BE428404A - - Google Patents

Description

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     IVOIRE   DESCRIPTIF à l'appui d'une demande de BREVET   D'INVENTION     PROCEDE   DE   PREPARATION   DE 3-CETONES   NON   SATUREES   EN   POSITION 
4.5 DE   LA.   SERIN DES HORMONES SEXUELLES. 



   La demanderesse a trouvé qu'on peut obtenir des 3-cétones non saturées en position 4.5 de la série des hormones sexuelles, lorsqu'on fait agir des agents susceptibles de scinder des groupements HX sur les   composes   de cette série qui présentent' dans les noyaux A et B un des groupements d'atomes : 

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 dans lesquelles X représente un jroupe hydroxyle libre, 
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 estérifié ou étliérifié. 



  Les aonposéa de la série des hormones sexuelles contenant les groupements précités sont du type des hormones inâles et fe- nielles, de 1 Il:ornone du corps jaune et des hormones cortico- surrénales, par e:e.:ple des dérivés de 1 'Ótio-cllolane , de 1 'hexailydro-ocstrone du précnane et de leurs stéréoisonères. 
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  Les produits initiaux appropriés sont donc par exemple 
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 les A 506 -anclrostènetriols -(3-4-17), les A 4.5 -ancirostène- triols -(3.6.17), les .5 6-3a4-dioxy-anrosténones-{17), les A -3o6"dioxya.n.u.rostë''Lones-(17)t les s 4-, 5- ou 6-oxy- androstanediones-{3,17), les 4-, 5- ou 6-oxy-androstanol- (17)-ones-(3), Les 3,5.6-trioxy-androstanones-(17), les 3,5.6.17- tétroxy-androstanes, leurs dérivés et leurs stéréoisomères, puis les composés qui correspondent aux précédents quant aux noyaux 
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 A et B, nais dont le noyau D porte a l'atome de carbone 17 par exemple les groupements :

   
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 -qH(OH)-C 2 H 5 -CH-CIi(Olî)-CH f 3 9 -yH-CO-CH) , p -Î(OH)-QH(OR)-CH 3 -9(OH)-CO-CH3 9 -9H-co-m120R , -9(OH)-CH(OR)-CH20R, ou des Groupements analogues, entre autres les .5'6-30.1720021- pentoxyprënènes, les °P5-3o6.1722021-pentoxy-pré;nénes, 

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 les   #5.6-3.4.11.17.20.21-hexaoxy-prégnènes,   les 3.5.6.17.20.21- hexaoxy-prégnanes, les 3.5.6-trioxy-prégnanones-(20) ou leurs dérivés. Certains des produits initiaux précités sont obtenus en faisant agir du dioxyde de sélénium sur les composés   #5.6-   ou   #4.5-3-oxy   qui possèdent le cas échéant des   groupes   car- bonyles dans la   chaîne   latérale.

   On les obtient en outre par exemple en traitant les composés 3-oxy-5.6-dihalogénés avec un agent susceptible de scinder les acides halogènehydriques de ces corps. On peut préparer d'autres de ces composés en fixant des groupes hydroxyles par couples aux   composés   non saturés en position 4.5 ou 5.6; on peut alors aussi fixer des groupes hydroxyles aux doubles liaisons présentes dans la chaîne latérale. Comme on l'a déjà indiqué plus haut le groupe X des produits initiaux peut aussi représenter un groupe hydroxyle estérifié ou éthérifié, de sorte qu'on part dans ce cas par exemple d'éthers-sels des acides benzoïque, palmitique, acétique et le cas échéant de l'acide xanthogénique, ou aussi d'éthers- oxydes triarylméthyliques, de phénolates, et de produits ana- logues. 



   Enfin on peut aussi partir d'autres composés de la série des hormones sexuelles dans lesquels il peut se former inter- médiairement, dans les conditions opératoires de scission des groupements HX, les groupements atomiques mentionnés ci-dessus, comme c'est le cas par exemple avec les composés hydroxylés en position 3.4.5 , 3.4.6 ou 3.5.6. 



   La scission des Groupements HX a lieu avec les agents appropriés employés habituellement pour les réactions de ce genre. La scission de molécules d'eau a lieu par exemple par 

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 l'action d'un acide min4ral, le cas échéant en uélange avec (.8s alcools ou du dioxane, ou par l'action d'oxyc;.loX'1 J:'e ae phos- phore, de bisulfates, d'acide fornique, d'acide oxalique, d'an-   hydrides   d'acides, par exemple de l'anhydride de l'acide acétique, de pentoxyde de phosphore, par l'action de   faioles   quantités de catalyseurs tels que l'iode, de température élevée en présence de Gaz indifférents ou sous pression réduite, De même la scission des restes éthers-sels ou   éthers-oxydes(acides   carboxyliques, alcools, phénols) peut souvent être effectuée 
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 avanta[;8Use::

  lent .:.Jar voie thermique e dans le vide. D'autre part on peut employer à cet effet les   ajents   appropriés   connus.   



    A   côté de la scission de molécules   d'eau   ou des groupes éthers- sels ou   éthers=   oxydes des noyaux A et   B,   il peut se produire   une réaction analogue à d'autres endroits de la .molécule., @insi   
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 par exemple on peut scinder en même te:.ps des jroupes hydroxyles ?, l'atone de carbone 17 sous fomae d'eau.. Dans le cas spécial d'une chaîne latérale -(OII)-CH(OH)-CH20I (11 = atome d'hydrogène, reste acyle ou hydrocarboné), on obtient alors des   cétols   de formule -CH-CO-CH2OR. 



   Les produits obtenus par le procédé de la présente 
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 invention, par exemple 1 anârostnedione-(31?), l'erndrostenol- (17)=one-(3)r la précnènedione(3<20), la 11o21-dioxy-Irénéne- diorQ(3,20), la 21-oxy-prégnèneclione-(3,20) ou leurs dérivés, sont des composés thérapeutiques de grande valeur ou peuvent être transformés en composés de ce genre. 



   Les   exemples   suivants illustrent la présente   invention   sans toutefois la limiter. 

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   Exemple 1 On chauffe 15 minutes à l'ébullition, au réfrigérant à 
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 reflux, 1 partie de .Gy56.androstnetriol-(34017) fondant à   254-255    avec 70 parties d'alcool et 3 parties d'acide chlorhy- drique concentré. Puis on coule dans de l'eau, extrait à l'éther, lave la solution éthérée avec de l'eau, avec une solution de bicarbonate de sodium, puis avec de l'eau, la sèche et   l'évapore   à sec dans le vide.

   Par recristallisation du résidu dans de l'héxane, de l'éther isopropylique ou de l'éther acétique, ainsi qu'en passant par la sémicarbazone difficilement soluble,on 
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 obtient la ,45pancrosténol(17)done(3), fondant à 154.5 à 
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 155 A5v de formule .= On obtient aussi ce compose en opérant de la même   manière   
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 à partir du ,4 5mandrosténetrxol-(3,6 17)  En outre en chauffant le 3,506,17-tétroxy-androstane avec du bisulfate de potassium dans le vide, on obtient la A -androaténol-(l7)-one-(3)  
Exemple 2 On chauffe 20 minutes à l'ébullition, au réfrigérant 
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 reflux, 2 parties d'un mélange de " 5   6-3  4-dioxy-androsténone (17) et de ' 5-346-dioxy-ancirosténone-(1?)o tel qu'on l'obtient en faisant aeir du dioxyde de séléniun sur là trans- déhydro-androstérons,

   avec 100 parties d'alcool et 5 parties d'acide sulfurique à 30%. Puis on coule dans de l'eau, extrait à l'éther, lave la solution éthérée avec de l'eau, la sèche et l'évapore à sec dans le vide. Par recristallisation du résidu 

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 ou en passart par la d..s.3.carazone très peu soluble, on ootient la  5-androsténedà.one-(39ï?) de formule :

   
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 fondant à 173-174  
Exemple 3 
On chauffe sous un vide élevé le benzoate, préparé par   l'action   de chlorure de   'oenzoyle   dans la pyridine sur la 
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 4=oxypr0nanedione-(3020) fondant à 156-158 jusqu'à ce qu'il ait presque   complètement     sublime,     @n   reprend le sublimât incolore dans de l'hexane, lave la solution avec une solution de bicarbonate de sodium puis avec de l'eau pour éliminer l'acide benzoïque, la sèche et obtient directement en évaporant 
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 ou en passant par la diseniearbazone très peu soluble la a 5p:aë-néediorze-( 3 20 ) de formule : 
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 qui cristallise dans l'hexane   ous   deux formes fondant l'une 
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 1;

   1,2Q  et l'autre &. 129 o 
On obtient aussi de manière analogue la prégnènedione décrite ci-dessus par scission thermique d'acide benzoïque, 
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 à partir de la 6-benzoxy-prénanedione-(3.20), ainsi que par 

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 scission d'eau au moyen de bisulfate de potassium à partir 
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 de la 3o5 6-trioxy-prgnanone--(20)0 
Exemple 4 On   chauffe i   heure à 60 , 1 partie du mélange de   #5.6-   
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 3a4.1'T.20 21-pentoxy prgn.énes et de ..4 5-36 1?02021 pentoxy-prégnènes (obtenu en faisant agir le dioxyde de sé- léni1rn sur la 56-3 1?-dioxy-21oxoprégnéne puis en réduisant) avec 100 parties d'alcool et 6 parties d'acide ohlorhydrique concentre, préoipite avec de l'eau, extrait à l'éther, lave la solution éthérée avec une solution de bicarbonate de sodium puis avec de l'eau,

   la sèche et   l'évaporé.   



  Par cristallisation fractionnée du résidu dans du méthanol dilué, le cas échéant après avoir éliminé la fraction   dicétonique   au moyen d'un agent réagissant avec les groupes carboxyliques, par exemple des hydrazides de l'acide acétique substituées par des groupes basiques, on obtient la   #4.5-   
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 21-oxy-prégnènedîone-(3.20) fondant à 139-1410, de formule : 
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 qui prolonge la durée de vie de rata ne   possédant   pas de glandes surrénales.

Claims (1)

1. Revendications: La présente invention a pour objet : la) Un procédé de préparation de 3-cétones non saturées en position 405 de la série des hormones sexuelles, consistant à faire agir des agents susceptibles de scinder les groupements 5 HX sur les composes de cette série qui présentent dans les noyaux A et B un des groupements atomiques : EMI8.1 dans lesquels X représente un groupe hydroxyle libre, estérifié ou éthérifié,