JPH025750B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 〈産業上の利用分野〉 本発明は医薬品として有用なプロスタグランジ
ンE₁誘導体の新規な製造法に関する。

さらに詳しくは△⁷−プロスタグランジンE₁誘
導体の７，８位の２重結合を０価のパラジウム触
媒の存在下に水素化有機スズ化合物で還元するこ
とにより医薬品として有用なプロスタグランジン
E₁誘導体を製造する方法に関する。

〈従来技術〉 プロスタグランジンE₁誘導体は血小板凝集阻
害作用、血管拡張作用、抗潰瘍作用、免疫抑制作
用等の生理作用を有し、臨床への応用が行なわれ
ている化合物である。従来、該プロスタグランジ
ンE₁誘導体を△⁷−プロスタグランジンE₁誘導体
を出発原料として得る方法としては、該△⁷−プ
ロスタグランジンE₁誘導体をα，α′−アゾビスイ
ソブチロニトリルやビス−ｔ−ブチルパーオキシ
ドなどのラジカル開始剤の存在下に水素化トリブ
チルスズのような水素化有機スズ化合物によつて
ラジカル反応を経由して還元反応を実施し、その
目的を完遂していた。特にこの反応の難点を挙げ
るとすれば熱にさほど安定とはいえない△⁷−プ
ロスタグランジンE₁誘導体を高温でラジカル的
な還元反応を実施するという点であり、特に後記
式〔〕においてＡが硫黄原子の化合物である△
^７−５−チアプロスタグランジンE₁誘導体は、そ
の反応中間体がアリルサルフアイドラジカルとな
るために容易に分解してしばしば望ましくない副
生成物を与えることがある。また、反応を完結す
るためには大過剰量の水素化有機スズ化合物を用
いる必要があるなど実用上の問題点があつた。

〈発明の目的〉 本発明者らは△⁷−プロスタグランジンE₁誘導
体からプロスタグランジンE₁誘導体を製造する
さらに有利な化学合成法を見出すべく鋭意研究し
た結果、△⁷−プロスタグランジンE₁誘導体を０
価のパラジウム触媒の存在下に水素化有機スズ化
合物を用いて非ラジカル的な共役還元反応をせし
めることにより、より低温で効率的かつ高収率で
該共役還元反応が進行することを見出し本発明に
到達したものである。

しかして本発明の目的は、△⁷−プロスタグラ
ンジンE₁誘導体の７，８位の二重結合を選択的
に還元し、医薬品として有用なプロスタグランジ
ンE₁誘導体を工業的に有利な方法で、しかも効
率よく得ることにある。

〈発明の構成および作用効果〉 本発明の製造法は、下記式〔〕 〔式中、R¹は水素原子、C₁〜C₁₀アルキル基、
置換もしくは非置換のフエニル基、置換もしくは
非置換のC₃〜C₁₀シクロアルキル基、または置換
もしくは非置換のフエニル（C₁〜C₂）アルキル
基を表わし、R²，R³は同一もしくは異なり、水
素原子、トリ（C₁〜C₇）炭化水素シリル基、ま
たは水酸基の酸素原子とともにアセタール結合を
形成する基を表わし、R⁴は水素原子、メチル基、
またはビニル基を表わし、R⁵は酸素原子を含ん
でいてもよい直鎖もしくは分枝鎖C₃〜C₈アルキ
ル基；置換されていてもよいフエニル基、フエノ
キシ基もしくはC₃〜C₁₀シクロアルキル基；また
はC₁〜C₆アルコキシ基、置換されていてもよい
フエニル基、フエノキシ基、もしくはC₃〜C₁₀シ
クロアルキル基で置換されている直鎖もしくは分
枝鎖C₁〜C₅アルキル基を表わし、Ａはメチレン
基または硫黄原子を表わし、Ｂは単結合またはメ
チレン基を表わす。表示〓〓は7Z体、7E体、ま
たは7Z体と7E体とが任意の割合で共存すること
を示す。〕 で表わされる△⁷−プロスタグランジンE₁誘導体
を０価のパラジウム触媒の存在下に水素化有機ス
ズ化合物で還元せしめることを特徴とする下記式
〔〕 〔式中、R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，Ａ，およびＢ
は前記定義に同じである。〕 で表わされるプロスタグランジンE₁誘導体の製
造法である。

本発明の製造法は、上記したとおり７，８位に
二重結合を有する上記式〔〕で表わされる△⁷
−プロスタグランジンE₁誘導体を出発原料とし
て、その二重結合を選択的に還元してプロスタグ
ランジンE₁誘導体を製造するものである。

上記式〔〕においてR¹は水素原子、C₁〜C₁₀
アルキル基、置換もしくは非置換のフエニル基、
置換もしくは非置換のC₃〜C₁₀シクロアルキル基、
または置換もしくは非置換のフエニル（C₁〜C₂）
アルキル基を表わす。

C₁〜C₁₀のアルキル基としては、例えば、メチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、iso−プロピル、ｎ
−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペ
ンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オク
チル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル等の直鎖状または
分岐状のものを挙げることができる。

直換もしくは非置換のフエニル基の置換基とし
ては、例えばハロゲン原子、ヒドロキシ基、C₂
〜C₇アシロキシ基、ハロゲン原子で置換されて
もよいC₁〜C₄アルキル基、ハロゲン原子で置換
されていてもよいC₁〜C₄アルコキシ基、ニトリ
ル基、カルボキシル基又は（C₁〜C₆）アルコキ
シカルボニル基等が好ましい。ハロゲン原子とし
ては、弗素、塩素又は臭素等、特に弗素または塩
素が好ましい。C₂〜C₇アシロキシ基としては、
例えばアセトキシ、プロピオニルオキシ、ｎ−ブ
チリルオキシ、iso−ブチリルオキシ、ｎ−バレ
リルオキシ、iso−バレリルオキシ、カプロイル
オキシ、エナンチルオキシまたはベンゾイルオキ
シを挙げることができる。

ハロゲンで置換されていてもよいC₁〜C₄アル
キル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、クロロメチル、
ジクロロメチル、トリフルオロメチル等を好まし
いものとして挙げることができる。ハロゲンで置
換されていてもよいC₁〜C₄アルコキシ基として
は、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、iso−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、クロロメ
トキシ、ジクロロメトキシ、トリフルオロメトキ
シ等が好ましいものとして挙げることができる。
（C₁〜C₆）アルコキシカルボニル基としては、例
えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、
ブトキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル
等を挙げることができる。

置換フエニル基は、上記の如き置換基を１〜３
個、好ましくは１個持つことができる。

置換もしくは非置換のC₃〜C₁₀シクロアルキル
基としては、上記したと同じ置換基で置換されて
いるかまたは非置換の、飽和または不飽和のC₃
〜C₁₀、好ましくはC₅〜C₆、特に好ましくはC₆の
基、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘプチ
ル、シクロオクチル、シクロデシル等を挙げるこ
とができる。

置換もしくは非置換のフエニル（C₁〜C₂）ア
ルキル基としては、該フエニル基が上記したと同
じ置換基で置換されているか又は非置換のベンジ
ル、α−フエネチル、β−フエネチルを挙げられ
る。

R¹としては、水素原子、C₁〜C₁₀アルキル基が
好ましい。

R²およびR³は同一もしくは異なり、水素原子、
トリ（C₁〜C₇）炭化水素シリル基または水酸基
の酸素原子と共にアセタール結合を形成する基で
ある。

トリ（C₁〜C₇）炭化水素シリル基としては、
例えばトリメチルシリル、トリエチルシリル、ｔ
−ブチルジメチルシリル基の如きトリ（C₁〜C₄）
アルキルシリル、ｔ−ブチルジフエニルシリル基
の如きジフエニル（C₁〜C₄）アルキルシリル、
ジメチルフエニルシリル基の如きフエニル（C₁
〜C₄）アルキルシリルまたはトリベンジルシリ
ル基等を好ましいものとして挙げることができ
る。

水酸基の酸素原子と共にアセタール結合を形成
する基としては、例えばメトキシメチル、１−エ
トキシエチル、２−メトキシ−２−プロピル、２
−エトキシ−２−プロピル、（２−メトキシエト
キシ）メチル、ベンジルオキシメチル、２−テト
ラヒドロピラニル、２−テトラヒドロフラニル又
は６，６−ジメチル−３−オキサ−２−オキソビ
シクロ〔3.1.0〕ヘキス−４−イル基を挙げるこ
とができる。これらのうち、２−テトラヒドロピ
ラニル、２−テトラヒドロフラニル、１−エトキ
シエチル、２−メトキシ−２−プロピル、（２−
メトキシエトキシ）メチル又は６，６−ジメチル
−３−オキサ−２−オキソビシクロ〔3.1.0〕ヘ
キス−４−イル基が特に好ましい。

R²またはR³としては、これらのうち水素原子、
トリ（C₁〜C₄）アルキルシリル基、ジフエニル
（C₁〜C₄）アルキルシリル基、フエニルジ（C₁〜
C₄）アルキルシリル基、２−テトラヒドロピラ
ニル基、２−テトラヒドロフラニル基、１−エト
キシエチル基、２−エトキシ−２−プロピル基、
（２−メトキシエトキシ）メチル基、又は６，６
−ジメチル−３−オキサ−２−オキソ−ビシクロ
〔3.1.0〕ヘキス−４−イル基が好ましい。

上記式〔〕においてR⁴は水素原子、メチル
基またはビニル基を表わす。

上記式〔〕においてR⁵は酸素原子を含んで
いてもよい直鎖もしくは分枝鎖C₃〜C₈アルキル
基；置換されていてもよいフエニル基、フエノキ
シ基もしくはC₃〜C₁₀シクロアルキル基；または
C₁〜C₆アルコキシ基、置換されていてもよいフ
エニル基、フエノキシ基もしくはC₃〜C₁₀シクロ
アルキル基で置換されている直鎖もしくは分枝鎖
C₁〜C₅アルキル基を表わす。

酸素原子を含んでいてもよい直鎖もしくは分枝
鎖C₃〜C₈アルキル基としては２−メトキシエチ
ル、２−エトキシエチル、プロピル、ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、１−メ
チルブチル、２−メチルブチル、２−メチルヘキ
シル、２−メチル−２−ヘキシル、２−ヘキシ
ル、１，１−ジメチルペンチル基、好ましくは２
−メトキシエチル、ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−２−メチル−ヘキシ
ル、１−メチルブチル基、特に好ましくはブチ
ル、ペンチル基をあげることができる。

置換されていてもよいフエニル基、フエノキシ
基の置換基としてはR¹の置換フエニル基の置換
基としてあげた置換基によつて置換されていても
よい。また置換されていてもよいC₃〜C₇シクロ
アルキル基としては上記したと同り置換基で置換
されているかまたは非置換の飽和または不飽和の
C₃〜C₁₀、好ましくはC₄〜C₇、特に好ましくは
C₅，C₆のシクロアルキル基、例えばシクロプロ
ピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロ
ヘキセニル、シクロヘプチル、シクロオクチル、
シクロデシル基等を挙げることができる。

C₁〜C₆アルコキシ基、置換されていてもよい
フエニル基、フエノキシ基もしくはC₃〜C₁₀シク
ロアルキル基で置換されている直鎖もしくは分枝
鎖C₁〜C₅アルキル基のうちでC₁〜C₆アルコキシ
基としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポ
キシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキ
シ、ヘキシルオキシ基などがあげられ、置換され
ていてもよいフエニル基、フエノキシ基としては
前記のものをそのまま好適にあげることができ
る。C₃〜C₁₀シクロアルキル基としても前記のも
のをそのまま好適にあげることができ、直鎖もし
くは分枝鎖C₁〜C₅アルキル基としてはメチル、
エチル、プロピル、iso−プロピル、ブチル、iso
−ブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル
基などをあげることができ、置換基はその任意の
位置に結合していてもよい。

上記式〔〕においてＡはメチレン基または硫
黄原子を表わす。Ａがメチレン基を表わすときは
上記式〔〕は、下記式〔−１〕 〔式中、R¹，R²，R³，R⁴，R⁵、およびＢは前
記定義に同じである。〕 で表わされる△⁷−プロスタグランジンE₁誘導体
を意味し、Ａが硫黄原子を表わすときは上記式
〔〕は、下記式〔−２〕 〔式中、R¹，R²，R³，R⁴，R⁵、およびＢは前
記定義に同じである。〕 で表わされる５−チア−△⁷−プロスタグランジ
ンE₁誘導体を意味する。

上記式〔〕においてＢは単結合またはメチレ
ン基を表わす。Ｂが単結合を表わすときは上記式
〔〕は、下記式〔−３〕 〔式中、R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，およびＡは前
記定義に同じである。〕 で表わされる△⁷−プロスタグランジンE₁誘導体
を意味し、Ｂがメチレン基を表わすときは上記式
〔〕は、下記式〔−４〕 〔式中、R¹，R²，R³，R⁴，R⁵、およびＡは前
記定義に同じである。〕 で表わされる15−デオキシ−16−ヒドロキシ−△
^７−プロスタグランジンE₁誘導体を意味する。

上記式〔〕（〔−１〕，〔−２〕，〔−３〕
、
および〔−４〕も含む）において表示〓〓はそ
の二重結合の立体化学が7Z体、7E体、または7Z
体と7E体とが任意の割合で共存することを示す。

また上記式〔〕（〔−１〕，〔−２〕，〔−
３〕，および〔−４〕も含む）で表わされる化
合物において、そのシクロペンタノン環上に結合
している置換基の立体配置は天然のプロスタグラ
ンジンE₁と同一の立体配置をしている下記式 〔式中、R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，ＡおよびＢは
前記定義に同じである。〕 で表わされる立体異性体とその鏡像体である下記
式〔〕ent 〔式中、R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，ＡおよびＢは
前記定義に同じである。〕 で表わされる立体異性体あるいはそれら両者の任
意の割合の混合物をも含むものである。

また、OR³，R⁴およびR⁵が置換している炭素
は不斉炭素であるために２種類の光学異性体が存
在するがいずれの光学異性体でもあるいはそれら
の任意の割合の混合物をも含むものである。

本発明の出発原料となる△⁷−プロスタグラン
ジンE₁誘導体は本発明者らが別途提案した方法
（例えば、特開昭58−83670号公報などを参照）に
よつて、下記の反応式に示されるように、保護さ
れた（光学活性）４−ヒドロキシ−２−シクロペ
ンテノンに対する有機銅化合物の共役付加により
得られたエノラート中間体のアルドール縮合体で
ある７−ヒドロキシプロスタグランジンE₁誘導
体を脱水反応に付すことにより容易に得られる。

〔上記反応式中、R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，Ａ、
およびＢは前記定義に同じである。またR¹¹，
R²¹，R³¹はそれぞれR¹，R².R³の定義から水素原
子である場合のみと除外した定義に同じである。〕 本発明の出発原料である上記式〔〕で表わさ
れる△⁷−プロスタグランジンE₁誘導体の好まし
い具体例としては下記に示した化合物をあげるこ
とができる。なおプロスタグランジンE₁はPGE₁
の形で略記する。また、いずれの化合物とも7Z
体、7E体の幾何異性体が存在するが、両者とも
同様に本発明の出発原料として用いることができ
るため、特に区別して表現しないがいずれの異性
体も含むものと理解されるべきである。

(1) △⁷−PGE₁ (2) 15−メチル−△⁷−PGE₁ (3) 15−ビニル−△⁷−PGE₁ (4) 20−メチル−△⁷−PGE₁ (5) 20−エチル−△⁷−PGE₁ (6) 17（Ｓ），20−ジメチル−△⁷−PGE₁ (7) 17（Ｒ），20−ジメチル−△⁷−PGE₁ (8) 16−メチル−△⁷−PGE₁ (9) 16，16−ジメチル−△⁷−PGE₁ (10) 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シク
ロペンチル−△⁷−PGE₁ (11) 16，17，18，19，20−ペンタノル−15−シク
ロヘキシル−△⁷−PGE₁ (12) 17，18，19，20−テトラノル−16−シクロヘ
キシル−△⁷−PGE₁ (13) 18−オキサ−△⁷−PGE₁ (14) 17，18，19，20−テトラノル−16−フエニ
ル−△⁷−PGE₁ (15) 17，18，19，20−テトラノル−16−フエノ
キシ−△⁷−PGE₁ (16) 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−△⁷−
PGE₁ (17) 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−16−メチ
ル−△⁷−PGE₁ (18) 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−16−ビニ
ル−△⁷−PGE₁ (19) 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−20−メチ
ル−△⁷−PGE₁ (20) 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−17，18，
19，20−テトラノル−16−シクロヘキシル−△
^７−PGE₁ (21) 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−17，18，
19，20−テトラノル−16−フエニル−△⁷−
PGE₁ (22) 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−17，20−
ジメチル−△⁷−PGE₁ (23) (1)〜（22）の５−チア−△⁷−PGE₁誘導体 (24) (1)〜（23）の化合物の鏡像体 (25) (1)〜（24）のメチルエステル (26) (1)〜（24）のエチルエステル (27) (1)〜（26）の化合物の水酸基（11位と15位
または16位）が２−テトラヒドロピラニル基お
よび／またはｔ−ブチルジメチルシリル基で保
護された化合物 などを一例としてあげることができるが、これ
らに限定されるものではない。また(1)〜（27）の
化合物の15−エピ体（または16−エピ体）および
その鏡像体もあわせてあげられる。

本発明方法は上記式〔〕の７，８位の二重結
合を選択的に還元し、上記式〔〕で表わされる
プロスタグランジンE₁誘導体に導くことにある。
すなわち、上記式〔〕で表わされる△⁷−プロ
スタグランジンE₁誘導体を０価のパラジウム触
媒の存在下に水素化有機スズ化合物と反応せしめ
て対応する上記式〔〕で表わされるプロスタグ
ランジンE₁誘導体を容易に得ることができる。

上記反応において用いられる０価のパラジウム
触媒としては０価のパラジウムそのもの、あるい
は適当な配位子といつしよになつて錯体を形成し
ているものなどがあげられるが触媒効率の点を考
慮すると有機物に対する溶解性が向上している０
価のパラジウム錯体が好ましい。かかる０価のパ
ラジウム触媒の配位子としては１，２−ジフエニ
ルホスフイノエタン、メチルジフエニルホスフイ
ン、トリフエニルホスフイン、ジベンジリデンア
セトンなどをあげることができるがトリフエニル
ホスフインが特に好ましく、該配位子の配位した
０価のパラジウム錯体としてはテトラキス（トリ
フエニルホスフイン）パラジウム（０）をあげる
ことができる。

また、反応系内で還元されて０価のパラジウム
触媒が生成しても反応は進行し、本発明として好
ましく実施できる。

かかる０価のパラジウム触媒の使用量はその触
媒能と関連しているが通常原料化合物〔〕に対
して10モル％〜0.01モル％、好ましくは３モル％
〜0.1モル％量用いれば充分である。

水素化有機スズ化合物としては、例えば、二水
素化ジブチルスズ、水素化トリブチルスズ、重水
素化トリブチルスズ、水素化トリフエニルスズな
どがあげられるが、入手容易な水素化トリブチル
スズが特に好ましい。

水素化有機スズ化合物の使用量はその反応性に
よつて異なるが、通常、原料化合物〔〕に対し
て１当量から1000当量、好ましくは１当量から
100当量、特に好ましくは２当量から10当量用い
られる。反応溶媒は必要に応じて用いる場合もあ
り、通常、ベンゼン、テトラヒドロフラン、クロ
ロホルム、ジオキサンなどが用いられるが無溶媒
でも反応は進行し、反応系が均一となる場合には
無溶媒の方が好ましい。

反応温度は０℃〜100℃の範囲で行なわれ、好
ましくは20℃〜60℃の範囲で行なわれ、反応時間
は１〜48時間の範囲で行なわれるが、反応温度と
反応時間は用いる触媒や還元剤によつても異なる
ことが通常であり、ガスクロマトグラフイー、液
体クロマトグラフイー、薄層クロマトグラフイー
などの分析手段を用いて追跡しながら反応を実施
するのが効果的である。

反応終了後、上記式〔〕で表わされるプロス
タグランジンE₁誘導体は、通常の方法により、
例えば水の添和、抽出、洗浄、乾燥、Ｄ別、濃縮
後クロマトグラフイー等の分離手段を用いて分離
精製することができる。

かくして上記式〔〕で表わされるプロスタグ
ランジンE₁誘導体が単離されるが上記式〔〕
natおよび上記式〔〕eatからはそれぞれ対応す
るプロスタグランジンE₁誘導体である下記式
〔〕natおよび下記式〔〕ent 〔式中、R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，Ａ、およびＢ
は前記定義に同じである。〕 で表わされる立体配置を有するプロスタグランジ
ンE₁誘導体が主生成物として得られることにな
る。

かかる上記式〔〕で表わされるプロスタグラ
ンジンE₁誘導体の具体例としては上記式〔〕
で表わされる△⁷−プロスタグランジンE₁誘導体
の具体例に対応する化合物がそのままあげられ
る。

かくして本発明によつて、ラジカル反応を回避
し、しかも温和な条件下に高収率で△⁷−プロス
タグランジンE₁誘導体が得られる有用な合成法
が完成されるに到つた。

以下本発明を実施例により説明する。

実施例 １ プロスタグランジンE₁メチルエステル11，15
−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）エーテル
の合成 △⁷−プロスタグランジンE₁メチルエステル11，
15−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）エーテル
（55.4ｇ、93.3mmol）にテトラキス（トリフエニ
ルホスフイン）パラジウム（０）（538mg、
0.467mmol）を加え窒素雰囲気下室温で撹拌した
反応液中に、水素化トリブチルスズ（81.5ｇ、
280mmol）を12時間かけて徐々に滴下した。滴
下終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液100mlを
加え、15分間撹拌後ヘキサン（300ml×３）抽出
し、得られた有機層を食塩水で洗浄した。分離さ
れた有機層を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、
ロ別後濃縮して165ｇの粗生成物を得た。このも
のをシリカゲルカラムクロマトグラフイー（シリ
カゲル１Kg；ヘキサン→ヘキサン：酢酸エチル＝
９：１）に付して分離し、プロスタグランジン
E₁メチルエステル11，15−ビス（ｔ−ブチルジ
メチルシリル）エーテル（49.5ｇ、83.0mmol89
％を得た。

IR（neat）：1743，1253，835，774cm^-1 NMR（δppm in CDCl₃）： ０〜0.2（ｍ，12H），0.89（ｓ，18H），0.7〜
1.1（ｍ，3H），1.1〜3.0（ｍ，24H），3.70（ｓ，
3H），3.7〜4.4（ｍ，2H），5.4〜5.7（ｍ，2H） 実施例 ２ 17（Ｒ），20−ジメチル−５−チアプロスタグラ
ンジンE₁メチルエステル11，15−ビス（ｔ−
ブチルジメチルシリル）エーテルの合成 17（Ｒ），20−ジメチル−５−チア−△⁷−プロ
スタグランジンE₁メチルエステル11，15−ビス
（ｔ−ブチルジメチルシリル）エーテル29.7ｇ、
46.3mmol）とテトラキス（トリフエニルホスフ
イン）パラジウム（０）（534mg、0.463mmol）の
混合物中に水素化トリブチルスズ（53.9ｇ、
185mmol）を室温で８時間かかつて滴下した。
実施例１と同様の後処理、分離精製をして17
（Ｒ），20−ジメチル−５−チアプロスタグランジ
ンE₁メチルエステル11，15−ビス（ｔ−ブチル
ジメチルシリル）エーテル（27.0ｇ、42.0mmol，
91％）を得た。

NMR（δppm in CDCl₃）： ０〜0.2（ｍ，12H），0.87（ｓ，18H），0.7〜
1.1（ｍ，6H），1.1〜3.0（ｍ，27H），3.62（ｓ，
3H），3.8〜4.3（ｍ，2H），5.4〜5.6（ｍ，2H） 実施例 ３ 17（Ｓ），20−ジメチル−５−チアプロスタグラ
ンジンE₁メチルエステル11，15−ビス（ｔ−
ブチルジメチルシリル）エーテルの合成 17（Ｓ），20−ジメチル−５−チア−△⁷−プロ
スタグランジンE₁メチルエステル11，15−ビス
（ｔ−ブチルジメチルシリル）エーテル（7.1ｇ、
11.09mmol）とテトラキス（トリフエニルホスフ
イン）パラジウム（０）（384mg、0.33mmol）の
混合物中に水素化トリブチルスズ（19.4ｇ、
66.5mmol）を室温で６時間かかつて滴下した。
実施例１と同様の後処理、分離精製をして17
（Ｓ），20−ジメチル−５−チアプロスタグランジ
ンE₁メチルエステル11，15−ビス（ｔ−ブチル
ジメチルシリル）エーテル（6.35ｇ、9.9mmol、
89％）を得た。

NMR（δppm in CDCl₃）： ０〜0.2（ｍ，12H），0.87（ｓ，18H），0.7〜
1.1（ｍ，6H），1.1〜3.0（ｍ，27H），3.63（ｓ，
3H），3.8〜4.3（ｍ，2H），5.4〜5.6（ｍ，2H） 実施例 ４ 17（Ｓ），20−ジメチル−５−チアプロスタグラ
ンジンE₁メチルエステルの合成 17（Ｓ），20−ジメチル−５−チア−△⁷−プロ
スタグランジンE₁メチルエステル（1.20ｇ、
2.91mmol）とテトラキス（トリフエニルホスフ
イン）パラジウム（０）（17mg、0.015mmol）の
テトラヒドロフラン（３ml）溶液に水素化トリブ
チルスズ（2.50ｇ、8.6mmol）を48時間かかつて
滴下した。実施例１にならつて酢酸エチルで抽出
し、以下同様に分離精製（シリカゲル20ｇ；ヘキ
サン：酢酸エチル＝１：３）して17（Ｓ），20−ジ
メチル−５−チアプロスタグランジンE₁メチル
エステル（1.00ｇ、2.42mmol、83％）を得た。

NMR（δppm in CDCl₃）： 0.9（ｍ，6H），1.2〜1.6（ｍ，15H），1.8〜2.8
（ｍ，10H），3.67（ｓ，3H），4.2〜4.2（ｍ，
2H），5.7（ｍ，2H） 実施例 ５ 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−16−メチルプ
ロスタグランジンE₁メチルエステル11，16−
ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）エーテルの
合成 15−デオキシ−16−ヒドロキシ−16−メチル−
△⁷−プロスタグランジンE₁メチルエステル11，
16−ビス（ｔ−ブチルジメチルシリル）エーテル
（3.72ｇ、5.85mmol）とテトラキス（トリフエニ
ルホスフイン）パラジウム（０）（68mg、
0.059mmol）の混合液に水素化トリブチルスズ
（6.81ｇ、23.4mmol）を室温で５時間かけて滴下
した。実施例１と同様に後処理、分離精製して15
−デオキシ−16−ヒドロキシ−16−メチルプロス
タグランジンE₁メチルエステル11，16−ビス
（ｔ−ブチルジメチルシリル）エーテル（3.13ｇ、
4.91mmol、84％）で得た。

NMR（δppm in CDCl₃）： ０〜0.2（ｍ，12H），0.86（ｓ，18H），0.7〜
1.1（ｍ，3H），1.13（ｓ，3H），1.1〜3.3（ｍ，
24H），3.67（ｓ，3H），3.9〜4.1（ｍ，1H），
5.4〜5.7（ｍ，2H）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下記式〔〕 〔式中、R¹は水素原子、C₁〜C₁₀アルキル基、
   置換もしくは非置換のフエニル基、置換もしくは
   非置換のC₃〜C₁₀シクロアルキル基、または置換
   もしくは非置換のフエニル（C₁〜C₂）アルキル
   基を表わし、R²，R³は同一もしくは異なり、水
   素原子、トリ（C₁〜C₇）炭化水素シリル基、ま
   たは水酸基の酸素原子とともにアセタール結合を
   形成する基を表わし、R⁴は水素原子、メチル基、
   またはビニル基を表わし、R⁵は酸素原子を含ん
   でいてもよい直鎖もしくは分枝鎖C₃〜C₈アルキ
   ル基；置換されていてもよいフエニル基、フエノ
   キシ基もしくはC₃〜C₁₀シクロアルキル基；また
   はC₁〜C₆アルコキシ基、置換されていてもよい
   フエニル基、フエノキシ基、もしくはC₃〜C₁₀シ
   クロアルキル基で置換されている直鎖もしくは分
   枝鎖C₁〜C₅アルキル基を表わしＡはメチレン基
   または硫黄原子を表わし、Ｂは単結合またはメチ
   レン基を表わす。表示〓〓は7Z体、7E体、また
   は7Z体と7E体とが任意の割合で共存することを
   示す。〕 で表わされる△⁷−プロスタグランジンE₁誘導体
   を０価のパラジウム触媒の存在下に水素化有機ス
   ズ化合物で還元せしめることを特徴とする下記式
   〔〕 〔式中、R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，Ａ、およびＢ
   は前記定義に同じである。〕 で表わされるプロスタグランジンE₁誘導体の製
   造法。 ２ 水素化有機スズ化合物が水素化トリブチルス
   ズである特許請求の範囲第１項記載のプロスタグ
   ランジンE₁誘導体の製造法。 ３ ０価のパラジウム触媒がテトラキス（トリフ
   エニルホスフイン）パラジウム（０）である特許
   請求の範囲第１項または第２項記載のプロスタグ
   ランジンE₁誘導体の製造法。 ４ R¹が水素原子またはC₁〜C₁₀のアルキル基で
   ある特許請求の範囲第１項〜第３項のいずれか１
   項記載のプロスタグランジンE₁誘導体の製造法。 ５ R²とR³は同一もしくは異なり水素原子、ト
   リ（C₁〜C₄）アルキルシリル基、ジフエニル
   （C₁〜C₄）アルキルシリル基、フエニルジ（C₁〜
   C₄）アルキルシリル基、２−テトラヒドロピラ
   ニル基、２−テトラヒドロフラニル基、１−エト
   キシエチル基、２−エトキシ−２−プロピル基、
   （２−メトキシエトキシ）メチル基、または６，
   ６−ジメチル−３−オキサ−２−オキソビシクロ
   〔３，１，０〕ヘキス−４−イル基である特許請
   求の範囲第１項〜第４項のいずれか１項記載のプ
   ロスタグランジンE₁誘導体の製造法。 ６ R⁴が水素原子である特許請求の範囲第１項
   〜第５項のいずれか１項記載のプロスタグランジ
   ンE₁誘導体の製造法。 ７ R⁴がメチル基である特許請求の範囲第１項
   〜第５項のいずれか１項記載のプロスタグランジ
   ンE₁誘導体の製造法。 ８ R⁴がビニル基である特許請求の範囲第１項
   〜第５項のいずれか１項記載のプロスタグランジ
   ンE₁誘導体の製造法。 ９ R⁵がブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、
   １−メチルブチル基、１−メチルペンチル基、１
   −メチルヘキシル基、２−メチルペンチル基、２
   −メチルヘキシル基、シクロペンチル基、シクロ
   ヘキシル基、シクロヘキシルメチル基、またはフ
   エニル基である特許請求の範囲第１項〜第８項の
   いずれか１項記載のプロスタグランジンE₁誘導
   体の製造法。 １０ Ａがメチレン基である特許請求の範囲第１
   項〜第９項のいずれか１項記載のプロスタグラン
   ジンE₁誘導体の製造法。 １１ Ａが硫黄原子である特許請求の範囲第１項
   〜第９項のいずれか１項記載のプロスタグランジ
   ンE₁誘導体の製造法。 １２ Ｂが単結合である特許請求の範囲第１項〜
   第１１項のいずれか１項記載のプロスタグランジ
   ンE₁誘導体の製造法。 １３ Ｂがメチレン基である特許請求の範囲第１
   項〜第１１項のいずれか１項記載のプロスタグラ
   ンジンE₁誘導体の製造法。