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Préparation de dérivés de biguanide.
L'invention concerne un procédé de préparation de dérivés de biguanide, et en particulier un procédé de préparation de déri- vés de biguanide utilisables comme agents thérapeutiques, spécia- lement pour le traitement de la malaria.
Il est connu qu'on peut préparer des dérivés de biguani- de par réaction d'une amine primaire ou secondaire avec de la di- cyandiamide ou avec une dicyandiamide substituée. On a maintenant trouvé qu'au lieu de l'amine, on peut utiliser le composé de Gri- gnard qui en dérive, c'est-à-dire l'halogénure d'aminomagnésium.
Suivant la présente invention, on prépare des dérivés de biguanide ayant la formule:
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dans laquelle R représente de l'hydrogène ou un radical alkyle
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inférieur, R' représente de l'hydrogène ou un radical alkyle infé- rieur, et R" représente un radical alkyle inférieur, A et B repré- sentent de l'hydrogène ou des radicaux alkyles inférieurs pourvu que tous deux ne représentent pas des radicaux alkyles inférieurs dans une seule et même substance, X représente un halogène, Y re- présente de l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle inférieur ou un radical alkoxy inférieur, et Z représente de l'hydrogène ou un halogène,
par un procédé dans lequel on fait d'abord réagir un halogénure d'aminomagnésium substitué ayant la formule
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ou bien la formule R'R"NMgX avec une dicyandiamide substituée, ayant respectivement la formule R'R"N - C - NH.CN
Il
NB ou bien la formule
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formules dans toutes lesquelles les symboles A,B,X,Y & Z,R,R' et R" ont la signification donnée plus haut,puis on traite le produit de réaction par un acide.
Dans les définitions ci-dessus, l'expression alkyles in- férieurs comprend également des radicaux cyclo-alkyles inférieurs.
On peut préparer les halogénures d'aminomagnésium substi- tués utilisés comme matières de départ dans le procédé de l'in- vention en faisant réagir, par exemple, en solution ou en suspen- sion dans l'éther, 1-'amine appropriée avec un halogénure d'alkyl- magnésium inférieur.
On choisit avantageusement l'halogénure d'alkylmagnésium inférieur de manière que le sous-produit soit gazeux. On peut ainsi utiliser un halogénure d'éthylmagnésium, donnant lieu à la produc-
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tion de l'halogénure d'aminomagnésium correspondant et d'éthane.
A côté des substances dont la préparation est décrite dans les exemples donnés plus loin, on peut aussi préparer, par des procédés qui ne diffèrent de ceux décrits au'en ce que les réactifs et leurs quantités sont modifiés; de façon appropriée, les substances suivantes:
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Acétate de N1-p-chlorphényl-N5-n-propylbiguanide,p.f.164-165 C Acétate de Nl-p-chlorphényl-N5-éthylbiguanide, p. f. 160-161 C N1-p-chlorphényl-N5-méthyl -N5-n-propylbiguanide, p.f.125-126
EMI3.2
Chlorhydrate de Ni-p-broTaphényl-lq5-isopropylb-Lguanide., p. f. 246-247 C
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Chlorhydrate de Nl¯p-bromophényl-N5-n-propylbiguanide, p. f. 221-222 C Chlorhydrate de N -p-bromophényl-N -éthylbiguanide, p. f. 233-234 C
EMI3.4
Chlorhydrate de N 1 -p-bromophényl-N 5 -méthyl-N 5 -isopropyl- biguanide, p.f. 251 C Chlorhydrate de N 1-p-bramophénrl-N 5 -méthyl-N 5-n-propyl- biguanide, p.f. 237 C Chlorhydrate de N -p-iodphényl-N -isopropylbiguanide p. f. 239 C
EMI3.5
Chlorhydrate de Nl¯p-iodphényl-N5-n-propylbiguanide, p;
f. 224 C Chlorhydrate de N1-p-iodphényl-N5-éthylbiguanide, p. f. 239-240 C Chlorhydrate de N-p-iodphényl-N-méthyl-N-isopropyl- biguanide, p. f. 236-237 C
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Chlorhydrate de N1-p-iodi3hényl-N5-méthyl-N5¯n-propyl- biguanide, p.f. 238'C Chlorhydrate de PI1 -m-chlorphényl-N5-isopropylbiguanide, p. f. 232 C
EMI3.7
Chlorhydrate de Nl -m-chlorphênyl-N5 -n-propylbihuanide, p.f. 194-195 C Chlorhydrate de N1 -m-broniophényl-N5-isopropylbiguanide, p. f. 225 C
EMI3.8
Chlorhydrate de il -m-bromophênyl-N5-n-propylbiguanide, p. f. 194-195 C
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Chlorhydrate de d -m-iodphényl-N 5¯isopropylbiguanide., p. f. 246 C
EMI3.10
Chlorhydrate de î\T1-m-iodphényl-N5-n-propylbiguanide, p.f.
208-209 C
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Chlorhydrate de N1-3:4-dichlorphényl-N5-n-propylbiguanide, p.±.' 237-238 C Chlorhydrate de N1-3:4--dichlorphényl¯N5-éthylbiguanide,
EMI4.2
p. f. 216 C
EMI4.3
Chlorhydrate de N1-3:4--dichlorphényl-N5-sec.butylbiguanide,
EMI4.4
p. f. 250 C
EMI4.5
Chlorhydrate de W1-3:4-dichlorphényl-W5-n-butylbiguanide,
EMI4.6
p.f.197 C
EMI4.7
Chlorhydrate de Ail-3:4-dichlorphényl-N5:N5-diéthylbiguanide,
EMI4.8
p.f. 231 C
EMI4.9
Chlorhydrate de Nl-3:4-dichlorphényl-N5-méthyl-lï5-isopropyl-
EMI4.10
biguanide, p. f. 251-252 C
EMI4.11
Chlorhydrate de Nl -3:4-dichlorphényl-N5-éthyl-N5-npropyl-
EMI4.12
biguanide, p. f. 236 C
EMI4.13
Chlorhydrate de PIl-3 :4: 5: trichlorpizényl-IS-iso;oropylbiguanide,
EMI4.14
p. f. 234-255 C
EMI4.15
Chlorhydrate de N1-3 :4:
5-trichlorphényl-N5-n-Dropylbiguanide,
EMI4.16
p. f . 228-229 C
EMI4.17
Chlorhydrate de Ni-3:4:5-trichlorphényl-li5-méthyl-N5¯isopropyl-
EMI4.18
biguanide, p. f. 234-235 C
EMI4.19
Chlorhydrate de Nl-3:5-dichlorphényl-N5-isopropylbiguanide,
EMI4.20
p.f. 239-240 C
EMI4.21
Chlorhydrate de N1-4-chlor-3-méthylphényl-N-isopropylbiguanide, p.f. z43-z45 c Chlorhydrate de N1-3-chlor-4-éthylphényl-5--isopropylbiguanide,
EMI4.22
p. f. 256 C
EMI4.23
Chlorhydrate de Nl-3:
5-dier.or-.-bromph.ényl-l5isopropylbiguanide, p.f. z44-245 C Chlorhydrate de Nl-3-bron-4-iodlohényl-N5-isopropylbiguanide,
EMI4.24
p. f. 236 C
EMI4.25
Chlorhydrate de iVl-3-bro.m-/-iodphényl-N5-n-propylbiguanide,
EMI4.26
p.f. 227-228 C
EMI4.27
Chlorhydrate de N-3-brom--iodphënyl-N-ëthylbiguanide
EMI4.28
p.f. 220-221 C
EMI4.29
Chlorhydrate de 11-3-brom-4-iodphényl-P15-méthyl-ii5-isopropyl-
EMI4.30
biguanide, p. f. 232-233 C
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Chlorhydrate de N1-3-'brom-4--iodphényl-5-méthyl-N-n-propyl-
EMI4.32
biguanide, p. f. 228-229 C
EMI4.33
Chlorhydrate de Ni-3:4-dibronophényl-Iq5-isopropylbiguanidee
EMI4.34
p. f. 240 C
EMI4.35
Chlorhydrate de N1-3;-4--dibroiaophényl-N-n-propylbiguanide, p.f. 217,5-219*C Chlorhydrate de N 1-3:
4-dibroinophényl-N5-'thylbicuanide> e CD
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p.f. 213-214 C
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Chlorhydrate de N1-3:4--dibromophényl-N5-méthyl-N5-isopropyl biguanide, p.f. 254-z55 C Chlorhydrate de N1-3:4-dibromophényl-K5-méthyl-K5-n-propyl-
EMI5.2
biguanide, p. f. 234-235 C
EMI5.3
Chlorhydrate de Ni-4-ehlor-3-bromophényl-N5-isoproDyl-
EMI5.4
biguanide, p. f. 239 C
EMI5.5
Chlorhydrate de Nl¯4-Chlor-3-bromophénYl-N5-n-propylbiguanide,
EMI5.6
p.f. 197-198 C Chlorhydrate de N1-4-chlor-3-bromophényl-N-'-éthylbiguanide, p. f. 215-216 C
EMI5.7
Chlorhydrate de Nl¯4-chlor-3-bromophényl-N5-méthyl-N5-n-propyl
EMI5.8
biguanide, p. f. 232-235 C
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Chlorhydrate de Nl¯4-Chlor-3-bromophényl-N5-méthyl-N5-isopropyl biguanide, p.f. 240-241oC Chlorhydrate de N -4-brom-3-iodphényl-N -isopropylbiguanide,
EMI5.10
p. f.
239 C
EMI5.11
Chlorhydrate de N -4--brom-3-iodphényl-N-n-propylbiguanide,
EMI5.12
p. f. 232-233 C Chlorhydrate de Nl-4-brom-3-iodphényl-N5-éthylbiguanide,
EMI5.13
p.f. 200-2010C Chlorhydrate de N 1- 4-brora-3-iodph'nyl-lq5¯m e éthyl-N5-isopropyl-
EMI5.14
biguanide, p. f. 241-242 C
EMI5.15
Chlorhydrate de Nl-3-chlor-4-iodphényl-N5-isopropylbiguanide,
EMI5.16
,p.f. 219 C
EMI5.17
Chlorhydrate de N -3-chlor-4--iodphényl-N -n-propylbiguanide,
EMI5.18
p. f. 225 C
EMI5.19
Chlorhydrate de Nl-3-chlor-4-iodphényl-N5-éthylbiguanide,
EMI5.20
p. f. 226-227 C
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Chlorhydrate de Nl-3-chlor-4-iodphényl-N5-méthyl-N5-isopropyl-
EMI5.22
biguanide, p. f. 231 C
EMI5.23
Chlorhydrate de N -3-chlor-4#broiïiophényl-N -isopropylbiguanide,
EMI5.24
p. f. 237 C Chlorhydrate de N 1-3-ehlor-4-bromophényl-N 5¯n-propylbiguanide., p. f.
217 C
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Chlorhydrate de Nl-3-chlor-4-bromophényl-N5-éthylbiguanide,
EMI5.26
p. f. 217 C
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Chlorhydrate de N 1 -3-chlor-4.-bromophényl-N 5 -méthyl-N 5 -isopropyl biguanide., p.f. z44 C Chlorhydrate de N 1 -3 -chlor-4-bromophényl-N 5 méthyl-N 5 -n-propyl- biguanide, p.f. z34 C Chlorhydrate de H -4--chlor-3-iodphényl-îl -isopropylbiguanide,
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p.f. 238 C
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Chlorhydrate de Nl-l+-c'r!1 or-3-iodphényl-N5-n-propylbiguani.e, n p.f. 198-199 C
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Chlorhydrate de N1-4-chlor-3-iodphényl-N5-éthylbiguanide, p.f. 197-1980C Chlorhydratedde N1-4-cror-3-iodphényl-N5-t.éthy-N5-isopropyl- biguanide, p.f. 239-240 C Chlorhydrate de N1-4.-chlor-3-iodphényl-N5méthyl-N5-n-propyl- biguanide, p.f. 205-206 C Chlorhydrate de I1-3:4-di:ioé.phcnyl-T35-isopropylbiguanide, p.f. 237 C Chlorhydrate de N1-3:
4.-àiiodphényl-N5-méthyl-N5-isopropyl- biguanide, p.f. 235 C
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Chlorhydrate de Nl¯3:4-diiodphényl-N5-n-propylbiguanide, p.f. 226-227 C
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Chlorhydrate de N1-3:4.-diiodphényl-W5-éthylbiguanide, p. f. 212-213 C
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Chlorhydrate de Nl-3:4-diodphényl-N5-méthyl-lî5-n-propyl- biguanide, p. f. 221 C
Le procédé de l'invention séxécute en mélangeant d'abord ensemble les réactifs avantageusement mis en suspension ou dissous dans un milieu liquide. La réaction qui en résulte peut s'effec- tuer à la température ordinaire ou peut être favorisée par la cha- leur. Des milieux liquides appropriés à la réaction sont par exem- ple l'anisol et l'éther diéthylioue.
On prépare lhalogénure d'aminomagnésium substitué, de préférence immédiatement avant sa réaction avec la dicyandiamide.
Pour cette raison, il est souvent commode d'utiliser comme milieu liquide pour le procédé de l'invention le milieu liquide éthéréutisé lors de la préparation immédiatement antérieure de l'halogénure d'aminomagnésium substitué.
Le produit de réaction initial de l'halogénure d'amino- magnésium substitué et de la dicyanadiamide est un composé complexe contenant du magnésium. Dans le but d'obtenir le dérivé de bigua- nide qui est le produit final du procédé de l'invention, ce compo- sé est, comme il a été dit, traité par un acide. Des acides conve- nant à cet effet sont des acides minéraux, par exemple l'acide chlorhydrique, et leurs sels avec des bases faibles, par exemple le chlorure ammonique.
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Les biguanides résultant de la formule donnée sont des substances ayant une grande utilité pour le traitement de la ma- laria.
L'invention est illustrée, mais non limitée par les exem- ples suivants, dans lesquels les parties représentent des poids.
EXEMPLE I . -
On aj.oute graduellement, à la tempérarure ordinaire, une solution de 13,8 parties d'isopropylamine dans 44 parties d'éther diéthylique à une solution d'iodure d'éthylmagnésium également dans l'éther, préparée à partir de 31,2 parties d'iodure d'éthyle, 4,8 parties de magnésium et 44 parties d'éther. On chauffe alors le mélange sous reflux pendant 15 minutes puis on ajoute 19,5 par- ties de p-chlorphényldicyandiamide et encore 44 parties d'éther.
On continue à chauffer et à remuer sous reflux pendant 16 heures, puis on refroidit le mélange à la température ordinaire. On ajoute alors un mélange de 59 parties d'acide chlorhydrique aqueux de den- sité 1,18 et 250 parties de glace, puis on remue le mélange pendant 30 minutes. On le filtre alors et on sépare la partie aqueuse du filtrat de la partie éthérée et on la rend juste alcaline au jaune brillant par addition d'ammoniaque aqueuse. On la refroidit ensuite et on ajoute du chlorure ammonique solide. On filtre le précipité et le lave à l'eau. Il consiste essentiellement en N-p-chlorphényl- N-isopropylbiguanide qui peut être purifié comme suit :
On dissout le précipité dans de l'acide chlorhydrique dilué à 7 % froid, on filtre la solution et on ajoute le filtrat à un excès de soude caustique aqueuse diluée.
On extrait le précipité par du benzène. On filtre la solution dans le benzène, puis on la remue avec de l'acide chlorhydrique dilué à 7 %. On sépare la cou- che acide et on neutralise par de l'ammoniaque. On filtre le pré- cipité, on le lave à l'eau et le sèche. On obtient ainsi le chlor-
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hydrate de .Nl-p-chlorphényl-s5-isopropylbiguanide qui,fond à 243- 244 C.
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EXEMPLE II . -
On ajoute en 15 minutes à la température ordinaire une solution de 15 parties de méthylisopropylamine dans 44 parties d'éther, à une solution dans l'éther d'iodure d'éthylmagnésium, obtenue en partant de 31-, 2 parties d'iodure d'éthyle, 4,8 parties de magnésium et 66 parties d'éther. On remue le mélange et on le chauffe dans un condenseur à reflux pendant 30 minutes. On ajoute alors en 5 minutes 19,5 parties de p-chlorphényl-dicyandiamide suivies de 14 parties d'éther et on chauffe le mélange dans un con- denseur à reflux pendant 16 heures. On le refroidit ensuite pendant une heure à environ 5 C avec une solution de 25 parties de chloru- re ammonique dans 100 parties d'eau. On filtre le précipité, et on le lave avec une solution aqueuse de chlorure ammonique puis à l'eau.
On le remue alors avec 100'parties d'acide chlorhydrique à 7 % et on chauffe la solution à 50-60 C pendant 5 minutes. On la filtre et refroidit le filtrat, puis on le rend légèrement al- calin au jaune brillant par addition d'ammoniaque aqueuse. On fil- tre le précipité, qui consiste essentiellement en chlorhydrate de N -p-chlorphényl-N -méthyl-N-isopropylbiguanide, et on le fait recristalliser à partir d'eau. Il a un point de fusion de 247-8 C EXEMPLE III.-
On dissout 10,9 parties de 3:4-dichloraniline dans 72 par- ties d'éther et on ajoute graduellement à la solution une solution dans l'éther de bromure d'éthylmagnésium obtenue à partir de 7,75 parties de bromure d'éthyle, 2,1 parties de magnésium et 23 parties d'éther.
On chauffe alors le mélange sous reflux pendant 15 minu- tes puis on ajoute 8,5 parties d'isopropyldicyandiamide, on remue le mélange et on le fait bouillir sous un condenseur à reflux pen- dant 18 heures. On le refroidit alors à la température ordinaire et on ajoute 47 parties d'acide chlorhydrique aqueux de densité 1,18, 100 parties de glace et 150 parties d'eau. On sépare la cou- che aqueuse et on la neutralise par addition d'ammoniaque aqueuse.
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On la fait bouillir pendant 15 minutes et on filtre. On remue le gâteau de filtre avec du benzène à 50-60 C, on filtre la solution, lave au benzène et sèche à 60-65 C. Le produit consiste en chlor-
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hydrate de I1 -3:4-dichlorphényl-5-isopropylbiguanide qu'on fait recristalliser à partir d'eau. Il fond à 245-46 C.
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