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MÉMOIRE DESCRIPTIF
DÉPOSÉ A L'APPUI D'UNE DEMANDE
DE BREVET D'INVENTION Procédé pour fabriquer des esters des amines-alcools.,
Pour la fabrication des esters on dispose de trois moyens principaux: réaction d'acides sur des alcools en présence d'un agent de condensation, réaction des haloides d'acides avec les alcools et traitement des haloides alcoyles par le sel de l'acide à estérifier. Lorsqu'on.rapporte ces procédés à la fabrication des esters des amines-alcools diverses difficultés apparaissent.
Les deux premiers moyens échouent souvent quand on veut estérifier des amines-alcools sensibles ou des acides de structure relativement compliquée; le troisième moyen ne se prête pas à lestérification des amines-alcools parce qu'il présume l'emploi des haloïdes alcoyles libres qui
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tendent facilement à une décomposition ou une cyclisation intramoléculaire à cause des longues durées de réaction et températures élevées, requises pour la réaction. De même, la réestérification, c'est-à-dire la substitution de radicaux d'alcool simples, résultant de la formation d'un ester, par des amines-alcools, n'atteint au but que dans des cas isolés particulièrement avantageux.
Enfin, un moyen spécial de fabriquer les esters des amines-alcools est fourni par la réaction des esters deshaloïdes alcoyles avec les amines. Toutefois, cette réaction elle aussi,ne marche sans encombre que dans des cas simples. Elle exige généralement l'emploi d'une pression, et avec les esters sensibles il se produit souvent une nouvelle saponification en raison de 1''excédent de base nécessaire.
Les difficultés précitées se manifestent en parti- culier avec les aminés-alcools à ammonium tétrasubstitué du type de la choline. Lorsqu'on part des cholines ou de leurs sels, on obtient toujours des mélanges de sels des cholines et de leurs esters, qui par suite de la facilité de décomposition des bases d'esters ne peuvent être épurés au-delà de celles-ci. Pour la même raison, il faut aussi faire abstraction de l'emploi des bases alcoyles halogénées. Ainsi, jusqu'à présent, il n'était possible, en substance, de produire les esters des cholines que lorsqu'on faisait réagir des esters alcoyles halogénés avec la triméthylamine.
Toutefois, on ne pouvait alors isoler que les esters des acides aliphatiques simples de la choline sous forme de leurs sels purs, tandis que la plupart des autres esters de choline mentionnés dans la littérature n'étaient pas séparés ou n'étaient séparés que sous forme de leurs sels de platine doubles.
La présente invention a pour objet un procédé qui permet de fabriquer de manière tout à fait générale les esters des amines-alcools à l'aide des acides les plus dif-
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férents. Le procédé repose sur la constatation que, lorsqu'on convertir les esters d'hydracide halogénés des amines-alcools en sels des acides à estérifier, il se forme des composés qui tendent à un regroupement où l'anion change de place avec l'halogène formant le groupe ester. On obtient ainsi les sels d'hydracide,halogénés des esters des amines-alcools avec les acides qui primitivement étaient attachés à l'azote de l'amine-alcool de manière à former un sel. On peut représenter schématiquement la réaction de' la manière suivante:
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où X désigne le radical acide.
Le sel de l'acide à estérifier avec l'ester d'hydracide halogéné de l'amine-alcool peut être fabriqué par des procédés connus, par exemple en rassemblant simplement les quantités de réactifs calculées, en présence ou en l'absence d'un dissolvant, ou par double décomposition entre un sel approprié de l'acide et un sel de l'haloide d'amine-alcoyle. Dans les deuX cas, on neutralise aussitôt l'ester d'hydracide halogène et on le soustrait ainsi au risque d'une décomposition ou d'une cyclisation interne.
Pour provoquer le regroupement, on chauffe à des températures supérieures à 50 C. les sels ou solutions salines ainsi obtenus. Lorsqu'on opère par double décomposition entre deux sels, il est recommandable d'isoler le produit de réaction pour pouvoir exécuter le regroupement subséquent sur un corps pur. Au cours du traitement thermique on peut observer de manière simple le progrès du regroupement par une surveillance quantitative de la formation d'halogène ionisé. Le procédé constitue le mode d'estérification le plus modéré, applicable de manière générale, des aminés-alcools. L'estérification se produit avec une réaction neutre à l'intérieur de la molécule elle-même, sans qu'on ait besoin d'adjuvants et sans qu'il se forme des sous-produits.
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Une fois la réaction achevée, on peut épurer de la manière usuelle les sels obtenus, en les recristallisant à partir d'un dissolvant approprié ou en libérant l'amino-ester et en le convertissant à nouveau en sel.
EXEMPLE 1. -
Bromure d'ester lactique de choline.
On dissout 147 parties de bromure de triméthylbrométhyl-ammonium dans environ 800 parties d'eau et on les fait réagir avec 124 parties de lactate d'argent en agitant. Après une courte durée on ne décèle plus, dans la solution, de brome ionisé. On filtre pour éliminer le bromure d'argent et on rétrécit le filtrat dans le vide. Il se dégage alors encore un peu de bromure d'argent dont on sépare le produit restant. Puis on évapore jusqu'à dessiccation, et il reste d'abord une bouillie de cristaux qui après un nouveau chauffage donne un résidu sirupeux. On garde encore ce résidu pendant 6 heures à une température d'environ 90 C., et on peut observer par prélèvement d'échantillons l'apparition progressivement croissante d'halogène ionisé.
Lorsque le regroupement est achevé, on recristallise la substance à partir de butanol et on lave à l'éther les cristaux obtenus.
La production est de 120 parties (79% de la production théorique). Cristaux hygroscopiques.
0,7444 gr. de substance = 29,05 cc n/10 de AgN03=
31,24% de brome (calculé: 31,22% Br).
EXEMPLE 2. -
Bromure d'acétyl-choline.
On dissout 12,4 parties de bromure de triméthylbromoéthyl-ammonium dans de l'eau et on les fait réagir comme ci-dessus avec 9,2 parties d'acétate d'argent. On évapore le filtrat dans le vide, on le débarrasse du bromure d'argent se dégageant supplémentairement et on laisse le résidu dans un
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bain d'eau bouillante. Les cristaux présents initialement disparaissent alors et après un certain temps tout le contenu de l'alambic se cristallise à nouveau spontanément. On recristallise la substance à partir de butanol, on l'évacue par aspiration et on la sèche dans le vide. Production 7,75 parties (68,5% de la production théorique). Point de fluidité 142-143 . 0,3754 gr. de substance = 16,6 cc n/10 de AgNO3= 35,4% Br (calculé: 35,4% Br).
La détermination de l'indice de saponification à température ordinaire fournit la preuve que la substance n'est pas contaminée par du bromure de choline. 0,2756 grs. consomment 12,22 cc n/10 de NaOH (calculé: 12,19 cc).
EXEMPLE 3.-
Bromure d'ester amygdalique de choline.
On fait réagir en solution aqueuse 24,7 parties de bromure de triméthyl-bromoéthyl-ammonium avec 25,9 parties d'amygdalate d'argent et on sépare le produit du bromure d'argent. Lorsqu'on évapore la solution, il se forme déjà du brome ionisé. On garde le résidu pendant 3 heures à 90 C. et il fond complètement. Après recristallisation à partir d'alcool isopropylique on obtient 25,8 parties (81,2% de la production théorique) du sel sous forme de cristaux facilement solubles dans l'eau et ayant un point de fluidité de 152 à 154 C. 0,6004 gr. = 18,85 ce n/10 de AgNO3= 25,1% de brome (calculé: 25,16%).
EXEMPLE 4.-
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Bromure d'ester hén 1- uinoléine-carbo li ue de choline.
On prend une solution aqueuse de 24,7 parties de bromure de triméthyl-bromoéthyl-ammonium et on l'agite avec 39 parties de phényl-quinoléine-carboxylate d'argent. On évapore dans le vide jusqu'à dessiccation la solution ainsi obtenue, on dissout le résidu à chaud dans du méthanol et on le sé-
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pare du bromure d'argent encore présent, puis on évapore à nouveau le filtrat dans le vide. Le résidu se solidifie d'abord sous forme d'une résine transparente qui fond après un certain temps pour se cristalliser à nouveau après un chauffage subséquent. Après une durée de réaction de huit heures on recristallise la substance deux fois à partir d'alcool isopropylique et on obtient 23,9 grammes (57,4% de la production théorique) du nouveau composé.
Cristaux de couleur faiblement jaunâtre, facilement solubles dans l'eau, ayant un point de fluidité de 210 à 212 C.
0,6902 gr. = 16,55 cc n/10 de AgN03 = 19,18% de brome (calculé: 19,2% Br).
EXEMPLE 5.-
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Ester p-nitrobenzoique de diéthYl-amino-éthyle
On distribue 16,7 grammes d'acide p-nitrobenzoique dans 88 centimètres cubes d'alcool isopropylique et on les mélange à 13,5 grammes de diéthyl-chloroéthyl-amine; il se forme une solution claire qu'on chauffe à l'ébullition pendant deux heures et demie en communication avec un réfrigérant à reflux. Lors du refroidissement le tout se solidifie sous forme d'une bouillie de cristaux qu'on évacue par aspiration et qu'on recristallise encore une fois à partir d'alcool isopropylique. On obtient 23,5 grammes (78% de la production théorique) du sel chlorhydrique ayant un point de fluidité de 175 à 176 C.
0,5024 gr. = 16,6 ce n/10 de AgNO3 = 11,73% de chlore (calculé: 11,79% Cl).
EXEMPLE 6.Hydrate du chlorure d'ester benzilique de diéthyl-amino-éthyle.
On dissout 11,4 grammes d'acide benzilique dans 40 centimètres cubes d'isoproponal et on les neutralise avec 7 grammes de diéthyl-chloroéthyl-amine. On chauffe la solution
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à l'ébullition pendant deux heures en communication avec un réfrigérant à reflux et on la refroidit, après quoi le composé se cristallise. Après recristallisation à partir d'alcool isopropylique, on obtient 15 grammes (82,7% de la production théorique du sel chlorhydrique ayant un point de fluidité de 173 à 174,5 C.
0,4014 gr. = Il,15 ce n/10 de AgN03 = 9,85% dè chlore (calcula: 9,78%).
Le sel se dissout assez difficilement dans l'eau.
En ajoutant de la potasse à la solution aqueuse, on obtient la base libre ayant le point de fluidité de 50 à 51 C.
Pour fabriquer la substance, on peut aussi neutraliser l'acide benzilique avec la base chlorée dans du méthanol, évaporer la solution et chauffer le résidu à 60 pendant deux heures; le nouveau sel se cristallise alors directement à partir du bain de fusion.
EXEMPLE 7 . -
Hydrate du chlorure d'ester diphényl-acétique de diéthyl-amino-éthyle.
On dissout dans de l'acétone .21,3 grammes d'acide diphényl-acétique conjointement avec 13,5 grammes de diéthylchloroéthyl-amine et on évapore cette solution dans le vide.
Puis on chauffe le résidu pendant 6 heures à une température de 65 à 70 C. On dissout le produit de réaction dans l'eau, on l'additionne d'acide chlorhydrique jusqu'à la réaction acide Congo, et on le débarrasse de tout acide diphényl- acétique éventuellement resté sans entrer en réaction, en secouant avec de l'éther. On alcalinise la solution acide au moyen de soude et on recueille dans de l'éther la base précipitée. De la solution éthérique on tire, par traitement au moyen d'acide chlorhydrique alcoolique et par recristallisation à partir d'acide acétique du sel obtenu, le sel chlorhydrique de l'ester diphényl-acétique de diéthyl-amino-
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éthyle ayant un point de fluidité de 112 à 113,50C.
0,4326 gr. = 12,65 cc n/10 de nitrate d'argent = 10,35% de chlore (calculé: 10,22%).
EXEMPLE 8.- Hydrate du chlorure d'ester benzoïque de ss-pipéridinoéthyle.
On dissout 15 grammes de chlorure de-pipéridino- éthyle et 12,2 grammes d'acide benzoïque dans 70 centimètres cubes d'alcool et on évapore la solution dans le vide à environ 45 C. On garde encore le résidu pendant 2 heures à environ 55 C. et il se solidifie peu à peu. On divise le produit et on le chauffe à nouveau pendant 6 heures à 85 C.
Puis on dissout le produit de réaction dans du butanol, on le filtre pour le débarrasser des impuretés peu importantes non dissoutes et on l'additionne d'un peu d'éther. Après une courte durée se produit la cristallisation du sel chlorhydrique ayant le point de fluidité de 174 à 176 C.
0,3034 gr. = 11,25 cc n/10 de AgNO3 = 13,18% de chlore (calculé: 13,18%).
EXEMPLE 9 . - Hydrate de chlorure d'ester salicylique de diéthyl-amino-éthyle.
On neutralise une solution alcoolique de 15,75 parties d'acide salicylique avec 15,5 parties de diéthylchloroéthyl-amine et on évapore sous pression réduite, à 40-45 C., la solution obtenue. Puis on chauffe encore le résidu pendant 2 heures à 70 C. et ensuite pendant 10 heures à 90-100 C. et on recristallise le produit de réaction à partir d'acétone. On obtient le sel chlorhydrique, ayant un point de fluidité de 144 à 145 C., la production étant d'environ 70% de la production théorique. Le composé se dissout facilement dans l'eau avec réaction acide et donne une réaction phénolique énergique avec le chlorure ferrique 0,3169 gr. = 11,65 cc n/10 de AgNO3 = 13,05% de chlore (calculé 12,96%).
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EXEMPLE 10.-
Hydrate du chlorure d'ester diéthyl-amino-éthylique d'acide d'ester trichlorobutyl-adipique.
On dissout dans du xylol 30,5 grammes de l'acide d'ester trichlorobutyl-adipique (brevet allemand N 583.852) et on neutralise avec 13,5 grammes de diéthyl-chloroéthylamine. On chauffe la solution pendant 6 heures en communication avec un réfrigérant à reflux, puis on la refroidit et on la sépare d'un faible précipité cristallin. On rétrécit légèrement dans le vide le filtrat clair et on précipite le nouveau produit à l'aide d'éther anhydre. La substance se sépare alors sous forme de flocons tenaces. Lorsqu'on la laisse reposer sous l'éther, le précipité passe à un état finement cristallin. Le sel chlorhydrique obtenu se dissout dans l'eau, dans les alcools et dans les hydrocarbures aromatiques. Il est presque insoluble dans l'éther et dans l'éther de pétrole.
0,5942 gr. = 13,7 ce n/10 de AgN03 = 8,2% de chlore à l'état ionisé (calculé: 8,05%).
0,2380 gr. consomme après saponification préalable avec de la soude caustique 21,3 cc n/10 de AgN03= 31,8% de chlore total (calculé: 52,2%).
EXEMPLE 11.-
Bromure d'ester pyruvique de choline.
On dissout 24,7 parties de bromure de triméthylbromoéthyl-ammonium dans du méthanol et on les brasse avec 19,5 parties de pyruviate d'argent. Dn évapore dans le vide à basse température la solution débarrassée du bromure d'argent et on chauffe le résidu pendant 4 heures à 85-90 C. Puis on dissout le contenu de la cornue dans de l'alcool et on précipite la substance à l'aide d'éther. Le précipité est d'abord huileux et devient solide après un broyage répété avec de l'éther anhydre et un repos dans un dessiccateur à vide.
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La production est d'environ 80% de la production théorique.
0,5572 gr. = 14,05 cc n/10 de AgN03 = 31,5% de brome (calculé: 31,5).
EXEMPLE 12.-
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Esters. dl-tropique de 2.2-dîméthyl-3-diéthylamino--pro2Zl On mélange 4,1 grammes d'acide dl-tropique à 4,5 grammes de 2,2-diméthyl-3-dîéthylamino-propyl-1-chlorure et on les chauffe lentement dans un bain d'huile. Le contenu de l'alambic est d'abord un bain de fusion composé de deux couches, mais il devient homogène lorsqu'on élève progressivement la température jusque 160 à 170 C. Après une durée de réaction d'une heure, on refroidit, on dissout le contenu de l'alambic dans de l'eau et on précipite au moyen d'alcali caustique et recueille au moyen d'éther l'ester ainsi obtenu.
Après volatilisation de l'éther, la base reste à l'état d'huile visqueuse qui, lorsqu'on la traite par l'acide phosphorique en solution alcoolique, donne un phosphate dont le point de fusion est à 159-141 C. La production est d'environ 80% de la production théorique.
EXEMPLE 13.-
Ester amygdalique de choline.
On broie à fond 12,3 parties de bromure de triméthylbrométhyl-ammonium avec 8,7 parties d'amygdalate sodique et on chauffe ce mélange dans un bain d'huile. Aussitôt que le mélange commence à se fritter, on cesse le chauffage et on laisse refroidir en brassant. Après recristallisation à partir de butanol on obtient le sel ; production étant d'environ 75% de la production théorique.
Analyse : 0,2164 gr. consomme 6,8 cc n/10 de AgN03 = 25,16% de brome (calculé: 25,16%).
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EXEMPLE 14.-
Ester benzilique de diéthyl-amino-éthyle.
On mélange 10 parties de benzilate de soude à 7 parties de sel chlorhydrique de diéthyl-aminoéthyl-chlorure et on les chauffe dans un bain d'huile. On maintient pendant une courte durée une température de 140 C. et on recristallise le contenu de l'alambic dans de l'alcool isopropylique. On obtient le sel chlorhydrique de l'ester d'acide benzilique, ayant un point de fluidité de 174 à 175 C.
REVENDICATIONS
1.- Procédé pour fabriquer des esters des aminesalcools, caractérisé en ce qu'on convertit les esters d'hy- dracide halogénés des amines-alcools considérées en sels des acides à estérifier et on soumet ces sels à un regroupement où le radical d'acide change de place avec l'halogène.