JPH04187631A - 過酸化脂質産生抑制剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 二産業上の利用分野： 本発明は過酸化脂質産生抑制活性を何し、医薬品として
有用なフェノール化合物１こ関するしのである。

畳従来の技術および課題： 過酸化脂質は、ミトコンドリアの電子伝達系力・ら発生
するフリーラジカルか膜脂質と反応して生成され、組織
障害を惹起する。その反応性はフリーラジカルに比へて
遥かに低いか、安定性か強Ｌ）ため長い寿命をもって生
体内に存在し、血管障害を起こし、動脈硬化症や脳卒中
、心筋梗塞なとの原因として重要な因子となっている。

そこで、これら障害・疾病の治療、ないしは予防を考え
た場合、虚血時に発生するフリーラジカルの消去あるい
は過酸化脂質の生成を抑制する薬剤の開発が望まれてい
た。

［課題を解決するための手段］ 本発明者等は、循環器系疾患の治療に有効な過酸化脂質
産生抑制作用を有する化合物を求めて、鋭意研究を重ね
た結果、生薬荊芥［５ｃｈｉｚｏｎｅ〆ｅｔａｔｅｎｕ
ｉｒｏｌｉａ　Ｂｒ１ｑ、、ノソ科（Ｌａｂｉａｔａｅ
）］の花穂に含よれるフェノール化合物類か過酸化脂質
産生抑制作用を有することを見いたし、本発明を完成さ
せた。

すなわち、本発明は下記に示すごとくである。

（１）下記式■ ■ （式中、Ｒ，は水素原子、グルコースまたはグルクロン
酸を示し、Ｒ２は水素原子、水酸基、０−グルコースま
たは０−グルクロン酸を示す。）で表される化合物を有
効成分とする過酸化脂質産生抑制剤。

（２）下記式■ ■ （式中、Ａはルチノースである。） で表される化合物を有効成分とする過酸化脂質産生抑制
剤。

（３）下記式■ ■ （式中、Ｒ３は水素原子またはメチル基を示す。）で表
される化合物を有効成分とする過酸化脂質産生抑制剤。

（４）下記式■ ■ （式中、Ｒ３は水素原子またはメチル基を示す。）で表
される化合物を有効成分とする過酸化脂質産生抑制剤。

（５）下記式Ｖ ■ （式中、Ｒ３は水素原子またはメチル基を示す。）で表
される化合物を有効成分とする過酸化脂質産生抑制剤。

以下、式Ｉ、■、■、■および■で表される化合物をま
とめて式の化合物という。

式の化合物を得るには例えば、次のような方法か挙げら
れる。

荊芥の花穂を水、アルコール類、水とアルコール類の混
合溶媒まｆコは水とアセトンの混合溶媒で抽出し、該抽
出液から溶媒を除去した残渣をそのまま、または必要に
応して水、アルコール類、水とアルコール類の混合溶媒
に溶解し、石油エーテル、エーテル、クロロホルムなど
の有機溶媒で抽出し、得られ１こ有機溶媒に移行する脂
溶性成分を除去した後、水、メタノール、エタノール、
酢酸、クロロホルム、酢酸エチル、ｎ−ヘキサン、アセ
トン、ベンゼンから選ばれる少なくとも一つを溶出溶媒
としてダイヤイオンＨＰ−２０、ＭＣＩゲルＣＨＰ２０
Ｐ等のポーラスポリマー、セファデックスＬＨ−２０等
のセファデックス、逆相系シリカゲル、ンリカゲル、ポ
リアミド、活性炭またはセルロース等を担体に用いたカ
ラムクロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー
に数回付し、薄層クロマトグラフィーで目的成分を確認
しながら分画することにより得ることかできる。場合に
よりメタノール、エタノール等の適当な溶媒を用いて再
結晶することにより精製してしよい。

次に式の化合物の製造の具体例を示す。

具体例Ｉ 荊芥の花Ｗ　９　、９　ｋｇをメタノール３６Ｑで抽出
し、得られた抽出液から溶媒を減圧下留去しメタノール
エキスを得た。このメタノールエキスを水−メタノール
に溶解し、クロロホルムで抽出し得られた脂溶性成分を
除去した後、ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化成製）カ
ラムクロマトグラフィーに付し、水６Ｑ、５０％メタノ
ール−水１（１、次いで１００％メタノールｌＯＱで溶
出した。

５０％メタノール−水および１００％メタノール溶出部
は溶媒を減圧下留去し、それぞれ５０％メタノール−水
溶出部７Ｂ、２９．１００％メタノール５０．５９を得
た。

この５０％メタノール−水溶出部をセファデックスＬＨ
−２０（ファルマシア製）カラムクロマトグラフィーに
付し、水から始めて順次エタノール含量を増やして溶出
し、５０％エタノール−水溶出画分１０５ｇ、１００％
エタノール溶出画分７３９を得ｆ二。これらの画分をそ
れぞれ次にポーラスポリマーであるＭＣＩゲルＣＨＰ　
２０　Ｐ（三菱化成製）を用いたカラムクロマトグラフ
ィーに付して、水から順次メタノール含量を増やして溶
出し、５０％エタノール−水溶出画分より画分Ａおよび
Ｂ、１００％エタノール溶出画分より画分ＣおよびＤを
得た。

ダイヤイオンＨＰ−２０（三菱化成製）カラムクロマト
グラフィー１００％メタノール溶出画分をセファデック
スＬＨ−２０（ファルマシア製）カラムクロマトグラフ
ィーに付し、水から始めて順次エタノール含量を増やし
て溶出し、２５％エタノール−水溶出画分２．４９．５
０％エタノール−水溶出画分６．９ｇ、７５％エタノー
ル−水溶出画分６．７９．１００％エタノール溶出画分
３．７ｇを得た。これらの両分をそれぞれポーラスポリ
マーであるＭＣＩゲルＣＨＰ　２０　Ｐ（三菱化成製）
を用いたカラムクロマトグラフィーに付して水から順次
メタノール含量を増やして溶出し、２５％エタノール−
水溶出画分より画分ＥおよびＦ、５０％エタノール−水
溶出画分より画分Ｇ、７５％エタノール−水溶出画分よ
り画分Ｈおよび■、１００％エタノール溶出画分より画
分ＪおよびＫを得た。

画分Ｊをさらに高速液体クロマトグラフィー（分配吸着
クロマトグラフィー用充填カラムＴＳＫ　ｇｅｌＯＤＳ
−８０７，、東ソー製）に付し４０％メタノール−水で
溶出し、淡黄色無晶形粉末３１＋ｙを得た。

この淡黄色無晶形粉末の理化学的性質は、以下に示した
ごとくであり、これらのデータより式■においてＲ１お
よびＲｔが水素原子であるアビゲニン（ａｐｉｇｅｎｉ
ｎ）と決定した。

マススペクトル： Ｆ　ＡＢ−ＭＳ　　ｍ／ｚ：２７１　［ＭＨ］”１３０
−核磁気共鳴スペクトル （δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＤＭＳＯ−ｄａ）：９４．０（ｄ
）、９８．８（ｄ）、１０２．８（ｄ）。

１０３．７（ｓ）、Ｉ　ｌ　６．０（ｄ）。

１２１．３　（ｓ　）、　１２８．４　（ｄ　）。

１　５７．３（ｓ）、１　６　１．１（ｓ）。

１　６　１．５（ｓ）、１　６３．８（ｓ）。

１　６４．１（ｓ）、１　８　１．８（ｓ）具体例２ 具体例Ｉの画分Ｃを、さらに高速液体クロマトクラフィ
ー（分配吸着クロマトクラフィー用充填カラムＴＳＫ　
ｇｅｌ　ＯＤＳ−８０７Ｍ、東ソー製）に付し、４０％
メタノール−水で溶出し、白色無晶形粉末１８ｍ９を得
た。この白色無晶形粉末の理化学的性質は、以下に示し
たごとくであり、これらのデータより、式■で表される
化合物、すなわちヘスベリジン（ｈｅｓｐｅｒｉｄｉｎ
）と決定した。

マススペクトル。

Ｆ　　ＡＢ−ＭＳ　　ｍ／ｚ：６　１　１　　［ＭＨコ
゛１３Ｃ−核磁気共鳴スペクトル （δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＤＭＳＯ−ｄｏ）：１７．７　（
ｑ）、４２．０　（ｔ　）、５５．６　（ｑ）。

６６．０（ｔ）、６８．２（ｄ）、６９．５（ｄ）。

７０．２（ｄ）、７０．６（ｄ）、７２．０（ｄ）。

７２．９（ｄ）、７５．５（ｄ）、７６．２（ｄ）。

７　８．３（ｄ）、９　５．５（ｄ）、９　６．３（ｄ
）。

９　９．４　（ｄ）、１　０　０．５（ｄ）、１　０　
３．３（ｓ）。

１　１　１　．９（ｄ）、１　１　４　．０（ｄ）。

１　１　７．８（ｄ）、１　３　０．８（ｓ）。

１　４　６．４　（ｓ　）、　ｌ　　４　７．９　（ｓ
　）。

１　６　２．４（ｓ）、１　６　３．０（ｓ）。

１　６　５．１（ｓ）、１　９　６．８（ｓ）具体例３ 具体例１の画分Ｈを、さらに高速液体クロマトグラフィ
ー（分配吸着クロマトグラフィー用充填カラムＴＳＫ　
ｇｅｌ　ＯＤＳ−８０ＴＭ、東ソー製）に付し、４５％
メタノール−水で溶出し、黄色無晶形粉末４７Ｒ９を得
た。この黄色無晶形粉末の理化学的性質は、以下に示し
たごとくであり、これらのデータより、式■中Ｒ，が水
素原子であり、Ｒ７が水酸基であるルテオリン（ｌｕｔ
ｅｏｌｉｎ）と決定した。

マススペクトル： ＦＡＢ−ＭＳ　ｍ／ｚ：２８７［ＭＨ］”１３ｃ−核磁
気共鳴スペクトル （δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＤＭＳＯ−ｄｏ）、９４．２（ｃ
ｌ）、９９．２（、−１）、Ｉ　　０３．３（ｃｌ）。

１　０４．２（：ｓ）、１　１　３．８（ｄ）。

１１６．４（ｄ）、１１９．３（ｄ）。

１　２　２．１（ｓ）、ｌ　　４　６．２（ｓ）。

１　５　０．１／ｓ）、１　５　７．９（ｓ）。

１６２．１（ｓ）、１６４．５（ｓ）。

１６４．７（ｓ）、１８２．．２（ｓ）具体例４ 具体例夏の画分Ａを、さらに高速液体クロマトグラフィ
ー（分配吸着クロマトグラフィー用充填カラムＴＳＫ　
ｇｅｌ　０ＤＳ−８０７，、東ソー製）に付し、４０％
メタノール−水で溶出し、淡黄色無晶形粉末１７５　Ｒ
９を得た。この淡黄色無晶形粉末の理化学的性質は、以
下に示したごとくであり、これらのデータより式Ｉ中Ｒ
４かグルコース、Ｒ７が水素原子であるルテオリン　７
−β−Ｄ−グルコピラノシド（ｌｕｔｅｏｌｉｎ　７−
β−Ｄ−ｇｌｕｃｏｐｙｒａｎｏｓｉｄｅ）と決定した
。

マススペクトル： Ｆ　ＡＢ−ＭＳ　　ｍ／ｚ：４４９　［ＭＨ］””Ｃ−
核磁気共鳴スペクトル （δ　ｐｐｍ　ｌｎ　Ｄ！ＡＳＯ−ｄｏ’）６　０．７
（ｔ）、６　９．６（ｄ）、７　３．１（ｄ）。

７６．４（ｄ）、７７．２　（ｄ　）、９４．７　（ｄ
　）。

９９．５（ｄ）、Ｉ　Ｏ０，０（ｄ）、１０３．２（ｄ
）。

１０５．４（ｓ）、１１３．５（ｄ）。

１１６．０（ｄ）、ｌ　ｌ　９．１（ｄ）。

１２１．４（ｓ）、１４５．８（ｓ）。

１４９．９（ｓ）、１５７，０（ｓ）。

１６１．２（ｓ）、１６２．９（ｓ）。

１６４．５（ｓ）、１８１．９（ｓ） 具体例５ 具体例１の画分Ｇを、さらに高速液体クロマトグラフィ
ー（分配吸着クロマトグラフィー用充填カラムＴＳＫ　
ｇｅｌ　０ＤＳ−８０Ｔ−１東ソー製）に付し、４５％
メタノール−水で溶出し、淡黄色無晶形粉末９３１１９
を得た。この淡黄色無晶形粉末の理化学的性質は、以下
に示したごとくであり、これらのデータより式Ｉ中Ｒ３
が水素原子、Ｒ２がグルクロン酸であるルテオリン　３
°−β−Ｄ−グルコピラノントウロニックアノソト（ｌ
ｃ＋ｔｅｏｌｉｎ　３’−β−Ｄ−ｇｌｕｃｏｐｙｒａ
ｎｏｓｉｄｅｕｒｏｎｉｃ　ａｃｉｄ）と決定した。

マススペクトル Ｆ　ＡＢ−ＭＳ　　ｍ／ｚ：４　６　３１ＭＨｉ’１３
ｃ−核磁気共鳴スベクトル （δ　ｐｐｍ　ｉｎ　Ｄ！ｆｌｓｏ−ｄｏ）ニア　２．
６（ｄ）、７４．２（ｄ）、７６．４（ｄ＞。

７６．６（ｃｌ）、９５．０（ｄ：１．９９．８（ｄ：
ｉ。

１０３．６（ｄ）、１０４．２（ｄ）。

１０５．１（ｓ）、１１６．２（ｄ）。

１１７．７（ｄ）、１２３．４（ｓ）。

１２３．５（ｄ）、ｌ　４６．５（ｓ）。

１５２．０（ｓ）、１５８．９（ｓ）。

１６２．８（ｓ）、１６４．８（ｓ）。

１６５．４（ｓ）、１７１．７（ｓ）。

１８３．２（ｓ） 具体例６ 具体例１の画分Ｂを、さらに高速液体クロマトグラフィ
ー（分配吸着クロマトグラフィー用充填カラムＴＳＫ　
ｇｅｔ　ＯＤＳ−８０ＴＭ、東ソー製）に付し、４０％
メタノール−水で溶出し、黄色針状晶４７３　Ｍ’ｉを
得ｆ二。この黄色針状晶の理化学的性質は以下に示し１
こごとくであり、これらのデータより式■中Ｒ３が水素
原子であるカフェインクアノッ）”（ｃａｆ「ｅｉｃ　
ａｃｉｄ）と決定した。

マススペクトル Ｆ　ＡＢ−ＭＳ　　ｍ／ｚ：ｌ　　８　１　　ＪＭＨ：
’１３ｃ−核磁気共鳴スベクトル （δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤ３０Ｄ）： ＋１５゜１（ｃｌ）、１１５．５（ｄ）。

１１６．５（ｄ）、１２２．８（ｄ）。

１２７．８（ｄ）、１４６．８（ｓ）。

１４７．０（ｄ）、１４９．４（ｓ）。

１７１．１（ｓ） 具体例７ 具体例１の画分Ｉを、さらに高速液体クロマトグラフィ
ー（分配吸着クロマトグラフィー用充填カラムＴＳＫ　
ｇｅｌ　ＯＤＳ−８０７Ｍ、東ソー製）に付し、４０％
メタノール＝水で溶出し、白色針状晶５９１！９を得た
。この白色針状晶の理化学的性質は、以下に示したごと
くであり、これらのデータより式ｍ中Ｒ１かメチル基で
あるフエルリＪクアノノト（ｒｅｒｕｒｉｃ　ａｃｉｄ
）と決定しｆコ〇マススペクトル Ｆ　　ＡＢ−ＭＳ　　　ｍ／ｚ：ｌ　　９　５　　二″
１ｖｌＨ：゛１３ｃ−核磁気共鳴スベクトル （δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤ３０Ｄ） ５５．６（ｑ）、ｌ　ｌ　５．１（ｄ）。

１１５．５（ｄ）、１１６．５（ｄ）。

１２２．８（ｄ）、１２７．８（ｄ）。

１４６．８（ｓ）、１４７．０（ｄ）。

１４９．４（ｓ）、＋７１．Ｉ（ｓ） 具体例８ 具体例１の画分りを、さらに高速液体クロマトグラフィ
ー（分配吸着クロマトクラフィー用充填カラムＴＳＫ　
ｇｅｌ　ＯＤＳ−８０ＴＭ、東ソー製）に付し、５０％
メタノール−水で溶出し、無色無晶形粉末ｌ　６１９を
得た。この無色無晶形粉末の理化学的性質は、以下に示
したごとくであり、これらのデータより式■中、Ｒ３か
水素原子であるロスマリニノクアノソト（ｒｏｓｍａｒ
ｉｎｉｃ　ａｃｉｄ）と決定しに。

マススペクトル Ｆ　Ａ　Ｂ−Ｉ　Ｓ　　ｍ、’ｚ：３６１　’Ｊ−ｈｉ
　Ｈ：、゛＋３ｃ〜核磁気共鳴スペクトル （δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤａＯＤ） ３８．０（ｔ）、７４．９（ｄ）、１１４．５（ｄ）。

１１５．３（ｄ）、１１６．３（ｄ）。

１１６．５（ｄ）、１１７．６（ｄ）。

１２１．９（Ｆ）、１２３．２（ｃｌ）。

１２７．７（ｓ）、１２９．４（ｓ）。

１４５．２（ｓ）、１４６．１（ｓ）。

１４６．８（ｓ）、１４７．７（ｄ）。

１４９．７（ｓ）、１６８．５（ｓ）。

１７４．０（ｓ） 具体例９ 具体例１の画分Ｅを、さらに高速液体クロマトクラフィ
ー（分配吸着クロマトグラフィー用充填カラムＴＳＫ　
ｇｅｔ　０ＤＳ−８０７）Ｉ、東ソー製）に付し、５５
％メタノール−水で溶出し、無色無晶形粉末２８〜を得
た。この無色無晶形粉末の理化学的性質は、以下に示し
、「二ごとくであり、こイー；）の竿−タより式■中、
Ｒ３がメ壬ル晧てめろローーー°・クアノ、トモツメチ
ルエステル（ｒｏｓｍａｒｉｎｉｃ　ａｃｉｄｍｏｎｏ
ｍｅｔｈｙｌｅｓｔｅｒ）と決定しｒコ。

マススペクトル Ｆ　　Ａ　　Ｂ　　４１　　Ｓ　　　ｍ、’ｚ：３　７
　５　　二Ｎｆ　ｌ−■　］゛１１１ｃ−核磁気共鳴ス
ベクトル （δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤ：１ＯＤ） ２０．８（ｑ）、３　８．０（ｔ）、７４．９（ｄ）。

１１４．５（ｃｌ）、１１５．３（ｄ）。

１１６．３（ｄ）、１１６．５（ｄ）。

１１７．６（ｄ）、１２１．９（ｄ）。

１２３．２（ｄ）、１２７．７（ｓ）。

１２９．４（ｓ）、１４５．２（ｓ）。

１４６．１（ｓ）、１４６．８（ｓ）。

１４７．７（ｄ）、１４９．７（ｓ）。

１６８．５（ｓ）、１７４．０（ｓ） 具体例ＩＯ 具体例１の画分Ｋを、さらに高速液体クロマトグラフィ
ー（分配吸着クロマトグラフィー用充填カラムＴＳＫ　
ｇｅｔ　０ＤＳ−８０Ｔ、、東ソー製）に付し、５５％
メタノール−水て溶出し、無色無晶形粉末５７３７ｎ９
を得た。この無色無晶形粉末の理化学的性質は、以下に
示し八ごとくであり、これらのデータより式Ｖ中、Ｒ３
か水素原子であるンゾテヌイノＡ　（ｓｃｈｉｚｏｔｅ
ｎｕｉｎ　Ａ）と決定した。

マススペクトル Ｆ　ＡＢ−ＭＳ　　ｍ／ｚニア　　１　７　［ＭＨ：”
１３ｃ−核磁気共鳴スペクトル （δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤ３ＱＤ）： ３７．７（ｔ）、３７．９（ｄ）、７４．８（ｄ）。

７４．９（ｄ）、１０８．１（ｓ）。

１１１．０（ｄ）、１１６．１（ｄ）。

１１６．３（ｄ）、１１６．４（ｄ）。

１１６．６（ｄ）、Ｉ　１６．９（ｄ）。

１１７．２（ｄ）、ｌ　ｌ　７．６（ｄ）。

１１７．６（ｄ）、１２１．９（ｓ）。

１２２．０（ｄ）、１２２．１（ｃｌ）。

］　２３．５（ｄ）、１２９．１（ｓ）。

１２９．２（ｓ）、１３０．６（ｓ）。

１　３　２．６（ｓ）、１　４　３．６（ｓ）。

１．４　５．０（ｓ）、１　４５．１　　（ｓ）。

１　４　５．２（ｓ）、１　４　５．９（ｓ）。

ｌ　　４　６．０（ｓ）、Ｉ　　４　６．２（ｓ）。

１　４　８．０（ｄ）、１　４　９．３（ｓ）。

１　６　３．７（ｓ）、Ｉ　　６　４．９（ｓ）。

１６８．２（ｓ）、１７３．４（ｓ）。

１７３．６（ｓ） 具体例１１ 具体例１の画分Ｆを、さらに高速液体クロマトクラフィ
ー（分配吸着クロマトグラフィー用充填カラムＴＳＫ　
ｇｅｔ　０ＤＳ−８０Ｔ、、東ソー製）に付し、５５％
メタノール−水で溶出し、無色無晶形粉末４０ｍ９を得
た。この無色無晶形粉末の理化学的性質は、以下に示し
たごとくであり、これらのデータより式Ｖ中、Ｒ３がメ
チル基であるシゾテヌインへジメチルエステル（ｓｃｈ
ｉｚｏｔｅｎｕｉｎ　Ａｄｉｍｅｔｈｙｌｅｓｔｅｒ）
と決定した。

マススペクトル： Ｆ　ＡＢ−ＭＳ　　ｍ／ｚニア　４　５　［ＭＨ］’１
３Ｃ−核磁気共鳴スペクトル （δ　ｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤ３０Ｄ） ２０．８（ｑ）、２０．９（ｑ）、３７．７（ｔ）。

３７．９（ｄ）、７４．８（ｄ）、７４．９（ｄ）。

１０８．１（ｓ）、ｌ　ｌ　ｌ　、０（ｄ）。

１１６．１（ｄ）、１１６．３（ｄ）。

１１６．４（ｄ）、Ｉ　Ｉ　６．６（ｃｌ）。

１１６．９（ｄ）、Ｉ　ｌ　７．２（ｄ）。

１１７．６（ｄ）、１１７．６（ｄ）。

１２１．９（ｓ）、１２２．０（ｄ）。

１２２．１（ｄ）、１２３．５（ｄ）。

１２９．１（ｓ）、１２９．２（ｓ）。

１３０．６（ｓ）、１３２．６（ｓ）。

１４３．６（ｓ）、１４５．０（ｓ）。

１４５．１（ｓ）、１４５．２（ｓ）。

１４５．９（ｓ）、１４６．０（ｓ）。

１４６．２（ｓ）、１４８．０（ｄ）。

１４９．３（ｓ）、１６３．７（ｓ）。

１６４．９（ｓ）、１６８．２（ｓ）。

１７３．４（ｓ）、１７３．６（ｓ） 次に式の化合物か過酸化脂質産生抑制作用を有すること
を実験例を挙げて説明才ろ。

実験例 ■ラット脳の調整 １２週齢のウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）系雄性うｙＦを
断頭、脱皿後、脳組織を取り出し１こ。この脳（４，５
９／２匹）を４倍量の５０１リン酸−生食緩衝ａ（ｐＨ
７，４）テ：ｔ：モジナイズし、１，０００Ｘ９で１０
分間遠心し几。この上清を過酸化脂質産生原液とし、実
験に使用するまで一８０℃で凍結保存した。

■過酸化脂質産生反応 上記の過酸化脂質産生原液を更に５０ｚＨリン酸−生食
緩衝液（ｐＨ７，４）にて４倍に希釈し、これを試液と
した。この試液１ｍｌに具体例で得た化合物のアセトン
溶液、またはアセトン１０成を加え、３７°Ｃで２０分
インキュベート後、３５％過塩素酸液２００成を加え除
タンパクし、ｌ　、３００　ｘ９で１０分遠心した。こ
の上清中の過酸化脂質量を下記の方法にて測定した。

過酸化脂質産生試液は、Ｂｉｏ−ＲＡＤ　ｐｒｏｔｅｉ
ｎａｓｓａｙ　ｋｉ目こよりタンパク定量し、過酸化脂
質産生量はマロツノアルデヒド（Ｍ　Ａ　Ｄ　）ＩＣｎ
ｍ　／’４９　　ｐｒｏＬｅｉｎ）として算定しｆコ。

測定に際しては、標準物質として５ｎｄ／−のテトラエ
トキノプロパン水溶液０．ｌｄを用い、この蛍光強度（
ＥＪ：５１５ｙ＋ｍ、Ｅｍ：５４８ｙ＋ｍ）を基準とし
て次式により算出した。

ｆ：検体の蛍光強度 Ｐ：過酸化脂質産生試液のタンパク量 さらに、具体例で得た化合物の測定結果を１００ｄでの
過酸化脂質産生抑制率とＩＣ５０としイて第１表に示し
た。

第１表 第１表から明らかなように、式の化合物の過酸化脂質産
生抑制作用が確認され１こ。

次に式の化合物の急性毒性試験をＩＣＲ系マウスを用い
て行ったところ、具体例１〜１１で得た化合物は２９／
に９の経口投与で死亡例はなかっｒ二。

このように、式の化合物は極めて毒性か低ぐ、安全性の
高いらのである。

次に、式の化合物の投与量および製剤化について説明す
る。

式の化合物はそのまま、あるいは慣用の製剤担体と共に
動物および人に投与することかできる。

投与形態としては、特に限定かなく、必要に応し適宜選
択して使用され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤、
散剤等の経口剤、注射剤、帯列等の非経口剤か挙げられ
る。

経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の年
令、体重、疾壱の程度により異なるか、通常成人で式の
化合物の重量として３０ｑ〜３９を、１日数回に分けて
の服用か適当と思われる。

経口剤は、例えばデンプン、乳糖、白糖、マンニット、
カルホキジメチルセルロース、コーンスターチ、無機塩
類等を用いて常法に従って製造される。

この種の製剤には、適宜前記賦形剤の他に、結合剤、崩
壊剤、界面活性剤、滑沢剤、流動性促進剤、矯味剤、着
色剤、香料等を使用することができる。それぞれの具体
例は以下に示すごとくて必ろ。

・二結合剤二 デンプン、デキストリン、アラヒアゴム末、セラチン、
ヒドロキノプロピルスターチ、メチルセルロース、カル
ホキツメチルセルロースナトリウム、ヒドロキンプロピ
ルセルロース、結晶セルご−ス、エチルセルロース、ポ
リヒニルピロリトノ、マクロゴール。

［崩壊剤］ デンプン、ヒドロキンプロピルスターチ、カルボキンメ
チルセルロースナトリウム、カルホキノメチルセルロー
スカルンウム、カルボキンメチルセルロース、低置換ヒ
ドロキシプロピルセルロース。

Ｕ界面活性剤コ ラウリル硫酸ナトリウム、大豆レシチン、ノヨ糖脂肪酸
エステル、ポリソルベート　８ｏ０［滑沢剤］ タルク、ロウ類、水素添加植物油、ノヨ糖脂肪酸エステ
ル、ステアリン酸マクネノウム、ステアリン酸カルノウ
ム、ステアリン酸アルミニウム、ポリエチレンクリコー
ル。

Ｅ流動性促進剤コ 軽質無水ケイ酸、乾燥水酸化アルミニウムケル、合成ケ
イ酸アルミニウム、ケイ酸マクネシウム。

まｆコ、式の化合物は、懸濁液、エマルノヨン剤、ンロ
ノプ剤、エリキシル剤としても投与することかでき、こ
れらの各種列形には、矯味矯臭剤、着色剤を含有しても
よい。

非経口剤として所期の効果を発揮するためには、患者の
年令、体重、疾患の程度により異なるが、通常成人で式
の化合物の重量として１日０．１〜５００　＊９までの
静注、点滴静注、皮下注射、筋肉注射が適当と思われる
。

この非経口剤は常法に従って製造され、希釈剤として一
般に注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液、注射
用植物油、ゴマ油、ラッカセイ油、ダイズ油、トウモロ
コシ油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー
ル等を用いることができる。さらに必要に応して、殺菌
剤、防腐剤、安定剤を加えてしよい。また、この非経口
剤は安定性の点から、バイアル等に充填後冷凍し、通常
の凍結乾燥技術により水分を除去し、使用直前に凍結乾
燥物から液剤を再調製することもてきる。さらに、必要
に応して適宜、等張化剤、安定剤、防腐剤、無痛化剤等
を加えても良い。

その他の非経口剤としては、外用液剤、軟膏等の塗布剤
、直腸内投与のための帯列等が挙げられ、常法に従って
製造される。

次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、
本発明はこれによりなんら制限されるものではない。

〔以下余白） 実施例１ ■コーノスター千　　　　　　４４９ ■結晶セルロース　　　　　　４０９ ■カルホキノメチル セルロースカルノウム　　　５９ ■軽質無水ケイ酸　　　　　　０．５ｙ■ステアリン酸
マク不ノウム　０５９ ■具体例１で得ｆこ化合物　　　１０９計　　　　　　
１００９ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、打錠機にて
圧縮成型して一錠２００　ｍ＝ｉの錠剤を得た。

この錠剤−錠には、具体例１て得た化合物２０肩９が含
有されており、成人１日ＩＯ〜２５錠を数回にわけて服
用する。

（以下余白） 実施例２ ■結晶セルロース　　　　　８１５ゾ ■ステアリン酸マク不ノウ二　〇　５９■カルポキノメ
チル セルロースカルノウム　　　　５９ ■具体例２て得乙化合物　　　１０９ 計　　　　　　１００９ 上記の処方に従っての、■および■９．一部を均一に混
合し、圧縮成型巳Ｔコ後、粉砕し、■および■の残量を
加えて混合し、打錠機にて圧縮成型して一錠２００■の
錠剤を得１こ。

この錠剤−錠には、具体例２て得ｆコ化合物２０ｊ！９
か含有されており、成人１日１０〜２５錠を数回にわけ
て服用する。

σ以下余白） 実施例３ ■結晶セルロース　　　　　４９５９ ■１０％ヒドロキノプロピル セルロースエタノール溶液　３５９ ■カルホキノメチル セルロースカルノウム　　　５９ ■ステアリン酸マク不ノウム　０．５９１（Ｈ （見生髭ｌ二畏五進塗遺−−−−−− 計　　　　　　１００９ 上記の処方に従って■、■および■を均一（こ、昆合し
、常法によりねつ和し、押し出し造粒機１こより造粒し
、乾燥・解砕した後、■および■を混合し、打錠機にて
圧縮成型して一錠２００　Ｍ９の錠剤ｊを得た。

この錠剤−錠には、具体例３で得た化合物２０ｊＩｇが
含有されており、成人１日１０〜２５錠を数回にわけて
服用する。

実施例４ ■コーノスターーｒ−３４５９ ■ステアリン酸マタスノウム　５０９ ■カルホキノメチル セルロースカルンウム　　　５９ ■軽質無水ケイ酸　　　　　　０．５９■具体例４て得
た化合物　　　１０９ 計　　　　　　１００ｙ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、圧縮成型機
にて圧縮成型後、破砕機により粉砕し、篩別して顆粒剤
を得１ニ。

この顆粒剤１９には、具体例４て得ｆ二化合物１００〜
が含有されており、成人１日２〜５９を数回にわけて服
用する。

（以下余白） 実施例５ ■結晶セルロース　　　　　　５５９ ■ｌＯ％ヒトロキノプロビル セルロースニタ、・′−ル溶液３５９ ■具体例５て得ｆ二化合物　　　＋０９計　　　　　　
巨　０９ 上記の処方に従って１〜■を均一に混合し、ねっ和し几
。押し出し造粒機により造粒後、乾燥し、篩別して顆粒
剤を得ｒコ。

この顆粒剤１９には、具体例５て得た化合物１００７１
９か含有されており、成人１日２〜５９を数回にわけて
服用する。

実施例６ ■コーンスターチ　　　　　８９５９ ■軽質無水ケイ酸　　　　　　０．５９■具体例６で得
た化合物　　　１０ｙ 計　　　　　　１００９ 上記の処方に従って■〜■を均一に混合し、２００　ｆ
ｆｆを２号カプセルに充填し１こ。

このカプセル剤１カプセルには、具体例６て得た化合物
２０〜か含ａ５乙でおり、成人１日１０〜２５カプセル
を数回にわけて服用才ろ。

実施例７ ■大豆油　　　　　　　　　　　５゜ ■注射用蒸留水　　　　　　８９５り ■大豆リン脂質　　　　　　　２５９ ■クリセリン　　　　　　　　　　２９■具体例７て得
１こ化合物　　　　１９全量　　　　　　　１００９ 上記の処方に従って■を■および■に溶解し、これに■
と■の溶液を加えて乳化し、注射剤を得１こ。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、Ｒ＿１は水素原子、グルコースまたはグルクロ
   ン酸を示し、Ｒ＿２は水素原子、水酸基、Ｏ−グルコー
   スまたはＯ−グルクロン酸を示す。） で表される化合物を有効成分とする過酸化脂質産生抑制
   剤。
2. （２）下記式II ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中、Ａはルチノースである。） で表される化合物を有効成分とする過酸化脂質産生抑制
   剤。
3. （３）下記式III ▲数式、化学式、表等があります▼III （式中、Ｒ＿３は水素原子またはメチル基を示す。）で
   表される化合物を有効成分とする過酸化脂質産生抑制剤
   。
4. （４）下記式IV ▲数式、化学式、表等があります▼IV （式中、Ｒ＿３は水素原子またはメチル基を示す。）で
   表される化合物を有効成分とする過酸化脂質産生抑制剤
   。
5. （５）下記式Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ （式中、Ｒ＿３は水素原子またはメチル基を示す。）で
   表される化合物を有効成分とする過酸化脂質産生抑制剤
   。