JPH0331178B2

JPH0331178B2 -

Info

Publication number: JPH0331178B2
Application number: JP58147234A
Authority: JP
Inventors: Yoshiharu Oguchi; Kenichi Matsunaga; Masanori Ubusawa; Noryuki Toyoda; Takao Furusho; Takami Fujii; Chikao Yoshikumi
Original assignee: Kureha Corp
Current assignee: Kureha Corp
Priority date: 1983-08-11
Filing date: 1983-08-11
Publication date: 1991-05-02
Also published as: JPS6045528A

Description

【発明の詳細な説明】本発明はカワラタケ属に属する担子菌由来の蛋
白多糖体を主成分とする虚血性脳疾患改善剤に係
り、詳しくはクレスチンよりなる虚血性脳疾患改
善剤に関する。該クレスチンは、抗腫瘍剤として
既に社会に提供されており、極めて低毒性で、且
つ腸内菌叢攪乱などの心配がなく、長期投与が可
能である。また、変異原性やアレルギー反応など
にも影響を与えず、したがつて、健康な人に対す
る催奇形成や、アレルギー反応の危険もなく、極
めて安全な物質である。本発明者等は、本発明の前記蛋白多糖体が抗腫
瘍効果に加え虚血性脳疾患改善剤としての薬理効
果をも有していることを知見し、本発明に至つた
ものである。本発明の虚血性脳疾患改善剤の活性成分である
蛋白多糖体は、例えば特公昭46−17149号公報，
特公昭51−36322号公報，特公昭56−14274号公
報，特公昭56−14276号公報，特公昭56−39288号
公報などに記載されている公知の物質であり、カ
ワラタケ属に属する担子菌を培養して得られる菌
糸体、培養物（Broth）又は子実体の熱水又はア
ルカリ性水溶液による抽出物であつて、約18〜38
％の蛋白質を含み、5000〜300000（超遠心分離測
定法）の分子量を有するものである。本発明の蛋
白多糖体のうち、カワラタケ菌糸体［FERM−
P2412（ATCC20547）］由来の蛋白多糖体は、前
記したとおり、クレスチンという商品名で市販さ
れているものであり（最近の新薬第28集14〜16ペ
ージ，1977年及び第29集96〜101ページ，1978年、
医薬品要覧第1346ページ，昭和54年５月第６版，
薬業時報社発行、医療薬日本医薬品集第７版第
240ページ，1983年，薬業時報社発行）、PS−Ｋ
とも呼称されているものであつて、その性状の一
端を示せば次のとおりである。主要画分の糖部分はβ−Ｄ−グルカンで、この
グルカン部分の構造は１→３，１→４および１→
６結合を含む分枝構造であり、蛋白質の構成アミ
ノ酸は、アスパラギン酸，グルタミン酸等の酸性
アミノ酸とバリン，ロイシン等の中性アミノ酸が
多く、リジン，アルギニン等の塩基性アミノ酸は
少ない。水に可溶で、メタノール，ピリジン，ク
ロロホルム，ベンゼン，ヘキサンには殆んど溶け
ない。約120℃から徐々に分解する。本発明の活性物質である前記蛋白多糖体を投与
した動物の赤血球では、機械的溶血に対する溶血
率の低下、即ち変形能の向上がみられた。脳虚血
状態における血流は微小循環であり、本発明の活
性物質は、赤血球の変形能向上作用が認められる
ことにより、血液の循環を容易にし得ることが明
らかになつた。また、アラキドン酸による血栓死
を抑制する作用がある。本発明の蛋白多糖体は、その毒性が極めて低く
且つ副作用も殆んど生起しないなど、生体に対し
て非常に安全な物質であると知られている。本発
明の蛋白多糖体の急性毒性値を下記表−１に示
す。【表】なお、上掲表−１に示される急性毒性値は、下
記試験法により調べたものである。マウスはICR−JCL系、４〜５週令、体重21〜
24ｇのものを、ラツトは呑竜系、４〜５週令、体
重100〜150ｇのものを用いた。本発明蛋白多糖体
の投与経路は、静脈内、皮下、腹腔内および経口
の四経路の投与を実施した。本発明の蛋白多糖体
を生理食塩水に溶解して投与し、７日間にわた
り、一般症状、死亡ならびに体重について観察
し、観察期間終了後に屠殺剖検した。表−１に示されるように、ラツト、マウスとも
投与可能な最大投与量においてもまつたく死亡例
は認められず、LD₅₀値の算定が事実上不可能な
程に、本発明の蛋白多糖体は生体に対して極めて
安全である。すなわち、本発明の蛋白多糖体は急性毒性も極
めて低く、安全な医薬品であり、赤血球変形態向
上作用、血栓死抑制作用等を示すことより虚血性
脳疾患改善剤として有用である。本発明の虚血性
脳疾患改善剤は、脳血栓又は動脈硬化による脳梗
塞を伴う虚血性疾患等に有効である。本発明の蛋白多糖体は、虚血性脳疾患改善剤と
して用いる場合、任意の剤型にすることができ
る。又、投与も各経路で行なわれる。経口投与の場合には、それに適用される錠剤、
顆粒剤、散剤、カプセル剤などは、それらの組成
物中に製剤上一般に使用される結合剤、包含剤、
賦形剤、潤滑剤、崩壊剤、湿潤剤のような添加物
を含有していてもよく、又経口用液体製剤として
用いる場合は、内用水剤、振とう合剤、懸濁液
剤、乳剤、シロツプ剤の形態であつてもよく、又
使用する前に再溶解させる乾燥生成物の形態であ
つてもよい。さらに、このような液体製剤は普通
用いられる添加剤、保存剤のいずれを含有しても
よい。注射用の場合には、その組成物は安定剤、
緩衝剤、保存剤、等張化剤などの添加剤を含んで
いてもよく、単位投与量アンプル、又は多投与量
容器中で提供される。なお、上記組成物は水溶
液、懸濁液、溶液、油性または水性ビヒクル中の
乳液のような形態であつてもよく、一方活性成分
は使用する前に適当なビヒクルたとえば発熱物質
不含の滅菌した水で再溶解させる粉末であつても
よい。本発明の虚血性脳疾患改善剤は人間及び動物に
経口的または非経口的に投与されるが経口投与が
好ましい。経口的投与は舌下投与を包含する。非
経口的投与は注射、例えば皮下、筋肉、静脈注
射、点滴などを含む。本発明の虚血性脳疾患改善剤の投与量は動物か
人間により、また年齢、個人差、病状などに影響
されるので、場合によつては下記範囲外の量を投
与する場合も生ずるが、一般に人間を対象とする
場合、本発明活性物質の経口投与量は体重１Kg、
１日当り10〜1000mg、好ましくは20〜600mgを１
回から３回に分けて投与する。また、本発明の虚血性脳疾患改善剤は、CO₂，
パパベリン，ナイリドリン，イソクスプリン，ヘ
キサベンジン，シクランデレート，ATP，
ADP，AMP，アセタゾラミド，高張ブドウ糖
液，ラウバシン，ピリチオキシン等の脳血管拡張
剤と併用することにより、併用効果が期待でき
る。また、抗動脈硬化剤と併用することもでき
る。実施例１赤血球の変形能向上作用の測定各群５匹のWistar系ラツトにクレスチン10〜
10⁴mg／Kg（マウス体重）の腹腔内または経口投
与を行ない、３時間後に採血した。これを10倍量
の生理的食塩水中に加え、ミキサーにて攪拌し、
機械的に溶血させた後、遠心分離し、上清中のヘ
モグロビン量を比色定量した。生理的食塩水のか
わりに蒸溜水を用い、同様の操作を施した場合の
溶血度を100として溶血率を算出した。結果は対
照（クレスチンのかわりに生理的食塩水を各々の
経路より投与）の溶血率を100とする相対溶血率
として表わし、その平均値を表−２に示した。クレスチン投与により、いずれの投与経路によ
つても、相対溶血率の低下、即ち赤血球の変形能
の向上がみられた。【表】【表】実施例２血栓死抑制作用の測定 Furlowらの方法（Furlow et al.，Science，
187，658，1975）に従つて、１群10匹のラツトに
クレスチン100mg／Kgを腹腔内（i.p）または1000
mg／Kgを経口投与（p.o）し、30分後にアラキド
ン酸20mg／Kgを左頚動脈内に順向性に注入して死
亡率を観察した。結果は表−３に示す通りで、ク
レスチン投与による致死抑制作用が認められた。【表】実施例３カプセル剤の作製圧力式自動充填機を用い、０号硬カプセルにク
レスチンを330mg充填し、カプセルを作製した。

Claims

【特許請求の範囲】１カワラタケ属に属する担子菌を培養して得ら
れる菌糸体又は子実体の熱水又はアルカリ性水溶
液による抽出物であつて、約18〜38％の蛋白質を
含み、分子量が5000〜300000（超遠心分離測定法）
である蛋白多糖体を活性成分とする虚血性脳疾患
改善剤。２前記蛋白多糖体がカワラタケより得られるも
のであることを特徴とする特許請求の範囲第１項
に記載の虚血性脳疾患改善剤。