JPH0420901B2 - - Google Patents

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JPH0420901B2
JPH0420901B2 JP2049174A JP4917490A JPH0420901B2 JP H0420901 B2 JPH0420901 B2 JP H0420901B2 JP 2049174 A JP2049174 A JP 2049174A JP 4917490 A JP4917490 A JP 4917490A JP H0420901 B2 JPH0420901 B2 JP H0420901B2
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methoxy
naphthyl
chloride
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Shii Shuroomaa Jooji
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Syntex Pharmaceuticals International Ltd
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、医薬上有用なα−アリールアルカン
酸の製造に用いるケトンに関するものである。特
に、本発明は実質上光学的に純粋な光学活性α−
アリールアルカン酸の立体選択的製造に用いるケ
トンに関するものである。
多くのα−アリールアルカン酸（すなわち２−
アリールアルカン酸）が記載かつ開発されてお
り、抗炎症活性、鎮痛活性および解熱活性を示す
薬剤として有用であることが判明している。たと
えば米国特許第3385386号明細書は抗炎症活性に
つき有用な或る種の２−フエニルプロピオン酸を
記載している。そこに記載された特記すべき化合
物は２−（４−イソブチルフエニル）プロピオン
酸であり、イブプロフエンとして一般的に知られ
ている。米国特許第3600437号明細書は２−（３−
フエノキシフエニル）−および２−（フエニルチオ
フエニル）アルカン酸を関連化合物のうち特に詳
細に記載している。そこに記載された特記すべき
化合物は、２−（３−フエノキシフエニル）プロ
ピオン酸であり、これは一般にフエノプロフエン
として知られる。米国特許第3624142号明細書は
（フルオロ置換ビフエニル）アルカン酸を記載し
ており、そのうち特ち２−（4′−フルオロ−４−
ビフエニリル）プロピオン酸が挙げられる。米国
特許第3755427号明細書は他のフルオロ置換ビフ
エニルプロピオン酸を記載しており、そのうち２
−（２−フルオロ−４−ビフエニリル）プロピオ
ン酸が挙げられ、これはフルルビプロフエンとし
て知られる。米国特許第3904682号明細書は化合
物２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオ
ン酸を記載しており、そのｄ−異性体は一般にナ
ブロキセンとして知られ、有力な抗炎症性化合物
である。関連する化合物は、ベルギー特許第
747812号明細書に記載されている。米国特許第
3912748号明細書は抗炎症活性、解熱活性および
鎮痛活性を有する５−および６−ベンゾキアゾイ
ルアルカン酸を記載している。これらの化合物の
うち、注目されるものは２−（４−クロルフエニ
ル−５−ベンゾキシアゾイル）プロピオン酸であ
り、一般にベノキサプロフエンとして知られる。
すなわち、極めて多種類の有用なα−アリールア
ルカン酸が公知であることが判るであろう。
その他公知の有用なα−アリールアルカン酸の
例は６−クロル−α−メチル−9H−カルバゾー
ル−２−酢酸（カルプロフエン）、α−メチル−
9H−フルオレン−２−酢酸（シクロプロプエ
ン）、３−クロル−α−メチル−４−（２−チエニ
ルカルボニル）−ベンゼン酢酸（クリプロフエ
ン）、α−メチル−３−フエニル−７−ベンゾフ
ラン酢酸（フラプロフエン）、４−（１，３−ジヒ
ドロ−１−オキソー2H−イソインドール−２−
イル）ベンゼン酢酸（インドプロフエン）、３−
ベンゾイル−α−メチルベンゼン酢酸（ケトプロ
フエン）、３−クロル−４−（２，５−ジヒドロ−
1H−ピロール−１−イル）ベンゼン酢酸（ビル
プロフエン）、α−メチル−４−（２−チエニルカ
ルボニル）ベンゼン酢酸（スプロフエン）および
それらに関連する化合物である。さらに、或る種
のピレスロイド型殺虫剤は、光学活性α−アリー
ルアルカン酸たとえばα−（４−クロルフエニル）
イソバレリン酸、α−（４−ジフルオロメトキシ
フエニル）イソバレリン酸などをその組成物中に
利用する。
この種のα−アリールアルカン酸の多くの製造
方法も既に文献に記載されている。これらの方法
は、前記の特許明細書、その他の特許明細書なら
びに非特許文献に記載されている。たとえば、米
国特許第4135051号明細書は三価タリウム塩を反
応体として使用する多くの有用なアリールアルカ
ン酸のエステル先駆体を製造する方法を記載して
いる。この種の方法は、使用するタリウム塩が毒
性薬品であつて、最終生成物から除去せねばなら
ないという欠点を有する。米国特許第3975431号
明細書は、グリシドニトリルからのエノールアシ
レートを介するα−アリールアルカン酸の製造方
法を記載している。米国特許第3658863号、第
3663584号、第3658858号、第3694476号および第
3959364号はアリールアルカン酸を製造する種々
のカツプリング法を記載している。極く最近、
1980年９月24日付けで公開された英国特許公報第
2042543号（1980年２月20日付けで出願された特
許出願第8005752号に対応する）明細書は、酸性
のアルコール媒体中における触媒誘発転位のため
の金属触媒を使用するα−ハロアルキルアリール
ケトンからのアリールアルカン酸のエステル先駆
体を製造する方法を記載しており、触媒は有機お
よび／または無機アニオンの銀（）塩である。
大規模の方法における金属触媒、特に銀を使用す
ることに関連した高コストは、この種の方法に対
する固有の欠点である。1981年２月23日付出願の
ヨーロツパ特許出願第81200210.35号（1981年９
月２日付けで公開された特許公開第0034871号）
明細書は、ルイス酸（たとえば、銅および亜鉛の
塩などを含む）の存在下におけるα−ハロケター
ルの転位を介するα−アリールアルカン酸のエス
テルの製造方法を記載している。さらに、
Tetrahedron Letters、第22巻、第43号、第4305
〜4308頁（1981）の最近の論文は、アリール基の
１，２−転位によるα−スルホニルオキシアセタ
ールの加水分解を介するα−アリールアルカン酸
の製造方法を記載している。
上記の方法は多くの点において有用であるが、
上記した種類のα−アリールアルカン酸の簡単か
つ経済的な製造方法につき、まだ要望が残されて
いる。さらに、多くのα−アリールアルカン酸の
光学活性特性に鑑み、医薬活性の全部または主要
部を示すようなα−アリールアルカン酸の所望の
光学活性異性体を製造する立体選択的方法を有す
ることが有利である。たとえば、異性体ｄ−２−
（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸は
対応するｌ−異性体よりも医薬的に活性であり、
したがつてｄ−異性体を直接に製造する立体選択
的方法を開発することが望ましい。この種の方法
は、その後にｄ−およびｌ−異性体を分割する必
要性がない。分割工程の除去は、材料費ならびに
製造労力および装置使用において相当な経済的節
約をもたらす。これらの節約は、医薬用途につき
実質的に純粋な光学的活性異性体の形で認可され
ていたような化合物〔たとえばｄ−２−（６−メ
トキシ−２−ナフチル）プロピオン酸〕について
特に顕著である。
本明細書では、本発明のケトンを利用するα−
アリールアルカン酸製造法やその関連技術をも本
発明のケトンと共に開示する。
本明細書開示技術は、光学活性α−アリールア
ルカン酸またはそのエステル、オルトエステルも
しくはアミドの製造方法に関し、この方法は有機
金属化合物、たとえばアリールマグネシウムグリ
ニヤール試薬をハロゲン化アシル、アシルアミ
ン、または酸無水物と接触させることからなり、
前記ハロゲン化アシル、アシルアミンまたは酸無
水物は離脱基（leaving group）、または離脱基
に変換しうる基によつて置換されている。一面に
おいて、本明細書開示技術は、アリール有機金属
ハロゲン化物を光学活性のα−置換ハロゲン化ア
シル、アシルアミンもしくは酸無水物と接触させ
て、対応する光学活性なアリールアルキルケトン
を生成させることからなり、ここでα−置換基は
離脱基である。次いで、ケトン基をケタール化さ
せ、生成された基質を転位かつ加水分解させて所
望の光学活性α−アリールアルカン酸を得る。こ
の方法の転位工程の際、離脱基は基質から解離
し、アリール基がα位置に移動してそれにより転
移された光学活性のα−アリールアルカン酸を生
成する。本明細書開示技術のこの面は、アリール
マグネシウムグリニヤール試薬を光学活性α−ス
ルホニルオキシルアシルハロゲン化物と反応させ
て対応するアリールα−スルホニルオキシアルキ
ルケトンを生成させることにより例示される。
このように生成される光学活性のケトンが本発
明を構成する。即ち、本発明は、式： 〔ここにArは６−メトキシ−２−ナフチル又は
５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチルであ
り、R1はメチルであり、Ｚは離脱基または離脱
基に変換しうる基であつてハロゲン、ヒドロキ
シ、アセトキシまたは式： （式中R2はアルキル、または置換もしくは非置
換のアリールである） の基よりなる群から選択される基である〕 の化合物の単一立体異性体を含有し、前記化合物
のその他任意の立体異性体が実質的に存在しない
物質である。（以下、Ar、R1、R2及びＺは、但
し書きの有無に関係なく上記と同じもの）。この
ケトンは前記した所望の光学活性α−アリールア
ルカン酸まで変換させることができる。
本明細書開示技術の一具体例において、生成さ
れた光学活性ケトンは、ケトンの不斉炭素原子に
おいて所望の立体化学配置を保持しうる条件下で
ケタール化にかけられる。たとえば、酸触媒の条
件下におけるオルトエステルでのケトンのケター
ル化は、所望の光学活性ケタールを与えると共
に、不斉炭素原子における所望の配置を保持す
る。次いで、ケタールの加溶媒分解転移は所望の
α−アリールアルカン酸またはそのエステル、オ
ルトエステルもしくはアミドを生成する。置換さ
れたハロゲン化アシルまたはアシルアミンもしく
は酸無水物の光学配置を適当に選択すれば、転位
工程の際単一逆転において所望の光学活性α−ア
リールアルカン酸を製造することが可能である。
さらに上記の光学活性ケトンをケタール化工程
にかけて、ケトンの不斉炭素原子における配置の
逆転をもたらすこともできる。たとえば、アルカ
リ金属アルコキシドまたはアリールオキシドによ
るケトンの処理は、典型的には不斉炭素原子にお
ける絶対配置が逆転されたケタールを与える。そ
の後加溶媒分解転位は不斉炭素原子におけるさら
に逆転をもたらして、所望のα−アリールアルカ
ン酸またはそのエステル、オルトエステルもしく
はアミドのその他光学活性異性体を生成し、ただ
しここで両者の場合出発ケトンは同一とする。し
かしながら、出発ハロゲン化アシル、アシルアミ
ンもしくは酸無水物の絶対配置を適当に選択する
ことにより、反応順序がそれぞれの場合所望のα
−アリールアルカン酸を生成するようにさせるこ
とが可能である。
他の具体例において、上記の光学活性ケトンを
対応するアリールアルカノールまで還元し、次い
でこれを加溶媒分解転位にかけて転位アルデヒド
を生成させることもできる。次いで、このアルデ
ヒドを当業界で慣用の酸化法により所望の光学活
性α−アリールアルカン酸まで転換させることが
できる。
一面において、本明細書開示技術は式： の化合物の製造方法に関し、この方法は式： ArMX、（Ar）2MまたはArM′ の有機金属化合物を式： のハロゲン化アシル、アシルアミンもしくは酸無
水物と接触させることからなり、上記式中Ｍはカ
ドミウム、銅（）、マンガン、マグネシウムも
しくは亜鉛であり、M′は銅（）もしくはリチ
ウムであり、Ｘはハロゲンであり、Ｙはハロゲ
ン、または式： （ここで、R′およびR″はアルキルもしくはアリ
ールであるか、またはＮと一緒になつて複素環式
部分を形成することができ、これは適宜環上に他
の異原子を有することができる）の基またはアシ
ルオキシである。この面において、現在好適な具
体例は式ArMXの有機金属化合物、好ましくは
マグネシウムグリニヤール試薬およびハロゲン化
アシルの使用を特徴とする。
Arが６−メトキシ−２−ナフチルである場合、
光学活性の置換ハロゲン化アシルを使用すること
が望ましい。
他の面において、本明細書開示技術は式： の化合物の単一立体異性体をこの化合物のその他
任意の立体異性体の実質的不存在下に製造する方
法に向けられ、この方法は式： ArMX、（Ar）2MまたはArM′ の有機金属化合物を式： 〔式中、Ar、Ｍ、M′、R1、Ｘ、ＹおよびＺは上
記の意味を有する〕 の光学活性ハロゲン化アシル、アシルアミンもし
くは酸無水物と接触させることからなつている さらに他の面において、本明細書開示技術は
式： の化合物のケタールの単一立体異性体をこのケタ
ールのその他任意の立体異性体の実質的不存在下
に製造する方法に向けられ、ここでケタールの単
一立体異性体は予備選択された絶対配置を有し、
この方法は予備選択された絶対配置を有する化合
物の立体異性体を、この化合物のその他任意の立
体異性体の実質的不存在下に、予備選択された絶
対配置を維持するのに有効なケタール化剤と接触
させることからなり、ここでAr、R1およびＺは
上記に定義した通りである。本明細書開示技術の
この面は、特にケタール化をトリアルキルオルト
エステル、たとえばオルト蟻酸トリメチルまたは
多価アルコール、たとえばエチレングリコールを
用いて酸触媒の存在下に行なうことを特徴とす
る。
他の面において、本明細書開示技術は式： のα−アリールアルカン酸またはそのエステル、
オルトエステルもしくはアミドの製造方法に向け
られ、この方法は式： ArMX、（Ar）2MまたはArM′ の化合物を式： のハロゲン化アシル、アシルアミンもしくは酸無
水物と接触させて式： 〔式中、Ar、Ｍ、M′、R1、Ｘ、ＹおよびＺは上
記の意味を有する〕 のケトンを生成させ、このケトンを式： 〔式中、R5およびR6はアルキル、アリールもし
くはアラルキル基であり、必要に応じて同一でも
異なつてもよく、または一緒になつて２〜８個の
炭素原子を有するアルキレンである〕 の第１ケタールを生成させるのに有効なケタール
化剤と接触させ、第１ケタールのα位置に離脱基
を再生させて式： の第２ケタールを生成させ、この第２ケタールを
α−アリールアルカン酸、またはそのエステル、
オルトエステルもしくはアミドまで転移させ、か
つ必要に応じ生成された任意のエステル、オルト
エステルまたはアミドを対応するα−アリールア
ルカン酸まで加水分解することからなつている。
さらに他の面において、本明細書開示技術は
式： のα−アリールアルカン酸の立体異性体またはそ
のエステル、オルトエステルもしくはアミドをα
−アリールアルカン酸のその他任意の立体異性体
またはそのエステル、オルトエステルもしくはア
ミドの実質的不存在下に製造する方法に向けら
れ、この方法は式： ArMX、（Ar）2MまたはArM′ の化合物を式： の光学活性ハロゲン化アシル、アシルアミンもし
くは酸無水物と接触させて式： のアリールアルキルケトンの単一立体異性体を前
記アリールアルキルケトンのその他任意の立体異
性体の実質的不存在下に生成させ〔上記式中、
Ar、Ｍ、M′、R1、Ｘ、ＹおよびＺは上記に定義
した通りである〕、アリールアルキルケトンの単
一立体異性体をケタール化させて、アリールアル
キルケタールの単一立体異性体をこのアリールア
ルキルケタールをその他任意の立体異性体の実質
的不存在下に生成させ、このアリールアルキルケ
タールの単一立体異性体を転位させてα−アリー
ルアルカン酸の単一立体異性体またはそのエステ
ル、オルトエステルもしくはアミドを前記α−ア
リールアルカン酸、またはそのエステル、オルト
エステルもしくはアミドのその他任意の立体異性
体の実質的不存在下に生成させ、かつ必要に応じ
生成されたエステル、オルトエステルまたはアミ
ドを対応するα−アリールアルカン酸まで加水分
解させることからなつている。
Ｚにより例示される現在好適な離脱基はハロゲ
ンもしくは式： の基である。
さらに他の面において、本明細書開示技術は
式： のα−アリールアルカン酸またはそのエステル、
オルトエステルもしくはアミドの立体異性体をこ
のα−アリールアルカン酸またはそのエステル、
オルトエステルもしくはアミドのその他任意の立
体異性体の実質的不存在下に製造する方法に関
し、この方法は式： ArMX、（Ar）2MまたはArM′ の化合物を式： の光学活性ハロゲン化アシル、アシルアミンもし
くは酸無水物と接触させて式： 〔式中、Ar、Ｍ、M′、R1、Ｘ、ＹおよびＺは上
記の意味を有する〕 の光学活性ケトンを生成させ、このケトンを式： 〔式中、R5およびR6はアルキル、アリールもし
くはアラルキル基であり、必要に応じ同一でも異
なつてもよく、または一緒になつて２〜８個の炭
素原子を有するアルキレンである〕 の光学活性な第１ケタールを生成させるのに有効
なケタール化剤と接触させ、第１ケタールのα位
置に離脱基を再生させて式： の光学活性な第２ケタールを生成させ、この光学
活性な第２ケタールをα−アリールアルカン酸の
立体異性体またはそのエステル、オルトエステル
もしくはアミドまで転位させ、必要に応じ生成さ
れた任意のエステル、オルトエステルもしくはア
ミドを対応するα−アリールアルカン酸まで加水
分解することからなつている。
本明細書開示技術のα−アリールアルカン酸の
合成方法は、出発物質として式： ArMX、（Ar）2MまたはArM′ （） 〔式中、Arはアリール部分であり、Ｍはカドミ
ウム、銅（）、マンガン、マグネシウムもしく
は亜鉛であり、M′は銅（）もしくはリチウム
であり、Ｘはハロゲン原子である〕 の有機金属化合物を使用する。本明細書開示技術
に有用なその他の出発物質は、置換されたハロゲ
ン化アシル、アシルアミンもしくは酸無水物であ
り、これらは一般式： のラセミ化合物または光学活性化合物とすること
ができる。現在好適な離脱基は、Ｚをハロゲンま
たは式： の基とするものである。
本明細書開示技術では、R2中のアルキルは１
〜18個の炭素原子を有する直鎖もしくは分枝鎖の
脂肪族基を包含し、例としては、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、sec
−ブチル、ｔ−ブチル、アミル、ヘキシル、ヘプ
チル、オクチル、デシル、ドデシルおよびオクタ
デシルが挙げられる。１〜８個の炭素原子を有す
るようなアルキル基、殊に１〜４個の炭素原子を
有するものが現在好適である。また、置換または
非置換アリール基は芳香族基であつて、一般にた
とえばトリル、キシリル、ベンジル、フエネチ
ル、フエニルプロピル、ベンズヒドリルなどが例
として挙げられ、さらに融合および架橋した環構
造、たとえばｄ−10−カンホリル、インダニル、
インデニル、ナフチル、ナフチルメチル、アセナ
フチル、フエナンチル、シクロペンタノポリヒド
ロフエナンチル、アダンマンタニル、ビシクロ
〔３：１：１〕ヘプチル、ビシクロ〔２：２：２〕
オクチルなどが挙げられる。上記のものは全て未
置換であつても置換されていてもよく、置換基と
しては、１個もしくはそれ以上の非妨害性置換
基、たとえばヒドロキシもしくはヒドロキシ誘導
基；アルコキシたとえばメトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、ブトキシなど；アシルオキシたとえば
アセトキシ、プロピオンオキシ、ブチルオキシな
ど：ニトロ基；アルキアミノ基たとえばジメチル
アミノなど；ハロゲンたとえば弗素、塩素、沃素
もしくは臭素；カルボニル誘導基たとえばエノー
ルエーテルおよびケタール；などが挙げられる。
アシルオキシ基は飽和および不飽和カルボン
酸、炭素環式カルボン酸および複素環式カルボン
酸から誘導されたものを包含する。例として、こ
れらは１〜18個の炭素原子を有する直鎖もしくは
分枝鎖の脂肪族基を包含し、たとえばアセトキ
シ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、イソ
ブチリルオキシ、パルミトイルオキシ、ステアロ
イルオキシなどが挙げられる。さらに、たとえば
アクリロイルオキシ、プロピオロイルオキシ、ク
ロトノイルオキシ、オレオイルオキシなどのよう
な不飽和脂肪族基も包含される。炭素環式カルボ
ン酸から誘導されるような基の例ばベンゾイルオ
キシ、２−ナフトイルオキシ、トルオイルオキ
シ、シンナモイルオキシなどである。複素環式カ
ルボン酸から誘導されるような基の例は３−フロ
イルオキシ、２−テノイルオキシ、ニコチノイル
オキシ、イソニコチノイルオキシなどである。ア
シルオキシ基は必要に応じ非妨害性の置換基で置
換することができ、これら置換基は本明細書中に
定義したＺで示される置換基を包含する。
基： により形成される複素環式部分は、R1とR2とが
Ｎと一緒になつた場合、５〜６員環構成を包含
し、ここでＮは環員である。これらの基として
は、たとえば１−ピロリル、１−イミダゾリイ
ル、１−ピラゾリル、１−ピペリジルなど、また
は融合環化合物、たとえば１−インドルイル、１
−Ｈ−インダゾール−１−イル、３−Ｈ−インド
ール−１−イルなどが挙げられる。複素環式部分
は必要に応じその他の異原子、たとえば酸素およ
び硫黄を含むことができる。さらにモルホリノお
よびチアゾリル基も包含される。
Ｚはそれ自身で離脱基であるかまたは離脱基に
変換しうる基とすることができる。離脱基は無機
酸および有機酸のアニオンを包含する。
これらの基は、アリールα置換アルキルケター
ルからα−アリールアルカン酸またはそのエステ
ル、オルトエステルもしくはアミドへの転位の
際、基質とルイス酸、酸素に対する親和性を有す
る試薬またはプロトン性もしくは双極性非プロト
ン溶剤との接触時におよび／または接触により基
質から十分解離しうるものである。典型的な離脱
基は臭素、塩素もしくは沃素を例とするハロゲン
である。或いは、Ｚは式： の基を示すような離脱基である。
たとえばメタンスルホニルオキシ、ベンゼンス
ルホニルオキシまたはｐ−トルエンスルホニルオ
キシが挙げられる。
離脱基に変換しうるＺにより示される基は、た
とえばヒドロキシおよびアセトキシである。或る
場合には、Ｚにより示される基はそれ自体離脱基
であるが、これをその後の工程において他の離脱
基に変換することもできる。これらの全ての変更
も、Ｚの広義の意味に解釈される。
式（）の有機金属試薬はグリニヤール試薬を
製造するための慣用方法によつて便利に製造され
る。式： Ar−Ｘ の適当なハロゲン化アリールを、たとえばエーテ
ルのような無水の非プロトン媒体たとえばテトラ
ヒドロフラン、ジエチルエーテルなど、またはそ
の混合物に溶解し、そしてこれを金属マグネシウ
ムに加える。米国特許第3959364号明細書に記載
されたと同様な製造方法を使用することができ
る。たとえば２−ブロム−６−メトキシナフタレ
ンをテトラヒドロフランのようなエーテル中に溶
解し、得られた溶液を徐々にマグネシウムに加え
て２−ブロム−６−メトキシナフタレンのマグネ
シウムグリニヤールを生成させる。カドミウム、
銅（）、マンガンおよび亜鉛のようなその他二
価の金属誘導体は、たとえば米国特許第3658858
号および第3975432号明細書に記載されているよ
うな慣用の交換技術により、ハロゲン化アリール
（Ar−Ｘ）のマグネシウムグリニヤールから製造
される。典型的には、ハロゲン化アリールのマグ
ネシウムグリニヤールを、たとえば炭化水素溶剤
のような適する溶剤中で高温度にて、交換すべき
金属のハロゲン化物と接触させる。式ArMXま
たは（Ar）2Mのいずれの化合物が生成されるか
は、反応に使用される金属ハロゲン化物の量に依
存する。１モル等量の金属ハロゲン化物を使用す
ると式ArMXの化合物が主として生成され、1.5
モル当量の金属ハロゲン化物を使用すると式
（Ar）2Mの化合物が主として生成される。たとえ
ばベンゼン中において１モル当量の２−ブロム−
６−メトキシナフタレンを1.5モル当量の塩化亜
鉛と接触させると、ジ−（６−メトキシ−２−ナ
フチル）亜鉛の溶液が生成する。１モル当量の塩
化亜鉛を使用すると、（６−メトキシ−２−ナフ
チル）亜鉛塩化物の溶液が得られる。有機リチウ
ム化合物は、ハロゲン化アリールをマグネシウム
グリニヤールの製造と同様な方法でリチウム金属
と接触させることによりハロゲン化アリールから
直接に製造される。銅（）化合物は、エーテル
溶剤中における臭化第一銅との反応によりリチウ
ム誘導体から直接に製造される（米国特許第
3658863号）。
式（）の置換ハロゲン化アシルは対応する酸
から次の如くして製造できる。触媒量の三塩化燐
の存在下でハロゲン化物を添加してアルカン酸を
α−ハロゲン化することによりα−ハロアルカン
酸を生成させる（Hell−Volhard−Zelinsky反
応）。Ｚがハロゲンである場合、α−ハロアルカ
ン酸を塩化チオニル、ホスゲン、五塩化燐などと
の反応により所望のハロゲン化アシルへ直接に変
換させる。他のハロゲン化アシルたとえば臭化ア
シルおよび沃化アシルも使用しうるが、後に有機
金属試薬へ添加するには塩化アシルが一般に好適
である。Ｚがたとえば式： の基により例示されるようなエステル離脱基また
は他の有機酸のアニオン残基である場合、α−ハ
ロアルカン酸を加水分解してα−ヒドロキシアル
カン酸となし、これをエステル化してα−ヒドロ
キシアルカン酸エステルを生成させ、さらに適当
な有機酸ハロゲン化物で処理してジエステルを生
成させる。その後の加水分解により、α−置換ア
ルカン酸が得られる。この段階で、α−置換基は
加水分解しない。何故なら、末端エステル基はα
−置換基よりもずつと急速に加水分解するからで
ある。次いで、α−置換アルカン酸をたとえば塩
化チオニル、塩化ベンゼンスルホニル、ホスゲ
ン、三塩化燐または五塩化燐などのハロゲン化物
で処理して、α−置換ハロゲン化アシルを生成さ
せ、これは典型的にはα−置換塩化アシルであ
る。反応の順序は、三塩化燐の存在下にプロピオ
ン酸に対する臭素の添加でα−ブロムプロピオン
酸を生成させることにより示される。α−ブロム
プロピオン酸をたとえば水酸化カリウムのような
塩基で加水分解してα−ヒドロキシプロピオン酸
を生成させ、これをアルコールたとえばエタノー
ルにより酸性条件下でエステル化して２−ヒドロ
キシプロピオン酸エチル（すなわちα−ヒドロキ
シプロピオン酸エチル）を生成させる。２−ヒド
ロキシプロピオン酸エチルと塩化メタンスルホニ
ルとの接触は、２−メタンスルホニルオキシプロ
ピオン酸エチルを生成し、これを水酸化カリウム
で加水分解して２−メタンスルホニルオキシプロ
ピオン酸を生成させる。さらにこの物質と塩化チ
オニルとの反応は、塩化２−メタンスルホニルオ
キシプロピオニルを生成し、次いでこれを使用す
る。
光学活性のα−置換ハロゲン化アシルは、光学
活性のアミン塩基を用いた慣用法によるラセミα
−ヒドロキシアルカン酸もしくはエステルの分割
により、或いはたとえばJournal of the
American Chemical Society、第76巻、第6054
頁（1954）に記載された方法により入手しうるア
ミノ酸から製造される。
本明細書開示技術の方法により、α−アリール
プロピオン酸を製造する場合、特に有利な出発物
質は乳酸（すなわち２−ヒドロキシプロピオン
酸）である。天然の乳酸すなわちＬ−（＋）乳酸
は光学活性であり、したがつてそのまま本明細書
に記載した立体選択法に対する好適な出発物質と
なる。或いは、Ｌ−（＋）乳酸のエチルエステル
も市販されており（Pettibone World Trade、
Chicago、Illinois and C.V.Chemie
Combinatie、Amsterdam C.A.A.、Holland）、
本明細書開示技術の立体選択法に使用される光学
活性のα−置換ハロゲン化プロピオニルにつき便
利な出発物質となる。以下より詳細に記載するよ
うに、本方法における後の工程の際、プロピオン
酸基の不斉炭素原子における逆転の数に依存して
（＋）−乳酸または（−）−乳酸のいずれかが好適
な出発物質となる。（−）−乳酸は慣用の分割法に
よりラセミ乳酸から得ることができ、或いは
Biochemical Prepn、第３巻、第61頁（1953）
に記載された方法によりグルコースから直接に製
造することができる 光学活性の置換ハロゲン化プロピオニルは、適
当な乳酸エナンチオマーの光学活性エステルか
ら、このエナンチオマーをたとえば式： 〔式中、R2およびＸは上記に記載した通りであ
る〕 のスルホン酸ハロゲン化物のような有機酸ハロゲ
ン化物で処理してα−置換プロピオン酸エステル
を生成させることにより製造される。水性メタノ
ール中でのたとえば水酸化カリウムによるエステ
ルから酸への塩基加水分解、ならびにその後のた
とえば塩化チオニルのようなハロゲン化剤による
処理は光学活性のα−置換ハロゲン化プロピオニ
ルを与える、典型的には、Ｌ−（＋）乳酸のエチ
ルエステルに対応する（Ｓ）２−ヒドロキシプロ
ピオン酸エチルを、たとえばトリエチルアミンの
ような有機塩基と、たとえばトルエンのような不
活性溶剤との存在下に塩化メタンスルホニルで処
理して（Ｓ）２−メタンスルホニルオキシプロピ
オン酸エチルを生成させる。水性メタノール中に
おける水酸化カリウムによるこの物質の塩基加水
分解は（Ｓ）２−メタンスルホニルオキシプロピ
オン酸を生成させ、次いでこれを塩化チオニルと
反応させて（Ｓ）２−メタンスルホニルオキシプ
ロピオニルクロライドを生成させる。
（Ｒ）置換塩化プロピオニルを生成させるに
は、（Ｒ）２−ヒドロキシプロピオン酸エチルか
ら出発し、上記の工程順序に従つて進行させ、
（Ｒ）２−置換ハロゲル化プロピオニル、たとえ
ば（Ｒ）２−メタンスルホニルオキシプロピオニ
ルクロライドを得る。
式（）によつて示されるアシルアミンは、Ｙ
が式： 〔式中、R′およびR″はアルキルもしくはアリー
ルであるか、或いはＮと一緒になつて複素環式部
分を形成し、これは適宜他の異原子を有すること
ができる〕 の基である場合、ハロゲン化アシルおよびＮ，Ｎ
−二置換アミンまたは元窒素含有の複素環から製
造される。たとえば、２−メタンスルホニルオキ
シプロピオニルクロライドをジメチルアミンと接
触させて、Ｎ，Ｎ−ジメチル２−メタンスルホニ
ルオキシプロピオンアミドが得られる。他の二置
換アミンも使用することができる。実質的に酸性
の性質を有する複素環式アミンから誘導されたア
シルアミン、たとえばイミダゾール、ピロール、
インドールおよびカルバゾールも有用と考えられ
る。
ハロゲン化アシルは、これを適当な酸と接触さ
せることにより、式（）においてＹがアシルオ
キシである化合物に対応する対称の、または混合
の酸無水物まで変換させることができる。
たとえば、２−メタンスルホニルオキシプロピ
オニルクロライドを酢酸と反応させて混合無水物
すなわち酢酸２−メタンスルホニルオキシプロピ
オン酸無水物を生成させることができる。さら
に、たとえば２−メタンスルホニルオキシプロピ
オニルクロライドを２−メタンスルホニルオキシ
プロピオン酸と反応させて、ビス（２−メタンス
ルホニルオキシプロピオン酸）無水物、すなわち
対称無水物を生成させることができる。或いは、
式（）のハロゲン化アシルの酸先駆体を適当な
ハロゲン化アシルと接触させて対称のまたは混合
の酸無水物を生成させることができる。たとえ
ば、２−メタンスルホニルオキシプロピオン酸を
塩化アセチルと反応させて、混合無水物すなわ
ち、酢酸２−メタンスルホニルオキシプロピオン
酸無水物を生成させる。
光学活性のアシルアミンおよび酸無水物は、上
記の方法により光学活性のハロゲン化アシルから
便利に製造され、本明細書開技術の立体特異的方
法に特に有用な物質を生成する。
さらに式（）により示される化合物は、Ｚが
本方法のその後の工程において、すなわち式
（）の化合物を（）の化合物と反応させた後
の或る時点において、適当な離脱基に変換させう
る基であるような化合物をも包含する。この種の
基は、たとえば、ヒドロキシならびにたとえばア
セトキシである。典型的には、α−ヒドロキシア
ルカン酸またはそのエステルのα−ヒドロキシ置
換基は式（）の化合物に対する式（）の化合
物の添加の際に保護される。その後、保護基が除
去され、適当な離脱基が生成される。典型的に
は、（Ｓ）２−ヒドロキシプロピオン酸を硫酸の
存在下に塩化アセチルで処理して（Ｓ）２−アセ
トキシプロピオン酸を生成させる。その後の塩化
チオニルによる処理は（Ｓ）２−アセトキシプロ
ピオニルクロライドすなわち式（）の化合物を
生成する。
式（）の化合物を式（）の化合物と反応さ
せて式： 〔式中、Ar、R1およびＺは上記の意味を有する〕 の化合物を得る。式（）の光学活性ハロゲン化
アシル、アシルアミンまたは酸無水物を使用する
ことにより、対応の光学活性アリールα−置換ア
ルキルケトンが得られる。この反応工程は、光学
活性をほぼ100％維持しながら進行する。たとえ
ば、２−ブロム−６−メトキシナフタレンのマグ
ネシウムグリニヤールを、たとえばテトラヒドロ
フランのような不活性溶剤中で（Ｓ）２−メタン
スルホニルオキシプロピオニルクロライドと反応
させて、（Ｓ）１−（６−メトキシ−２−ナフチ
ル）−２−メタンスルホニルオキシプロパン−１
−オンを生成させる。ハロゲン化アシルの（Ｒ）
型を使用すれば、（Ｒ）型のケトン、たとえば
（Ｒ）１−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−
メタンスルホニルオキシプロパン−１−オンが得
られる。本方法のこの工程に対する反応条件は臨
界的でないと考えられる。一般に、反応は室温以
下の温度で行なわれる。たとえば、−70℃〜０℃
の範囲が適当であり、−60℃〜−20℃の範囲が現
在好適である。たとえばエーテル（たとえばテト
ラヒドロフラン）のような不活性溶剤が、この反
応を行なうための便利な媒体を形成する。溶剤は
単独でまたは混合物として使用することができ
る。有機金属化合物に対するハロゲン化アシル、
アシルアミンまたは酸無水物の比は、典型的には
1.0〜1.5当量の範囲であるが、それより多い量す
なわち過剰量を用いることもできる。
のラセミ型および光学活性型ケトンを別の方法で
使用して、所望のα−アリールアルカン酸を生成
させることもできる。代表的な反応工程を以下に
示す。
またはエステル、オルトエステルもしくはアミ
ド 反応式においてAr、R1およびＺは上記の意
味を有する。R3およびR4は１〜８個の炭素原子
を有するアルキルであり、必要に応じて同一でも
異なるものでもよく、或いは一緒になつて２〜８
個の炭素原子を有するアルキレンである。
反応式において、ケタール化工程（工程Ａ）
は不斉炭素原子における配置を維持する条件下に
行なわれる。典型的には、酸触媒の存在下にアル
コール性溶媒中でケトンをオルトエステルと接触
させることにより、ケタールが生成される。この
種の方法は、たとえばオルト蟻酸トリメチルまた
はオルト蟻酸トリエチルのようなオルト蟻酸トリ
アルキルを、たとえば硫酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、塩化第二鉄、硝酸アンモニウム、塩化アン
モニウムまたはたとえばアンバリスト−15、ナフ
イオンＨ（過弗素化スルホン酸重合体）のような
酸性イオン交換樹脂および酸性モンモリロナイト
粘度〔たとえば、Girdler Catalyst、Ｋ−10（登
録商標）、Girdler Chemicals Inc.、Louisville、
Kentucky〕のような酸触媒の存在下に使用する。
典型的には、（Ｓ）１−（６−メトキシ−２−ナフ
チル）−２−メタンスルホニルオキシプロパン−
１−オンを硫酸の存在下にオルト蟻酸トリメチル
と接触させて、（Ｓ）１，１−ジメトキシ−１−
（６−メトキシ−２−ナフチル）プロプ−２−イ
ルメタンスルホン酸エステルを生成させる。
環式ケタールは、グリコールおよびその他の多
価アルコール、たとえばエチレングリコール、ト
リメチレングリコール、１，３−ブタンジオー
ル、１，４−ブタンジオール、１，４−ペンタン
ジオール、１，５−ペンタンジオール、２，２−
ジメチル−１，３−プロパンジオール（ネオペン
チルグリコール）、１，５−ヘキサンジオール、
１，６−ヘキサンジオール、２，５−ヘキサンジ
オール、１，８−オクタンジオールなどを酸触媒
の存在下に使用して生成される。生成する水は、
共沸蒸留により除去される。その他の有用なケタ
ール化剤は、トリフルオロメタンスルホン酸トリ
メチルシリルならびにアルコキシシラン
〔Tetrahedion Letters、第21巻、第1357〜1358
頁、（1980）〕、２，２−ジメトキシプロパンおよ
びジメチルスルフアイトである。ケタール化剤
は、ケトン１モル当量当り約１〜50モル当量の量
で使用することができる。オルト蟻酸エステルを
使用する場合、2.0〜5.0当量の範囲が好適であ
る。通常、酸触媒のモル基準で約0.5〜20％が使
用される。たとえばアルコール、ベンゼン、トル
エンなどの不活性溶剤が使用される多価アルコー
ルから環式ケタールを生成させる場合、たとえば
トルエンまたはベンゼンのような溶剤を使用して
生成する水を共沸蒸留させるのが典型的である。
温度は臨界的でないが、0°〜150℃の範囲の温度
が、溶剤およびケタールに依存して典型的であ
る。
オルト蟻酸トリメチルをケタール化剤として使
用する場合、たとえばトルエンまたは塩化メチレ
ンのような不活性の共溶剤を添加すれば、ケトン
を可溶化させてオルト蟻酸トリメチルの使用量を
減少させると思われる。35〜80℃の温度範囲が現
在好適であり、発煙硫酸に対するモル基準で約30
％が特に満足しうる結果を与える。使用する溶剤
の性質および温度ならびにケタール化剤の量に応
じて、数時間〜数日間の反応時間が典型的である
と考えられる。
転位工程（工程Ｂ）は、離脱基Ｚの性質に或る
程度依存して、種々の方法により行なうことがで
きる。
Ｚがハロゲンである場合、転位は不活性溶剤中
でたとえばルイス酸のような触媒の存在下に便利
に行なわれる（たとえば1981年２月23日付けで出
願され、1981年９月２日付けで公開番号第
0034871号として公開されたヨーロツパ特許出願
第81200210.3号参照）。代表的な触媒は有機塩、
たとえば酢酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、
トリフルオロメタンスルホン酸塩、メタンスルホ
ン酸塩などおよび無機塩、たとえば銅、マグネシ
ウム、カルシウム、亜鉛、カドミウム、バリウ
ム、水銀、錫、アンチモン、ビスマス、マンガ
ン、鉄、コバルト、ニツケルおよびパラジウムの
塩化物、臭化物、沃化物、硫酸塩などである。金
属ハロゲン化物、たとえば塩化亜鉛、塩化コバル
ト、臭化亜鉛、塩化第一錫、塩化第一鉄、塩化第
二鉄、臭化ニツケル、塩化カドミウム、塩化マグ
ネシウム、塩化第一水銀、塩化第二水銀、塩化ア
ンチモン、塩化バリウム、塩化カルシウム、塩化
第一銅、塩化第二銅、塩化マンガン、塩化第二
錫、塩化ビスマスおよび三塩化パラジウムが特に
有用であると考えられる。転位は、たとえば脂肪
族ハロゲン化炭化水素、脂肪族環式炭化水素、低
級アルコール、脂肪族酸およびそのエステル、芳
香属炭化水素およびハロゲン化芳香族炭化水素の
ような適当な溶媒中で行なわれる。代表的な例
は、ジクロルメタン、トリクロルメタン、クロル
ベンゼン、トルエン、塩化メチレン、メタノー
ル、オルト蟻酸トリメチルおよびその混合物であ
る。転位は、約０℃乃至溶媒の還流温度の範囲で
行なわれ、ケタールおよび得られる酸またはその
エステルの温度安定性に考慮が払われる。反応時
間は臨界的でなく、ケタールおよび触媒の性質お
よび反応温度に応じて変化する。約0.5時間〜160
時間の範囲の時間が代表的であると考えられる。
転位工程の詳細は、上記のヨーロツパ特許出願公
開第0034871号明細書に見ることができ、これを
参考のためここに引用する。
Ｚがハロゲンである場合のその他の転位工程
は、1980年２月20日付けで出願され、1980年９月
24日付けて公開番号第2042543号として公開され
た英国特許出願第8005752号明細書に記載されて
おり、これを参考のためここに引用する。この方
法は、酸性のアルコール媒体中における転位工程
に対し、触媒として有機もしくは無機アニオンの
銀（）塩を使用する。典型的には、酸はルイス
酸、三弗化硼素、弗化硼酸、メタンスルホン酸、
硫酸、錯体BF3・2CH3COOH、HBF4Et2O（エー
テル化弗素化硼酸）、BF3・Et2O（トリ弗化硼素
エーテル化物）およびBF3・2CH3OHから選択さ
れる。銀塩は有機および／または無機アニオンの
銀（）塩、その混合物および酸化銀である。代
表的な銀塩は酢酸銀、AgSbF6（ヘキサフルオロ
アンチモン酸銀）、AgClO4（過塩素酸銀）、
AgCF3FO3（トリフルオロメタンスルホン酸銀）、
AgBF4（テトラフルオロ硼酸銀）、硝酸銀、炭酸
銀、硫酸銀および酸化銀である。転位は、プロト
ン性もしくは双極性非プロトン溶剤、たとえばア
ルカノール（たとえばメタノール、エタノール）
およびシクロアルカノールを含むアルコール性媒
体およびたとえばオルト蟻酸エステル、アセト
ン、ジメチルアセタールまたはBF3・2CH3OH錯
体中において行なわれる。
Ｚが式： のエステル離脱基または有機酸のその他アニオン
性残基である場合、工程Ａで生成されるケタール
はソルボリシスの条件に応じて工程Ｂに従がい、
転位されたα−アリールアルカン酸もしくはその
エステル、オルトエステルまたはアミドまでソル
ボリシス（加溶媒分解）により分解される。ソル
ボリシスは塩基性、中性または酸性条件下で行な
われる。ソルボリシス工程の際の反応時間、温度
および物質比は臨界的でないと考えられる。典型
的には、０〜200℃の範囲の温度および１〜100時
間の範囲の時間が好適である。50℃より高い温度
は、転位を加速すると思われる。典型的には、ソ
ルボリシスは、ケタールをα−アリールアルカン
酸またはそのエステル、オルトエステルもしくは
アミドを生成させるのに充分な時間、プロトン
性、もしくは双極性非プロトン溶剤と接触させ続
けることにより行なわれる。考えられるプロトン
性溶剤は水、アルコール、アンモニア、アミド、
Ｎ−アルキルアミド、カルボン酸およびその混合
物を包含する。代表的なアルコールは一級、二級
および三級アルコールおよび多価アルコールを包
含する。それらはアルカノール、アルケノール、
環式アルカノール、芳香族アルコール、グリコー
ルなどを包含する。考えられるアルカノールの例
は、メタノール、エタノール、ブタノール、ペン
タノール、ヘキサノール、ヘプタノール、オクタ
ノールおよび分枝鎖のその異性体である。アルケ
ノールの例はアリルアルコール、２−ブテン−１
−オールなどである。環式アルカノールはシクロ
プロパノール、シクロブタノール、シクロヘキサ
ノールなどを例とする。芳香属アルコールの例は
フエノール、α−ナフトール、β−ナフトール、
ｐ−クレゾールなどである。代表的なアミドはホ
ルムアミド、アセトアミド、プロピオンアミド、
ベンズアミドなどである。Ｎ−アルキルアミドの
典型的なものはＮ−メチルホルムアミドおよびＮ
−エチルホルムアミドである。カルボン酸は、た
とえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、ｎ−酪酸およ
び分枝鎖のその異性体のようなアルカン酸；アル
ケン酸たとえばアクリル酸、マレイン酸およびフ
マル酸など；アリール酸たとえば安息香酸など、
ならびに二酸たとえばフタル酸、イソフタル酸、
マロン酸、コハク酸、グルタル酸などである。
双極性の非プロトン溶剤は典型的にはジメチル
スルフイド、アセトン、ジオキサン、１，２−ジ
メトキシエタン、二硫化炭素、ジアルキルアミ
ド、たとえばジメチルアセタミドおよびジメチル
ホルムアミド、ニトロベンゼン、ニトロメタン、
アセトニトリルなどおよびその混合物である。
転位反応の速度は、有機もしくは無機アニオン
の塩の存在により促進されると思われる。たとえ
ば、反応混合物に対する酢酸ナトリウムもしくは
重炭酸ナトリウムの添加は反応を促進する。さら
に、転位が起こる前にケタールの加水分解を防止
するよう溶媒を緩衝するのがしばしば望ましい。
典型的な緩衝塩はカルシウム、ナトリウム、カリ
ウムおよびリチウムの炭酸、重炭酸、有機酸およ
び燐酸の塩を包含する。
プロトン性または双極性の非プロトン性溶媒の
性質に応じ、α−アリールアルカン酸は直接には
生成されないであろう。むしろ、α−アリールア
ルカン酸のエステル、オルトエステルまたはアミ
ドが生成されるであろう。たとえば、溶媒が水を
含有する場合、α−アリールアルカン酸のエステ
ルが典型的には生成され、この場合エステル基は
ケタール官能基からまたは溶媒から誘導される。
混合エステルが生成することもある。無水のアル
コール性条件下において、α−アリールアルカン
酸のオルトエステルが生成されることがあり、こ
の場合エステル基はケタール官能基からまたは溶
媒から誘導され、混合される。同様に、アミンが
溶媒中に存在する場合、α−アリールアルカン酸
のアミドの生成が期待される。これらの化合物
は、典型的には単離されないが、直接に所望のα
−アリールアルカン酸まで加水分解される。
反応条件に応じて、生成されたエステル、オル
トエステルもしくはアミドの加水分解を標準法に
より同時にまたは順次に行なうことができる。た
とえば、プロトン性溶媒が酢酸および酢酸ナトリ
ウムからなり、かつエステル基質が１，１−ジメ
トキシ−１−（６−メトキシ−２−ナフチル）プ
ロプ−２−イルメタンスルホン酸エステルからな
る場合、化合物２−（６−メトキシ−２−ナフチ
ル）プロピオン酸メチルが得られる。このメチル
エステルを次いで塩基との接触により対応の酸ま
で加水分解させる。或いは、α−アリールアルカ
ン酸は、エステル基質を重炭酸ナトリウムを含有
するメタノール−水の溶液と接触させ続けること
により同時加水分解により得ることができる。典
型的には、メタンスルホン酸１，１−ジメトキシ
−１−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロプ−
２−イルを重炭酸ナトリウムを含有するメタノー
ル−水の溶液と接触させ続けて、２−（６−メト
キシ−２−ナフチル）プロピオン酸を生成させ
る。
本明細書中に記載した立体選択的製造方法を使
用してα−アリールアルカン酸の光学活性エステ
ルを製造する場合、加溶媒分解転位工程の際過剰
の塩基の存在は生成された光学活性エステルをラ
セミ化させうることが確認されている。したがつ
て、光学活性エステルと接触する塩基の量を最少
化するのが現在望ましい。これは、ソルボリシス
を緩衝された酸性条件下で行なうか、或いは不溶
性の塩基すなわち、光学活性エステルを含有する
溶媒相に不溶性の塩基の存在下、または弱塩基性
媒体中において行なうことにより達成されうる。
たとえば、ソルボリシスをメタノール中で行なう
場合、炭酸カルシウムまたは不溶性塩基としての
樹脂塩基の使用は満足な結果を与える。たとえ
ば、（Ｓ）１，１−ジメトキシ−１−（６−メトキ
シ−２−ナフチル）プロプ−２−イルメタンスル
ホン酸エステルを、炭酸カルシウムが不溶性塩基
として撹拌されている水性メタノール溶液と接触
させ続けると、（Ｓ）メチル２−（６−メトキシ−
２−ナフチル）プロピオン酸エステル95％より大
きい光学純度にて得られる。次いで、このメチル
エステルを酸触媒により、または鹸化により
（Ｓ）２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピ
オン酸まで変換し、ここで鹸化はたとえばアセト
ンのような非プロトン性溶媒中で行なわれる。
過剰の塩基の存在下における異性化の問題は、
一部転位工程の比較的遅いことに基づくと思われ
る。ソルボリシスの際、任意の時点で際く少量の
スルホン酸、たとえばメタンスルホン酸が生成さ
れ続ける不溶性の塩基、実質上不溶性の塩基、ま
たは弱塩基を使用すれば、極めて低濃度のヒドロ
キシルイオンのみが存在する。生成された酸を中
和するにはこの低濃度で充分であるが、生成され
た光学活性エステルを異性化させるには不充分で
ある。
或いは、転位工程（工程Ｂ）は工程Ａで生成さ
れたケタールを酸素に対し親和性を有する薬剤と
接触させて行なうこともできる。この種の条件下
で、α−アリールアルカン酸のエステルが生成さ
れる。
酸素に対し親和性を有する薬剤は、酸素原子の
孤立電子対を受け入れるよう作用する能力を有す
るような化合物である。代表的な例はヨードトリ
アルキルシラン、たとえばヨードトリメチルシラ
ン、ヨードトリエチルシランなど、ペルフルオロ
アルキルスルホン酸トリアルキルシリル、たとえ
ばトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリ
ル、ペンタフルオロエタンスルホン酸トリメチル
シリルなど、ならびにルイス酸たとえば塩化アル
ミニウム、臭化アルミニウム、塩化亜鉛、塩化第
一錫、塩化第二錫、塩化チタン、弗化硼素、塩化
第二鉄、塩化第一鉄および前記したようなその他
のルイス酸である。酸素に対する親和性を有する
薬剤は単独でまたは混合物として使用することが
できる。
使用する酸素に対し親和性を有する薬剤の量
は、或る程度、転位されるケタールの種類およ
び／または試薬の種類に依存する。一般に、工程
Ａで生成されるケタール１モル当り、約0.1〜5.0
モルの量で使用される。1.0〜2.0モルの範囲が現
在好適である。
酸素に対し親和性を有する薬剤による工程Ａで
生成されたケタールの処理は、溶媒の不存在下で
行なうことができる。しかしながら、この工程は
便利には溶剤中で、特に非プロトン性溶剤中で行
なわれる。たとえば、ルイス酸またはヨードトリ
アルキルシランを使用する場合、たとえば塩化メ
チレン、クロロホルムおよび１，２−ジクロエタ
ンのようなハロゲン化炭化水素が有利である。ペ
ルフルオロアルカンスルホン酸トリアルキルシリ
ルを使用する場合、溶剤としてはハロゲン化炭化
水素、アセトニトリルおよびオルト蟻酸エステル
が存在好適である。
反応条件は、広範囲に変化することができる
が、約−40℃〜約150℃の温度範囲が好適である。
約−20℃〜約100℃の範囲、特に約−10℃〜約90
℃の範囲が現在好適である。
酸素に対し親和性を有する薬剤がルイス酸であ
る場合、工程Ｂで生成される生成物はしばしばこ
の試薬と錯体を形成する。この場合、生成物は反
応混合物に水を添加して錯体を分解することによ
り単離することができる。次いで、所望の生成物
をたとえば抽出、クロマトグラフイ、蒸留および
結晶化のような常法により単離される。
Ｚが適当な離脱基に変換しうる基である場合、
Ｚの変換は工程Ａの前にまたなその後に、ただし
工程Ｂの前に行なうことができる。たとえば、２
−ブロム−６−メトキシ−ナフタレンのマグネシ
ウムグリニヤールを（Ｓ）２−トリメチルシロキ
シプロピオニルクロライドと接触させる場合、
（Ｓ）１−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−
トリメチルシロキシプロパン−１−オンが得られ
る。加水分解によるヒドロキシル基の再生は
（Ｓ）２−ヒドロキシ−１−（６−メトキシ−２−
ナフチル）プロパン−１−オンを生成する。次い
で、さらに塩化メタンスルホニルとの反応は
（Ｓ）１−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−
メタンスルホニルオキシプロパン−１−オンを与
え、これを工程Ａに従つて処理する。或いは、ケ
トンを先ず最初に工程Ａに従つてケタール化さ
せ、次いでヒドロキシル基の再生およびスルホン
酸エステルの生成をその後にただし工程Ｂの前に
行なうことができる。
本発明書中に記載した立体選択的製法を実施す
ることが望ましい場合、式： により示される化合物の特定の立体異性体を製造
して式： 〔式中、Ar、R1およびＺは上記の意味を有する〕 の所望の光学活性立体異性体またはそのエステ
ル、オルトエステルもしくはアミドを生成させ
る。反応式において、ケタール化工程Ａは配置
を保持する条件下で進行し、転位工程Ｂは不斉炭
素原子における配置の反転の条件下で進行する。
したがつて、たとえば、（Ｓ）（６−メトキシ−２
−ナフチル）プロピオン酸を製造することが望ま
しい場合、乳酸エチルの（Ｓ）型を使用して前記
の方法で（Ｓ）２−メタンスルホニルオキシプロ
ピオニルクロライドを生成させる。この試薬の
（Ｓ）型を６−メトキシ−２−ブロムナフタレン
のマグネシウムグリニヤールと共に使用すると、
（Ｓ）１−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−
メタンスルホニルオキシプロパン−１−オンが生
成される。触媒量の硫酸の存在下でオルト蟻酸ト
リメチルにより配置を維持しながらケタール化さ
せると、（Ｓ）１，１−ジメトキシ−１−（６−メ
トキシ−２−ナフチルプロプ−２−イルメタンス
ルホン酸エステルが生成する。エタノール中にお
ける酢酸ナトリウムと酢酸とによるこの物質の転
位は、不斉炭素原子における配置の逆転を伴ない
ながら進行し、（Ｓ）エチル−２−（６−メトキシ
−２−ナフチル）プロピオン酸エステルが生成す
る。次いで、この化合物を対応する（Ｓ）酸まで
加水分解させる。
「Ｒ」または「Ｓ」配置を同定する場合、「配
列規則」は不斉炭素原子に結合された基の性質に
依存するので、転位工程における出発物質および
最終物質の絶対配置は、不斉炭素原子における配
置の逆転が生じた場合でも、ここに示した実例に
おいてはそれぞれ「Ｓ」である。不斉炭素原子に
対する配置の逆転を伴ないながら、この炭素原子
に対する６−メトキシ−２−ナフチル基の移動は
この規則を支配する。
Ｚが式： の基または有機酸のその他のアニオン性残基であ
る場合、工程Ａと工程Ｂとはケタール化（工程
Ａ）を高温度で行なつて転位（工程Ｂ）をα−ア
リールアルカン酸のエステルに対し行なうことに
より便利に組合せることができる。典型的には、
ケタール化−転位のこの組合せは80℃以上乃至溶
剤の沸点温度に至る高温度にてかつこの高温度を
得るのに適当な圧力にて溶媒を使用しながら行な
われる。典型的には、（Ｓ）１−（６−メトキシ−
２−ナフチル）−２−メタンスルホニルオキシプ
ロパン−１−オンをメタノール中の98％硫酸の存
在下でオルト蟻酸トリメチルと接触させ、かつ
50psi以下にて80℃以上まで加熱することにより
（Ｓ）メチル２−（６−メトキシ−２−ナフチル）
プロピオン酸エステルを生成させる。数時間〜数
日間の範囲にわたる反応時間は、オルト蟻酸エス
テルの使用量および工程を行なう温度に応じて変
化することができる。より高い温度は、それに応
じてより高い操作圧力を必要とし、これは使用す
る溶剤に存在するであろう。
α−アリールアルカン酸およびエステルの製造
に対する別の反応式は、不斉炭素原子における２
つの逆転を伴なつて進行し、次の反応順序によつ
て示される。
またはそのエステル、オルトエステルもしくは
アミド 式においてAr、R1およびＺは上記に定義し
た通りであり、ただし工程Ｃの前のＺは工程Ｄの
後のＺとは同一でも異なるものであつてもよいと
理解される。R5およびR6はアルキル、アリール
もしくはアラルキルであり、適宜同一でも異なつ
てもよく、或いは一緒になつて２〜８個の炭素原
子を有するアルキレンである。反応式は、ケタ
ール化工程Ｃが不斉炭素原子における配置の逆転
を伴なつてα−ヒドロキシケタールの生成をもた
らす条件下で行なわれるという点において反応式
と異なる。アルコール媒体中でのアルカリ金属
アルコキシド、アラルキルオキシド、またはアリ
ールオキシドによるケタール化は、不斉炭素原子
における逆転が生じたα−ヒドロキシケタールを
生成する。代表的アルカリ金属は、ナトリウム、
カリウムおよびリチウムである。アルコキシドは
１〜８個の炭素原子を有し、メトキシド、エトキ
シドなどを例とする。アラルキルオキシドおよび
アリールオキシドの例はベンジルオキシド、フエ
ノキシドなどである。或いは、環式ケタールを前
記した多価アルコールにより反応式で触媒量の
アルカリ金属アルコキシドの存在下に生成させ、
不斉炭素原子における逆転が生じたα−ヒドロキ
シ環式ケタールを生成させることができる。
工程Ｄにおける離脱基Ｚの再生は、典型的には
α−ヒドロキシケタールを有機酸ハロゲン化物た
とえばアルキル、アルケニル、アルキニル、シク
ロアルキル、アリールもしくはアラルキルスルホ
ニルのハロゲン化物と接触させることにより行な
われる。この工程は配置を維持しながら起こる。
工程Ｅにおけるエステルの転位は、反応式に関
し前記した方法を用いて配置の逆転を伴ないなが
ら行なわれる。
反応式は不斉炭素原子における２つの逆転を
伴なう（すなわち、１つの逆転はケタール工程の
際に起り、また１つの逆転は転位工程の際に生ず
る）ので、所望の光学活性のα−アリールアルカ
ン酸の立体異性体を生成させるには、式： 〔式中Ar、R1おびＺは上記の意味を有する〕の
化合物の適当な立体異性体を選択せねばならな
い。たとえば、（Ｓ）２−（６−メトキシ−２−ナ
フチル）−プロピオン酸またはそのエステル、オ
ルトエステルもしくはアミドを反応式の手順に
より生成させるには、（Ｒ）乳酸エチルから出発
する必要がある。この物質を本明細書中に記載し
た方法で（Ｒ）２−メタンスルホニルオキシプロ
ピオニルクロライドに変換させ、２−ブロム−６
−メトキシナフタレンのマグネシウムグリニヤー
ルと反応させて、（Ｒ）１−（６−メトキシ−２−
ナフチル）−２−メタンスルホニルオキシプロパ
ン−１−オンを生成させる。次いで、メタノール
中におけるナトリウムメトキシドによる工程Ｃの
ケタール化は、配置の逆転を伴ないながら、（Ｓ）
１，１−ジメトキシ−１−（６−メトキシ−２−
ナフチル）プロパン−２−オールを生成する。工
程Ｄにおけるエステル生成は、上記の（Ｓ）−ケ
タールを塩化メタンスルホニルと接触させてメタ
ンスルホン酸（Ｓ）１，１−ジメトキシ−１−
（６−メトキシ−２−ナフチル）プロプ−２−イ
ルを生成させることにより行なわれ、これを酢酸
ナトリウムおよび酢酸と接触させて逆転を伴ない
ながら転位させ、（Ｓ）メチル２−（６−メトキシ
−２−ナフチル）プロピオン酸エステルを生成さ
せる。この場合にも、上記の例は命名法の「配列
規則」における異常性を示しており、不斉炭素原
子に対し絶対配置を割当てるために使用する場
合、不斉炭素原子における逆転が生じている場合
でさえ、他の（Ｓ）化合物へ変換しつつある
（Ｓ）化合物をもたらすことができる。この見か
け上の不一致性は実際には決して不一致ではな
い。何故なら、「Ｒ」または「Ｓ」の配置の割当
ては不斉炭素原子に結合した基の性質に依存する
からである。
上記の例は、工程Ｃの前における離脱基Ｚが工
程Ｅの前の離脱基Ｚと同じである状態を示してい
る。各場合における離脱基Ｚは同一である必要は
ない。たとえば、工程Ｃの前のＺは、たとえばブ
ロムおよびクロルのようなハロゲンとすることが
でき、これをα−ヒドロキシケタールの生成時に
除去する。次いで、α−ヒドロキシケタールをメ
タンスルホニルクロライドと接触させて、離脱基
Ｚがメタンスルホニルオキシであるケタールを生
成させる。
Ｚがハロゲンである式（）のケトンは、
（Ｒ）、（Ｓ）または（RS）乳酸またはそのエステ
ルから調整された化合物から製造することもでき
る。本明細書開示技術のこの面において、Ｚが
式： 〔式中、R2は上記の意味を有する〕 の基である式（）の化合物をアルカリ金属ハロ
ゲン化物と接触させて、Ｚがハロゲンである式
（）の光学活性またはラセミ化合物を生成させ
ることができる。典型的には、臭化リチウムまた
は塩化リチウムを使用し、或いは相転位触媒をた
とえばトルエンのような非極性有機溶媒中で臭化
カリウムと共に使用する。或る種の溶媒の場合、
反応は不斉炭素原子におけるラセミ化を伴なつて
進行し、このもの自体は光学活性のα−ハロケト
ンの製造に対し一般に適していない。たとえば、
（Ｒ）１−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−
メタンスルホニルオキシプロパン−１−オンをジ
メチルホルムアミド中で臭化リチウムと接触させ
て実質的に全部を（RS）２−ブロム−１−（６−
メトキシ−２−ナフチル）プロパン−１−オンに
する。この物質は反応式に使用してラセミ型２
−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸
を製造するのに適している。同様に、(1)１−（６
−メトキシ２−ナフチル）−２−メタンスルホニ
ルオキシ−プロパン−１−オンを臭化リチウムと
接触させて（RS）２−ブロム−１−（６−メトキ
シ−２−ナフチル）プロパン−１−オンを生成さ
せ、これは反応式に使用してラセミ型２−（６
−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸を製造
するのに適している。
さらに他の工程において式（）の化合物は、
次の反応式に従つて処理することができる。
反応式においてAr、R1およびＺは上記に定
義した通りである。工程Ｆにおいて、アリールア
ルキルケトンを接触水素添加によりまたは金属水
素化物により対応するアルコールまで還元する。
接触水素添加は、たとえば白金、パラジウム、ラ
ネーニツケル、クロム酸銅などのような触媒の存
在下に水素を用いて便利に行なわれる。便利な金
属水素化物の例は、たとえば硼水素化ナトリウム
のような硼水素化物および水素化リチウムアルミ
ニウムのような水素化アルミニウムである。時間
および温度は、使用する還元剤に応じて変化し、
通常通りである。典型的には、水素化は約15〜
200℃の範囲の温度かつ１気圧もしくはそれ以上
の圧力にて行なうことができる。典型的には、金
属水素化物還元はエーテル、希釈水性および／ま
たはアルコール性酸、水、アルコール性溶剤また
はその混合物中で行なわれる。硼水素化ナトリウ
ムが特に便利な還元剤である。何故なら、これは
ケトン部分を急速に還元すると共に、基質中にお
ける他の置換基に対し比較的不活性であるからで
ある。
工程Ｆで生成されたアルコールは、工程Ｇにお
いて反応式およびにつき前記した転移の方法
により対応するアルデヒドまで転位される。この
アルデヒドを常法により工程Ｈにおいて対応する
酸まで酸化する。典型的な酸化は、米国特許第
3637767号明細書に記載されたクロム酸酸化であ
る。たとえば、亜塩素酸ナトリウムのような他の
酸化剤も使用することができる。
反応式の代表は、メタノール中における１−
（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−メタンスル
ホニルオキシプロパン−１−オンと硼水素化ナト
リウムとの反応によるメタンスルホン酸１−ヒド
ロキシ−１−（６−メトキシ−２−ナフチル）プ
ロプ−２−イルの生成である。この物質を酢酸中
で酢酸ナトリウムにより処理すると、２−（６−
メトキシ−２−ナフチル）プロパナールが得ら
れ、これを亜塩素酸ナトリウムで酸化して２−
（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸に
する。光学活性の（Ｓ）１−（６−メトキシ−２
−ナフチル）−２−メタンスルホニルオキシプロ
パン−１−オンを使用することにより、同じ順序
の工程に従つて（Ｓ）２−（６−メトキシ−２−
ナフチル）プロピオン酸が得られる。
炭素原子に対する（Ｒ）または（Ｓ）配置を同
定する際、命名法の「配列規則」の適用は、不斉
炭素原子に結合した基の性質に依存して行われる
ものであるので、一般に（Ｓ）として表わされた
光学活性の置換ハロゲン化アシル、アシルアミン
もしくは酸無水物が（Ｓ）もしくは（Ｒ）生成物
を生成するということはできない。前記したとこ
ろから判かるように、不斉炭素原子に生ずる逆転
数に応じて、本発明の実施には（Ｓ）または
（Ｒ）置換ハロゲン化アシル、アシルアミンもし
くは酸無水物から出発することが望ましい。しか
しながら、この開示に鑑がみ、本発明に関連する
当業者は容易に所望の光学活性生産物に到達する
適当な光学活性出発物質を選択しうるものと考え
られる。
さらに、本発明は式： の化合物（ナフチル基の５位にBrがあつてよい）
の光学活性立体異性体であつて、この化合物のそ
の他任意の立体異性体が実質的に存在しないもの
に向けられる。本発明の意味において、式（）
の上記化合物の単一立体異性体は100％の光学純
度に相当することができる。しかしながら、化学
反応の性質により或る量の化合物のその他立体異
性体も、望ましくない立体異性体への少量の異性
化より、立体選択的製造の終りに存在することが
ある。したがつて本発明の目的には、所望の光学
活性立体異性体を含有する物質が90％もしくはそ
れ以上の光学純度を有するならば、或いはこの種
の所望の立体異性体が80％より多いエナンチオマ
ーの過剰で存在するならば、所望の光学活性立体
異性体が化合物のその他任意の立体異性体の実質
的不存在下に存在すると考えられる。光学純度
は、常法により所望の立体異性体の精製試料にお
ける施光度に対し所望の立体異性体を含有する材
料の施光度を比較することにより決定することが
できる。エナンチオマーの過剰は、たとえばトリ
ス〔３−ヘプタフルオロプロピルヒドロキシメチ
レン）−ｄ−カンホラト〕ヨーロピウム（）誘
導体およびトリス〔３−トリフルオロメチルヒド
ロキシメチレン）−ｄ−カンホラト〕ヨーロピウ
ム（）誘導体（Aldrich Chemical Co.、
Milwankee、Wisconsin、U.S.A.）のような核磁
気共鳴シフト試薬を用いる常法に従つて決定する
ことができる。エナンチオマー過剰は、材料中に
おける所望の立体異性体（エナンチオマー）の％
と望ましくない立体異性体（エナンチオマー）の
％との間の差である。たとえば、92％の所望の立
体異性体と８％の望ましくない立体異性体とより
なる材料において、所望の立体異性体のエナンチ
オマー過剰は84％となるであろう。
大部分の例において、式（）の化合物には単
一の不斉中心のみが存在し、２種の立体異性体す
なわちエナンチオマーのみが存在するであろう。
これらの例において、式（）の化合物の光学活
性エナンチオマーは、他のエナンチオマーの実質
的不存在下に存在するであろう。他の例におい
て、式（）の化合物には２個以上の不斉中心が
存在しうる。この例において、光学活性のジアス
テレオマーが式（）の化合物のその他任意のジ
アステレオマーの実質的不存在下に存在するであ
ろう。
たとえば、Ｚがメタンスルホニルオキシであり
かつR1がメチルである場合、式（）の化合物
は２種の光学活性エナンチオマー、すなわち （Ｒ）１−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２
−メタンスルホニルオキシプロパン−１−オンお
よび （Ｒ）１−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２
−メタンスルホニルオキシプロパン−１−オンよ
りなるであろう。
この例において、本発明の局面（上記反応式
の工程に有用）は、 （Ｓ）１−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２
−メタンスルホニルオキシプロパン−１−オン
を、 （Ｒ）１−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２
−メタンスルホニルオキシプロパン−１−オン の実質的不存在下に含有する物質である。
本発明の他の局面（上記反応式の工程に有
用）は、 （Ｒ）１−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２
−メタンスルホニルオキシプロパン−１−オン
を、 （Ｓ）１−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２
−メタンスルホニルオキシプロパン−１−オン の実質的に不存在下に含有する物質である。
しかしながら、Ｚがｄ−10−カンフアスルホニ
ルオキシであり、かつR1がメチルである場合、
式（）の化合物は互に鏡像でない（すなわちエ
ナンチオマーでない）２種のジアステレオマーか
ら構成される。これらの場合、本発明の組成物は
１種のジアステレオマーを他のジアステレオマー
の実質的不存在下に含有する。
本明細書開示技術の立体選択的方法は主として
光学活性の生成物を生成させるために使用し、こ
の光学活性生成物を単一の立体異性体として生成
物のその他任意の立体異性体の実質的不存在下に
存在させ、したがつてその後の分割工程を除去す
るものであるが、単一の立体異性体の多量を生成
物のその他任意の立体異性体に比較して豊富に含
有する生成物の製造にも有用である。何故なら、
必要とされる分割の経済性が、ラセミ混合物を分
割する場合に比べ改善されるからである。
上記したように、式（）の化合物は、光学活
性の置換ハロゲン化アシル、アシルアミンもしく
は酸無水物をたとえばテトラヒドロフラン、エチ
ルエーテルなど、またはその混合物のようなエー
テル性溶剤中において２−ブロム−６−メトキシ
ナフタレンのグリニヤール試薬と反応させること
により製造される。光学活性のハロゲン化アシ
ル、アシルアミンおよび酸無水物の製造は前記し
た通りである。
以下、本発明を次の非限定的な実施例によつて
説明するが、(A)o、(B)o、(C)o、(D)、(E)欄が本発明
のケトンの原料の合成法、（Ｘ）欄が本発明のケ
トンの直接の合成法を示し（ｎは整数を示す）、
本発明に関係するが本発明に含まれないものは参
考例とした。
(A)1 光学活性な酸、エステルの合成 実施例 １ 120ｇの（Ｓ）乳酸エチルと120ｇのトリエチル
アミンとをトルエン500ml中に撹拌しながら溶解
させ、そしてこの溶液を約10〜15℃まで冷却し
た。次いで、120ｇの塩化メタンスルホニルを0.5
〜１時間かけて徐々に加え、その間温度を10〜15
℃の範囲に維持した。沈澱物としてのトリエチル
アミン塩酸塩の生成が観察された。次いで、この
溶液を約20℃まで加温しそして水中に注ぎ込ん
だ。水層と有機層とを分離させ、有機層を硫酸マ
グネシウムで脱水して蒸発させた。残留する残渣
を約110℃にて２mmHgの圧力で蒸留して、161ｇ
の（Ｓ）２−メタンスルホニルオキシプロピオン
酸エチルを得、これは〔α〕D 25＝−44°の施光度を
示した。この化合物は次の特性的NMRスペクト
ルを示した： δ＝1.28（トリプレツト、Ｊ＝2.2）、1.57（ダブ
レツト、Ｊ＝2.3）、3.12、4.23（クワルテツト、Ｊ
＝2.2）、5.12（クワルテツト、Ｊ＝2.3）。
実施例 ２ メタノール250mlと水100mlとにおける（Ｓ）２
−メタンスルホニルオキシプロピオン酸エチル75
ｇの溶液を約15℃まで冷却した。この溶液に水素
化ナトリウムの40％水溶液を徐々に加えてPHを約
10.5に維持した。反応はPHの急速な低下と共に進
行し、したがつてPHが極めてゆつくり低下し或い
は実質的に一定となるまで水素化ナトリウム溶液
の添加を継続した。次いで、濃塩酸をPH1.9が得
られるまで加えた。メタノールを減圧下に除去し
そして残留する水層を塩化メチレンで抽出した。
有機抽出物を蒸発させ、油状物として49ｇの
（Ｓ）２−メタンスルホニルオキシプロピオン酸
を得、これは約〔α〕D 25＝−53.3°の施光度を示し
た。
実施例 ３ 84.85ｇの（Ｓ）２−メタンスルホニルオキシ
プロピオン酸エチルをメタノール180mlと水80ml
との溶液中に溶解させ、そして得られた溶液を−
15℃以下に冷却した。次いで、水酸化ナトリウム
の35％水溶液を徐々に加えて、10.5に等しいまた
はそれ以下のPHを維持し、PHがほぼ一定に保たれ
るまで添加を続けた。濃塩酸を加えて溶液をPH約
1.8まで酸性化させ、そしてメタノールを減圧下
に蒸発させた。水層を酢酸エチルにより数回抽出
し、有機抽出物を硫酸マグネシウムで脱水した。
有機抽出物を蒸発乾固させて、51ｇの（Ｓ）２−
メタンスルホニルオキシプロピオン酸を得、これ
は塩化メチレン中で〔α〕D 25＝−54°の施光度を示
した。この化合物をトルエンから結晶化させる
と、72℃〜75℃の融点を示し、かつ次の特性的
NMRスペクトルを示した： δ＝1.62（タブレツト、Ｊ＝2.3）、3.09、5.11
（クワルテツト、Ｊ＝2.3）、10。
(B)1 光学活性なハロゲン化アシルの合成（(A)1に
よる酸の利用） 実施例 ４ 40ｇの（Ｓ）２−メタンスルホニルオキシプロ
ピオン酸と32ｇの塩化チオニルと１滴のジメチル
ホルムアミドとを含有する混合物を約80℃まで加
熱し、この温度にてガスの発生が観察された。こ
の混合物を約70℃まで徐々に加熱し、そしてこの
温度に約１時間保つた。110℃かつ1.5mmHgにて
蒸留すると、31.2ｇの（Ｓ）２−メタンスルホニ
ルオキシプロピオニルクロライドが得られ、これ
は塩化メチレン中で〔α〕D 25＝−36.9°の施光度を
示した。さらに、この化合物は次の特性的NMR
スペクトルを示した： δ＝1.68（タブレツト、Ｊ＝2.3）、3.15、5.25
（クワルテツト、Ｊ＝2.3）。
実施例 ５ 実施例４の操作を行つたが、今回は当量の臭化
チオニルを使用し、その他はこの実施例４の手順
に従つて、（Ｓ）２−メタンスルホニルオキシプ
ロピオニルブロマイドを得た。
実施例 ６ 実施例１の操作を行つたが、今回は当量の塩化
ｐ−トルエンスルホニルを使用した。60℃にて８
時間加熱しながら実施例１の手順に従つて操作を
行い、次いで、実施例３および４に記載した方法
で行なつて、（Ｓ）２−ｐ−トルエンスルホニル
オキシプロピオニルクロライドを得た。この化合
物はクロロホルム中で〔α〕D 25＝−32°の施光度と
次の特性的NMRスペクトルを示した： δ＝1.18（トリプレツト、Ｊ＝2.2）、1.48（ダブ
レツト、Ｊ＝２）、2.45、4.13（クワルテツト、Ｊ
＝2.2）、4.96（クワルテツト、Ｊ＝２）、7.28〜
8.03（マルチプレツト）。
実施例 ７ 実施例１の塩化メタンスルホニルの代わりに当
量の塩化ベンゼンスルホニルを使用し、かつ30℃
〜40℃において５〜６時間加熱しながら実施例１
の方法に従つて進行させ、次いで実施例３および
４の手順に従い、（Ｓ）２−ベンゼンスルホニル
オキシプロピオニルクロライドを得た。
実施例 ８ 実施例１の手順に従つて、ただし今回は当量の
（Ｒ）乳酸エチルを使用し、その他は実施例２お
よび４に記載された手順に従つて、（Ｒ）２−メ
タンスルホニルオキシプロピオニルクロライドを
得た。
(C)1 有機金属化合物の合成 実施例 ９ テトラヒドロフラン40ml中に溶解された２−ブ
ロム−６−メトキシナフタレン10ｇをテトラヒド
ロフランの還流温度（約60〜62℃）にて3.6ｇの
金属マグネシウムへ徐々に加えた。添加を完了し
た後、混合物を還流下に約１時間撹拌し、過剰の
マグネシウムを濾過により除去してグリニヤール
溶液〔テトラヒドロフラン中の（６−メトキシ−
２−ナフチル）−マグネシウムブロマイド〕を得
た。
(X) 光学活性ケトンの合成 実施例 10 実施例９で調製した（６−メトキシ−２−ナフ
チル）マグネシウムブロマイドの溶液を、テトラ
ヒドロフラン40ml中に溶解されかつ−40℃まで冷
却された（Ｓ）２−メタンスルホニルオキシプロ
ピオニルクロライド８ｇへ徐々に加え、その間反
応混合物の温度を約−40℃に保つた。混合物をこ
の温度にてさらに１時間撹拌し、次いで５％塩酸
水溶液200mlに注ぎ込んだ。この反応混合物にエ
チルエーテル100mlを加えた。沈澱物を濾過によ
り回収し、30mlの氷冷エチルエーテルで洗浄して
6.46ｇの（Ｓ）２−メタンスルホニルオキシ−１
−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロパン−１
−オンを得、これは融点149〜151℃とクロロホル
ム中における〔α〕D 25＝−33°の施光度を示した。
この化合物はさらにデユートロクロロホルム中に
おいて次の特性的NMRスペクトルを示した： δ＝1.65（ダブレツト、Ｊ＝2.1）、3.10、3.9、
6.17（クワルテツト、Ｊ＝2.1）、8.55〜7.10（マル
チブレツト）。
実施例 11 実施例10の手順に従つて、ただし今回は当量の
（Ｓ）２−ｐ−トルエンスルホニルオキシプロピ
オニルクロライドを使用しかつ−78℃にてカツプ
リングを行ない、（Ｓ）１−（６−メトキシ−２−
ナフチル）−２−ｐ−トルエンスルホニルオキシ
プロパン−１−オンを得た。この化合物は約117
〜119℃の融点とクロロホルム中における〔α〕D 25
＝＋24.2°の施光度と次の特性的NMRスペクトル
とを示した： δ＝1.67（ダブレツト、Ｊ＝2.2）、2.37、3.98、
5.92（クワルテツト、Ｊ＝2.2）、7.14〜8.44（マル
チプレツト）。
実施例 12 実施例10の手順に従つて、ただし今回は当量の
（Ｓ）２−ベンゼンスルホニルオキシプロピオニ
ルクロライドを使用して、（Ｓ）２−ベンゼンス
ルホニルオキシ−１−（６−メトキシ−２−ナフ
チル）プロパン−１−オンを得た。
実施例 13 実施例10の手順に従つて、ただし今回は当量の
（Ｒ）２−メタンスルホニルオキシプロピオニル
クロライドを使用して、（Ｒ）２−メタンスルホ
ニルオキシ−１−（６−メトキシ−２−ナフチル）
プロパン−１−オンを得た。
実施例 14 実施例10の手順に従つて、ただし今回は当量の
（Ｒ）２−ｐ−トルエンスルホニルオキシプロピ
オニルクロライドを使用して、（Ｒ）１−（６−メ
トキシ−２−ナフチル）−２−ｐ−トルエンスル
ホニルオキシプロパン−１−オンを得た。
実施例 15 実施例10の手順に従つて、ただし今回は当量の
（Ｒ）２−ベンゼンスルホニルオキシプロピオニ
ルクロライドを使用して、（Ｒ）２−ベンゼンス
ルホニルオキシ−１−（６−メトキシ−２−ナフ
チル）プロパン−１−オンを得た。
参考例 １ メタノール50ml中の4.6ｇの（Ｓ）２−メタン
スルホニルオキシ−１−（６−メトキシ−２−ナ
フチル）プロパン−１−オンのスラリーを、50ｇ
のオルト蟻酸トリメチルと２ｇの濃硫酸とで処理
した。混合物を約55℃まで加熱し、この温度に約
15時間保つた。次いで、混合物を冷却し、重炭酸
ナトリウムの水溶液に注ぎ込み、そしてエチルエ
ーテル120mlで抽出した。有機層を分離し、硫酸
マグネシウムで脱水し、そして濾過した。エーテ
ルを減圧下で蒸発させて、4.8ｇの（Ｓ）１，１
−ジメトキシ−１−（６−メトキシ−２−ナフチ
ル）プロプ−２−イルメタンスルホン酸エステル
を得、これは約112〜115℃の融点を有し、かつ
〔α〕D 25＝−23.9℃（Ｃ＝１、クロロホルム）の施
光度を示した。さらに、この化合物はデユーテロ
クロロホルム中において次の特性的NMRスペク
トルを示した。
τ＝9.0（ダブレツト、Ｊ＝２）、6.85、6.70、
6.61、6.07、4.89（クワルテツト、Ｊ＝２）、1.99
〜2.88（マルチプレツト）。
参考例 ２ 酢酸50ml中の酢酸ナトリウム７ｇの溶液へ３ｇ
（Ｓ）１，１−ジメトキシ−１−（６−メトキシ−
２−ナフチル）プロプ−２−イルメタンスルホン
酸エステルを加えた。混合物を約110℃まで約1.5
時間加熱し、次いで300mlの水中へ注ぎ込んだ。
沈澱物を濾過により回収し、メタノールで洗浄し
て（Ｓ）２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プ
ロピオン酸メチルを得、これは約85〜87℃の融点
を有し、かつ〔α〕D 25＝＋65.4℃（Ｃ＝１、クロ
ロホルム）の施光度を示した。この物質は約92％
の光学純度であつた。
参考例 ３ 参考例１の手順に従つて、ただし今回は当量の
（Ｓ）１−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−
ｐ−トルエンスルホニルオキシプロパン−１−オ
ンを使用、かつこの実施例に従つて進行させ、
（Ｓ）１，１−ジメトキシ−１−（６−メトキシ−
２−ナフチル）プロプ−２−イルｐ−トルエンス
ルホン酸エステルを得た。この物質を実施例17に
記載したと同様な方法で処理して、（Ｓ）２−（６
−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸メチル
を得た。
参考例 ４ 参考例１の手順に従つて、ただし今回は当量の
（Ｓ）１−ベンゼンスルホニルオキシ−１−（６−
メトキシ−２−ナフチル）プロパン−１−オンを
使用し、かつこの実施例に従つて処理して、（Ｓ）
１，１−ジメトキシ−１−（６−メトキシ−２−
ナフチル）プロプ−２−イルベンゼンスルホン酸
エステルを得た。この物質を実施例17に記載した
と同様な方法で処理して、（Ｓ）２−（６−メトキ
シ−２−ナフチル）プロピオン酸メチルを得た。
参考例 ５ 実施例13で調製した（Ｒ）２−メタンスルホニ
ルオキシ−１−（６−メトキシ−２−ナフチル）
プロパン−１−オンをメタノール溶液中で1.5モ
ル過剰のナトリウムメトキシドで処理した。この
混合物を室温にて約１時間撹拌し、メタノールを
約80％のメタノールが除去されるまでロータリー
エバポレータにて約50℃で混合物から除去した。
得られた反応混合物を水中で急冷し、そして塩化
メチレンで抽出した。有機層を分離し、硫酸マグ
ネシウムで脱水し、減圧下で蒸発させて、（Ｓ）
１，１−ジメトキシ−１−（６−メトキシ−２−
ナフチル）プロパン−２−オールを得た。この物
質をトリエチルアミンを含有する塩化メチレン中
に溶解し、反応混合物を約５℃まで冷却して、そ
して１当量の塩化メタンスルホニルをゆつくり加
え、その間温度を５〜10℃に維持した。塩化メタ
ンスルホニルの添加が終了した御、反応混合物を
さらに30分間撹拌した。次いで、溶液を濾過して
トリエチルアミン塩酸塩の結晶を除去して、そし
て濾過を水中に注ぎ込んだ。有機層を分離し、硫
酸マグネシウムで脱水した。有機層を減圧下で蒸
発させて、（Ｓ）１，１−ジメトキシ−１−（ｂ−
メトキシ−２−ナフチル）プロプ−２−イルメタ
ンスルホン酸エステルを得た。この物質を参考例
２と同様な方法で処理して、（Ｓ）２−（６−メト
キシ−２−ナフチル）プロピオン酸メチルを得
た。
() 光学活性ケトンの合成 実施例 16 実施例10における（Ｓ）２−メタンスルホニル
オキシプロピオニルクロライドの代りに、それぞ
れ当量の次の物質、すなわち（Ｓ）２−クロルプ
ロピオニルクロライド、（Ｓ）２−ブロム−プロ
ピオニルクロライド、（Ｒ）２−クロルプロピオ
ニルクロライドおよび（Ｒ）２−ブロムプロピオ
ニルクロライド（Fu et al JACS、第76巻、第
6054頁（1954）の方法により調製）を使用し、か
つこの実施例の手順に従つて次の化合物をそれぞ
れ得た。
（Ｓ）２−クロル−１−（６−メトキシ−２−
ナフチル）プロパン−１−オン、 （Ｓ）２−ブロム−１−（６−メトキシ−２−
ナフチル）プロパン−１−オン、 （Ｒ）２−クロル−１−（６−メトキシ−２−
ナフチル）プロパン−１−オン、 （Ｒ）２−ブロム−１−（６−メトキシ−２−
ナフチル）プロパン−１−オン、 および （Ｓ）２−クロロ−１−（６−メトキシ−２−
ナフチル）プロパン−１−オン。
M.P.：95−98℃ 比施光度：＋118.0°（Cl、CHCl3）98−100％EE I.R.：1680cm-1カルボニル伸縮 H1NMR：（CDCl3）1.80（ｄ、3H、Ｊ＝７Hz）、
3.93（Ｓ、3H）、5.33（ｑ、1H、Ｊ＝７Hz）、7.1
−8.6（ｍ、6H）． （Ｓ）２−ブロモ−１−（６−メトキシ−２−ナ
フチル）プロパン−１−オン M.P.：108−110℃ 比施光度：＋103.2°（Cl、CHCl3）96−100％EE I.R.：1680cm-1カルボニル伸縮 H1NMR：（CDCl3）1.95（ｄ、3H、Ｊ＝７Hz）、
3.97（Ｓ、3H）、5.45（ｑ、1H、Ｊ＝７Hz）、7.1
−8.6（ｍ、6H）． （Ｓ）２−ブロモ−１−（５−ブロモ−６−メト
キシ−２−ナフチル）プロパン−１−オン M.P.：162−165℃ 比施光度：＋158.3°（Cl、CHCl3）90−100％EE I.R.：1680cm-1カルボニル伸縮 H1NMR：（CDCl3）1.97（ｄ、3H、Ｊ＝７Hz）、
4.08（Ｓ、3H）、5.45（ｑ、1H、Ｊ＝７Hz）、7.2
−8.6（ｍ、5H）． 参考例 ６ 次の化合物を1981年２月23日付け出願のヨーロ
ツパ特許出願第81200210.3号〔1981年９月２日付
け公開のEPO公開番号第0034871号〕明細書に記
載されたと同様な方法で実施例16の化合物から調
製した： (a) （Ｓ）２−クロル−１−（６−メトキシ−２
−ナフチル）プロパン−１−オンから： (1) （Ｓ）２−クロル−１，１−ジメトキシ−
１−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロパ
ン、 (2) （Ｓ）２−クロル−１，１−ジエトキシ−
（６−メトキシ−２−ナフチル）プロパン、 (3) （Ｓ）２−クロル−１−（６−メトキシ−
２−ナフチル）プロパン−１−オン・エチレ
ンアセタール、 (4) （Ｓ）２−クロル−１−（６−メトキシ−
２−ナフチル）プロパン−１−オン・プロピ
レンアセタール、 (5) （Ｓ）２−クロル−１−（６−メトキシ−
２−ナフチル）プロパン−１−オン・１，２
−ジメチルエチレンアセタール。
(b) （Ｓ）２−ブロム−１−（６−メトキシ−２
−ナフチル）プロパン−１−オンから： (1) （Ｓ）２−ブロム−１，１−ジメトキシ−
１−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロパ
ン、 (2) （Ｓ）２−ブロム−１，１−ジエトキシ−
（６−メトキシ−２−ナフチル）プロパン、 (3) （Ｓ）２−ブロム−１−（６−メトキシ−
２−ナフチル）プロパン−１−オン・エチレ
ンアセタール、 (4) （Ｓ）２−ブロム−１−（６−メトキシ−
２−ナフチル）プロパン−１−オン・プロピ
レンアセタール、 (5) （Ｓ）２−ブロム−１−（６−メトキシ−
２−ナフチル）プロパン−１−オン・１，２
−ジメチルエチレンアセタール、 参考例 ７ 参考例６で調製した物質を、それぞれ1981年２
月23日付け出願のEPO特許出願第81200210.3号
〔1981年９月２日付け公開のEPO特許公開第
0034871号〕明細書に記載されたと同様な方法で、
次のルイス酸を用いて転位させた：塩化バリウ
ム、塩化ビスマス、塩化カルシウム、塩化カドミ
ウム、塩化コバルト、塩化第一銅、塩化第一鉄、
塩化第二鉄、塩化第一水銀、塩化マグネシウム、
臭化マンガン、塩化マンガン、臭化ニツケル、塩
化パラジウム、塩化アンチモン、塩化第一錫、塩
化第二錫、臭化亜鉛、塩化亜鉛および二酢酸亜
鉛。かくして、生成されたエステルを加水分解し
た後、（Ｓ）２−（６−メトキシ−２−ナフチル）
プロピオン酸を得た。
参考例 ８ 実施例16で調製した次の化合物、すなわち
（Ｒ）２−クロル−１−（６−メトキシ−２−ナフ
チル）プロパン−１−オンおよび（Ｒ）２−ブロ
ム−１−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロパ
ン−１−オンをそれぞれ少なくとも当量のナトリ
ウムメトキシドと少なくとも当量のメタノール中
にて反応させ、それぞれの場合（Ｓ）１，１−ジ
メトキシ−１−（６−メトキシ−２−ナフチル）
プロパン−２−オールを得た。
参考例 ９ （Ｓ）１，１−ジメトキシ−１−（６−メトキ
シ−２−ナフチル）プロパン−２−オールを塩化
メチレン中でモル過剰のトリエチルアミン（モル
過剰の塩化メタンスルホニルに等しいか、または
それ以上）の存在下にモル過剰（50％過剰まで）
の塩化メタンスルホニルで処理して、（Ｓ）１，
１−ジメトキシ−１−（６−メトキシ−２−ナフ
チル）プロプ−２−イルメタンスルホン酸エステ
ルを得た。この物質を参考例２に記載したと同様
な方法で（Ｓ）２−（６−メトキシ−２−ナフチ
ル）プロピオン酸メチルへ変換させた。
参考例 10 （Ｓ）１，１−ジメトキシ−１−（６−メトキ
シ−２−ナフチル）プロパン−２−オールを参考
例９と同様な方法でモル過剰のトリエチルアミン
の存在下にモル過剰の塩化ｐ−トルエンスルホニ
ルで処理して、（Ｓ）１，１−ジメトキシ−２−
（６−メトキシ−２−ナフチル）プロプ−２−イ
ルｐ−トルエンスルホン酸エステルを得た。この
物質を実施例17に記載したと同様な方法で（Ｓ）
２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン
酸メチルへ変換させた。
参考例 11 参考例10に記載した手順に従つて、ただし参考
例10に使用された塩化ｐ−トルエンスルホニルの
代りに塩化ベンゼンスルホニルを使用して操作を
行い、（Ｓ）１，１−ジメトキシ−１−（６−メト
キシ−２−ナフチル）プロプ−２−イルベンゼン
スルホン酸エステルを得た。この物質を参考例２
に記載したと同様な方法で（Ｓ）２−（６−メト
キシ−２−ナフチル）プロピオン酸メチルへ変換
させた。
参考例 12 ６mlの無水塩化メチレンと1.0ミリモルの（Ｓ）
１，１−ジメトキシ−１−（６−メトキシ−２−
ナフチル）プロプ−２−イルｐ−トルエンスルホ
ン酸エステルとを含有する溶液を無水塩化メチレ
ン８ml中のヨードトリメチルシラン0.2mlとシク
ロヘキサン１滴との撹拌混合物へアルゴン雰囲気
中にて室温を滴加した。混合物を室温にて約１時
間撹拌し、10mlの重炭酸ナトリウム飽和水溶液を
加えた。有機層と水層とを分離させ、そして有機
層を５mlのチオ硫酸ナトリウム10％水溶液、５ml
の水、５mlの重炭酸ナトリウム水溶液および５ml
の水で順次に洗浄した。次いで、有機層を硫酸マ
グネシウムで脱水し、溶剤を蒸発させて、（Ｓ）
２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン
酸メチルを得た。
参考例 13 参考例12に用いたと同様な方法で、（Ｓ）１，
１−ジメトキシ−１−（６−メトキシ−ナフチル）
プロプ−２−イルｐ−トルエンスルホン酸エステ
ルを（Ｓ）２−（６−メトキシ−２−ナフチル）
プロピオン酸メチルに変換させた。
参考例 14 参考例12に記載したと同様な方法で、（Ｓ）１，
１−ジメトキシ−１−（６−メトキシ−２−ナフ
チル）プロプ−２−イルベンゼンスルホン酸エス
テルを（Ｓ）２−（６−メトキシ−２−ナフチル）
プロピオン酸メチルに変換させた。
参考例 15 参考例６で調製した物質を、それぞれ1980年２
月20日付けで出願された英国特許第8005752（1980
年９月24日付けで公開番号第2042543号として公
開された）明細書に記載されたと同様な方法で次
の銀塩を用いて転位させた： (1) テトラフルオロ硼酸銀およびBF3・
2CH3OH、 (2) 炭酸銀およびBF3・2CH3OH、 (3) 酢酸銀およびBF3・2CH3OH、 (4) 酸化銀およびBF3・2CH3OH、 (5) テロラフルオロ硼酸銀（メタノール中）。
かくして生成されたエステルを加水分解した
後、（Ｓ）２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プ
ロピオン酸を得た。
参考例 16 メタノール35ml中の（Ｓ）２−メタンスルホニ
ルオキシ−１−（６−メトキシ−２−ナフチル）
プロパン−１−オン２ｇのスラリーを10℃まで冷
却し、そして0.21ｇの硼酸化ナトリウムを４回に
分けて和え、その間温度を約10℃に維持した。こ
の混合物を1.5時間撹拌し、酢酸の10％水溶液中
に注ぎ込み、塩化メチレンで抽出した。有機層と
水層とを分離させ、有機層を重炭酸ナトリウムの
水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水した。
溶剤を蒸発させて、（Ｓ）１−ヒドロキシ−１−
（６−メトキシ−２−ナフチル）プロプ−２−イ
ルメタンスルホン酸エステルを固体として得た。
この化合物はデユーテロクロロホルム中において
次の特性的NMRスペクトルを示した： δ＝1.2（ダブレツト、Ｊ＝２）、2.91、3.44（ダ
ブレツト、Ｊ＝2.2）、3.87、4.80（マルチプレツ
ト、Ｊ＝2.2、２）、7.7〜7.1（マルチプレツト）。
参考例 17 参考例16に従つて調製された（Ｓ）１−ヒドロ
キシ−１−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロ
プ−２−イルメタンスルホン酸エステル1.2ｇと
酢酸20mlと酢酸ナトリウム1.6ｇとから調製され
た混合物を約45℃まで加熱し、この温度に約6.5
時間維持した。混合物を水中に注ぎ込み、エチル
エーテルで抽出した。エーテル層を数回水洗し、
重炭酸ナトリウム水溶液で一回洗浄し、そして硫
酸マグネシウムで脱水した。エチルエーテルを蒸
発させて、油状物として（Ｓ）２−（６−メトキ
シ−２−ナフチル）プロパナールを得た。この物
質を静置して結晶化させ、これは約71〜72℃の融
点と〔α〕D 25＝＋37°の施光度を示した。
参考例 18 当量の（Ｓ）２−ベンゼンスルホニルオキシ−
１−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロパン−
１−オンおよび１−（６−メトキシ−２−ナフチ
ル）−２−ｐ−トルエンスルホニルオキシプロパ
ン−１−オンを、それぞれ参考例16および17に記
載した手順で処理して、それぞれの場合（Ｓ）２
−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロパナール
を得た。
参考例 19 90ｇのエチレングリコールと30ｇの（Ｓ）１−
（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−メタンスル
ホニルオキシプロパン−１−オンと６ｇのｐ−ト
ルエンスルホン酸−水塩と400mlのトルエンとの
混合物を還流温度まで加熱した。トルエンと水と
エチレングリコールとの共沸混合物を除去し、水
とエチレングリコールとを冷却して分離させ、次
いでデイーンスタークトラツプで除去した。反応
混合物を共沸的に５時間脱水し、次いで冷却し
た。冷却混合物を過剰の重炭酸ナトリウム水溶液
中に注ぎ込み、トルエン層を分離させ、そして硫
酸マグネシウムで脱水した。
トルエンを蒸発により除去し、残存する固体を
メタノール中で撹拌して濾過の後（Ｓ）１−（６
−メトキシ−２−ナフチル）−２−メタンスルホ
ニルオキシ−プロパン−１−オン・エチレンアセ
タールを得、これは〔α〕D 25＝6.1°（Ｃ＝１、クロ
ロホルム）の施光度を示した。この化合物は、さ
らにデユーテロクロロホルム中において次の特性
的NMRスペクトルを示した。
δ＝1.35（ダブレツト、Ｊ＝２）、2.78、3.83、
3.98〜3.68（マルチプレツト）、4.28〜4.0（マルチ
プレツト）、4.98（クワルテツト、Ｊ＝２）、８〜
７（マルチプレツト）。
参考例 20 適当な圧力反応器に6.4ｇの（Ｓ）１−（６−メ
トキシ−２−ナフチル）−２−メタンスルホニル
オキシプロパン−１−オン・エチレンアセタール
と60mlの１，２−ジエトキシエタンと50mlの水と
３ｇの炭酸カルシウムとを加えた。混合物を撹拌
しながら120℃にて42psiで36時間加熱した。次い
で、混合物を冷却し、カルシウム塩を濾過により
除去した。濃塩酸を加え、そして混合物を95℃ま
で３時間再加熱した。次いで、１，２−ジエトキ
シエタンを蒸溜により除去して固体を得、これを
エチルエーテルで抽出した。有機層を重炭酸ナト
リウム水溶液で逆抽出し、有機層と水層とを分離
した。水層を塩酸で酸性化して、濾過の後（Ｓ）
２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン
酸を得、これは147〜150℃の融点とクロロホルム
中における〔α〕D 25＝＋62.2°の施光度を示した。
参考例 21 １，２−ジメトキシエタンの代りにジメチルホ
ルムアミドを使用して、実施例36の手順を反復し
た。混合物を大気圧にて110℃まで24時間加熱し
た。該処理の後、調製用TLCにより（Ｓ）２−
ヒドロキシエチル２−（６−メトキシ−２−ナフ
チル）プロピオン酸エステルを得た。この物質は
〔α〕D 25＝＋72.5°を示した。さらに、この物質はデ
ユーテロクロロホルム中において次の特性的
NMRスペクトルを示した： δ＝1.49（ダブレツト、Ｊ＝2.3）、3.67（マルチ
プレツト）、3.85、3.89（クワルテツト、Ｊ＝2.3）、
4.17（マルチプレツト）、7.77〜7.07（マルチプレツ
ト）。
() 光学活性ケトンの合成 実施例 17 20.98ミルモルの（Ｓ）２−メタンスルホニル
オキシプロピオン酸と、20.92ミリモルのトリエ
チルアミンと48mlの無水テトラヒドロフランとの
溶液を乾燥容器中で窒素下に調製し、−30℃まで
冷却した。この溶液を−30℃にて約５分間撹拌
し、次いで231.23ミリモルの塩化トリメチルアセ
チルを加えた。白色沈澱が観察された。混合物を
−20℃まで加温し、次いでこの温度にて30分間撹
拌した。得られた白色スラリーを約−70℃まで冷
却し、テトラヒドロフラン中における２−ブロム
−６−メトキシ−ナフタレンから調製されたグリ
ニヤール試薬20.98ミリモルを１時間かけて加え
た。混合物を−70℃にて４時間撹拌し、次いで−
20℃まで加温した。次いで、これを150mlの希塩
酸中に注ぎ込み、そして塩化メチレンで抽出し
た。有機抽出物を蒸発乾固させ、残留する物質を
エチルエーテルで抽出した。得られたスラリーを
濾過して融点約150〜154℃の（Ｓ）１−（６−メ
トキシ−２−ナフチル）−２−メタンスルホニル
オキシプロパン−１−オンを得た。
実施例 18 無水テトラヒドロフラン50ml中の塩化リチウム
47.2ミリモルと塩化マンガン21.3ミリモルとの混
合物を、黄色溶液が生成されるまで25℃にて撹拌
した。次いで、テトラヒドロフラン中の６−メト
キシ−２−ブロムナフタレン19.8ミリモルから調
製されたグリニヤール試薬を−30℃にて加えた。
この混合物を−30℃にて1.5時間撹拌し、次いで
25℃にて20分間撹拌した。（６−メトキシ−２−
ナフチル）マンガンクロライドの溶液を−20℃の
テトラヒドロフラン30ml中の（Ｓ）２−メタンス
ルホニルオキシプロピオニルクロライド22.3ミリ
モルへ加えた。混合物を−20℃にて１時間撹拌
し、次いで25℃まで加温し、この温度にてさらに
１時間撹拌した。この時間の後、混合物を150ml
の希塩酸水溶液中に注ぎ込み、そして塩化メチレ
ンで抽出した。塩化メチレンを減圧下での蒸発に
より除去し、メチルエーテルを加えた。エーテル
スラリーを濾過して、融点約148〜150℃の（Ｓ）
１−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−メタン
スルホニルオキシプロパン−１−オンを得た。
実施例 19 乾燥フラスコに80.6ミリモルのイミダゾールと
50mlの無水テトラヒドロフランとを加えた。次い
で、テトラヒドロフラン50ml中の（Ｓ）２−メタ
ンスルホニルオキシプロピオニルクロライド40.3
ミリモルの溶液を室温にて滴加した。この添加期
間中に白色沈澱が形成し始めた。混合物を室温に
て2.5時間撹拌し、得られた白色スラリーを濾過
してイミダゾール塩酸塩を除去した。１−（２−
メタンスルホニルオキシプロピオニル）イミダゾ
ールを含有する濾液を窒素下で−10℃まで冷却
し、テトラヒドロフラン中の２−ブロム−６−メ
トキシナフタレンのマグネシウムグリニヤール
40.0ミリモルを−70℃〜60℃にて滴加した。混合
物を40分間撹拌し、10℃まで加温し、そして希塩
酸150ml中へ注ぎ込んだ。この混合物を塩化メチ
レンで抽出し、有機抽出物を蒸発乾固させた。固
体をエチルエーテルで洗浄し、乾燥して（Ｓ）１
−（６−メトキシ−２−ナフチル）−２−メタンス
ルホニルオキシプロパン−１−オンを得、これは
塩化メチレン中において〔α〕D 25＝−29.2°を示し
た。
(C)2 有機金属化合物の合成 実施例 20 適当な寸法の乾燥容器に20ｇのマグネシウム切
り屑と15mlの無水テトラヒドロフランとを加え
た。撹拌混合物を50〜60℃まで加温し、無水テト
ラヒドロフラン35ml中の２−ブロム−６−メトキ
シナフタレン16.6ｇの溶液で処理した。次いで、
混合物を50〜60℃で１時間撹拌した。グリニヤー
ル溶液を他の乾燥容器に移し、そして25℃まで冷
却した。4.8ｇの粉末塩化亜鉛を撹拌グリニヤー
ル溶液に加え、混合物の温度を45〜50℃まで上昇
させてジ（６−メトキシ−２−ナフチル）亜鉛を
含有する溶液を得た。
(X) 光学活性ケトンの合成 実施例 21 乾燥テトラヒドロフラン94ml中の（Ｓ）２−メ
タンスルホニルオキシプロピオニルクロライド
15.7ｇの溶液を、撹拌しながら−60℃まで冷却し
た。次いで、実施例42にて調製したジ（６−メト
キシ−２−ナフチル）亜鉛の溶液を４時間かけて
加えた。添加が終了した後、反応混合物を15時間
かけて25℃まで加温した。得られた混合物を30ml
の濃塩酸と200mlの水とを含有する撹拌混合物へ
加えた。50mlのジエチルエーテルを加え、得られ
たスラリーを濾過し、そして40℃で減圧下に乾燥
して（Ｓ）１−（６−メトキシ−２−ナフチル）−
２−メタンスルホニルオキシプロパン−１−オン
を得た。
参考例 22 （Ｓ）１，１−ジメトキシ−１−（６−メトキ
シ−２−ナフチル）プロプ−２−イルメタンスル
ホン酸エステル3.07ｇと炭酸カルシウム1.0ｇと
ジメチルホルムアミド100mlと水25mlとの混合物
を110℃まで加熱し、この温度に５時間維持した。
次いで、混合物を冷却し、不溶物を濾過により除
去した。濾過を過剰の水に注ぎ込み、生じた固体
を濾過により集めた。クロマトグラフイーにより
分離して２−（６−メトキシ−２−ナフチル）プ
ロピオン酸メチルを得、これはクロロホルム中に
おける〔α〕D 25＝＋77°の施光度と99％より大きい
光学純度とを示した。
参考例 23 参考例７で調製されたｄ−２−（６−メトキシ
−２−ナフチル）プロピオン酸23ｇを水性メタノ
ール500ml中の水酸化ナトリウム４ｇへ加えて調
製された混合物を、室温にて、３時間撹拌した。
次いで、混合物を蒸発して２−（６−メトキシ−
２ナフチル）プロピオン酸ナトリウムを得た。こ
の生成物をトルエン中に入れ、次いで遠心分離に
より単離し、乾燥する前にヘキサンで洗浄した。
この生成物は約225℃で分解しながら溶融し、そ
の赤外スペクトルは1260、1600、1625および1725
cm-1にて最大値を示した。収量はｄ−２−（６−
メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸に対し95
％であつた。
以上、本発明を特定実施例につき記載したが、
本発明の真の思想および範囲を逸脱することなく
種々の変更を行ないかつ均等物に置換しうること
が当業者には理解されるべきである。
(A)2 光学活性な酸の合成 実施例 22 １（−）−α−アセトキシプロピオン酸の調製 １（−）−酪酸ナトリウム（50ml、濃度50％）を
40mlの水で希釈し、20〜22℃に冷却した。無水酢
酸（40ｇ）を３時間かけて滴下し、更に１時間以
上20℃で撹拌した。得られた水溶液を150mlの塩
化メチレンで３回抽出した。抽出物をMgSO4で
乾燥後、エバポーレーシヨンした。生成物を90〜
110℃／２mmで蒸留した。生成物の収率90％
（26.5ｇ）。
(B)2 光学活性な塩化アシルの合成 実施例 23 １（−）−α−アセトキシプロピオニルクロライ
ドの調製 １（−）−α−アセトキシプロピオン酸（24.5
ｇ）を塩化チオニル（25ｇ）と４滴のDMFとで
処理した。その混合物を35℃に加熱し、気体の放
散が止むまで最後に50℃に加熱した。その生成物
を110℃／25mmで蒸留すると無色の所望液体
（NMRによる）が22ｇ得られた。
(X) 光学活性ケトンの合成 実施例 24 １（−）−α−アセトキシ−１−（６−メトキシ
−２−ナフチル）プロピオン−１−オンの調製 １（−）−α−アセトキシプロピオニルクロライ
ド（14.8ｇ）を90mlのTHFに溶かし、−30℃のに
冷却した。この溶液に、２−ブロモ−６−メトキ
シナフタレンから得た、THF中グリニヤール試
薬1.28モルの70mlを、４時間かけて添加した。そ
の後、水100mlとエチルエーテル70mlを加えた。
層を分離し、溶媒を蒸発させると半固体が得られ
た。精製された生成物は、メタノールからの再結
晶によつて、収率70％で得られた（融点範囲114
〜115℃）。Eu（III）NMRシフトの分析による
と、光学的純粋さが完全に保たれていた。
上記アセテートから１（−）−α−ヒドロキシ−
１−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロパン
−１−オンへの加水分解 上記アセテート（18.2ｇ）をTHF70mlと水300
mlの中に、溶かした。室温でNaOH4.1ｇをゆつ
くり加えた。その反応混合物５時間25℃で撹拌
し、層を分離した。溶媒を蒸発させると、油状の
１（−）−α−ヒドロキシ−１−（６−メトキシ−
２−ナフチル）プロパン−１−オン（NMRによ
る）が得られた（収率95％）。
融点：67〜68℃（イソプロパノールから再結晶化
されたもの） NMRスペクトル δ1.47、3HdJ＝７Hz δ3.9、3Hs δ5.25、1Hq(b) Ｊ＝７Hz δ7.1−73.3、2Hm δ7.7−8.0、3Hm δ8.36、1H(b)ｓ (D) 原料合成その１ 実施例 25 ４−（Ｓ−２−ヒドロキシ−１−オキソプロピ
ル）モルホリンの調製 磁性スピンバーが挿入された250mlの三ツ首フ
ラスコに温度計と蒸溜ヘツドとを備え、その後窒
素でパージした。エチルＬ−（＋）−ラクテート
（100.00ｇ、0.8465モル）とモルホリン（73.75ｇ、
0.8465モル）とを加えた。その混合物をエタノー
ルを除去しつつ30時間115℃に加熱した。その後
24時間124〜134℃に加熱した。真空蒸留すると大
変青白い黄色油状生成物が113.45ｇ得られた。20
mm沸点147〜175℃（主に162〜170℃）。収率84.2
％。
(E) 原料合成その２ 実施例 26 ４−［Ｓ−２−（１−エトキシ）−１−オキソプ
ロピル］モルホリンの調製 磁性スピンバーの入つた250mlの三ツ首フラス
コに、温度計と滴下ロートを備えた後、窒素でパ
ージした。トリフルオロ酢酸（2.5ml、0.0325モ
ル）と４−［Ｓ−２−ヒドロキシ−１−オキソプ
ロピル］モルホリン（81.11ｇ、0.5095モル）を
加え、次いでエチルエーテル20mlを加えつつ撹拌
した。エチルビニルエーテル（58.5ml、0.6117モ
ル）を滴下ロートに加え、17℃で80分間かけて滴
下した。その混合物を17℃で1.5時間、25℃で1.5
時間撹拌した。得られた赤黒色混合物を250mlの
二塩化メチレンで希釈し、次いで飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液で洗浄し、その後無水炭酸カリウ
ムで乾燥した。真空蒸溜すると黄色（ただし、す
ぐにかつ色となつた）油83.54ｇが得られた。0.2
〜0.4mmでの沸点97〜104℃。炭酸カリウムを用い
再蒸留すると、青黄色の油70.89ｇが得られた。
0.3mmでの沸点104〜110℃。収率60.2％。
(X) 光学活性ケトンの合成 実施例 27 １（−）−α−ヒドロキシ−１−（６−メトキシ
−２−ナフチル）プロパン−１−オン 磁性スピンバーの入つた250mlの三ツ首フラス
コに還流コンデンサと滴下ロートとを備え、窒素
でパージしつつ加熱した。４−［Ｓ−２−（１−エ
トキシエトキシ）−２−オキソプロピル］モルホ
リン（20.00ｇ、0.0865モル）とTHF（70ml、Na
を用いて蒸留）とをそのフラスコ内に入れた。
THF（60ml）と２−ブロモ−６−メトキシナフタ
レングリニヤール試薬（1.2M／THF、74.0ml、
0.0888モル）とを滴下ロートに入れた。そのフラ
スコを氷浴で冷却し、グリニヤール試薬を55分か
けて滴下した。その冷却浴を除き、溶液を45分か
けてゆつくり20℃にまで暖めた。得た混合物を20
〜22℃で1.5時間撹拌し、その後20〜25℃で1Nの
HCl200mlを加えつつ２時間撹拌した。混合物を
トルエン（200mlで３回）で抽出し、一緒にした
抽出物を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。蒸発によつて溶媒を除くと、室温でゆ
つくり固体化する黄かつ色油状の粗生成物19.92
ｇが得られた。
融点：67〜68℃（イソプロパノールから再結晶化
されたもの） NMRスペクトル δ1.47、3HdJ＝７Hz δ3.9、3Hs δ5.25、1Hq(b) Ｊ＝７Hz δ7.1−7.3、2Hm δ7.7−8.0、2Hm δ8.36、1H(b)ｓ

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式： 〔ここにArは６−メトキシ−２−ナフチル又は
    ５−ブロモ−６−メトキシ−２−ナフチルであ
    り、R1はメチルであり、Ｚは離脱基または離脱
    基に変換しうる基であつてハロゲン、ヒドロキ
    シ、アセトキシまたは式： （式中R2はアルキル、または置換もしくは非置
    換のアリールである） の基よりなる群から選択される基である〕 の化合物の単一立体異性体を含有し、前記化合物
    のその他任意の立体異性体が実質的に存在しない
    物質。 ２ Ｚがヒドロキシ、クロル、ブロム、メタンス
    ルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、ｄ
    −10−カンフアスルホニルオキシ、ｐ−トルエン
    スルホニルオキシから選択される特許請求の範囲
    第１項記載の物質。 ３ 単一立体異性体が （Ｒ）もしくは（Ｓ）２−クロル−１−（６−
    メトキシ−２−ナフチル）プロパン−１−オン、 （Ｒ）もしくは（Ｓ）２−ブロム−１−（６−
    メトキシ−２−ナフチル）プロパン−１−オン、 （Ｒ）もしくは（Ｓ）２−メタンスルホニルオ
    キシ−１−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロ
    パン−１−オン、 （Ｒ）もしくは（Ｓ）２−ベンゼンスルホニル
    オキシ−１−（６−メトキシ−２−ナフチル）プ
    ロパン−１−オン、 （Ｒ）もしくは（Ｓ）１−（６−メトキシ−２
    −ナフチル）−２−ｐ−トルエンスルホニルオキ
    シ−プロパン−１−オン、 から選択される特許請求の範囲第２項記載の物
    質。 ４ 立体異性体が（Ｓ）配置を有する特許請求の
    範囲第１項又は第２項記載の物質。 ５ Arが６−メトキシ−２−ナフチルである特
    許請求の範囲第１項、第２項または第４項のいず
    れかに記載の物質。
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