BE429018A - - Google Patents

Description

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    MEMOIRE DESCRIPTIF   à l'appui   d'une   demande de BREVET   D'INVENTION   "PROCEDE DE PREPARATION DE COMPOSES DE LA SERIE DU CYCLOPENTANO-
POLYHYDROPHENANTHRENE SUBSTITUES DANS UNE CHAINE   :LATERALE   EN
POSITION   [alpha]   PAR RAPPORT A UN GROUPE   OETONIQUE."   
La demanderesse a trouvé qu'on peut obtenir des composes de la série du cyclopentanopolyhydrophénanthrène substitués dans une chaîne latérale en position   a   par rapport à un groupe cétonique, lorsqu'on fait réagir les halogénures d'acides carboxyliques dérivant de oétones   nucléaires   de la série du cyclopentanopolyhydrophénanthrène ou de leurs dérivés énoliques avec des composés diazoïques aliphatiques,

   qu'on transforme le cas échéant les   diazocétones   obtenues soit en oxycétones par l'action d'agents   hydrolysants,   soit en leurs éthers-oxydes par l'action d'alcools ou de phénols, soit en leurs éthers-sels par l'action d'acides 

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 organiques ou inorganiques, et qu'on saponifie le cas échéant les groupes éthers-oxydes ou éthers-sels présents. 
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  Cornrra produits initiaux on peut employer les composés de la série du oyolopentanopolyhydro-ohénanthrène qui possà#tdans leur squelette nucléaire des groupes oétoniques ou les groupes énoliques correspondants, par exemple sous forme éthers-sels ou éthers-oxydes et dans les chaînes latérales les halogénures de fonctions carboxyliques, Ces composés peuvent naturellement contenir encore d'autres substituants, par exemple des groupes hydroxyles,   carbinoliques,   aminogènes et   hydrocarbonée,   libres ou substitués, des atomes d'halogène et des   subatituante   analogues. En outre les produits initiaux peuvent être saturés ou une ou plusieurs fois non saturés.

   On emploiera donc par exemple les halogénures des acides étiooholaniques saturés ou 
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 non saturés, par exemple des acides b'65'-3-cé Vo-:itJ.O--oléu,.que, 3.11-dicéto-étio-cholanique, 3-céto-11-oxy-étioaholanique, -3-céto-U-oxy-étio-oholénique, 3-oéto-17-oxy-étiocholanique, 4J5-3-céto-1T-oxy-étlo-cholénique, puis les halogénures des acides oéto-bisnor-choléniques, des acides céto-étioello-cholane-17-aaétiques, des 3-carboxy-étio-allo-cholanones- (17), des acides   3-oarboxy-ll-oéto-étio-oholéniques,   ou des acides cétocarboxyliques analogues de la série de l'oestrane ou de l'hydrooestrane, de leurs stéréoisomères et de leurs dérivés, en particulier aussi de leurs dérivés énoliques.

   On peut obtenir ces acides carboxyliques par exemple par dégradation partielle ou complète de stérines, d'acides biliaires, de génines de glucosides cardiotoniques, ou par synthèse à partir de cétones cycliques,   etc..   

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   Par composés diazoiques aliphatiques on comprend par exemple le diazométhane, les diazométhanes monosubstitués par n'importequels restes, en particulier par des restes carbonés tels que le   diazoéthane,   diazobutane, le diazopropylène, le phényldiazométhane, la   diazo-aoétophénone,   les dérivés d'acide diazocarboxyliques tels que les éthers-sels, les amides, les nitriles, etc. de l'acide diazoacétique. 



   La réaction des halogénures d'acides oarboxyliques avec les composés diazoïques peut avoir lieu de façon qu'il se forme des   diazooétones   -CO-C.N2 avec scission d'acide halogènehydrique, en particulier par exemple lorsqu'on emploie des composes diazoiques substitues par des restes oarbonyliques tels que les dérivés diazoïques d'acides gras, et en général surtout lorsqu'un excès de oomposé diazoïque qui fixe l'acide halogènehydrique formé est présent pendant toute   la   durée de la réaction. 



  D'autre part on peut aussi obtenir directement les   [alpha]-halogène-   cétones, par exemple lorsqu'on ajoute lentement le composé diazoïque   à   l'halogénure d'aoide, de façon que l'acide halogènehydrique libéré pendant la condensation puisse réagir de préfé-   rence   avec la   diazocétone   formée intermédiairement. Lorsque les produits initiaux contiennent   enoore à   côté des halogénures de fonctions acides, d'autres groupements actifs, tels que des groupes hydroxyles ou aminogènes, ces groupes peuvent aussi être alooylés par réaction   accessoire.   Il est même possible de transformer des groupes éthers-sels en groupes éthers-oxydes. 



   Les diazooétones ainsi obtenues peuvent être transformées, à l'état brut ou après séparation et   purification,   par l'action d'agents   hydrolysants,   de manière connue, par exemple en les 

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 chauffant avec de l'eau ou avec des acides dilués tels que l'acide sulfurique, ou en les traitant avec des acides sulfoni- ques organiques tels que l'aoide méthanesulfonique, l'acide toluènesulfonique en oxypolyoétones -CO-CH.OH, ou en leurs déri- vés énoliques partiels.

   On peut aussi les transformer en leurs éthers-oxydes -CO-CH.OR, en les traitant avec des alcools ou des phénols, par exemple en les   chauffant   aveo du méthanol, de l'éthanol, du oyolohexanol, du   triphenyloarbinol   ou du crésol,, ou en 
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 leurs éthers-sels d'acidooorganiques, par exemple -a0-Eo0.0aaB, en les traitant avec des acides organiques tels que les acides acétique, propionique, butyriques,   orotonique,   palmitique, benzoïque, phénylacétique, ou en éthers-sels d'acides inorgani- 
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 ques, par exemple en a-halogéneoétones -00-OH.Xg en les traitant avec des acides inorganiques en particulier des acides inorganiques ne contenant que peu d'eau, par exemple avec les acides   chlorhydrique,   bromhydrique ou iodhydrique, les acides phosphoriques,

   boriques   etc..   On peut aussi saponifier les groupes éthersoxydes ou éthers-sels, par exemple aussi des dérivés énoliques formés au cours du procédé de la présente invention ou déjà présente dans les produits initiaux. Il faut alors tenir compte de la sensibilité aux alcalis du groupement   [alpha]-oxycétonique,   de sorte qu'on saponifie avantageusement avec des acides ou avec des alcalis très faibles, tels que les bicarbonates. 



   Les produite de la présente invention sont des composés thérapeutiques très précieux ou des produits intermédiaires permettant de préparer des produits thérapeutiques de grande valeur. Comme la progestérone et la   oortioostérone,   ces produits contiennent des groupes oétoniques ou les dérivés des groupes 

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 énoliques correspondants dans le squelette oyolique et dans la chaîne latérale. Le procédé de la présente invention donne donc directement des produits de ce genre, tandis que lorsqu'on obtient tout d'abord des composés analogues qui contiennent des groupes hydroxyles fixés au squelette cyclique, par exemple en position 3. il faut ensuite les oxyder, opération délicate surtout avec des corps qui possèdent un groupe   [alpha]-oxycétonique   très sensible. 



   Les exemples suivants illustrent la présente invention sans toutefois la limiter. 



   Exemple 1
On introduit lentement, goutte   à   goutte, une solution benzénique de 1 partie de chlorure de l'acide   #4.5-3-céto-étio-     cholénique   dans une solution de diazométhane dans de l'éther, préparée à partie de 2 parties de   nitrosométhyluréthane.   



  Lorsque le dégagement d'azote a cessé, on abandonne le mélange encore un certain temps à lui-même, concentre prudemment la solution jaune et obtient ainsi la 21-diazoprogestérone. On secoue ce produit à chaud aveo de l'acide sulfurique dilué et du benzène, sépare les couches lorsqu'on n'observe plus de dégagement d'azote, extrait de nouveau la solution aqueuse acide avec du benzène et sèche les solutions benzéniques réunies. 



   Par évaporation ces produits donnent la   #4.5-21-oxy-   prégnènedione-(3.20) de formule: 
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 qui, recristallisée dans le méthanol dilué, fond à 139-141  et qui à l'examen physiologique, prolonge la durée de vie de rats auxquels on a enlevé les glandes surrénales. 



   Au lieu de partir du chlorure de l'acide   #4.5-3-céto-   étio-oholénique on peut aussi employer les halogénures de composés correspondants   hydroxyles   ou aoylhydroxylés en position 11, 12 
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 ou 17. Au lieu de la 21-oxy-prégnênedione on 'obtient alors des composés hydroxyles aussi en ces positions, ou leurs dérivés. 



  Lorsqu'on traite la   diazoprogest:érone   non pas avec l'aoide sulfurique dilué mais avec des acides organiques ou inorganiques ne contenant que peu d'eau, avec des alcools ou des phénols, on obtient les composés correspondants estérifiés ou   éthérifiée   en position 21, par exemple les éthers-sels acétique, propionique, butyrique, valérique,   benzoique,   phosphorique, ou les éthersoxydes méthylique, éthylique ou tritylique. Ces produits peuvent être ensuite le cas échéant saponifiés, par exemple en faisant agir des acides ou de faibles alcalis. 



   Exemple 2
On ajoute une solution de 1 partie de diazométhane dans de l'éther à une solution benzénique de 5 parties du chlorure de 
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 l'acide 5,34-.85 6-3-aoétoxy-étio-aholadiénique. Apres avoir abandonné ce mélange pendant lontemps à lui-même, on évapore la plus grande partie de l'éther. Dans la solution benzénique qui reste on introduit à chaud de l'acide chlorhydrique sec. Lorsque le dégagement d'azote est terminé et que la solution est décolorée, on lave cette solution avec une solution de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, sèche et concentre.

   On obtient ainsi l'aoetate- 
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 3-énÊlique de la 21-ehloro-progestérone répondant probablement   à   la formule : 

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 qui est un produit initial de grande valeur pour préparer la progestérone ou son acétate   énolique  
Au lieu de partir de l'acétate énolique on peut aussi partir d'autres éthers-sels ou aussi d'autres éthers-oxydes   énoliques   par exemple des éthers-oxydes méthylique, éthylique, 
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 cyolohexylique ou benzyliqueA 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. Lorsqu'on emploie l'acide bromhydrique ou l'acide iodhydrique à la place de l'acide chlorhydrique, on obtient les dérivés 21-bromée ou iodés correspondants. On obtient les mêmes composés halogénés lorsqu'on fait agir l'acide halogênehydrique sec sur la diazocétone correspondante déjà formée., Revendications La présente invention a pour objet :

   la) Un procédé de préparation de composés de la série du cyclopentanopolyhydrophénanthrêne substitués dans une chaîne latérale en position a par rapport à un groupe cétonique, consistant à faire réagir les halogénures d'acides carboxyliques dérivant de cétones nucléaires de la série du cyclopentanopolyhydrophénanthrène ou de leurs dérivés énoliques avec des composés diazoïques aliphatiques, à transformer le cas échéant les diazooétones obtenues soit en oxycétones par l'action d'agents hydrolysante, soit en leurs éthers-oxydes par l'action d'alcools ou de phénols, soit en leurs éthers-sels par l'action d'acides <Desc/Clms Page number 8> organiques ou inorganiques, et à saponifier le cas échéant les groupes éthers-oxydes ou éthers-sels présents.

   2.) On emploie direotement l'acide halogènehydrique libéré pendant la condensation de l'halogénure d'aoide avec le composé diazoïques pour transformer la diazooétone obtenue intermédiairement en [alpha]-halogènecétons.