師により決定されることは理解されるであろう。
錠剤などの固形組成物を調製するために、主要活性成分は、医薬品賦形剤と混合されて、本発明の化合物の均質混合物を含有する固形の予備処方組成物を形成する。これらの予備処方組成物を均質と呼ぶ場合、活性成分は、典型的には、組成物全体にわたって均一に分散しているので、組成物は、錠剤、丸剤、カプセルなど、等しい効果の単位剤形に容易に分割することができる。続いて、この固形の予備処方組成物は、例えば、約０．１〜約５００ｍｇの本発明の活性成分を含有している、前述のタイプの単位剤形に分割される。
持続性作用の利点をもたらす剤形を提供するために、本発明の錠剤又は丸剤をコーティングする、又はそれ以外の方法で配合することができる。例えば、錠剤又は丸剤は、内側の投与量構成要素及び外側の投与量構成要素を含むことができ、後者は前者の外皮となる。これら２つの構成要素は、胃の中での分解を阻止するように働く腸溶性の層によって隔てることができ、内側の構成要素が十二指腸内に無傷で届くように、又は遅れて放出されるようにすることができる。このような腸溶性の層又はコーティングには、様々な物質を使用することができ、そのような物質には、幾つかのポリマー酸、及びポリマー酸とセラック、セチルアルコール、酢酸セルロースなどの物質との混合物が挙げられる。
本発明の化合物及び組成物を組み込んでよい、経口投与用又は注射による投与用の液体形態としては、水溶液、適切に着香されたシロップ、水性又は油性縣濁液、及び綿実油、ゴマ油、ヤシ油又はピーナッツ油などの食用油を伴う着香エマルション、並びにエリキシル及び同様の医薬ビヒクルが挙げられる。
吸入又は送気のための組成物には、製薬的に許容できる水性若しくは有機溶媒中又はその混合物中の溶液及び懸濁液並びに粉末が含まれる。液体又は固体の組成物は、上で説明したように、好適な製薬的に許容できる賦形剤を含有してもよい。いくつかの実施形態では、組成物は、局所的又は全身的な効果を得るために口又は鼻の呼吸経路によって投与される。内部の組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧され得る。噴霧された溶液は噴霧装置から直接吸い込まれてもよく、又は噴霧装置をフェイスマスクテント、若しくは間欠陽圧呼吸機械装置に接続することができる。溶液、懸濁液、又は粉末の組成物は、処方を適切な方法で送達する装置から経口又は経鼻投与することができる。
患者に投与される化合物又は組成物の量は、投与されるもの、予防又は治療など、投与の目的、患者の状態、投与の方法、及び同種の要因によって変化する。治療的応用において、組成物は、既に疾病を発症している患者に、疾病及びその合併症の症状を治癒させる又は少なくとも部分的に停止させるのに十分な量で投与され得る。有効量は、治療される疾病の状態のみならず、疾病の重症度、患者の年齢、体重、及び一般容態、並びに同種のものなどの要因に応じて下される担当医師の判断によっても左右されることになる。
患者に投与される組成物は、前述の医薬組成物の形態であり得る。これらの組成物は、従来の滅菌テクニックによって滅菌され得る、又は滅菌濾過されてもよい。水溶液は、そのまま使用するためにパッケージ化することも、凍結乾燥することもでき、凍結乾燥調製は投与の前に無菌水性担体と混合される。化合物調製物のｐＨは、典型的には３〜１１、より好ましくは５〜９、及び最も好ましくは７〜８になる。前述の賦形剤、担体、又は安定剤の一部の使用が製薬的な塩の形成をもたらすことは理解されるであろう。
本発明の化合物の治療用量は、例えば、治療が行われる特定の用途、化合物の投与方法、患者の健康状態及び容態、並びに処方医師の判断に応じて変化し得る。医薬組成物中の本発明の化合物の比率又は濃度は、投与量、化学的特徴（例えば、疎水性）、投与経路を含むいくつかの要因に応じて変化し得る。例えば、本発明の化合物は、非経口投与のために約０．１〜約１０％ ｗ／ｖの化合物を含有している生理的緩衝水溶液で提供され得る。いくつかの典型的な投与量範囲は、１日あたり体重の約１μｇ／ｋｇ〜約１ｇ／ｋｇである。いくつかの実施形態では、投与量範囲は、１日あたり体重の約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇである。投与量は、疾病又は障害の進行のタイプ及び範囲、特定患者の総合的な健康状態、選択した化合物の生物学的効果比、賦形剤の処方、並びに投与経路などの変数に左右されやすい。有効量は、インビトロ又は動物モデル試験システムから得られる用量反応曲線から外挿され得る。
本発明の化合物は、抗ウイルス剤、ワクチン、抗体、免疫促進剤、免疫抑制剤、抗炎症剤などといった任意の医薬品を含み得る、１種又は２種以上の追加の活性成分と組み合わせて処方することもできる。
標識化合物及びアッセイ方法
本発明の別の態様は、蛍光染料、スピン標識、重金属又は放射能で標識した本発明の化合物に関し、これらは、画像診断だけではなく、ヒトなどの組織サンプル中のＦＧＦＲ酵素の局在化及び定量化、並びに、標識化合物の結合阻害によるＦＧＦＲ酵素リガンドの同定のためのインビトロ及びインビボ両方のアッセイにも有用である。すなわち、本発明は、かかる標識化合物を含むＦＧＦＲ酵素アッセイを含む。
本発明は、同位体で標識された本発明の化合物を更に含む。「同位体」又は「放射標識」化合物は、１又は２個以上の原子が、典型的に天然に存在する（すなわち、自然発生的な）原子質量又は質量数とは異なる原子質量又は質量数有する原子で、置き換え、つまり置換された本発明の化合物である。本発明の化合物に含めることができる好適な放射性核種として、２Ｈ（重水素のＤとも記載される）、３Ｈ（三重水素のＴとも記載される）、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、１８Ｆ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、８２Ｂｒ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ、７７Ｂｒ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉ及び１３１Ｉが挙げられるが、これらに限定されない。インスタント放射標識化合物に含められる放射性核種は、その放射標識化合物の特定の用途に依存する。例えば、インビトロＦＧＦＲ酵素ラベル及び競合アッセイでは、３Ｈ、１４Ｃ、８２Ｂｒ、１２５Ｉ、１３１Ｉ、又は３５Ｓを含む化合物が、一般には最も有用である。放射性画像診断用途では、１１Ｃ、１８Ｆ、１２５Ｉ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１３１Ｉ、７５Ｂｒ、７６Ｂｒ又は７７Ｂｒが、一般には最も有用である。
「放射標識」又は「標識化合物」は、少なくとも１種の放射性核種を含んでいる化合物であると理解される。いくつかの実施形態では、放射性核種は、３Ｈ、１４Ｃ、１２５Ｉ、３５Ｓ及び８２Ｂｒからなる群から選択される。
放射性同位元素を有機化合物に組み込む合成方法を、本発明の化合物に応用でき、当該技術分野において周知である。
本発明の放射標識化合物を、スクリーニングアッセイで使用して、化合物の同定／評価をすることができる。一般的には、新たに合成された、又は同定された化合物（すなわち、試験化合物）を、本発明の放射標識化合物のＦＧＦＲ４酵素への結合を軽減する能力について評価することができる。すなわち、試験化合物の、ＦＧＦＲ４酵素への結合について放射標識化合物と競合する能力は、結合親和性と直接的に相関する。
キット
本発明はまた、例えば、ＦＧＦＲ関連疾患又は障害、肥満症、糖尿病、及び本明細書に記載されるその他疾患の治療又は予防において有用な製薬キットも含み、これには、治療的に有効な量の本発明の化合物を含む医薬組成物を収容している１つ又は２つ以上の容器が含まれる。当業者なら容易に理解するように、かかるキットは、例えば、１つ以上の製薬的に許容できる担体を含む容器、追加の容器など、従来の様々な製薬キット成分のうちの１つ以上を、所望により、更に含み得る。投与する成分の量、投与に関するガイドライン、及び／又は成分の混合に関するガイドラインを示している手順書もまた、挿入物又はラベルのいずれかの形式で、キットに含まれ得る。
本発明は、具体的な実施例によってより詳細に説明される。次の実施例は、例示を目的として提供されるものであり、いかなる方法でも本発明を限定することは意図していない。当業者なら、本質的に同じ結果が得られるように変更又は修正することができる、様々な重要でないパラメーターを容易に認識するであろう。実施例の化合物は、以下に記載するように、１種又は２種以上のＦＧＦＲの阻害剤であると判明した。
本発明の化合物の実験手順を以下に示す。調製した化合物のうち一部の予備的ＬＣ−ＭＳ精製は、Ｗａｔｅｒｓの質量系分取システムで実施した。これらのシステムの操作のための基本的な装置の設定、プロトコール、及び制御ソフトウェアは、文献に詳述されている。例えば、「Ｔｗｏ−Ｐｕｍｐ Ａｔ Ｃｏｌｕｍｎ Ｄｉｌｕｔｉｏｎ Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ ｆｏｒ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ−ＭＳ」，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，４，２９５（２００２）；「Ｏｐｔｉｍｉｚｉｎｇ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ−ＭＳ Ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｐａｒａｌｌｅｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ」，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｒ．Ｓｐａｒｋｓ，Ｊ．Ｄｏｕｇｈｔｙ，Ｇ．Ｅｖｅｒｌｏｆ，Ｔ．Ｈａｑｕｅ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，５，６７０（２００３）；及び「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣ−ＭＳ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ」，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｂ．Ｇｌａｓｓ，Ｒ．Ｓｐａｒｋｓ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｊ．Ｃｏｍｂｉ．Ｃｈｅｍ．，６，８７４〜８８３（２００４）を参照されたい。分離した化合物を、典型的には、純度を確認するために、以下の条件下で分析液体クロマトグラフィー質量分析（ＬＣＭＳ）にかけた。装置；Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズ、ＬＣ／ＭＳＤ、カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ粒径、２．１×５．０ｍｍ、緩衝液：移動相Ａ：水中０．０２５％ ＴＦＡ、及び移動相Ｂ：アセトニトリル、勾配、３分でＢを２％〜８０％、流速２．０ｍＬ／分。
調製した化合物の一部は、実施例中で期さされるように、ＭＳ検出器を備えた逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）又はフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル）によって、分取スケールにおいても分離した。典型的な分取逆相高速液体クロマトグラフィー（ＲＰ−ＨＰＬＣ）カラムの条件は以下のとおりである。
ｐＨ＝２での精製：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ（商標）Ｃ１８ ５μｍ粒径、１９×１００ｍｍカラム、移動相Ａ：水中０．１％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）及び移動相Ｂ：アセトニトリルで溶出、流速は３０ｍＬ／分とし、分離勾配は、文献に記載される化合物特異的方法最適化プロトコール［「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣＭＳ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ」，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｂ．Ｇｌａｓｓ，Ｒ．Ｓｐａｒｋｓ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．，６，８７４〜８８３（２００４）参照］を用いて各化合物について最適化した。典型的には、３０×１００ｍｍカラムで使用した流速は、６０ｍＬ／分であった。
ｐＨ＝１０での精製：Ｗａｔｅｒｓ ＸＢｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ５μｍ粒径、１９×１００ｍｍカラム、移動相Ａ：水中０．１５％ ＮＨ４ＯＨ及び移動相Ｂ：アセトニトリルで溶出、流速は３０ｍＬ／分とし、分離勾配は、文献に記載される化合物特異的方法最適化プロトコール［「Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ ＬＣＭＳ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ：Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｓｐｅｃｉｆｉｃ Ｍｅｔｈｏｄ Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ」，Ｋ．Ｂｌｏｍ，Ｂ．Ｇｌａｓｓ，Ｒ．Ｓｐａｒｋｓ，Ａ．Ｃｏｍｂｓ，Ｊ．Ｃｏｍｂ．Ｃｈｅｍ．，６，８７４〜８８３（２００４）参照］を用いて各化合物について最適化した。典型的には、３０×１００ｍｍカラムで使用した流速は、６０ｍＬ／分であった。
実施例１
６’−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン
工程１：４，６−ジクロロニコチンアルデヒド
塩化メチレン（１００．０ｍＬ）中２，４−ジクロロ−５−カルベトキシピリジン（１０．０ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）の各版溶液に、塩化メチレン中ジイソブチルアルミニウムヒドリド（５０．０ｍＬ、１．０Ｍ、５０．０ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴加した。２時間後、この反応をロッシェル塩の飽和溶液でクエンチした。１２時間撹拌後、水溶液をＤＣＭで抽出した（３×１５０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮して粗アルデヒド（７．５１ｇ、４２．９ｍｍｏｌ）を得、これを更なる精製をせずに直接、次工程で使用した。ＬＣ−ＭＳにおける、Ｃ６Ｈ４Ｃｌ２ＮＯ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：１７６．０；実測値１７６．０。
工程２：Ｎ−［（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）メチル］−２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン
２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン（９．０３ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、塩化メチレン（６０ｍＬ）中トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（３８．０ｇ、１８０ｍｍｏｌ）／トリフルオロ酢酸（３０．ｍＬ）、４，６−ジクロロニコチンアルデヒド（８．００ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）を、室温で少量ずつ加えた。１時間後、減圧下で揮発物を除去し、飽和ＮａＨＣＯ３水（２００ｍＬ）を加えた。得られた混合物をＤＣＭで抽出した（３×１５０ｍＬ）。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。残留物をシリカゲル（ヘキサン中０〜０−４０％ ＥｔＯＡｃで溶出）で精製し、所望の生成物（１５．０ｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳにおける、Ｃ１４Ｈ１３Ｃｌ２Ｆ２Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：３４９．０；実測値３４９．１。
工程３：エチル３−［［（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）メチル］（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］−３−オキソプロパノエート
テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）中、Ｎ−［（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）メチル］−２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン（３．５０ｇ、１０．０．ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（鉱物油中６０％ ｗ／ｗ、４２１ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１０分後、塩化エチルマロニル（１．９２ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）を滴加した。更に１時間後、この反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（３×１００ｍＬ）。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。残留物をシリカゲル（ヘキサン中０〜０−３５％ ＥｔＯＡｃで溶出）で精製し、所望の生成物（４．２０ｇ、９．１ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ−ＭＳにおける、Ｃ１９Ｈ１９Ｃｌ２Ｆ２Ｎ２Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：４６３．１；実測値４６３．１。
工程４：エチル６−クロロ−２−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボキシレート
ＤＭＦ（１５．ｍＬ）中、エチル３−［［（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）メチル］（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］−３−オキソプロパノエート（１．５０ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ＮａＨ（鉱物油中６０％ ｗ／ｗ、３３７ｍｇ、８．４２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。次に、得られた混合物を１１０℃に加温した。５時間後、この反応を室温に冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水（５０ｍＬ）を加えて沈殿物を形成させた。濾過後、固体を減圧下で乾燥すると、粗環化生成物（０．９５ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）が得られた。ＬＣ−ＭＳにおける、Ｃ１９Ｈ１８ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：４２７．１；実測値４２７．０。
工程５：６−クロロ−２−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−３（４Ｈ）−オン
１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中、エチル６−クロロ−２−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２，７−ナフチリジン−４−カルボキシレート（０．９５ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）撹拌溶液に、塩酸（ジオキサン中４．０Ｍ、２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を１００℃に加温した。４時間後、この反応を周囲温度まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水でクエンチして、ＤＣＭで抽出した（３×１００ｍＬ）。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。残留物をシリカゲル（ＤＣＭ中０〜０−３０％ ＥｔＯＡｃで溶出）で精製し、所望の生成物（０．７５ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ−ＭＳにおける、Ｃ１６Ｈ１４ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：３５５．１；実測値３５５．１。
工程６：６’−クロロ−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１’，２’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’−オン
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中、６−クロロ−２−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１，４−ジヒドロ−２，７−ナフチリジン−３（２Ｈ）−オン（１．５０ｇ、４．２３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、炭酸セシウム（３．０３ｇ、９．３０ｍｍｏｌ）及び１−ブロモ−２−クロロ−エタン（７０１μＬ、８．４６ｍｍｏｌ）を続けて室温で加えた。５時間後、この反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（３×７５ｍＬ）。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。残留物をシリカゲル（ヘキサン中０〜０−５０％ ＥｔＯＡｃで溶出）で精製し、所望の生成物（１．２０ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ−ＭＳにおける、Ｃ１８Ｈ１６ＣｌＦ２Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：３８１．１；実測値３８１．１。
工程７：６’−（５−アミノ−２−メチルフェニル）−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン
６’−クロロ−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１’，２’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’−オン（３０．０ｍｇ、０．０７８８ｍｍｏｌ）、（５−アミノ−２−メチルフェニル）ボロン酸（１７．８ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１８．４ｍｇ、０．１７３ｍｍｏｌ）、及び［１，１’−ビス（ジ−シクロヘキシルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（３．０ｍｇ、０．００３９ｍｍｏｌ）のｔｅｒｔ−ブチルアルコール（３．０ｍＬ）／水（３．０ｍＬ）中混合物を撹拌し、９０℃に加熱した。２時間後、反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水でクエンチし、塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して乾燥させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、ＴＦＡ塩として所望の生成物（２２ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳにおける、Ｃ２５Ｈ２４Ｆ２Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：４５２．２；実測値４５２．２。
実施例２
６’−（５−アミノ−４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン
この化合物は、実施例１、工程７と同様の手順を用い、２−フルオロ−４−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）アニリンを、（５−アミノ−２−メチルフェニル）ボロン酸の代わりに用いて調製した。ＬＣＭＳにおける、Ｃ２５Ｈ２３Ｆ３Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：４７０．２；実測値：４７０．２。
実施例３
４−アミノ−２−（２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−６’−イル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１、工程７と同様の手順を用い、４−アミノ−２−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゾニトリルを、（５−アミノ−２−メチルフェニル）ボロン酸の代わりに用いて調製した。ＬＣＭＳにおける、Ｃ２５Ｈ２１Ｆ２Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：４６３．２；実測値：４６３．２。
実施例４
６’−（５−アミノピリジン−３−イル）−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン
工程１：Ｎ−（５−（２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−６’−イル）ピリジン−３−イル）アセトアミド
この化合物は、実施例１、工程７と同様の手順を用い、Ｎ−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル］アセトアミドを、（５−アミノ−２−メチルフェニル）ボロン酸の代わりに用いて調製した。ＬＣＭＳにおける、Ｃ２５Ｈ２３Ｆ２Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：４８１．２；実測値：４８１．２。
工程２：６’−（５−アミノピリジン−３−イル）−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン
エタノール（３．０ｍＬ）中、Ｎ−｛５−［２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−６’−イル］ピリジン−３−イル｝アセトアミド（０．０４８ｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、水酸化カリウム（水中２．０Ｍ、０．１５ｍＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を、６０℃で一晩加熱した。この反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水でクエンチし、揮発物を減圧下で除去した。残留物を塩化メチレンに溶解し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して乾燥させた。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、ＴＦＡ塩として所望の生成物（２６ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳにおける、Ｃ２３Ｈ２１Ｆ２Ｎ４Ｏ３（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚ計算値：４３９．２；実測値：４３９．２。
実施例５
２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン
この化合物は、実施例１、工程７と同様の手順を用い、（５−フルオロピリジン−３−イル）ボロン酸を、（５−アミノ−２−メチルフェニル）ボロン酸の代わりに用いて調製した。ＬＣＭＳにおける、Ｃ２３Ｈ１９Ｆ３Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：４４２．１；実測値：４４２．２。
実施例６
２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（５−モルホリノピリジン−３−イル）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン
この化合物は、実施例１、工程７と同様の手順を用い、４−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル］モルホリンを、（５−アミノ−２−メチルフェニル）ボロン酸の代わりに用いて調製した。ＬＣＭＳにおける、Ｃ２７Ｈ２７Ｆ２Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：５０９．２；実測値：５０９．２。
実施例７
６’−（５−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン
工程１：６−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−アミン
１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）中、５−ブロモ−６−メチルピリジン−３−アミン（０．１００ｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（０．１３６ｇ、０．５３５ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）のジクロロメタンとの複合体（１：１）（４２ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（０．１５０ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、１１０℃に加熱した。２時間後、この反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（３×３０ｍＬ）。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。この粗生成物を、更に精製することなく次の工程で直接使用した。
工程２：６’−（５−アミノ−２−メチルピリジン−３−イル）−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン
この化合物は、実施例１、工程７と同様の手順を用い、６−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−アミンを、（５−アミノ−２−メチルフェニル）ボロン酸の代わりに用いて調製した。ＬＣＭＳにおける、Ｃ２４Ｈ２３Ｆ２Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：４５３．２；実測値：４５３．２。
実施例８
５−（２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−６’−イル）ニコチノニトリル
この化合物は、実施例７、工程１〜２と同様の手順を用い、５−ブロモニコチノニトリルを、工程１における５−ブロモ−６−メチルピリジン−３−アミンの代わりに用いて調製した。ＬＣＭＳにおける、Ｃ２４Ｈ１９Ｆ２Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：４４９．１；実測値：４４９．１。
実施例９
２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（ピリジン−３−イル）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン
この化合物は、実施例１、工程７と同様の手順を用い、ピリジン−３−イルボロン酸を、（５−アミノ−２−メチルフェニル）ボロン酸の代わりに用いて調製した。ＬＣＭＳにおける、Ｃ２３Ｈ２０Ｆ２Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：４２４．２；実測値：４２４．２。
実施例１０
２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（５−メトキシピリジン−３−イル）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン
この化合物は、実施例１、工程７と同様の手順を用い、３−メトキシ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを、（５−アミノ−２−メチルフェニル）ボロン酸の代わりに用いて調製した。ＬＣＭＳにおける、Ｃ２４Ｈ２２Ｆ２Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：４５４．２；実測値：４５４．１。
実施例１１
６’−（５−クロロピリジン−３−イル）−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン
この化合物は、実施例１、工程７と同様の手順を用い、３−クロロ−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを、（５−アミノ−２−メチルフェニル）ボロン酸の代わりに用いて調製した。ＬＣＭＳにおける、Ｃ２３Ｈ１９ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：４５８．１；実測値：４５８．１。
実施例１２
６’−（５−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピリジン−３−イル）−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン
この化合物は、実施例１、工程７と同様の手順を用い、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを、（５−アミノ−２−メチルフェニル）ボロン酸の代わりに用いて調製した。ＬＣＭＳにおける、Ｃ２６Ｈ２２Ｆ２Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：４９０．２；実測値：４９０．１。
実施例１３
２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（５−（モルホリン−４−カルボニル）ピリジン−３−イル）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン
この化合物は、実施例１、工程７と同様の手順を用い、モルホリノ（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）メタノンを、（５−アミノ−２−メチルフェニル）ボロン酸の代わりに用いて調製した。ＬＣＭＳにおける、Ｃ２８Ｈ２７Ｆ２Ｎ４Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：５３７．２；実測値：５３７．２。
実施例１４
２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（５−（モルホリノスルホニル）ピリジン−３−イル）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン
この化合物は、実施例１、工程７と同様の手順を用い、４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イルスルホニル）モルホリンを、（５−アミノ−２−メチルフェニル）ボロン酸の代わりに用いて調製した。ＬＣＭＳにおける、Ｃ２７Ｈ２７Ｆ２Ｎ４Ｏ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：５７３．２；実測値：５７３．２。
実施例１５
Ｎ−（５−（２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−６’−イル）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミド
この化合物は、実施例１、工程７と同様の手順を用い、Ｎ−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−３−イル）メタンスルホンアミドを、（５−アミノ−２−メチルフェニル）ボロン酸の代わりに用いて調製した。ＬＣＭＳにおける、Ｃ２４Ｈ２３Ｆ２Ｎ４Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：５１７．１；実測値：５１７．１。
実施例１６
２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン
工程１：５−（２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−６’−イル）ニコチンアルデヒド
この化合物は、実施例１、工程７と同様の手順を用い、Ｎ５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ニコチンアルデヒドを、（５−アミノ−２−メチルフェニル）ボロン酸の代わりに用いて調製した。ＬＣＭＳにおける、Ｃ２４Ｈ２０Ｆ２Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：４５２．１；実測値：４５２．１。
工程２：２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（５−（モルホリノメチル）ピリジン−３−イル）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン
塩化メチレン（５．０ｍＬ）中、５−［２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−６’−イル］ニコチンアルデヒド（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びモルホリン（７．７μＬ、０．０８８ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、酢酸（０．１９８ｍＬ、３．４９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。１５分後、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１８．７ｍｇ、０．０８８４ｍｍｏｌ）を加えた。更に１時間後、揮発物を除去し、残留物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製して、ＴＦＡ塩として所望の生成物（１０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳにおける、Ｃ２８Ｈ２９Ｆ２Ｎ４Ｏ４（Ｍ＋Ｈ）＋ ｍ／ｚ計算値：５２３．２；実測値：５２３．２。
実施例１７
２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−フェニル−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン
この化合物は、実施例１、工程７と同様の手順を用い、フェニルボロン酸を、（５−アミノ−２−メチルフェニル）ボロン酸の代わりに用いて調製した。ＬＣＭＳにおける、Ｃ２４Ｈ２１Ｆ２Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：４２３．２；実測値：４２３．１。
実施例１８
５−（２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−６’−イル）−Ｎ−メチルピコリンアミド
この化合物は、実施例１、工程７と同様の手順を用い、Ｎ−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリンアミドを、（５−アミノ−２−メチルフェニル）ボロン酸の代わりに用いて調製した。ＬＣＭＳにおける、Ｃ２５Ｈ２３Ｆ２Ｎ４Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：４８１．２；実測値：４８１．１。
実施例１９
４−（２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−６’−イル）−Ｎ−メチルベンズアミド
この化合物は、実施例１、工程７と同様の手順を用い、４−（メチルカルバモイル）フェニルボロン酸を、（５−アミノ−２−メチルフェニル）ボロン酸の代わりに用いて調製した。ＬＣＭＳにおける、Ｃ２６Ｈ２４Ｆ２Ｎ３Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：４８０．２；実測値：４８０．２。
実施例２０
５−（２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−６’−イル）ピコリノニトリル
この化合物は、実施例１、工程７と同様の手順を用い、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリノニトリルを、（５−アミノ−２−メチルフェニル）ボロン酸の代わりに用いて調製した。ＬＣＭＳにおける、Ｃ２４Ｈ１９Ｆ２Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：４４９．１；実測値：４４９．１。
実施例２１
２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１’，２’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’−オン
この化合物は、実施例１、工程７と同様の手順を用い、１，３−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを、（５−アミノ−２−メチルフェニル）ボロン酸の代わりに用いて調製した。ＬＣＭＳにおける、Ｃ２３Ｈ２３Ｆ２Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：４４１．２；実測値：４４１．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｓ，１Ｈ）、７．０６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、４．９２（ｓ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，６Ｈ）、３．７８（ｓ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、１．７１〜１．７３（ｍ，２Ｈ）、１．５５〜１．５７（ｍ，２Ｈ）。
実施例２２
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−７−フェニル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
工程１：７−クロロ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（１２ｍＬ、１９０ｍｍｏｌ）中、トリホスゲン（３４４ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の０℃の溶液に、まず、ピリジン（０．２５０ｍＬ、３．０９ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この混合物を０℃で１０分間撹拌し、Ｎ−［（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）メチル］−２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン（９００ｍｇ、２．５８ｍｍｏｌ）（ＣＨ２Ｃｌ２（８．０ｍＬ）中）の溶液を加えた。この反応混合物を０℃で１時間撹拌し、ＴＨＦ中エチルアミン（２．０Ｍ、６．４ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）、続いて、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９２０μＬ、５．３ｍｍｏｌ）を加えた。次に、得られた混合物を室温に加温し、一晩撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３（ａｑ）溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、粗中間体が得られ、これを次工程で直接使用した。
前工程で得た粗中間体を、まず、ＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解し、Ｃｓ２ＣＯ３（１．７０ｇ、５．２ｍｍｏｌ）を加えた。次に、この反応混合物を、完了するまで９５℃で５時間撹拌し、室温に冷却し、水でクエンチしてから、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。得られた物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％〜５５％ ＥｔＯＡｃ）で精製し、淡黄色固体として生成物を得た。ＬＣ−ＭＳにおける、Ｃ１７Ｈ１７ＣｌＦ２Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：３８４．１；実測値３８４．１。
工程２：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−７−フェニル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
７−クロロ−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（３５．０ｍｇ、０．０９１２ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（１９．３ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（１６．７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ−１２７（６．９ｍｇ、０．００９１ｍｍｏｌ）（ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（１．０ｍＬ）及び水（１．０ｍＬ）中）の混合物を、まず窒素で脱気し、次に撹拌して、９０℃で３時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１．５ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。得られた物質をｐＨ２の分取ＬＣ／ＭＳ（ＭｅＣＮ／水＋ＴＦＡ）で精製し、白色固体（ＴＦＡ塩）として生成物を得た。ＬＣ／ＭＳにおける、Ｃ２３Ｈ２２Ｆ２Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：４２６．２；実測値４２６．１。
実施例２３
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−７−（ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
この化合物は、実施例２２、工程２と同様の手順を用い、３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを、フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。ＬＣ／ＭＳにおける、Ｃ２２Ｈ２１Ｆ２Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：４２７．２；実測値：４２７．１。
実施例２４
５−（３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−メチルピコリンアミド
この化合物は、実施例２１、工程２と同様の手順を用い、Ｎ−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリンアミドを、フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。ＬＣ／ＭＳにおける、Ｃ２４Ｈ２４Ｆ２Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：４８４．２；実測値：４８４．１。
実施例２５
（Ｓ）−１−（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ベンジル）ピロリジン−３−カルボニトリル
この化合物は、実施例２２、工程２と同様の手順を用い、（Ｓ）−１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンジル）ピロリジン−３−カルボニトリルを、フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。ＬＣ／ＭＳにおける、Ｃ２９Ｈ３０Ｆ２Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：５３４．２；実測値：５３４．２。
実施例２６
２−（５−（３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−２−イル）−２−メチルプロパンニトリル
この化合物は、実施例２２、工程２と同様の手順を用い、２−メチル−２−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）プロパンニトリルを、フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。ＬＣ／ＭＳにおける、Ｃ２６Ｈ２６Ｆ２Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：４９４．２；実測値：４９４．２。
実施例２７
１−（５−（３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−２−イル）シクロブタンカルボニトリル
この化合物は、実施例２２、工程２と同様の手順を用い、１−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）シクロブタンカルボニトリルを、フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。ＬＣ／ＭＳにおける、Ｃ２７Ｈ２６Ｆ２Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：５０６．２；実測値：５０６．２。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．３４−９．３２（ｍ，１Ｈ）、８．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、７．７８−７．７４（ｍ，１Ｈ）、７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５（ｓ，２Ｈ）、４．０６（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，６Ｈ）、２．８７−２．８０（ｍ，２Ｈ）、２．７９−２．７３（ｍ，２Ｈ）、２．３５−２．２６（ｍ，１Ｈ）、２．１３−２．０５（ｍ，１Ｈ）、１．２３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２８
３−（７−（６−（１−シアノシクロブチル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
工程１：３−ブロモ−２−フルオロ−５−ヨード安息香酸
硫酸（５．０ｍＬ）中、３−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（１．５０ｇ、６．８５ｍｍｏｌ）の０℃の混合物に、Ｎ−ヨードスクシンイミド（１．６２ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）を一部ずつ加えた。得られた混合物を室温まで加温し、３時間撹拌しながら維持した。次に、反応混合物を冷水でクエンチし、濾過によって沈殿物を集め、冷水で洗浄し、真空下で乾燥すると、白色固体として生成物が得られ、これを次工程で直接使用した（２．３６ｇ、９１％）。ＬＣ−ＭＳにおける、Ｃ７Ｈ４ＢｒＦＩＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：３４４．８；実測値３４４．７。
工程２：３−ブロモ−２−フルオロ−５−ヒドロキシ安息香酸
水（２０ｍＬ）中、３−ブロモ−２−フルオロ−５−ヨード安息香酸（２．１５ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）、酸化銅（Ｉ）（１３０ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、及びＮａＯＨ（１．２５ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、１００℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、濾過した。濾液を、２Ｍ ＨＣｌ（ａｑ）で〜ｐＨ１に酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮すると、黄色固体として生成物が得られ、これを次工程で直接使用した（１．４１ｇ、９６％）。ＬＣ−ＭＳにおける、Ｃ７Ｈ５ＢｒＦＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：２３４．９；実測値２３４．９。
工程３：メチル３−ブロモ−２−フルオロ−５−メトキシベンゾエート
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（dmethylformamide）（２０ｍＬ）中、３−ブロモ−２−フルオロ−５−ヒドロキシ安息香酸（４．８８ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）の室温の溶液に、まず、Ｋ２ＣＯ３（８．６０ｇ、６２．３ｍｍｏｌ）を、次にＭｅＩ（２．８４ｍＬ、４５．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃で１時間撹拌し、室温で冷却して、水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。次に、粗物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜３０％ ＥｔＯＡｃ）で精製し、黄色固体として生成物を得た（４．８７ｇ、８９％）。ＬＣ−ＭＳにおける、Ｃ９Ｈ９ＢｒＦＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：２６３．０；実測値２６３．０。
工程４：３−ブロモ−２−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
メタノール（７．５ｍＬ）／水（２．５ｍＬ）中、メチル３−ブロモ−２−フルオロ−５−メトキシベンゾエート（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の室温の混合物に、ＮａＯＨ（１５２ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、水中１．０Ｍ ＨＣｌ（４．５６ｍＬ、４．５６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して、濾過して濃縮するとカルボン酸中間体が得られ、これを次工程で直接使用した。
前工程で得られたカルボン酸を、ＣＨ２Ｃｌ２（７．５ｍＬ）に溶解し、ＢＯＰ試薬（４０４ｍｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ中２．０Ｍメチルアミン（１．５２ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（０．４２４ｍＬ、３．０４ｍｍｏｌ）を順次加えた。この反応混合物を室温で３時間撹拌し、その後、水でクエンチし、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜５０％ ＥｔＯＡｃ）で精製し、白色固体として生成物を得た。ＬＣ−ＭＳにおける、Ｃ９Ｈ１０ＢｒＦＮＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：２６２．０；実測値２６２．０。
工程５：３−アミノ−２−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
１，４−ジオキサン（３．０ｍＬ）中、３−ブロモ−２−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（２０５ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（１５７μＬ、０．９４ｍｍｏｌ）、（９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン−４，５−ジイル）ビス（ジフェニルホスフィン）（４５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３６ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（３８１ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素でパージし、９５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中２５％〜５５％ ＥｔＯＡｃ）で精製して、イミン中間体を得て、これを次工程で直接使用した。
前工程で得られたイミン中間体を、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）に溶解し、水中１．０Ｍ ＨＣｌ（１．０ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で中和して、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中０％〜１０％ ＭｅＯＨ）で精製し、黄色固体として生成物を得た（１３２ｍｇ、２工程かけて８５％）。ＬＣ−ＭＳにおける、Ｃ９Ｈ１２ＦＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：１９９．１；実測値１９９．１。
工程６：３−（｛［６−クロロ−４−（エチルアミノ）ピリジン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
３−アミノ−２−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１３２ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）及び６−クロロ−４−（エチルアミノ）ニコチンアルデヒド（１４７ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の室温のＣＨ２Ｃｌ２（３．０ｍＬ）溶液に、まず、トリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で１５分間撹拌した。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２１１ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を４回に分け、２時間かけて加えた。次に、反応混合物を室温で更に１時間撹拌し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３溶液でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。粗物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜６０％ ＥｔＯＡｃ）で精製し、黄色固体として生成物を得た（１７１ｍｇ、７０％）。ＬＣ−ＭＳにおける、Ｃ１７Ｈ２１ＣｌＦＮ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：３６７．１；実測値３６７．１。
工程７：３−（７−クロロ−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
ＴＨＦ（５．０ｍＬ）中、３−（｛［６−クロロ−４−（エチルアミノ）ピリジン−３−イル］メチル｝アミノ）−２−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（１３１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の室温の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２００μＬ、１．４ｍｍｏｌ）を、次にＴＨＦ（１．０ｍＬ）中トリホスゲン（８５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌した。次に、水中１．０Ｍ ＮａＯＨ（１．４ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を更なる時間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過して濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜５０％ ＥｔＯＡｃ）で精製し、無色油として生成物を得た（１３７ｍｇ、９８％）。ＬＣ−ＭＳにおける、Ｃ１８Ｈ１９ＣｌＦＮ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：３９３．１；実測値３９３．１。
工程８：３−（７−（６−（１−シアノシクロブチル）ピリジン−３−イル）−１−エチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（４Ｈ）−イル）−２−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド
水（１．０ｍＬ）／ｔ−ＢｕＯＨ（１．０ｍＬ）中、３−（７−クロロ−１−エチル−２−オキソ−１，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−３（２Ｈ）−イル）−２−フルオロ−５−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（２０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、［１，１’−ビス（ジ−シクロヘキシルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（７．７ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、Ｎａ２ＣＯ３（１１ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、及び１−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］シクロブタンカルボニトリル（２２ｍｇ、０．０７６ｍｍｏｌ）の混合物を、窒素でパージし、１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製して、白色固体（ＴＦＡ塩）として生成物を得た。ＬＣ−ＭＳにおける、Ｃ２８Ｈ２８ＦＮ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：５１５．２；実測値５１５．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ９．３４（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．５６（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．３Ｈｚ，１Ｈ）、８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．２７（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．６７（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄｄ，Ｊ＝４．９，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．８７（ｓ，３Ｈ）、４．０５（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、２．８９−２．６６（ｍ，６Ｈ）、２．３５−２．２１（ｍ，１Ｈ）、２．０９（ｄｄｄ，Ｊ＝２０．４，９．０，５．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．２３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例２９
１−（シクロプロピルメチル）−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
工程１：Ｎ−｛［４−クロロ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン
バイアル中のＮ−［（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）メチル］−２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン（１．５８ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）、１，３−ジメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１．００ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５２０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（２．５０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）を、水（７．１ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）の混合物に溶解した。次に、反応混合物を１２０℃で一晩撹拌した。この反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲル（ヘキサン中５０〜１００％酢酸エチル）で精製し、所望の生成物（１．５５ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）を得た。ＬＣ−ＭＳにおける、Ｃ１９Ｈ１９ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：４０９．１、実測値４０９．１。
工程２：Ｎ−（シクロプロピルメチル）−５−（（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニルアミノ）メチル）−２−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−４−アミン
条件Ａ：
１，４−ジオキサン（７００μＬ）中、Ｎ−｛［４−クロロ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン（５０．０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、（２’−アミノビフェニル−２−イル）（クロロ）［ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）ホスホラニル］パラジウム（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（２１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、及びシクロプロピルメチルアミン（１５．６μＬ、０．１８３ｍｍｏｌ）の溶液を、９０℃で２時間加熱した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅプラグを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物を直接次工程で使用した。ＬＣ−ＭＳにおける、Ｃ２３Ｈ２８Ｆ２Ｎ５Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：４４４．２、実測値４４４．２。
条件Ｂ：
Ｎ−｛［４−クロロ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン（５０．０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）、（２’−アミノビフェニル−２−イル）（クロロ）［ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）ホスホラニル］パラジウム（１０ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（７１ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）、及びシクロプロピルメチルアミン（１５．６μＬ、０．１８３ｍｍｏｌ）の、ｔｅｒｔ−ブタノール（８００μＬ）溶液を、１００℃で一晩加熱した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅプラグを通して濾過した。濾液を濃縮し、残留物を直接次工程で使用した。
工程３：１−（シクロプロピルメチル）−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
前工程の粗残留物をテトラヒドロフラン（１．５ｍＬ）に溶解した。トリエチルアミン（６８．２μＬ、０．４８９ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０℃に冷却した。トリホスゲン（３６．３ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で１時間撹拌した後、１Ｎ ＮａＯＨでクエンチし、更に１時間室温にて撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、ＴＦＡ塩として所望の生成物（２２ｍｇ）を得た。ＬＣ−ＭＳにおける、Ｃ２４Ｈ２６Ｆ２Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：４７０．２、実測値４７０．２。
実施例３０
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−プロピル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
この化合物は、実施例２９、工程２（条件Ａ）及び工程３と同様の手順を用い、ｎ−プロピルアミンを、工程２におけるシクロプロピルメチルアミンの代わりに用いて調製した。ＬＣＭＳにおける、Ｃ２３Ｈ２６Ｆ２Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：４５８．２；実測値：４５８．２。
実施例３１
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
この化合物は、実施例２９、工程２（条件Ｂ）及び工程３と同様の手順を用い、１−（５−メチルイソキサゾール−３−イル）メタンアミンを、工程２におけるシクロプロピルメチルアミンの代わりに用いて調製した。ＬＣＭＳにおける、Ｃ２５Ｈ２５Ｆ２Ｎ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：５１１．２；実測値：５１１．１。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．３６（ｓ，１Ｈ）、８．１７（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．０９（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．１３（ｍ，１Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、４．８７（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，６Ｈ）、３．８２（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）、２．３２（ｓ，３Ｈ）。
実施例３２
１−シクロペンチル−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
この化合物は、実施例２９、工程２（条件Ａ）及び工程３と同様の手順を用い、シクロペンチルアミンを、工程２におけるシクロプロピルメチルアミンの代わりに用いて調製した。ＬＣＭＳにおける、Ｃ２５Ｈ２８Ｆ２Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：４８４．２；実測値：４８４．２。
実施例３３
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（テトラヒドロフラン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
この化合物は、実施例２９、工程２（条件Ａ）及び工程３と同様の手順を用い、テトラヒドロフラン−３−アミン（ＨＣｌ塩）を、工程２におけるシクロプロピルメチルアミンの代わりに用いて調製した。ＬＣＭＳにおける、Ｃ２４Ｈ２６Ｆ２Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：４８６．２；実測値：４８６．２。
実施例３４
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（４−フルオロベンジル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
この化合物は、実施例２９、工程２（条件Ａ）及び工程３と同様の手順を用い、４−フルオロベンジルアミンを、工程２におけるシクロプロピルメチルアミンの代わりに用いて調製した。ＬＣＭＳにおける、Ｃ２７Ｈ２５Ｆ３Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：５２４．２；実測値：５２４．１。
実施例３５
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
この化合物は、実施例２９、工程２（条件Ｂ）及び工程３と同様の手順を用い、１−（３−メチルイソキサゾール−５−イル）メタンアミンを、工程２におけるシクロプロピルメチルアミンの代わりに用いて調製した。ＬＣＭＳにおける、Ｃ２５Ｈ２５Ｆ２Ｎ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：５１１．２；実測値：５１１．２。
実施例３６
１−（（５−シクロプロピルイソキサゾール−３−イル）メチル）−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
この化合物は、実施例２９、工程２（条件Ｂ）及び工程３と同様の手順を用い、１−（５−シクロプロピルイソキサゾール−３−イル）メタンアミンを、工程２におけるシクロプロピルメチルアミンの代わりに用いて調製した。ＬＣＭＳにおける、Ｃ２７Ｈ２７Ｆ２Ｎ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：５３７．２；実測値：５３７．２。
実施例３７
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
この化合物は、実施例２９、工程２（条件Ａ）及び工程３と同様の手順を用い、１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メタンアミンを、工程２におけるシクロプロピルメチルアミンの代わりに用いて調製した。ＬＣＭＳにおける、Ｃ２６Ｈ３０Ｆ２Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：５１４．２；実測値：５１４．２。
実施例３８
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（（２，３−ジヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキシン−６−イル）メチル）−７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
この化合物は、実施例２９、工程２（条件Ｂ）及び工程３と同様の手順を用い、１−（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−６−イル）メタンアミンを、工程２におけるシクロプロピルメチルアミンの代わりに用いて調製した。ＬＣＭＳにおける、Ｃ２９Ｈ２８Ｆ２Ｎ５Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：５６４．２；実測値：５６４．２。
実施例３９
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
この化合物は、実施例２９、工程２（条件Ｂ）及び工程３と同様の手順を用い、１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミンを、工程２におけるシクロプロピルメチルアミンの代わりに用いて調製した。ＬＣＭＳにおける、Ｃ２６Ｈ２８Ｆ２Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：５２４．２；実測値：５２４．１。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．３９（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｓ，１Ｈ）、７．７３（ｓ，１Ｈ）、７．４５（ｓ，１Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．１１（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、４．９０（ｓ，２Ｈ）、４．０８（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．９３（ｓ，６Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、１．３１（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例４０
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（４−フルオロフェニル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
この化合物は、実施例２９、工程２（条件Ａ）及び工程３と同様の手順を用い、４−フルオロアニリンを、工程２におけるシクロプロピルメチルアミンの代わりに用いて調製した。ＬＣＭＳにおける、Ｃ２６Ｈ２３Ｆ３Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：５１０．２；実測値：５１０．１。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．４３（ｓ，１Ｈ）、８．０４（ｓ，１Ｈ）、７．５５−７．４９（ｍ，２Ｈ）、７．４６−７．４０（ｍ，２Ｈ）、７．０９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．２８（ｓ，１Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，６Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、２．１１（ｓ，３Ｈ）。
実施例４１
１−（１，３−ベンゾチアゾール−６−イル）−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
この化合物は、実施例２９、工程２（条件Ｂ）及び工程３と同様の手順を用い、１，３−ベンゾチアゾール−６−アミンを、工程２におけるシクロプロピルメチルアミンの代わりに用いて調製した。ＬＣＭＳにおける、Ｃ２７Ｈ２３Ｆ２Ｎ６Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：５４９．１；実測値：５４９．１。
実施例４２
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（１−メチル−５−オキソピロリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
この化合物は、実施例２９、工程２（条件Ｂ）及び工程３と同様の手順を用い、４−アミノ−１−メチルピロリジン−２−オンを、工程２におけるシクロプロピルメチルアミンの代わりに用いて調製した。ＬＣＭＳにおける、Ｃ２５Ｈ２７Ｆ２Ｎ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：５１３．２；実測値：５１３．２。
実施例４３
１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
この化合物は、実施例２９、工程２（条件Ｂ）及び工程３と同様の手順を用い、４−アミノ−１−メチルピロリジン−２−オンを、工程２におけるシクロプロピルメチルアミンの代わりに用いて調製した。ＬＣＭＳにおける、Ｃ３０Ｈ３７Ｆ２Ｎ６Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：５９９．３；実測値：５９９．２。
工程２：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
工程１の粗残留物に、メタノール（１ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（１ｍＬ）中４．０Ｍ ＨＣｌを加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、ビス−ＴＦＡ塩として所望の生成物（２４ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳにおける、Ｃ２５Ｈ２９Ｆ２Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：４９９．２；実測値：４９９．２。
工程３：１−（１−アセチルピペリジン−４−イル）−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
工程２の生成物（９．８ｍｇ、０．０１３５ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（２００μＬ）に溶解し、ピリジン（５．５μＬ、０．０６７５ｍｍｏｌ）を加えた後、塩化アセチル（２．９μＬ、０．０４０５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した後、分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製して、ＴＦＡ塩として所望の生成物（５ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳにおける、Ｃ２７Ｈ３１Ｆ２Ｎ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ：５４１．２；実測値：５４１．２。
実施例４４
４−（３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例２９、工程２（条件Ａ）及び工程３と同様の手順を用い、４−アミノベンゾニトリルを、工程２におけるシクロプロピルメチルアミンの代わりに用いて調製した。ＬＣＭＳにおける、Ｃ２７Ｈ２３Ｆ２Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：５１７．２；実測値：５１７．１。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．４５（ｓ，１Ｈ）、８．０９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．７２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ）、７．１０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．２９（ｓ，１Ｈ）、５．００（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，６Ｈ）、３．７７（ｓ，３Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）。
実施例４５
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−ピリミジン−４−イル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
この化合物は、実施例２９、工程２（条件Ａ）及び工程３と同様の手順を用い、５−アミノピリミジンを、工程２におけるシクロプロピルメチルアミンの代わりに用いて調製した。ＬＣＭＳにおける、Ｃ２４Ｈ２２Ｆ２Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：４９４．２；実測値：４９４．１。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．３２（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）、９．０９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．０７（ｓ，１Ｈ）、７．８５（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．３Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、４．９８（ｓ，２Ｈ）、３．９１（ｓ，６Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）。
実施例４６
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
この化合物は、実施例２９、工程２（条件Ｂ）及び工程３と同様の手順を用い、１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタンアミンを、工程２におけるシクロプロピルメチルアミンの代わりに用いて調製した。ＬＣＭＳにおける、Ｃ２４Ｈ２４Ｆ２Ｎ７Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：５１２．２；実測値：５１２．２。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．４０（ｓ，１Ｈ）、８．１９（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．４５（ｓ，２Ｈ）、４．８９（ｓ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，６Ｈ）、３．８３（ｓ，３Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、２．３６（ｓ，３Ｈ）。
実施例４７
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
この化合物は、実施例２９、工程２（条件Ｂ）及び工程３と同様の手順を用い、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを、工程２におけるシクロプロピルメチルアミンの代わりに用いて調製した。ＬＣＭＳにおける、Ｃ２４Ｈ２４Ｆ２Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：４９６．２；実測値：４９６．２。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．１４（ｓ，１Ｈ）、８．０３（ｓ，１Ｈ）、７．６１（ｄ，Ｊ＝０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７０（ｓ，１Ｈ）、４．９７（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，３Ｈ）、３．９２（ｓ，６Ｈ）、３．８１（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）。
実施例４８
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−［（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル］−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
この化合物は、実施例２９、工程２（条件Ｂ）及び工程３と同様の手順を用い、１−（１，５−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミンを、工程２におけるシクロプロピルメチルアミンの代わりに用いて調製した。ＬＣＭＳにおける、Ｃ２６Ｈ２８Ｆ２Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：５２４．２；実測値：５２４．２。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．３７（ｓ，１Ｈ）、８．２３（ｓ，１Ｈ）、７．２８（ｓ，１Ｈ）、７．２６（ｓ，１Ｈ）、７．１０（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｓ，６Ｈ）、３．８５（ｓ，３Ｈ）、３．６８（ｓ，３Ｈ）、２．２８（ｓ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）。
実施例４９
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−７−（３−メチル−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
工程１：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−７−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
この化合物は、実施例２２、工程２と同様の手順を用い、３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを、フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。ＬＣＭＳにおける、Ｃ２１Ｈ２１Ｆ２Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：４３０．２；実測値：４３０．２。
工程２：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−７−（３−メチル−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−７−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１７０．０ｍｇ、０．３９５９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（５２０．０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、及び２−（４−モルホリン）エチルブロミド塩酸塩（１６４．０ｍｇ、０．７１２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（５．０ｍＬ）中混合物を撹拌し、９０℃で１２時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。得られた物質をｐＨ２の分取ＬＣ／ＭＳ（ＭｅＣＮ／水＋ＴＦＡ）で精製し、白色固体（ＴＦＡ塩）として生成物を得た。ＬＣ／ＭＳにおける、Ｃ２７Ｈ３３Ｆ２Ｎ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：５４３．２；実測値５４３．２。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ｄｍｓｏ）δ ８．４２（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．２３（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０（ｓ，２Ｈ）、４．５５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．９９（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，６Ｈ）、３．６４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、２．４７（ｓ，３Ｈ）、１．２２（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。注：モルホリン上の８個のプロトンに対するシグナルは非常にブロードであり、ベースラインに埋もれていた。
実施例５０
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−７−（３−メチル−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
工程１：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−７−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
この化合物は、実施例２２、工程２と同様の手順を用い、３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを、フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。ＬＣＭＳにおける、Ｃ２１Ｈ２２Ｆ２Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：４３０．２；実測値：４３０．２。
工程２：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−７−（３−メチル−１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−７−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２０．０ｍｇ、０．０４６６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６１．３ｍｇ、０．１８８３ｍｍｏｌ）、及び３−（ブロモメチル）ピリジンヒドロブロミド（２１．２ｍｇ、０．０８３８ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（０．６ｍＬ）中混合物を撹拌し、９０℃で１２時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。得られた物質をｐＨ２の分取ＬＣ／ＭＳ（ＭｅＣＮ／水＋ＴＦＡ）で精製し、白色固体（ＴＦＡ塩）として生成物を得た。ＬＣ／ＭＳにおける、Ｃ２７Ｈ２６Ｆ２Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：５２１．２；実測値５２１．２。
実施例５１
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−７−（３−メチル−１−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
工程１：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−７−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
この化合物は、実施例２２、工程２と同様の手順を用い、３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを、フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。ＬＣＭＳにおける、Ｃ２１Ｈ２２Ｆ２Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：４３０．２；実測値：４３０．２。
工程２：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−７−（３−メチル−１−（２−モルホリノ−２−オキソエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−７−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（２０．０ｍｇ、０．０４６６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（６１．３ｍｇ、０．１８８３ｍｍｏｌ）、及び２−クロロ−１−モルホリノエタノン（１３．７ｍｇ、０．０８３８ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（０．６ｍＬ）中混合物を撹拌し、９０℃で１２時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。得られた物質をｐＨ２の分取ＬＣ／ＭＳ（ＭｅＣＮ／水＋ＴＦＡ）で精製し、白色固体（ＴＦＡ塩）として生成物を得た。ＬＣ／ＭＳにおける、Ｃ２７Ｈ３１Ｆ２Ｎ６Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：５５７．２；実測値５５７．２。
実施例５２
２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（３−メチル−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン
工程１：２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン
この化合物は、実施例１、工程７と同様の手順を用い、３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを、（５−アミノ−２−メチルフェニル）ボロン酸の代わりに用いて調製した。ＬＣＭＳにおける、Ｃ２２Ｈ２１Ｆ２Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：４２７．１；実測値：４２７．１。
工程２：２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（３−メチル−１−（２−モルホリノエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン
２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン（１７．０ｍｇ、０．０３９９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４０．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、及び２−（４−モルホリン）エチルブロミド塩酸塩（２３．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（０．５ｍＬ）中混合物を撹拌し、９０℃で１２時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。得られた物質をｐＨ２の分取ＬＣ／ＭＳ（ＭｅＣＮ／水＋ＴＦＡ）で精製し、白色固体（ＴＦＡ塩）として生成物を得た。ＬＣ／ＭＳにおける、Ｃ２８Ｈ３１Ｆ２Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：５４０．２；実測値５４０．２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ８．４１（ｓ，１Ｈ）、８．３６（ｓ，１Ｈ）、７．１４−６．９８（ｍ，２Ｈ）、４．９４（ｓ，２Ｈ）、４．４９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．８９（ｓ，６Ｈ）、３．７３−３．４９（ｍ，２Ｈ）、２．４５（ｓ，３Ｈ）、１．８６−１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．５６（ｑ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例５３
２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン
この化合物は、実施例１、工程７と同様の手順を用い、１−エチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾールを、（５−アミノ−２−メチルフェニル）ボロン酸の代わりに用いて調製した。ＬＣＭＳにおける、Ｃ２３Ｈ２３Ｆ２Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：４４１．２；実測値：４４１．２。
実施例５４
２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−［１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１’，２’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’−オン
工程１：２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン
この化合物は、実施例１、工程７と同様の手順を用い、３−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを、（５−アミノ−２−メチルフェニル）ボロン酸の代わりに用いて調製した。ＬＣＭＳにおける、Ｃ２２Ｈ２１Ｆ２Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：４２７．１；実測値：４２７．１。
工程２：２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−［１−（１，１−ジオキシドテトラヒドロ−３−チエニル）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−１’，２’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’−オン
２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン（２０．０ｍｇ、０．０４６９ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４０．０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、及び３−ブロモテトラヒドロチオフェン１，１−ジオキシド（２３．０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（０．６ｍＬ）中混合物を撹拌し、９０℃で１２時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、水で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。得られた物質をｐＨ２の分取ＬＣ／ＭＳ（ＭｅＣＮ／水＋ＴＦＡ）で精製し、白色固体（ＴＦＡ塩）として生成物を得た。ＬＣ／ＭＳにおける、Ｃ２６Ｈ２７Ｆ２Ｎ４Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：５４５．２；実測値５４５．２。
実施例５５
２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（１−（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１９．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４９．０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ−ブチル３−ヨードアゼチジン−１−カルボキシレート（３１．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（０．５ｍＬ）中混合物を撹拌し、９０℃で１２時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、反応を飽和ＮＨ４Ｃｌ水でクエンチして、ＤＣＭで抽出した（３×２ｍＬ）。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。この粗生成物を、更に精製することなく次の工程で直接使用した。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−６’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
この化合物は、実施例１、工程７と同様の手順を用い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートを、（５−アミノ−２−メチルフェニル）ボロン酸の代わりに用いて調製した。この粗生成物を、更に精製することなく次の工程で直接使用した。
工程３：２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（１−（１−（メチルスルホニル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−（２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−６’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートを、ジオキサン中４．０Ｍ塩酸溶液（１ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。粗反応混合物を濃縮した後、ＤＣＭ（０．６ｍＬ）に溶解した。０℃に冷却した後、トリエチルアミン（０．０２３ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）及びメタンスルホニルクロリド（０．０１０ｍＬ、０．１２９ｍｍｏｌ）をゆっくりと反応混合物に加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。この反応を、ＮａＨＣＯ３水（２ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。得られた物質をｐＨ２の分取ＬＣ／ＭＳ（ＭｅＣＮ／水＋ＴＦＡ）で精製し、白色固体（ＴＦＡ塩）として生成物を得た。ＬＣ／ＭＳにおける、Ｃ２５Ｈ２６Ｆ２Ｎ４Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：５４５．２；実測値５４５．２。
実施例５６
２−（１−アセチル−３−（４−（２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−６’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル
工程１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（１９．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（０．０３１３ｍＬ、０．２０９ｍｍｏｌ）、及びｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチレン）アゼチジン−１−カルボキシレート（１９．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（０．５ｍＬ）中混合物を、室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（３×２ｍＬ）。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。この粗生成物を、更に精製することなく次の工程で直接使用した。
工程２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（４−（２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−６’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレート
この化合物は、実施例１、工程７と同様の手順を用い、ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートを、（５−アミノ−２−メチルフェニル）ボロン酸の代わりに用いて調製した。この粗生成物を、更に精製することなく次の工程で直接使用した。
工程３：２−（１−アセチル−３−（４−（２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−６’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−３−イル）アセトニトリル
ｔｅｒｔ−ブチル３−（シアノメチル）−３−（４−（２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−６’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アゼチジン−１−カルボキシレートを、ジオキサン中４．０Ｍ塩酸溶液（１ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。粗反応混合物を濃縮した後、ＤＣＭ（０．６ｍＬ）に溶解した。０℃に冷却した後、トリエチルアミン（０．０１５ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）及び塩化アセチル（０．０１０ｍＬ、０．１４０ｍｍｏｌ）をゆっくりと反応混合物に加えた。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。この反応を、ＮａＨＣＯ３水（２ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥して濃縮した。得られた物質をｐＨ２の分取ＬＣ／ＭＳ（ＭｅＣＮ／水＋ＴＦＡ）で精製し、白色固体（ＴＦＡ塩）として生成物を得た。ＬＣ／ＭＳにおける、Ｃ２８Ｈ２７Ｆ２Ｎ６Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：５４９．２；実測値５４９．２。
表５．表５中の化合物は、実施例２９と同様に調製したが、このとき適切なアミン構成要素を用い、かつ、工程２において、以下に示すように方法Ａ又はＢを用いた。
実施例１２２
メチル４−（３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
この化合物は、実施例２９、工程２（条件Ｂ）及び工程３と同様の手順を用い、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレートを、工程２における４−アミノメチルピリジンの代わりに用いて調製した。ＬＣＭＳにおける、Ｃ３０Ｈ３７Ｆ２Ｎ６Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：５９９．１；実測値：５９９．１。
工程２：３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
上記工程１の粗残留物に、メタノール（１ｍＬ）及び４．０Ｍ ＨＣｌ １，４−ジオキサン（１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１ｈ撹拌した後、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で精製し、ビス−ＴＦＡ塩として所望の生成物（２４ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳにおける、Ｃ２５Ｈ２９Ｆ２Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：４９９．２；実測値：４９９．１。
工程３．メチル４−（３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートの調製
テトラヒドロフラン（５００μＬ）中、３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−ピペリジン−４−イル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（７．００ｍｇ、０．０１４０ｍｍｏｌ）溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９．７８μＬ、０．０５６２ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸メチル（１．６３μＬ、０．０２１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌した後、メタノールで希釈し、逆相ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で直接精製して、対応するＴＦＡ塩として所望の生成物を得た。ＬＣＭＳにおける、Ｃ２７Ｈ３１Ｆ２Ｎ６Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：５５７．２、実測値５５７．２。
実施例１２３
メチル４−（３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニルカルバメート
工程１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニルカルバメート
この化合物は、実施例２９、工程２（条件Ｂ）及び工程３と同様の手順を用い、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノフェニルカルバメートを、工程２における４−アミノメチルピリジンの代わりに用いて調製した。ＬＣＭＳにおける、Ｃ３１Ｈ３３Ｆ２Ｎ６Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：６０７．２；実測値：６０７．２。
工程２．１−（４−アミノフェニル）−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製
上記工程１の粗残留物に、メタノール（１ｍＬ）及び４．０Ｍ ＨＣｌ １，４−ジオキサン（１ｍＬ）を加え、反応混合物を室温で１ｈ撹拌した後、濃縮した。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１０％メタノール）で精製した。ＬＣＭＳにおける、Ｃ２６Ｈ２５Ｆ２Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：５０７．２；実測値：５０７．２。
工程３．メチル４−（３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）フェニルカルバメートの調製
テトラヒドロフラン（５００μＬ）中、１−（４−アミノフェニル）−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（７．００ｍｇ、０．０１４０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（９．７８μＬ、０．０５６２ｍｍｏｌ）及びクロロギ酸メチル（１．６３μＬ、０．０２１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を一晩撹拌した後、メタノールで希釈し、逆相ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で直接精製して、対応するＴＦＡ塩として所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳにおける、Ｃ２８Ｈ２７Ｆ２Ｎ６Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：５６５．２、実測値５６５．２。
実施例１２４
１−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
工程１．（１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミン
テトラヒドロフラン（２ｍＬ）中、エチル１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロフラン中２．０Ｍテトラヒドロアルミン酸リチウム（１．１１ｍＬ、２．２２ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を室温で２ｈ撹拌した後、２０μＬの水、２０μＬの１５％ＮａＯＨ水溶液、続いて６０μＬの水を更に加えてクエンチした。更に１ｈ撹拌後、Ｃｅｌｉｔｅプラグを通して反応混合物を濾過し、濃縮した。
塩化メチレン（１０ｍＬ）中の上記残留物に、トリエチルアミン（６４４μＬ、４．６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０度に冷却した。メタンスルホニルクロリド（１４３μＬ、１．８５ｍｍｏｌ）を滴加し、混合物を室温で３０分間撹拌した後、再度０度に冷却し、２ｍＬの水を注意深く加えてクエンチした。混合物をブラインで洗浄し、水性層を追加の塩化メチレンで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。
残留物をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に希釈し、アジ化ナトリウム（１８０ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した後、１．５ｍＬの水を加えることによって、０度でクエンチした。混合物をジエチルエーテルに希釈し、層を分離した。次に、有機層を水及びブラインで洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。
残留物を１，４−ジオキサン（１．５ｍＬ）に希釈し、樹脂に結合したトリフェニルホスフィン（９２４ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１ｈ撹拌した後、ジオキサン：水の４：１混合物（合計１．５ｍＬ）を加え、この混合物を室温で一晩撹拌した。濾過によって樹脂を除去し、濾液を濃縮すると所望の化合物が得られ、これを更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣ−ＭＳにおける、Ｃ１０Ｈ２２Ｎ３ＯＳｉ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：２２８．２、実測値２２８．２。
工程２．１−（（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
Ｎ−｛［４−クロロ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、１−（１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミン（４１．７ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、（２’−アミノビフェニル−２−イル）（クロロ）［ジシクロヘキシル（２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル−２−イル）ホスホラニル］パラジウム（９．５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１２０ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２ｍＬ）を加え、反応容器を脱気して、窒素で再充填することを３回繰り返した。続いて、混合物を１００度で一晩撹拌し、この時点で、ＬＣＭＳによって完全に変換していることが示された。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過した。濾液を濃縮した。
残留物をテトラヒドロフラン（２．２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（６８．２μＬ、０．４８９ｍｍｏｌ）を加えた。０度に冷却した後、トリホスゲン（３６．３ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で１ｈ撹拌させ、その後、１Ｎ ＮａＯＨを加えてクエンチし、更に１ｈ撹拌した。次に、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮した。
残留物をトリフルオロ酢酸（１．０ｍＬ）に溶解し、室温で１ｈ撹拌した。ＬＣＭＳ分析により、所望の生成物への変換が完了していることが示された。混合物を濃縮した後、カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５０〜１００％酢酸エチル）によって精製すると、褐色粉末として所望の生成物が得られた。ＬＣ−ＭＳにおける、Ｃ２４Ｈ２４Ｆ２Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：４９６．２、実測値４９６．２。
工程３．１−（（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（６．９３ｍｇ、０．０８０７ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム（８．５６ｍｇ、０．０８０７ｍｍｏｌ）、二酢酸銅（ＩＩ）（７．３３ｍｇ、０．０４０４ｍｍｏｌ）及び２，２’−ビピリジン（６．３０ｍｇ、０．０４０４ｍｍｏｌ）の混合物を、１，２−ジクロロエタン（２００μＬ）に溶解し、混合物を９５度で一晩撹拌した。混合物をメタノールで希釈し、逆相ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で直接精製して、白色固体として所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳにおける、Ｃ２７Ｈ２８Ｆ２Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：５３６．２、実測値５３６．２。
実施例１２５
２−（４−（（３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）アセトニトリル
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００μＬ）中、３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１２４、工程２；１７ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）の０度の溶液に、水素化ナトリウム（４．１２ｍｇ、０．１７２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０度で１０分間撹拌した。次に、ブロモアセトニトリル（２３．９μＬ、０．３４３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で１ｈ撹拌した。続いて、反応混合物をメタノールで希釈し、逆相ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）で直接精製して、対応するＴＦＡ塩として所望の生成物を得た。ＬＣ−ＭＳにおける、Ｃ２６Ｈ２５Ｆ２Ｎ８Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：５３５．２、実測値５３５．２。
実施例１２６
１−（（１−（シクロプロピルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
この化合物は、実施例１２５と同様の手順を用い、シクロプロピルメチルブロミドを、ブロモアセトニトリルの代わりに用いて調製した。ＬＣＭＳにおける、Ｃ２８Ｈ３０Ｆ２Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：５５０．２；実測値：５５０．２。
実施例１２７
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（（１−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
この化合物は、実施例１２５と同様の手順を用い、２−（ブロモメチル）テトラヒドロフランを、ブロモアセトニトリルの代わりに用いて調製した。ＬＣＭＳにおける、Ｃ２９Ｈ３２Ｆ２Ｎ７Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：５８０．２；実測値：５８０．２。
実施例１２８
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（（１−（２，２−ジフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
この化合物は、実施例１２５と同様の手順を用い、２−ブロモ−１，１−ジフルオロエタンを、ブロモアセトニトリルの代わりに用いて調製した。ＬＣＭＳにおける、Ｃ２６Ｈ２６Ｆ４Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：５６０．２；実測値：５６０．２。
実施例１２９
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
工程１．１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンの調製
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中、４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（２５０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の０度の溶液に、水素化ナトリウム（鉱物油中６０ｗｔ％、６３．７ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物をこの温度で１０分間撹拌した。次に、［β−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルクロリド（４３０μＬ、２．４３ｍｍｏｌ）滴加し、反応混合物を室温で更に１ｈ撹拌した。反応混合物をブラインでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜８０％酢酸エチル）で精製し、中間体が保護したニトロピラゾールを得た。
残留物を酢酸エチル（２．５ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（２４０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応容器を脱気し、水素ガス（０．１ＭＰａ（１ａｔｍ））で再充填し、反応混合物を室温で２ｈ撹拌した。混合物をＣｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、濃縮した。この残留物を、更に精製することなく次の工程で使用した。ＬＣＭＳにおける、Ｃ９Ｈ２０Ｎ３ＯＳｉ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：２１４．１；実測値：２１４．２。
工程２．３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製
Ｎ−｛［４−クロロ−６−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル］メチル｝−２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−アミン（３９．１ｍｇ、０．１８３ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（９．５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１２０ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ）の混合物に、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（２ｍＬ）を加え、反応容器を脱気して、窒素で再充填することを３回繰り返した。次に、混合物を１００度で一晩撹拌した。この反応混合物をジクロロメタンで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過した。濾液を濃縮した。
残留物をテトラヒドロフラン（２．２ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（６８．２μＬ、０．４８９ｍｍｏｌ）を加えた。０度に冷却した後、トリホスゲン（３６．３ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を一度に加え、反応混合物を室温で１ｈ撹拌させ、その後、１Ｎ ＮａＯＨを加えてクエンチし、更に１ｈ撹拌した。次に、混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥して、濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜１５％メタノール）で精製すると、明褐色固体として所望の生成物が得られた。この固体を逆相ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）によって更に精製し、対応するＴＦＡ塩として所望の生成物を得た。ＬＣＭＳにおける、Ｃ２３Ｈ２２Ｆ２Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：４８２．２；実測値：４８２．２。
実施例１３０
１−（１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
この化合物は、実施例１２４、工程３と同様の手順を用い、実施例１２９の生成物を出発物質として用いて調製した。ＬＣＭＳにおける、Ｃ２６Ｈ２６Ｆ２Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：５２２．２；実測値：５２２．２。
実施例１３１
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
この化合物は、実施例１２５と同様の手順を用い、３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン（実施例１２９）を、３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの代わりに、エチルヨウ化物を、ブロモアセトニトリルの代わりに用いて調製した。ＬＣＭＳにおける、Ｃ２５Ｈ２６Ｆ２Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：５１０．２；実測値：５１０．２。
実施例１３２
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（１−プロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
この化合物は、実施例１３１と同様の手順を用い、プロピルヨウ化物を、エチルヨウ化物の代わりに用いて調製した。ＬＣＭＳにおける、Ｃ２６Ｈ２８Ｆ２Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：５２４．２；実測値：５２４．２。
実施例１３３
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
工程１．１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−インダゾール−６−アミンの調製
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中、５−ニトロインダゾール（２５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の０度の溶液に、水素化ナトリウム（鉱物油中６０％懸濁液、６７ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を０度で１０分間撹拌した。次に、［β−（トリメチルシリル）エトキシ］メチルクロリド（３２０μＬ、１．８ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を室温まで加温して１ｈ撹拌し、この時点で、ＬＣＭＳによって完全に変換していることが確認された。反応混合物を水でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水性層を追加の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をカラム（ヘキサン中０〜３５％酢酸エチル）で精製し、所望の中間体を得た。
上記の残留物を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶解し、１０％パラジウム炭素（０．１６ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、反応をバルーン圧の水素下に置き、一晩撹拌した後、濾過し、濃縮して、カラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン中０〜２０％メタノール）で精製した所望の生成物を得た。ＬＣＭＳにおける、Ｃ１３Ｈ２２Ｎ３ＯＳｉ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：２６４．２；実測値：２６４．２。
工程２．３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（１Ｈ−インダゾール−６−イル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製
この化合物は、実施例２９、工程２（条件Ｂ）及び工程３と同様の手順を用い、工程１の生成物を、工程２におけるシクロプロピルメチルアミンの代わりに用いて調製した。ＬＣＭＳにおける、Ｃ２７Ｈ２４Ｆ２Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：５３２．２；実測値：５３２．２。
実施例１３４
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−（１Ｈ−インダゾール−５−イル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
この化合物は、実施例１３３と同様の手順を用い、４−ニトロイミダゾールを、５−ニトロイミダゾールの代わりに用いて調製した。ＬＣＭＳにおける、Ｃ２７Ｈ２４Ｆ２Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：５３２．２；実測値：５３２．２。
実施例１３５
１−（５−（３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１−（ピリミジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−２−イル）シクロブタンカルボニトリル
工程１．１−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）シクロブタンカルボニトリルの調製
１，４−ジオキサン（８ｍＬ）中、１−（６−ブロモピリジン−３−イル）シクロブタンカルボニトリル（５００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、４，４，５，５，４’，４’，５’，５’−オクタメチル−［２，２’］ビ［［１，３，２］ジオキサボロラニル］（８０２ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（６２１ｍｇ、６．３３ｍｍｏｌ）、及び［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（９２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、まず窒素ガスでパージし、次に９０℃で一晩撹拌した。続いて、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチルで希釈して、ｃｅｌｉｔｅパッドを通して濾過し、濃縮した。次に、粗物質をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０％〜３０％ ＥｔＯＡｃ）で精製し、黄色固体として生成物を得た。ＬＣＭＳにおける、Ｃ１０Ｈ１２ＢＮ２Ｏ２［ボロン酸についてＭ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：２０３．１；実測値：２０３．１。
工程２．１−（４−クロロ−５−（（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニルアミノ）メチル）−２，３’−ビピリジン−６’−イル）シクロブタンカルボニトリル
Ｎ−［（４，６−ジクロロピリジン−３−イル）メチル］−２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン（４００ｍｇ、１ｍｍｏｌ）、１−［５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル］シクロブタンカルボニトリル（３３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（５８０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）の混合物を、１，４−ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の混合物に溶解した。反応フラスコを脱気して窒素を再充填し、その後、１２０度で２ｈ加熱し、この時点で、ＬＣＭＳによってほぼ完全に変換していることが示された。反応混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中０〜３０％酢酸エチル）で精製すると、薄黄色固体として所望の生成物が得られた。ＬＣＭＳにおける、Ｃ２４Ｈ２２ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：４７１．１；実測値：４７１．１。
工程３．１−（５−（３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１−（ピリミジン−４−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−２−イル）シクロブタンカルボニトリルの調製
１−（４−クロロ−５−｛［（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）アミノ］メチル｝−２，３’−ビピリジン−６’−イル）シクロブタンカルボニトリル（３０．０ｍｇ、０．０６３７ｍｍｏｌ）、ピリミジン−４−アミン（９．０９ｍｇ、０．０９５６ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ２（４．９ｍｇ、０．００６４ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（６２．３ｍｇ、０．１９１ｍｍｏｌ）の混合物を、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール（０．６ｍＬ）に溶解し、反応フラスコを脱気して、窒素で再充填することを３回繰り返した。次に、反応物を９５度で一晩撹拌した。この反応を、飽和重炭酸ナトリウム水の添加によりクエンチした後、酢酸エチルで希釈した。層を分離し、水性層を追加の酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。
残留物をテトラヒドロフラン（０．７５ｍＬ）に溶解し、トリエチルアミン（２５．８ｍｇ、０．２５５ｍｍｏｌ）を加えた。０度に冷却した後、トリホスゲン（１８．９ｍｇ、０．０６３７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で１ｈ撹拌して、その後、メタノールで希釈し、逆相ＨＰＬＣ（ｐＨ＝２、アセトニトリル／水＋ＴＦＡ）を用いて精製して、対応するＴＦＡ塩として所望の生成物を得た。ＬＣＭＳにおける、Ｃ２９Ｈ２４Ｆ２Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：５５６．２；実測値：５５６．２。
実施例１３６
１−（５−（１−シクロブチル−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−２−イル）シクロブタンカルボニトリル
この化合物は、実施例１３５、工程３と同様の手順を用い、シクロブチルアミンを、ピリミジン−４−アミンの代わりに用いて調製した。ＬＣＭＳにおける、Ｃ２９Ｈ２８Ｆ２Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：５３２．２；実測値：５３２．２。
実施例１３７
１−（５−（３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１−（ピリジン−２−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−２−イル）シクロブタンカルボニトリル
この化合物は、実施例１３５、工程３と同様の手順を用い、２−アミノピリジンを、ピリミジン−４−アミンの代わりに用いて調製した。ＬＣＭＳにおける、Ｃ３０Ｈ２５Ｆ２Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：５５５．２；実測値：５５５．２。
実施例１３８
１−（５−（３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１−（ピリジン−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−２−イル）シクロブタンカルボニトリル
この化合物は、実施例１３５、工程３と同様の手順を用い、３−アミノピリジンを、ピリミジン−４−アミンの代わりに用いて調製した。ＬＣＭＳにおける、Ｃ３０Ｈ２５Ｆ２Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：５５５．２；実測値：５５５．２。
実施例１３９
１−（５−（３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（２−メトキシエチル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−２−イル）シクロブタンカルボニトリル
この化合物は、実施例１３５、工程３と同様の手順を用い、２−メトキシエチルアミンを、ピリミジン−４−アミンの代わりに用いて調製した。ＬＣＭＳにおける、Ｃ２８Ｈ２８Ｆ２Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：５３６．２；実測値：５３６．２。
実施例１４０
１−（５−（１−（シクロプロピルメチル）−３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピリジン−２−イル）シクロブタンカルボニトリル
この化合物は、実施例１３５、工程３と同様の手順を用い、シクロプロピルメチルアミンを、ピリミジン−４−アミンの代わりに用いて調製した。ＬＣＭＳにおける、Ｃ２９Ｈ２８Ｆ２Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：５３２．２；実測値：５３２．２。
実施例１４１
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
工程１．Ｎ−（（４−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリンの調製
この化合物は、実施例１３５、工程２と同様の手順を用い、１−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを、１−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）シクロブタンカルボニトリルの代わりに用いて調製した。ＬＣＭＳにおける、Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：３９５．１；実測値：３９５．１。
工程２．３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンの調製
この化合物は、実施例１３５、工程３と同様の手順を用い、Ｎ−（（４−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリン（工程１）を、１−（４−クロロ−５−（（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニルアミノ）メチル）−２，３’−ビピリジン−６’−イル）シクロブタンカルボニトリルの代わりに、エチルアミンを、ピリミジン−４−アミンの代わりに用いて調製した。ＬＣＭＳにおける、Ｃ２１Ｈ２２Ｆ２Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：４３０．２；実測値：４３０．２。
実施例１４２
４−（３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
この化合物は、実施例１４１、工程２と同様の手順を用い、４−アミノベンゾニトリルを、エチルアミンの代わりに用いて調製した。ＬＣＭＳにおける、Ｃ２６Ｈ２１Ｆ２Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：５０３．２；実測値：５０３．２。
実施例１４３
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
この化合物は、実施例１４１、工程２と同様の手順を用い、（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミンを、エチルアミンの代わりに用いて調製した。ＬＣＭＳにおける、Ｃ２５Ｈ２６Ｆ２Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：５１０．２；実測値：５１０．２。
実施例１４４
４−（３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾニトリル
工程１．Ｎ−（（４−クロロ−６−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）ピリジン−３−イル）メチル）−２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシアニリンの調製
この化合物は、実施例１３５、工程２と同様の手順を用い、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを、１−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）シクロブタンカルボニトリルの代わりに用いて調製した。ＬＣＭＳにおける、Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＦ２Ｎ４Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：３９５．１；実測値：３９５．１。
工程２．４−（３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−１（２Ｈ）−イル）ベンゾニトリルの調製
この化合物は、実施例１３５、工程３と同様の手順を用い、４−アミノベンゾニトリルを、ピリミジン−４−アミンの代わりに用いて調製した。ＬＣＭＳにおける、Ｃ２６Ｈ２１Ｆ２Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：５０３．２；実測値：５０３．２。
実施例１４５
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メチル）−７−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
この化合物は、実施例１４４、工程２と同様の手順を用い、（１−エチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）メタンアミンを、４−アミノベンゾニトリルの代わりに用いて調製した。ＬＣＭＳにおける、Ｃ２５Ｈ２６Ｆ２Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：５１０．２；実測値：５１０．２。
実施例１７１
５−（２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−６’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
工程１：５−（２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−６’−イル）−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
６’−クロロ−２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１’，２’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’−オン（０．５０７ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（０．３４２ｇ、１．５３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２９．９ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）、トリメチル酢酸（３４．０ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．５５２ｇ、４．００ｍｍｏｌ）及びジ−１−アダマンチル（ブチル）ホスフィン（７１．６ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．６７ｍＬ）及び１，４−ジオキサン（２．６７ｍＬ）中に混合した。この混合物を１３０℃で１．５ｈ加熱した。粗物をＤＣＭで希釈し、Ｃｅｌｉｔｅを通して濾過した。濾液を濃縮した。残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（３５〜６０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）で精製し、所望のカップリング生成物を７６０ｍｇ得た（純度１００％ではない）。Ｒｆ＝０．４１（５０％ ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ）。ＬＣ／ＭＳにおける、Ｃ２８Ｈ３２Ｆ２Ｎ５Ｏ４Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：５６８．２；実測値５６８．２。
工程２：５−（２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−６’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
トリフルオロ酢酸（０．４６４ｍＬ、６．０２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ中、５−［２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−６’−イル］−１−｛［２−（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリルの溶液（１７１ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）に加えた。この混合物を、室温で１５ｈ撹拌した。得られた混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ中ＮＨ４ＯＨを加えた。この混合物を室温で３０ｍｉｎ．撹拌した。粗物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。有機相を濃縮した。残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー（４〜１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製し、生成物４９．０ｍｇを得た。ＬＣ／ＭＳにおける、Ｃ２２Ｈ１８Ｆ２Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：４３８．１；実測値４３８．２。
実施例１７２
３−（２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−６’−イル）−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
炭酸セシウム（１３．１ｍｇ、０．０４０２ｍｍｏｌ）を、５−［２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−６’−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（実施例１７１：８．８ｍｇ、０．０２０ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１５０μＬ）溶液に加え、続いて、メチルヨウ化物（７．１４ｍｇ、０．０５０３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。粗物をＤＣＭで希釈し、濾過した。濾液を濃縮した。残留物をＭｅＯＨで希釈し、ｐＨ２の分取ＬＣ／ＭＳ（ＭｅＣＮ／水＋ＴＦＡ）で精製すると、白色固体（ＴＦＡ塩）として生成物が得られた。ＬＣ／ＭＳにおける、Ｃ２３Ｈ２０Ｆ２Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：４５２．２；実測値４５２．２。
実施例１７３
３−（２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−６’−イル）−１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
炭酸セシウム（１０．４ｍｇ、０．０３２０ｍｍｏｌ）を、５−［２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−６’−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（実施例１７１：７．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）及び４−（ブロモメチル）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（７．１６ｍｇ、０．０４００ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０μＬ）溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。粗物をＤＣＭで希釈し、濾過した。濾液を濃縮した。残留物をＭｅＯＨで希釈し、ｐＨ２の分取ＬＣ／ＭＳ（ＭｅＣＮ／水＋ＴＦＡ）で精製すると、白色固体（ＴＦＡ塩）として生成物が得られた。ＬＣ／ＭＳにおける、Ｃ２８Ｈ２８Ｆ２Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：５３６．２；実測値５３６．１。
実施例１７４
１−（シアノメチル）−３−（２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−６’−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル
炭酸セシウム（１０．４ｍｇ、０．０３２０ｍｍｏｌ）を、５−［２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−３’−オキソ−２’，３’−ジヒドロ−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−６’−イル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボニトリル（実施例１７１：７．０ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）及びブロモアセトニトリル（４．８０ｍｇ、０．０４００ｍｍｏｌ）の、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２０μＬ）溶液に加えた。混合物を４０℃で２ｈ撹拌した。粗物をＤＣＭで希釈し、濾過した。濾液を濃縮した。残留物をＭｅＯＨで希釈し、ｐＨ２の分取ＬＣ／ＭＳ（ＭｅＣＮ／水＋ＴＦＡ）で精製すると、白色固体（ＴＦＡ塩）として生成物が得られた。ＬＣ／ＭＳにおける、Ｃ２４Ｈ１９Ｆ２Ｎ６Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：４７７．１；実測値４７７．２。
実施例１７５
５−（３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−エチルピコリンアミド
工程１：５−（３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピコリン酸
この化合物は、実施例２２、工程２と同様の手順を用い、６−（メトキシカルボニル）ピリジン−３−イルボロン酸を、フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。ＬＣ／ＭＳにおける、Ｃ２３Ｈ２１Ｆ２Ｎ４Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：４７１．１；実測値：４７１．２。
工程２：５−（３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−エチルピコリンアミド
ＤＭＦ（１．５ｍＬ）中、前工程の５−（３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピコリン酸（１０ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（１１ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（１５μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）のｒｔの混合物に、ＥｔＮＨ２（ＴＨＦ中２．０Ｍ、５３μＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をｒｔで一晩撹拌し、ＭｅＯＨで希釈し、ｐＨ２の分取ＬＣ／ＭＳ（ＭｅＣＮ／水＋ＴＦＡ）で直接精製すると、白色固体（ＴＦＡ塩）として所望の生成物が得られた。ＬＣ／ＭＳにおける、Ｃ２５Ｈ２６Ｆ２Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：４９８．２；実測値：４９８．２。１Ｈ ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ）δ ９．３２（ｄｄ，Ｊ＝２．２，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、８．８７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、８．６７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，２．２Ｈｚ，１Ｈ）、８．４６（ｓ，１Ｈ）、８．１５（ｄｄ，Ｊ＝８．２，０．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７２（ｓ，１Ｈ）、７．０７（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｓ，２Ｈ）、４．０７（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．９０（ｓ，６Ｈ）、３．４２−３．３２（ｍ，２Ｈ）、１．２３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．１５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１７６
Ｎ−シクロプロピル−５−（３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピコリンアミド
この化合物は、実施例１７５、工程２と同様の手順を用い、シクロプロピルアミンを、ＥｔＮＨ２（ＴＨＦ中２．０Ｍ）の代わりに用いて調製した。ＬＣ／ＭＳにおける、Ｃ２６Ｈ２６Ｆ２Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：５１０．２；実測値：５１０．２。
実施例１７７
５−（３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ピコリンアミド
この化合物は、実施例１７５、工程２と同様の手順を用い、エタノールアミンを、ＥｔＮＨ２（ＴＨＦ中２．０Ｍ）の代わりに用いて調製した。ＬＣ／ＭＳにおける、Ｃ２５Ｈ２６Ｆ２Ｎ５Ｏ５［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：５１４．２；実測値：５１４．２。
実施例１７８
５−（３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−イソプロピルピコリンアミド
この化合物は、実施例１７５、工程２と同様の手順を用い、２−プロパンアミンを、ＥｔＮＨ２（ＴＨＦ中２．０Ｍ）の代わりに用いて調製した。ＬＣ／ＭＳにおける、Ｃ２６Ｈ２８Ｆ２Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：５１２．２；実測値：５１２．２。
実施例１７９
５−（３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）−Ｎ−プロピルピコリンアミド
この化合物は、実施例１７５、工程２と同様の手順を用い、１−プロパンアミンを、ＥｔＮＨ２（ＴＨＦ中２．０Ｍ）の代わりに用いて調製した。ＬＣ／ＭＳにおける、Ｃ２６Ｈ２８Ｆ２Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：５１２．２；実測値：５１２．２。
実施例１８０
２−（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）アセトニトリル
この化合物は、実施例２２、工程２と同様の手順を用い、４−（シアノメチル）フェニルボロン酸を、フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。ＬＣ／ＭＳにおける、Ｃ２５Ｈ２３Ｆ２Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：４６５．２；実測値：４６５．１。
実施例１８１
１−（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）シクロブタンカルボニトリル
この化合物は、実施例２２、工程２と同様の手順を用い、１−（４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）シクロブタンカルボニトリルを、フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。ＬＣ／ＭＳにおける、Ｃ２８Ｈ２７Ｆ２Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：５０５．２；実測値：５０５．２。
実施例１８２
３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−７−（６−モルホリノピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オン
この化合物は、実施例２２、工程２と同様の手順を用い、４−（５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２−イル）モルホリンを、フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。ＬＣ／ＭＳにおける、Ｃ２６Ｈ２８Ｆ２Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：５１２．２；実測値：５１２．２。
実施例１８３
１−（４−（３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）フェニル）シクロプロパンカルボニトリル
この化合物は、実施例２２、工程２と同様の手順を用い、４−（１−シアノシクロプロピル）フェニルボロン酸を、フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。ＬＣ／ＭＳにおける、Ｃ２７Ｈ２５Ｆ２Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：４９１．２；実測値：４９１．２。
実施例１８４
５−（３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピコリンアミド
工程１：５−（３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピコリノニトリル
この化合物は、実施例２２、工程２と同様の手順を用い、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピコリノニトリルを、フェニルボロン酸の代わりに用いて調製した。ＬＣ／ＭＳにおける、Ｃ２３Ｈ２０Ｆ２Ｎ５Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：４５２．２；実測値：４５２．１。
工程２：５−（３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピコリンアミド
５−（３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−エチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピコリノニトリル（９４ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の、ＮａＯＨ溶液（Ｈ２Ｏ中１．０Ｍ）（１．２０ｍＬ）及びエタノール（３．６ｍＬ）中１．０Ｍを、８０℃で一晩撹拌した。この反応混合物をｒｔに冷却し、ＨＣｌ溶液（Ｈ２Ｏ中１２．０Ｍ、１２０μＬ）でクエンチして濃縮した。次に、粗物質をｐＨ２の分取ＬＣ／ＭＳ（ＭｅＣＮ／水＋ＴＦＡ）で精製し、白色固体（ＴＦＡ塩）として所望の生成物を得た。ＬＣ／ＭＳにおける、Ｃ２３Ｈ２２Ｆ２Ｎ５Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：４７０．２；実測値：４７０．１。
実施例１８５
２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（ピリジン−４−イル）−１’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’（２’Ｈ）−オン
この化合物は、実施例１、工程７と同様の手順を用い、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジンを、（５−アミノ−２−メチルフェニル）ボロン酸の代わりに用いて調製した。ＬＣ／ＭＳにおける、Ｃ２３Ｈ２０Ｆ２Ｎ３Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：４２４．１；実測値：４２４．２。
実施例１８６
２’−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−６’−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１’，２’−ジヒドロ−３’Ｈ−スピロ［シクロプロパン−１，４’−［２，７］ナフチリジン］−３’−オン
この化合物は、実施例１、工程７と同様の手順を用い、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾールを、（５−アミノ−２−メチルフェニル）ボロン酸の代わりに用いて調製した。ＬＣ／ＭＳにおける、Ｃ２２Ｈ２１Ｆ２Ｎ４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：４２７．２；実測値：４２７．１。
実施例１８７
１−（５−｛３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−［（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メチル］−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル｝ピリジン−２−イル）シクロブタンカルボニトリル
この化合物は、実施例１３５、工程３と同様の手順を用い、１−（５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）メタンアミンを、ピリミジン−４−アミンの代わりに用いて調製した。ＬＣＭＳにおける、Ｃ２９Ｈ２６Ｆ２Ｎ７Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：５７４．２；実測値：５７４．２。
実施例１８８
１−｛５−［３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−１−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−７−イル］ピリジン−２−イル｝シクロブタンカルボニトリル
この化合物は、実施例１３５、工程３と同様の手順を用い、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−アミンを、ピリミジン−４−アミンの代わりに用いて調製した。ＬＣＭＳにおける、Ｃ２９Ｈ２６Ｆ２Ｎ７Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ計算値：５５８．２；実測値：５５８．１。
実施例Ａ
ＦＧＦＲ酵素アッセイ
例示の化合物の阻害剤としての力価は、生成物の生成を検出するＦＲＥＴ測定を用いて、ペプチドのリン酸化を測定する酵素アッセイにて測定した。阻害剤を、ＤＭＳＯで段階的に希釈し、０．５μＬの量を、３８４ウェルプレートのウェルに移した。ＦＧＦＲ３については、１０μＬの量のＦＧＦＲ３酵素（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）をアッセイバッファー（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＥＧＴＡ、０．０１％ Ｔｗｅｅｎ−２０、５ｍＭ ＤＴＴ、ｐＨ７．５）に希釈してプレートに加え、５〜１０分間、最大４時間の時間プレインキュベートした。適切な対照（酵素ブランク及び阻害剤を含まない酵素）をプレートに含めた。アッセイは、１０μＬの、アッセイバッファー中にビオチン化ＥＱＥＤＥＰＥＧＤＹＦＥＷＬＥペプチド基質（配列番号１）及びＡＴＰ（最終濃度は、それぞれ５００ｎＭ及び１４０μＭ）を含む溶液を、ウェルに加えることによって開始した。プレートを２５℃で１時間インキュベートした。反応は、１０μＬ／ウェルのクエンチ溶液（５０ｍＭ トリス、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．５ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡ、ｐＨ７．８；３０ｍＭ ＥＤＴＡに、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｌａｎｃｅ Ｒｅａｇｅｎｔｓを３．７５ｎＭで加えたもの、Ｅｕ−抗体ＰＹ２０及び１８０ｎＭ ＡＰＣ−ストレプトアビジン）を加えて終了させた。プレートを、〜１時間平衡化させた後、ＰｈｅｒａＳｔａｒプレートリーダー（ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）でウェルをスキャンした。
ＦＧＦＲ１、ＦＧＦＲ２、及びＦＧＦＲ４は、同じ条件下で測定し、酵素及びＡＴＰ濃度について、以下の点を変更する：ＦＧＦＲ１、それぞれ０．０２ｎＭ及び２１０μＭ、ＦＧＦＲ２、それぞれ０．０１ｎＭ及び１００μＭ、ＦＧＦＲ４、それぞれ０．０４ｎＭ及び６００μＭ。酵素は、Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ又はＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入した。
ＧｒａｐｈＰａｄ ｐｒｉｓｍ３を用いてデータを解析した。ＩＣ５０値は、可変勾配を伴うシグモイド用量反応に対する式にデータを当てはめて得た。Ｙ＝最小値＋（最大値−最小値）／（１＋１０^（（Ｌｏｇ ＩＣ５０−Ｘ）＊ヒル係数））（式中、Ｘは濃度の対数、Ｙは応答）ＩＣ５０が１μＭ以下である化合物を、活性ありと見なした。
本発明の化合物は、ＦＧＦＲ酵素アッセイによって、ＦＧＦＲ３及び／又はＦＧＦＲ４の選択的阻害剤であることが判明した。式（Ｉ’）及び（Ｉ）の化合物並びに本明細書に記載される全ての化合物について試験を行い、ＩＣ５０が１μＭ未満であることが示されている。
表１には、アッセイバッファーで希釈し、プレートに加え、４時間プレインキュベートした後に、ＦＧＦＲ酵素アッセイにおいて試験した、本発明の化合物のＩＣ５０データを示す。記号：「＋」は、ＩＣ５０が１０ｎＭ未満であることを示し、「＋＋」はＩＣ５０が１０ｎＭ以上３０ｎＭ未満であることを示し、「＋＋＋」は、ＩＣ５０が３０ｎＭ以上２００ｎＭ未満であることを示し、「＋＋＋＋」はＩＣ５０が２００ｎＭ以上であることを示す。表２には、ＦＧＦＲ４選択性を示すＩＣ５０比を示している。表２Ａには、ＦＧＦＲ３選択性を示す化合物のＩＣ５０比を示している。
表３には、アッセイバッファーで希釈し、プレートに加え、５〜１０分間プレインキュベートした後に、ＦＧＦＲ酵素アッセイにおいて試験した、本発明の化合物のＩＣ５０データを示す。記号：「＋」は、ＩＣ５０が１０ｎＭ未満であることを示し、「＋＋」はＩＣ５０が１０ｎＭ以上３０ｎＭ未満であることを示し、「＋＋＋」は、ＩＣ５０が３０ｎＭ以上２００ｎＭ未満であることを示し、「＋＋＋＋」はＩＣ５０が２００ｎＭ以上であることを示す。表４には、ＦＧＦＲ４選択性を示すＩＣ５０データの比を示している。
実施例Ｂ
ＦＧＦＲ４細胞及びインビボアッセイ
細胞、組織、及び／又は動物における実施例の化合物のＦＧＦＲ４阻害活性は、例えば、Ｆｒｅｎｃｈ ｅｔ ａｌ．「Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ＦＧＦＲ４ Ｉｎｉｈｉｂｉｔｓ Ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｉｎ Ｐｒｅｃｌｉｎｉｃａｌ Ｍｏｕｓｅ Ｍｏｄｅｌｓ」，ＰＬｏＳ ＯＮＥ，Ｍａｙ ２０１２，Ｖｏｌ．７，Ｉｓｓｕｅ ５，ｅ３６７１３（その全体を参照することにより本明細書に組み込まれる）などの、当該技術分野において説明されている１種又は２種以上のアッセイ又はモデルによって示すことができる。
実施例Ｃ
細胞系ＦＧＦＲリン酸化アッセイ
適切な細胞株（Ｂａ／Ｆ３−ＦＧＦＲ３、ＫＭＳ−１１、ＲＴ１１２、ＫａｔｏＩＩＩ、Ｈ−１５８１がん細胞株及びＨＵＶＥＣ細胞株）におけるＦＧＦＲリン酸化に対する化合物の阻害効果は、ＦＧＦＲリン酸化特異的なイムノアッセイを用いて評価できる。血清が少なく（０．５％）、ＦＧＦ１を含まない培地で、４〜１８時間（細胞株による）細胞を飢餓状態にし、その後、様々な濃度の個々の阻害剤で１〜４時間処理する。一部の細胞株、例えばＢａ／Ｆ３−ＦＧＦＲ３及びＫＭＳ−１１では、細胞を、ヘパリン（２０μｇ／ｍＬ）及びＦＧＦ１（１０ｎｇ／ｍＬ）で１０分間刺激する。全細胞タンパク質抽出物を、プロテアーゼ阻害剤及びホスファターゼ阻害剤を含む溶解バッファー［５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．５）、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１．５ｍＭ ＭｇＣｌ２、１０％グリセロール、１％ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００、１ｍＭオルトバナジン酸ナトリウム、１ｍＭフッ化ナトリウム、アプロチニン（２μｇ／ｍＬ）、ロイペプチン（２μｇ／ｍＬ）、ペプスタチンＡ（２μｇ／ｍＬ）、及びフッ化フェニルメチルスルホニル（１ｍＭ）］中、４℃でインキュベートすることによって調製する。タンパク質抽出物から、１４，０００×ｇで１０分間遠心分離することによって細胞の残骸を除き、ＢＣＡ（ビシンコニン酸）マイクロプレートアッセイ試薬（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を用いて定量する。
タンパク質抽出物中のＦＧＦＲ受容体のリン酸化は、ウエスタンブロッティング、酵素結合免疫測定法（ＥＬＩＳＡ）又はビーズ系イムノアッセイ（Ｌｕｍｉｎｅｘ）などのイムノアッセイを用いて測定した。リン酸化ＦＧＦＲ２の検出には、市販のＥＬＩＳＡキットである、ＤｕｏＳｅｔ ＩＣ Ｈｕｍａｎ Ｐｈｏｓｐｈｏ−ＦＧＦ Ｒ２α ＥＬＩＳＡアッセイ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）を使用できる。アッセイでは、ＫａｔｏＩＩＩ細胞を、ある濃度範囲の試験化合物の存在下又は非存在下で、９６ウェルの平底組織培養処理済プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ｃｏｒｎｉｎｇ，ＮＹ）の、０．２％ ＦＢＳを加えたイスコフ培地にプレーティングし（５０，０００細胞／ウェル／１００μＬ）、３７℃、５％ ＣＯ２において４時間培養する。アッセイは、２００μＬの冷ＰＢＳの添加及び遠心分離によって停止する。洗浄した細胞を、プロテアーゼ阻害剤（Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ，＃５３５１４０）及びＰＭＳＦ（Ｓｉｇｍａ，＃Ｐ７６２６）を含む細胞溶解バッファー（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ，＃９８０３）中で、３０分間氷水上で溶解する。細胞可溶化物を−８０℃で凍結させ、その後その一部をＤｕｏＳｅｔ ＩＣ Ｈｕｍａｎ Ｐｈｏｓｐｈｏ−ＦＧＦ Ｒ２α ＥＬＩＳＡアッセイキットで試験した。ＧｒａｐｈＰａｄ ｐｒｉｓｍ３を用いてデータを解析した。ＩＣ５０値は、可変勾配を伴うシグモイド用量反応に対する式にデータを当てはめて得た。
リン酸化ＦＧＦＲ３の検出のため、ビーズ系イムノアッセイを開発した。抗ヒトＦＧＦＲ３マウスｍＡｂ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ｃａｔ＃ＭＡＢ７６６１）を、Ｌｕｍｉｎｅｘ ＭＡＧｐｌｅｘミクロスフェア、ビーズリージョン２０と複合体化し、捕捉抗体として使用した。ＲＴ−１１２細胞をマルチウェル組織培養プレートに撒き、７０％コンフルエンスになるまで培養した。細胞をＰＢＳで洗浄し、ＲＰＭＩ＋０．５％ ＦＢＳで１８時間飢餓状態にした。この細胞を、１０μＬの１０×濃度の段階希釈した化合物で、１時間、３７℃、５％ ＣＯ２において処理し、その後、１０ｎｇ／ｍＬのヒトＦＧＦ１及び２０μｇ／ｍＬのヘパリンで１０分間刺激した。細胞を冷ＰＢＳで洗浄し、細胞抽出バッファー（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で溶解して遠心分離した。上清を分析まで−８０℃で凍結した。
アッセイでは、細胞可溶化物を、アッセイ用希釈液で１：１０に希釈し、９６ウェルのフィルタープレート内で捕捉抗体を結合させたビーズと共に、室温で２時間、プレート振盪器上でインキュベートする。真空マニフォールドを用いてプレートを３回洗浄し、抗ｐｈｏｓｐｈｏ−ＦＧＦ Ｒ１−４（Ｙ６５３／Ｙ６５４）ウサギポリクローナル抗体（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ ｃａｔ＃ ＡＦ３２８５）と共に、ＲＴで１時間、振盪しながらインキュベートする。プレートを３回洗浄する。希釈したレポーター抗体である、ヤギ抗ウサギ−ＲＰＥ複合化抗体（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ Ｃａｔ．＃ ＬＨＢ０００２）を加え、３０分間振盪しながらインキュベートする。プレートを３回洗浄する。室温で５分間振盪することによってビーズを洗浄バッファーに懸濁し、その後、カウント設定サンプル当たり５０イベント、ゲートセッティング７５００〜１３５００に設定したＬｕｍｉｎｅｘ ２００装置で読み取る。データは、平均蛍光強度（ＭＦＩ）として表される。化合物で処理したサンプルのＭＦＩを、ＤＭＳＯ対照のＭＦＩ値で除して阻害パーセントを求め、ＩＣ５０値を、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアを用いて算出する。ＩＣ５０が１μＭ以下である化合物を、活性ありと見なした。
本明細書に記載したものに加え、本発明の様々な変更例が、前述の説明から当業者には明らかであろう。かかる変更例も、添付の特許請求の範囲に含まれることを意図している。本願に引用される全ての特許、特許出願、及び文献などの各参考文献は、その前提を参照することにより本明細書に組み込まれる。

Claims (32)

  1. ３−（２，６−ジフルオロ−３，５−ジメトキシフェニル）−７−（１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−１−ピリミジン−４−イル−３，４−ジヒドロピリド［４，３−ｄ］ピリミジン−２（１Ｈ）−オンである化合物又はその製薬的に許容できる塩と追加の治療薬とを含む組合せ医薬であって、がん治療を必要とする患者に、該化合物又はその製薬的に許容できる塩と該追加の治療薬とを、単一の剤形で、又は、別個の剤形として同時にもしくは連続的に、投与することによるがん治療に用いるための組合せ医薬であり、
    追加の治療薬が
    ｉ）抗ホルモン剤；
    ｉｉ）ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ２、ＶＥＧＦＲ、ｃ−Ｍｅｔ、Ｒｅｔ、ＩＧＦＲ１、又はＦｌｔ−３の、及び、がん関連融合プロテインキナーゼの、阻害剤又は抗体；
    ｉｉｉ）ＰＩ３キナーゼに対する薬剤；
    ｉｖ）ｍＴＯＲの阻害剤；
    ｖ）アルキル化剤；
    ｖｉ）プラチナ系ダブレット；
    ｖｉｉ）代謝拮抗薬；
    ｖｉｉｉ）細胞毒性薬；
    ｉｘ）免疫療法薬；
    ｘ）副刺激分子に対する抗体治療薬；
    ｘｉ）抗がんワクチン；並びに
    ｘｉｉ）ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ａｒａ−Ｃ、パクリタキセル、ミスラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシンＣ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン類、エトポシド、及びテニポシド
    から選択される、組合せ医薬。
  2. がんが、腎臓がん、胃がん、食道がん、多発性骨髄腫、膵臓がん、肺がん、前立腺がん、乳がん、膀胱がん、肝臓がん、真性多血症、本態性血小板血症、原発性骨髄線維症、頭頸部がん、卵巣がん、及び神経膠芽腫から選択される、請求項１に記載の組合せ医薬。
  3. がんが、腎臓がんである、請求項１又は２に記載の組合せ医薬。
  4. がんが、胃がんである、請求項１又は２に記載の組合せ医薬。
  5. がんが、食道がんである、請求項１又は２に記載の組合せ医薬。
  6. がんが、多発性骨髄腫である、請求項１又は２に記載の組合せ医薬。
  7. がんが、膵臓がんである、請求項１又は２に記載の組合せ医薬。
  8. がんが、肺がんである、請求項１又は２に記載の組合せ医薬。
  9. がんが、前立腺がんである、請求項１又は２に記載の組合せ医薬。
  10. がんが、乳がんである、請求項１又は２に記載の組合せ医薬。
  11. がんが、膀胱がんである、請求項１又は２に記載の組合せ医薬。
  12. がんが、肝臓がんである、請求項１又は２に記載の組合せ医薬。
  13. がんが、真性多血症である、請求項１又は２に記載の組合せ医薬。
  14. がんが、本態性血小板血症である、請求項１又は２に記載の組合せ医薬。
  15. がんが、原発性骨髄線維症である、請求項１又は２に記載の組合せ医薬。
  16. がんが、頭頸部がんである、請求項１又は２に記載の組合せ医薬。
  17. がんが、卵巣がんである、請求項１又は２に記載の組合せ医薬。
  18. がんが、神経膠芽腫である、請求項１又は２に記載の組合せ医薬。
  19. 追加の治療薬が、抗ホルモン剤である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
  20. 追加の治療薬が、ＥＧＦＲ、Ｈｅｒ２、ＶＥＧＦＲ、ｃ−Ｍｅｔ、Ｒｅｔ、ＩＧＦＲ１、又はＦｌｔ−３の、及び、がん関連融合プロテインキナーゼの、阻害剤又は抗体から選択される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
  21. 追加の治療薬が、ＰＩ３キナーゼに対する薬剤である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
  22. 追加の治療薬が、ｍＴＯＲの阻害剤である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
  23. 追加の治療薬が、アルキル化剤である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
  24. 追加の治療薬が、プラチナ系ダブレットである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
  25. プラチナ系ダブレットが、シスプラチン＋ゲムシタビン、カルボプラチン＋ゲムシタビン、シスプラチン＋ドセタキセル、カルボプラチン＋ドセタキセル、シスプラチン＋パクリタキセル、カルボプラチン＋パクリタキセル、シスプラチン＋ペメトレキセド、カルボプラチン＋ペメトレキセド、及び、ゲムシタビン＋パクリタキセル結合粒子から選択される、請求項２４に記載の組合せ医薬。
  26. 追加の治療薬が、代謝拮抗薬である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
  27. 追加の治療薬が、細胞毒性薬である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
  28. 追加の治療薬が、免疫療法薬である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
  29. 免疫療法薬が、副刺激分子に対する抗体治療薬及びサイトカインに対する抗体から選択される、請求項２８に記載の組合せ医薬。
  30. 追加の治療薬が、副刺激分子に対する抗体治療薬である、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
  31. 追加の治療薬が、抗がんワクチンである、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
  32. 追加の治療薬が、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ａｒａ−Ｃ、パクリタキセル、ミスラマイシン、デオキシコホルマイシン、マイトマイシンＣ、Ｌ−アスパラギナーゼ、インターフェロン類、エトポシド、及びテニポシドから選択される、請求項１〜１８のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
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