BE512351A - - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  PROCEDE POUR LA PREPARATION D'UN AGENT ANTI-COAGULANT DU SANG. 
La présente invention est- relative a la préparation d'un agent anti-coagulant du sang, par un procédé caractérisé par le fait que l'on dé- 
 EMI1.1 
 compose hydrolytiquament de 19acide chondroîtin-e-sulf=ique pour le ramener à un indice de viscosité (Zil) inférieur à 0925e de préférence compris entre z25 et 010 (concentration en g/100 coo et indice de viscosité mesuré en solution 0,5 n NaCl) et que 1?on transforme le composé obtenu en un polyester de   19 acide   sulfurique. 
 EMI1.2 
 



  Diaprés le procédé de 19inventions on prépare dabord 19acide chondroitine=sulfurique9 par exemple à partir de cartilagess diaprés les in- dieationsjSa KeHo Meyer et autres (Helvetica Chxn..ca Acta, vola 319 L lC:;48.J page 1402) et on le décompose hydrolytiquements de préférence avec des aci- des minéraux diluée, par exemple,de   19 acide   chlorhydrique Dans cette décom- positions on réduit surtout le degré de polymérisation en coupant les liai- sons   glucosidiques   des unités de   monosaccharide,-   cependant, il se produit 
 EMI1.3 
 alors aussi une désacétyiation et une désulfuration partielles,

   .de sore que 1?on ne peut plus dire que le produit décompose" hydroÏytiquément est un acide chondroltine-sulfuriqueo Pour obtenir un degré de '.décomposition dé- siré et pouvant être   reproduite   il est bon de.choisir les conditions   d     la .   réaction de décomposition de telle sorte que la progression de la   décomposi-   
 EMI1.4 
 tion puisse être contrôlée viscosimétriquemento Ceci se fait., par exemple, en chauffant au thermostat à 65 ;} dans un ballon avec agitateur, une solution aqueuse à 5 % diacide ahondroitine-sulfnrique, en 1-lattaquant avec un deux centième en ale -d9acide chlorhydrique concentré et en suivant continuelle- ment le degré de décomposition au moyen dressais de viscosité.

   Après avoir obtenu une viscosité relative de la solution   de.décomposition   d'envion 
 EMI1.5 
 7rel= 96 et:moin"!3 (suivant le degré de décomposition désiré).,,on interrompt 1,'hydrolyse par neutralisation de la solution de la réaction au moyen   d'alca-   lia   On   peut ensuite éliminer le sel de la solution de réaction neutralisée, par dialyse   ou   autre opération donnant le même résultats   la   concentrer sous pression réduite pour l'amener à un plus faible volume, la faire précipiter à   1?aide   dun agent de précipitation tel que l'alcool ou l'acétone et la sé- 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 
 EMI2.1 
 cher Ce produit de décomposition a un indise de viscosité (.7,n) compris entre fl925 et 0,

  10 lorsque la solution de décomposition a une valeur derel comprise entre 2,\)6 et 2,0 (La concentration est donnée en g/100 ce. et 1   in. dice de viscosité est mesuré -dans une solution 095 n de NaGJ.. à 25  Jo 
La sulfuration peut se faire d'après l'un des procédés connus, par exemple en mettant le produit de la décomposition dans un mélange   chauf-   fé à 70    d'acide     chlorosulfonique   et de pyridine, en agitant Il est pour cela avantageux de ne pas porter à sensiblement plus de 80  la température de la réaction car cela pourrait influer sur le degré de polymérisation-du 
 EMI2.2 
 produit final ets par suite, sur son :

  indice de viscosité# La sulfuration peut encore se faire au moyen de 5039 doléum9 etc.,, et d'autres bases orga- niques que la pyridine, par exemple la quinoléine Po{=picoli11e9 etcooo 
On isole, de façon avantageuse, le   produit     sulfuré   en mettant de la glace dans le mélange de réaction refroidi et en précipitant au moyen d'alcool la solution aqueuse obtenue, après quoi on dissout dans de l'eau le sel de pyridine précipité, on le transforme en un sel alcalin au moyen 
 EMI2.3 
 dYalcaliJl par exemple de 1?hydroxyàe de sodium.  et on précipite à nouveau avec de l'alcool.

   Pour le purifier, on peut transformer le sel de sodium 
 EMI2.4 
 brut en un sel d 9 alcaloide difficilement soluble, par exemple en un sel de narcot3ne9 en ajoutant à la solution aqueuse du sel de sodium une solution de chlorhydrate de narcotine et en isolant par filtration le sel de   narcoti-   ne précipitée après lavage, du précipité on ramène le sel de narcotineau moyen de   soude,,   à   l'état   de sel de sodium. et on le purifie par dissolution et précipitation, Les produits ainsi obtenus   possèdent   en générale une te- neur en soufre de 12 % et plus. 



   Les polyesters diacide sulfurique   dressas   décrits présentent des grandeurs de molécule plus ou moins   différentes.   Cette diversité peut avoir une influence sur les propriétés pharmacologiques du fait que les por- tions à degré de polymérisation plus élevé sont plus toxiques du fait que leur élimination est retardéeo Lorsque cela est nécessaire,, on peut remé- dier à cet inconvénient en divisant le produite par précipitation fraction- née, en fractions à grandeur de molécule plus uniforme Ce fractionnement peut se faire avant ou après la sulfuration du produit de   déccmposition   dé 
 EMI2.5 
 L'acide chondroîtine-sulfurique et cela de façon cc:

  rmlleo Ainsig par exemple, à une solution concentrée du produit de décomposition de l ac,c3.e chcndroiti.- nesuT.fur.eue éventuellement après sulfuration9 en peut ajouter goutte à goutte un agent de précipitation tel que lacétbne9 le méthanol, méthanol., etc...Les fractions à poids moléculaire plus élevé se séparent   dabordo   A- près addition d'autres quantités de 1 agent de précipitation, suivent les por- tions à plus faible poids moléculaire*   On   peut obtenir les différentes frac- tions par décantation ou   centrifugationo   Il est possible ainsi de séparer des fractions de poids moléculaires différents. 
 EMI2.6 
 



  Les polyesters diacide sulfuriqae ainsi obtenus sont des poudres incolores ou légèrement teintées;, se dissolvant très biendans l'eau. Leur activité comme anti-coagulants est remarquable dans une éprouvette et dans un organisme vivant et leur toxicité n'est, de façon   surprenante,---que   de   l'or-   
 EMI2.7 
 dre de grandeur de celle de Phéparineo Pour injections, on-utilise, de pré-   férence,   des solutions des sels alcalins des nouveaux   composés,     Exemple 0,    
 EMI2.8 
 On dissout 100 parties en poids-d'acide ohondroltine-sulfurique dans de Peau pour donner 2000 parties en volume et on chauffe à 65  dans un appareil avec thermostat. On y ajoute 40 parties en volume diacide chlorhy- drique concentré et on agite à 65 .

   Dès que la viscosité relative a atteint une valeur de 2,3, on supprime le chauffage et on interrompt la décomposition 
 EMI2.9 
 par neutralisation de la solution au moyen d-hydroxyde de sodium. on enlève le sel de la solution par dialyse pendant 24 heures dans de   l'eau.   de source courante Après avoir concentré sous pression réduite pour ramener à un vo- lume d'environ   400   parties, on fait précipiter le polysaccharide   décomposée   au moyen de méthanol et on sèche.

   L'indice de viscosité de ce produit iso- 
 EMI2.10 
 lé (Z) est de 0-920 (Concentration en g/100 oc. et indice de viscosité mes- ré en solution 0s5 n de Nagel) On met, en agitant,, ce produit dans un mélange 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 de 665 parties en volume de pyridine et de 160 parties en volume   diacide   
 EMI3.1 
 ehlorosulfonique, chauffé à 7(Po On porte alors à 80P la.température du'nié- lange de la réaction et on continue à agiter pendant   5/4   d'heure à 80 , puis 
 EMI3.2 
 encore 2 heures sans chauffer,, On met, dans le mélange de la reaction"35G parties en poids de   glace     on, filtre   la solution   visqueuse   sur dé Ia   éellu-   lose et on fait précipiter, en agitant, avec 8000 parties en volume de métha- 
 EMI3.3 
 nol.

   Le sel de pyridine un peu brdnatre est repris dans environ $00'parties en volume deeau, on règle à ., pH de 8 à 9 au moyen d3hydroxyde de'sodium et on précipite à nouveau le sel de   sodium   formé en mettant dans du méthanol. 



  On mélange ensuite la solution aqueuse du sel. de sodium dans   un. agitateur   avec environ 2500 parties en volume   d'une   solution de chlorhydrate de narco- 
 EMI3.4 
 tine à 10%, on sépare le précipité avec succion, on le lave et le mét' en sûs- pension dans environ 500 parties en volume d'eau.

   On agite cette suspension pendant environ 2 heures avec une solution de soude à 10% pour la transformer en un sel de sodium et on en sépare la narcotine précipitée,, On   neutralise   
 EMI3.5 
 le filtrat avec de 19acide acétique glacial, on concentre sous pression ré- duite et on ajoute du méthanolp Le produit ainsi précipité a une teneur en soufre d'envi!"on 14% Z 11..= Os(fj5 (concentration en 100 cco et indice de   viscosité mesuré dans une solution 0,5 n de NaCl).

   o   
REVENDICATIONS, 
 EMI3.6 
 3, - Procédé-pour la préparation d.9un agent anticoagulant du sang, caractérisé-par le fait que l'on décompose l'acide chondroltine-sul- furiqae pour l'amener à un indice de viscosité (Z inférieur à.D,25, de pré-   férence   de 0,25 à 0,10 et on transforme par sulfuration le composé obtenu en un polyester de   19acide   sulfurique. 



   2. - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait 
 EMI3.7 
 que l'on décompose 19acide chondroltine-sulfurique par action d'un acide mi-   néral,,   par exemple   19 acide     chlorhydrique,   à une température de   50   à 80 .

Claims (1)

1. 3. - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait EMI3.8 que 1?on transforme en polyester de l'acide sulfurique 1-'acide ehondro3ltine- sulfurique décomposée par action diacide chlorosulfonique en présence de py- ridine.

   4 - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait EMI3.9 que 1?on fractionne 1?acide chond:oit3r.esc.fu; ie décomposée avant de le transformer en un polyester de 1?acide sulfurique, au moyen d9un agent de pré- cipitation tel que 1-'acétone, le méthanols 19méthanol, etcooQ 50 = Procédé suivant la revendication . caractérisé par le fait que l'on fractionne le polyester avec 1 un des mêmes agents de précipitation.

   6. - Procédé suivant la revendication 1, caractérisé par le fait que 1?on purifie le polyester de l'acide sulfurique en passant par un sel d'un EMI3.10 alca1ode!;! par exemple le sel de braeine ou de narcotine (Se) La Société dite Produits ROCHE!;! Société Anonyme.