PL232297B1 - 3β, 11α-dihydroksyandrost-5- en-7,17-dion oraz sposób wytwarzania nowego 3β, 11α-dihydroksyandrost-5- en-7,17-dionu - Google Patents
3β, 11α-dihydroksyandrost-5- en-7,17-dion oraz sposób wytwarzania nowego 3β, 11α-dihydroksyandrost-5- en-7,17-dionuInfo
- Publication number
- PL232297B1 PL232297B1 PL417198A PL41719816A PL232297B1 PL 232297 B1 PL232297 B1 PL 232297B1 PL 417198 A PL417198 A PL 417198A PL 41719816 A PL41719816 A PL 41719816A PL 232297 B1 PL232297 B1 PL 232297B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- dione
- dihydroxyandrost
- hours
- ene
- carried out
- Prior art date
Links
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 title claims description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N dehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-USOAJAOKSA-N 0.000 claims description 9
- FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N Dehydroepiandrosterone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CC=C21 FMGSKLZLMKYGDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 6
- 241001515880 Beauveria caledonica Species 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 3
- 241000233866 Fungi Species 0.000 claims description 2
- 229960002847 prasterone Drugs 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 3
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- KPRGOTLNGIBVFL-UHFFFAOYSA-N 7-Oxodehydroepiandrosterone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3C(=O)C=C21 KPRGOTLNGIBVFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPRGOTLNGIBVFL-GINZOMEDSA-N 7-ketodehydroepiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3C(=O)C=C21 KPRGOTLNGIBVFL-GINZOMEDSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VVSMJVQHDZUPIL-XFKPDKBWSA-N [(3s,8r,9s,10r,13s,14s)-10,13-dimethyl-7,17-dioxo-2,3,4,8,9,11,12,14,15,16-decahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] acetate Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)C(=O)CC[C@H]3[C@@H]1C(=O)C=C1[C@]2(C)CC[C@H](OC(=O)C)C1 VVSMJVQHDZUPIL-XFKPDKBWSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- -1 derivatives of dehydroepiandrosterone Steroids Chemical class 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 201000003077 normal pressure hydrocephalus Diseases 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009933 reproductive health Effects 0.000 description 1
- 150000003338 secosteroids Chemical class 0.000 description 1
- 210000000717 sertoli cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 230000021595 spermatogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000476 thermogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Steroid Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 33,11a-dihydroksyandrost-5-en-7,17-dionu.
Metoda, według wynalazku może znaleźć zastosowanie w przemyśle farmaceutycznym do wytwarzania leków poprawiających pamięć (Shi J, Schulze S, Lardy HA. (2000) The effect of 7-oxo-DHEA acetate on memory in young and old C57BL/6 mice. Steroids 65 124-129).
3β ,11a-dihydroksyandrost-5-en-7,17-dion jest pochodną 33-hydroksyandrost-5-en-7,17-dionu który powstaje z DHEA (dehydroepiandrosteronu) w wielu tkankach ssaków. 33-hydroksyandrost-5-en-7,17-dion wykazuje większość właściwości charakterystycznych dla macierzystego prohormonu (Lardy H, Partridge B, Kneer N, Wei Y. (1995) Ergosteroids: induction of thermogenic enzymes in liver of rats treated with steroids derived from dehydroepiandrosterone, Proc. Natl. Acad. Sci. 92 6617-6619; Lardy H, Kneer N, Wei Y, Partridge B, Marwah P. (1998) Ergosteroids II: biologically active metabolites and synthetic derivatives of dehydroepiandrosterone, Steroids 63 158-165). Związek ten polepsza pamięć, pomaga w utracie zbędnej masy ciała, usprawnia funkcje układu immunologicznego oraz zwiększa efektywność spermatogenezy (Lardy H, Kneer N, Wei Y, Partridge B, Marwah P. (1998) Ergosteroids II: biologically active metabolites and synthetic derivatives of dehydroepiandrosterone. Steroids 63, 158165; Reich IL, Lardy HA, Wei Y, Marwah P, Kneer N, Powell DR, Reich HJ. (1998) Ergosteroids III: synthesis and biological activity of seco-steroids related to dehydroepiandrosterone. Steroids 63, 542-553; Dias TR, Alves MG, Almeida SP, Silva J, Barros A, Sousa M, Silva BM, Silvestre SM, Oliveira PF. (2015) Dehydroepiandrosterone and 7-oxo-dehydroepiandrosterone in male reproductive health: Implications of differential regulation of human Sertoli cells metabolic profile. J Steroid Biochem Mol Biol 154 1-11). Dodatkowym atutem stosowania 33-hydroksyandrost-5-en-7,17-dion jest fakt, że w odróżnieniu od DHEA nie jest on przekształcany w organizmie człowieka do androgenów (Sosvorova L, Hill M, Mohapl M, Vitku J, Hampl R. (2015) Steroid hormones in prediction of normal pressure hydrocephalus. 152, 124-132).
W dostępnej literaturze nie znaleziono informacji dotyczącej metody otrzymywania 33,11a-dihydroksyandrost-5-en-7,17-dionu.
Istotą wynalazku jest 33,11a-dihydroksyandrost-5-en-7,17-dion.
Istota sposobu według wynalazku polega na tym, że do podłoża odpowiedniego dla grzybów strzępkowych wprowadza się szczep Beauveria caledonica KCh J3.4. Po upływie co najmniej 48 godzin do hodowli wprowadza się substrat, którym jest 33-hydroksyandrost-5-en-17- on o wzorze 1, rozpuszczony w rozpuszczalniku organicznym mieszającym się z wodą. Transformację prowadzi się w temperaturze od 20 do 30 stopni Celsjusza, przy ciągłym wstrząsaniu, co najmniej 72 godziny. Kolejno produkt ekstrahuje się rozpuszczalnikiem organicznym niemieszającym się z wodą i oczyszcza chromatograficznie.
W wyniku regioselektywnego wprowadzenia grupy hydroksylowej w pozycji 11 a, poprzedzonego hydroksylacją i utlenieniem węgla C-7 w cząsteczce substratu, którym jest 33-hydroksyandrost-5-en-17-on (DHEA), otrzymuje się 33,11a-dihydroksyandrost-5-en-7,17-dion, a przemiany prowadzi się w wodnej kulturze szczepu Beauveria caledonica KCh J3.4.
Korzystnie jest, gdy stosunek masy dodawanego substratu do objętości hodowli wynosi 0,2 g : 1 L.
Korzystnie także jest, gdy proces prowadzi się w temperaturze 25 stopni Celsjusza.
Dodatkowo, korzystnie jest, gdy transformację prowadzi się przez 72 godziny.
Postępując zgodnie z wynalazkiem, w wyniku działania układu enzymatycznego zawartego w komórkach szczepu Beauveria caledonica KCh J3.4, następuje hydroksylacja przy atomie węgla C-7, utlenienie grupy hydroksylowej usytuowanej przy tym węglu do grupy karbonylowej oraz stereoselektywna hydroksylacja przy atomie węgla C-11. Uzyskany w ten sposób produkt wydziela się z wodnej kultury mikroorganizmu, znanym sposobem, przez ekstrakcję rozpuszczalnikiem organicznym niemieszającym się z wodą (chloroform).
Zasadniczą zaletą wynalazku jest otrzymanie 33,11a-dihydroksyandrost-5-en-7,17-dionu z wydajnością izolowaną na poziomie 52% (według GC > 68%), w temperaturze pokojowej i przy pH naturalnym dla szczepu.
Wynalazek jest bliżej objaśniony na przykładzie wykonania.
P r z y k ł a d. Do kolby Erlenmajera o pojemności 2000 cm3, w której znajduje się 500 cm3 sterylnej pożywki zawierającej 5 g aminobaku i 15 g glukozy, wprowadza się szczep Beauveria caledonica KCh J3.4 o sekwencji 1. Po 72 godzinach jego wzrostu dodaje się 100 mg 33-hydroksyandrost-5-en-17-onu o wzorze 1, rozpuszczonego w 1 cm3 DMSO. Transformację prowadzi się w 25 stopniach
PL 232 297 B1
Celsjusza przy ciągłym wstrząsaniu przez 72 godziny. Następnie mieszaninę poreakcyjną ekstrahuje się trzykrotnie chloroformem, osusza bezwodnym siarczanem magnezu i odparowuje rozpuszczalnik. Otrzymany ekstrakt oczyszcza się chromatograficznie, używając jako eluentu mieszaniny heksanu i acetonu w stosunku objętościowym 2:1.
Na tej drodze otrzymuje się 5,2 mg 33,11a-dihydroksyandrost-5-en-7,17-dionu (wydajność 52%, według GC > 68%).
Uzyskany produkt charakteryzuje się następującymi danymi spektralnymi:
1H NMR (600 MHz) (ppm) (CDCI3) δ: 0.90 (s, 3H, 18-H); 1.19-1.31 (m, 2H, 1-Ha, 12-Ha); 1.36 (s, 3H, 19-H); 1.58 (dd, 1H, J = 12.9, 9.7 Hz, 9-H); 1.61-1.69 (m, 2H, 2-Ha, 15-Ha); 1.71 (ddd, 1H, J = 12.2, 11.0, 5.4 Hz, 14-H); 1.91 (dm, 1H, J = 12.4 Hz, 2-Hp); 2.14 (d, 1H, J = 12.4, 5.0 Hz, 12-Hp); 2.20 (dt, 1H, J = 19.8, 9.3 Hz, 16-Ha); 2.41-2.46 (m, 1H, 4-Ha, 8-H); 2.49 (ddd, 1H, J = 19.8, 8.9, 0.7 Hz, 16-Hp); 2.54 (ddd, 1H, J = 13.5, 4.9, 2.5 Hz, 4Ήβ); 2.74 (dt, 1H, J = 14.3, 3.5 Hz, 1-Hp); 2.82 (dddd, 1H, J = 13.3, 8.9, 5.5, 0.8 Hz, 15Ήβ); 3.68 (t, 1H, J = 11.3, 4.8 Hz, 3-Ha); 4.17 (td, 1H, J = 10.6, 5.1 Hz, 11Ήβ); 5.78 (d, 1H, J = 1.2 Hz, 6-H).
13C NMR (151 MHz) (ppm) (CDCI3) δ: 14,67 (C-18), 17,26 (C-19), 23,91 (C-15), 31,43 (C-2), 35,82 (C-16), 38,82 (C-1), 40,49 (C-10), 42,07 (C-12), 42,55 (C-4), 43,77 (C-8), 44,71 (C-14), 48,11 (C-13), 55,85 (C-9), 68,37 (C-11), 70,77 (C-3), 125,41 (C-6), 166,02 (C-5), 200,44 (C-7), 218,77 (C-17).
Claims (5)
- Zastrzeżenia patentowe1. 3β ,11a-dihydroksyandrost-5-en-7,17-dion o wzorze 2.
- 2. Sposób wytwarzania 3β,11α-dihydroksyandrost-5-en-7,17-dionu, znamienny tym, że do podłoża odpowiedniego dla grzybów strzępkowych wprowadza się szczep Beauveria caledonica KCh J3.4 o sekwencji 1, następnie po upływie co najmniej 48 godzin do hodowli wprowadza się substrat, którym jest 3β-hydroksyandrost-5-en-17-on o wzorze 1, rozpuszczony w rozpuszczalniku organicznym mieszającym się z wodą, przy czym transformację prowadzi się w temperaturze od 20 do 30 stopni Celsjusza, przy ciągłym wstrząsaniu, co najmniej 24 godzin, po czym produkt ekstrahuje się rozpuszczalnikiem organicznym niemieszającym się z wodą i oczyszcza chromatograficznie.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosunek masy dodawanego substratu do objętości hodowli wynosi 0,2 g : 1 L.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że proces prowadzi się w temperaturze 25 stopni Celsjusza.
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że transformację prowadzi się przez 72 godziny.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL417198A PL232297B1 (pl) | 2016-05-13 | 2016-05-13 | 3β, 11α-dihydroksyandrost-5- en-7,17-dion oraz sposób wytwarzania nowego 3β, 11α-dihydroksyandrost-5- en-7,17-dionu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL417198A PL232297B1 (pl) | 2016-05-13 | 2016-05-13 | 3β, 11α-dihydroksyandrost-5- en-7,17-dion oraz sposób wytwarzania nowego 3β, 11α-dihydroksyandrost-5- en-7,17-dionu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL417198A1 PL417198A1 (pl) | 2017-01-16 |
| PL232297B1 true PL232297B1 (pl) | 2019-06-28 |
Family
ID=57756435
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL417198A PL232297B1 (pl) | 2016-05-13 | 2016-05-13 | 3β, 11α-dihydroksyandrost-5- en-7,17-dion oraz sposób wytwarzania nowego 3β, 11α-dihydroksyandrost-5- en-7,17-dionu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL232297B1 (pl) |
-
2016
- 2016-05-13 PL PL417198A patent/PL232297B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL417198A1 (pl) | 2017-01-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20170066797A1 (en) | Withaferin a analogs and uses thereof | |
| Bildziukevich et al. | Polyamine derivatives of betulinic acid and β-sitosterol: A comparative investigation | |
| EP3145942A1 (fr) | Composés chimiques et leur utilisation pour l'amélioration de la qualité musculaire | |
| D'yakonov et al. | Catalytic cyclometallation in steroid chemistry VI: Targeted synthesis of hybrid molecules based on steroids and tetradeca-5Z, 9Z-diene-1, 14-dicarboxylic acid and study of their antitumor activity | |
| PL232297B1 (pl) | 3β, 11α-dihydroksyandrost-5- en-7,17-dion oraz sposób wytwarzania nowego 3β, 11α-dihydroksyandrost-5- en-7,17-dionu | |
| TW200406419A (en) | 5-Androsten-3 β- ol steroid intermediates and processes for their preparation | |
| PL228763B1 (pl) | Sposób wytwarzania7α-hydroksyandrost-4-en-3,17-dionu | |
| PL235020B1 (pl) | Sposób wytwarzania 3β,7α,17α-trihydroksyandrost-5-enu | |
| PL239842B1 (pl) | Sposób wytwarzania 19-nortestololaktonu | |
| PL228764B1 (pl) | Sposób wytwarzania 6β-hydroksyandrost-4-en-3,11,17-trionu | |
| Atif et al. | Solid phase microbial fermentation of anabolic steroid, dihydrotestosterone with ascomycete fungus fusarium oxysporum | |
| PL237135B1 (pl) | 3β,17α-Dihydroksy-5α-chloro-6,19-oksidoandrostan i sposób wytwarzania 3β,17α-dihydroksy-5α-chloro-6,19-oksidoandrostanu | |
| PL235019B1 (pl) | Sposób wytwarzania 3β,7α-dihydroksyandrost-5-en-17-onu | |
| PL238288B1 (pl) | Sposób wytwarzania 6β, 11α-dihydroksy-16α, 17α-epoksyprogesteronu | |
| Andryushina et al. | Preparation of Plant and Animal Sterol Ethers and Esters as Key Intermediates for the Synthesis of Dehydroepiandrosterone | |
| PL237127B1 (pl) | Sposób wytwarzania 6β, 11α-dihydroksyprogesteronu | |
| PL241536B1 (pl) | Sposób wytwarzania 9α-hydroksyoksandrolonu | |
| PL237128B1 (pl) | Sposób wytwarzania 6β, 11α-dihydroksyprogesteronu | |
| PL237709B1 (pl) | Sposób wytwarzania 3β-hydroksy-5α-chloro-6,19-oksidoandrostan- 17-onu | |
| PL237126B1 (pl) | Sposób wytwarzania 6α-hydroksyandrost-4-en-3,17-dionu | |
| PL218587B1 (pl) | Sposób wytwarzania 17a-oxa-D-homo-androst-1,4-dien-3,17-dionu | |
| PL228762B1 (pl) | Sposób wytwarzania 3β,7β-dihydroksyandrost-5-en-17-onu | |
| PL214913B1 (pl) | Nowy 3p,11a-dihydroksy-17a-oxa-D-homo-androst-5-en-17-on oraz sposób jego wytwarzania | |
| PL228761B1 (pl) | Sposób wytwarzania 3β,7β-dihydroksy-17a-oxa-D-homoandrost- 5-en-17-onu | |
| PL236834B1 (pl) | 3β,11α-dihydroksy-5α-chloro-17a-oksa-D-homo-6,19- oksidoandrostan-17-on i sposób wytwarzania 3β,11α-dihydroksy- 5α-chloro-17a-oksa-D-homo-6,19-oksidoandrostan-17-onu |