CH351966A - Procédé de préparation d'esters d'estradiol - Google Patents
Procédé de préparation d'esters d'estradiolInfo
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- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
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Description
Procédé de préparation d'esters d'estradiol La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'hexahydrobenzoates d'estradiol qui sont des composés nouveaux.
On a pu constater que les 3-hexahydrobenzoate, 3,17-dihexahydrobenzoate et 17-hexahydrobenzoate d'estradiol sont des esters nouveaux doués de pro priétés remarquables.
Ce sont des estrogènes injec tables à longue durée d'action. Le test d'Allen et Doisy sur la rate ovariectomisée prouve que ces esters nouveaux entraînent des manifestations d'estrus beaucoup plus prolongées que celles observées avec les estrogènes habituellement utilisés.
C'est ainsi que, par exemple, le 17-hexahydrobenzoate d'estradiol provoque une période moyenne d'estrus de 11 jours alors que le 3-benzoate d'estradiol n'agit que pen dant 3 jours à la dose de 10 y.
Les produits préparés selon l'invention trouvent leur application aussi bien en médecine humaine qu'en médecine vétérinaire.
Selon l'invention, on obtient les nouveaux esters d'e.stradiol en faisant réagir, en présence d'un agent de condensation, un halogénure d'hexahydrobenzoyle ou l'anhydride correspondant sur l'estradiol ou un de ses monoesters.
Les 3-hexahydrobenzoate et 3,17-dihexahydro- benzoate d'estradiol, par exemple, peuvent être obte nus en faisant réagir en présence d'un agent de condensation, un halogénure d'hexahydrobenzoyle, tel que le chlorure ou le bromure, sur une solution d'estradiol dans un solvant approprié et en isolant le mono- ou le diester formé. Au lieu d'un halo- génure d'hexahydrobenzoyle, on peut également uti liser l'anhydride correspondant.
Pour la monoestérification en 3, on opère de préférence selon Schotten Baumann, le solvant étant par exemple l'acétone et la base, un hydroxyde alca- lin, tel que l'hydroxyde de sodium en solution aqueuse.
La diacylation en 3-17 peut être réalisée en pré sence d'une base tertiaire telle que la pyridine, la 2-méthyl-5-éthyl-pyridine ou la diméthylaniline. Après la réaction, on reprend de préférence par un solvant non miscible à l'eau comme l'éther, le benzène, etc., lave avec un agent acide pour éli miner l'excès de base tertiaire puis avec un agent alcalin pour enlever l'excès d'acide et l'acide qui n'a pas réagi et finalement à l'eau, le solvant étant dis tillé après avoir séché la solution ;
puis on recris- tallise le diester dans un solvant approprié.
Le 17-hexahydrobenzoate d'estradiol peut être préparé à partir du diester 3-17 par hydrolyse sélec tive de ce dernier par une base appropriée aqueuse telle que la soude ou un carbonate alcalin, à une température variant entre la température ambiante et le reflux, dans un solvant du 3,17-dihexahydro- benzoate, miscible à l'eau, tel qu'un alcool alipha tique inférieur, de préférence l'éthanol ou le métha nol.
L'obtention directe du 17-hexahydrobenzoate d'estradiol sans isolement du 3,17-dihexahydro- benzoate intermédiaire, peut s'effectuer par action de l'anhydride hexahydrobenzoïque sur l'estradiol dans un solvant approprié non miscible à l'eau, tel que le chloroforme, en présence d'acide para-toluène- sulfonique, puis lavage à l'eau, concentration, trai tement à l'ammoniaque et extraction.
On peut aussi traiter un 3-acyl-estradiol, par exemple le 3-benzoyl-estradiol, par un halogénure d'hexahydrobenzoyle ou par l'anhydride hexahydro- benzoïque comme indiqué plus haut et hydrolyser sélectivement le 3,17-diester formé, à condition bien entendu que le groupement acyloxy en 3 soit plus facilement saponifiable que le groupement hexahydro- benzoyloxy en 17.
Les 3-acyl-17-hexahydrobenzoyl- estradiols qui constituent des produits intermédiaires de cette forme d'exécution peuvent également être doués de propriétés estrogènes retard intéressantes.
Les nouveaux esters peuvent être employés en solution dans les huiles végétales neutres, addition nées ou non d'un glycol, ou en solution dans d'autres solvants injectables. Les concentrations, variables, ne sont limitées que par les solubilisés. On a pu ainsi préparer des solutions contenant 10 mg de 3,17-di- hexahydrobenzoate et 20 mg de 3- et de 17-mono- hexahydrobenzoate d'estradiol par ce d'huile d'olive.
Il est parfois souhaitable d'ajouter aux solutions huileuses du monostéarate ou du 2-éthyl-hexa-noate d'aluminium pour obtenir un gel thixotropique. Les nouveaux esters de l'estradiol qu'on obtient selon la présente invention peuvent aussi être administrés sous forme de suspensions aqueuses microcristallines ou d'émulsions dans l'eau ou de solutions dans un tiers solvant en présence d'un agent émulsionnant neutre et non irritant. Ces préparations sont réalisées par des procédés connus.
Les exemples suivants montrent comment on peut mettre en aeuvre l'invention. Exemple 1 3-hexahydrobenzoate d'estradiol <I>â partir de</I> l'estradiol On dissout 7,
5 g d'estradiol dans 50<I>ce</I> d'acé tone et ajoute à la température ambiante 26 cm3 d'une solution acétonique à 20 % de chlorure d'hexa- hydrobenzoyle et 66 cm3 de soude normale.
Après une demi-heure de repos, on ajoute 20 cm3 de soude normale, puis 10 ce de solution acétonique à 20 % de chlorure d'hexahydrobenzoyle. On répète cette opération après une nouvelle demi-heure de repos en ajoutant cette fois 10 ce de soude normale et 10 ce de solution acétonique de chlorure. On verse le mélange réactionnel dans 200 ce d'eau, essore et sèche sous vide.
On obtient ainsi 8,75 g, soit un ren- dement de 81 %, de 3-hexahydrobenzoate d'estradiol qu'on recristallise en éthanol.
Le produit qui est nouveau fond à 91-92,)C sur bloc, [a120 = -I- 53o 1o (c = 1 % dans le chloroforme). Il se présente sous forme de plaquettes incolores solubles dans l'éther, l'acétone et le chloroforme, peu solubles dans l'alcool à froid, insolubles dans l'eau.
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<I>Analyse <SEP> :</I> <SEP> C25H3403 <SEP> = <SEP> 382,52
<tb> Calculé: <SEP> C <SEP> 78,5 <SEP> % <SEP> H <SEP> 9,0 <SEP> 'D/o
<tb> Trouvé<B>:</B> <SEP> C <SEP> 78,6 <SEP> a/o <SEP> H <SEP> 8,9 <SEP> 0/0 Exemple 2 3,17-dihexahydrobenzoate d'estradiol <I>à partir de</I> l'estradiol On dissout 15g d'estradiol dans 150 ce de pyridine anhydre et ajoute, à la température de 51), 30 ce de chlorure d'hexahydrobenzoyle. On aban donne 15 heures à la température ambiante et ajoute 600 ce d'eau. Après 15 minutes de repos, on extrait par 600 ce de chloroforme.
L'extrait chloroformi- que est lavé à l'acide chlorhydrique dilué, à l'eau, au bicarbonate de sodium et à l'eau, séché sur sul fate de magnésium et évaporé à sec sous vide. Le résidu est repris dans 400 ce d'acétone chaude d'où il cristallise par refroidissement. On obtient ainsi 25,9 g soit un rendement de 95 '0 /0, de 3,17-dihexa- hydrobenzoate d'estradiol. On le recristallise dans l'acétone.
Le produit qui n'a pas encore été décrit fond à 182-183 C sur bloc, [a]20 = -f- 331> (c = 0,5 % dans le chloroforme). Il se présente sous forme de prismes allongés incolores solubles dans le chloro forme, peu solubles à froid dans l'alcool, l'éther et l'acétone, insolubles dans l'eau.
EMI0002.0099
<I>Analyse:</I> <SEP> G;_H,4O-1 <SEP> = <SEP> 492,67
<tb> Calculé. <SEP> C <SEP> 78,0 <SEP> % <SEP> H <SEP> 9,0 <SEP> % <SEP> 013,0%
<tb> Trouvé<B>:</B> <SEP> C <SEP> 78,1 <SEP> 1% <SEP> H <SEP> 8,9 <SEP> % <SEP> 013,3()/o Le 3,17-dihexahydrobenzoate d'estradiol ainsi obtenu peut être transformé en 17-hexahydrobenzoate d'es- tradiol en opérant comme suit On dissout 12 g de 3,17-dibexahydrobenzoate d'estradiol ainsi obtenu dans 700 ce d'éthanol,
ajoute 40 ce de soude normale et porte au reflux pendant 4 heures. Après refroidissement, on élimine l'alcool par distillation, ajoute 800 ce d'eau et aci difie à pH 2 par l'acide chlorhydrique concentré. On extrait au chloroforme, lave les extraits chlorofor- miques réunis à l'eau, au bicarbonate de sodium puis à nouveau à l'eau, les sèche sur sulfate de ma gnésium et les évapore à sec.
On obtient ainsi 6,6 g, soit un rendement de 71% d'une résine qui est cristallisée dans le benzène par adjonction d'éther de pétrole.
Le produit qui est nouveau fond à 1740 C sur bloc, [a] D = -h 450 1 0 (c = 1 % dans le chlo- roforme) et fournit dans le méthanol un solvat F = 100 C.
Il se présente sous forme de petits cris taux incolores solubles dans l'éther, l'acétone, le benzène et le chloroforme, peu soluble dans le méthanol froid, insoluble dans l'eau. La cristallisa tion dans le méthanol aqueux fournit une autre forme cristalline F = 154-155 C.
EMI0002.0141
<I>Analyse:</I> <SEP> C,5H3,03 <SEP> = <SEP> 382,52
<tb> Calculé<B>:</B> <SEP> C <SEP> 78,5 <SEP> % <SEP> H <SEP> 9,0 <SEP> % <SEP> 012,5%
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> 78,6 <SEP> % <SEP> 1-18,9,0/0 <SEP> 012,6% Exemple 3 17-hexahydrobenzoate d'estradiol <I>à partir de</I> l'estradiol On dissout 1 g d'estradiol dans 20 ce de chlo roforme, ajoute 4 ce d'anhydride hexahydrobenzoï- que et 200 mg d'acide para-toluène-sulfonique et abandonne la solution pendant 72 heures à la tem pérature ambiante.
On lave à l'eau, sèche sur sul fate de magnésium et concentre à petit volume sous vide. Le concentras est chauffé au bain-marie pen dant 4 heures avec 50<I>ce</I> d'ammoniaque. On refroi- dit, extrait à l'éther, lave l'extrait éthéré à l'eau, le sèche sur sulfate de magnésium et l'amène à sec sous vide. Le résidu est cristallisé en benzène-éther de pétrole et fournit le 17-hexahydrobenzoate d'estradiol avec un rendement de 601%.
Exemple 4 3-benzoate-17-hexahydrobenzoate d'estradiol <I>à partir du</I> 3-benzoate d'estradiol On refroidit, à 011C, une solution de 3,2g de 3-benzoate d'estradiol d'ans 32 cm3 de pyridine an hydre puis ajoute 2,7 cm3 de chlorure d'hexahydro- benzoyle et abandonne 16 heures à la température ambiante.
Après addition de 30 cm3 d'eau, on extrait par 90 cm3 de chloroforme. Les extraits chlorofor- miques sont lavés à l'acide chlorhydrique N, au bicar bonate de sodium puis à l'eau, séchés sur sulfate de magnésium et évaporés à sec sous vide.
On dissout le résidu dans l'acétone à chaud et obtient, après refroidissement de la solution, filtration et essorage, 3,5 g (86 0/0) d'aiguilles incolores, F = 206 C, [a] 20 = + 301, 1 (c =1 0/0, chloroforme). Le pro duit qui est nouveau est insoluble dans l'eau, l'alcool, soluble dans 100 volumes d'acétone à chaud et très soluble dans le chloroforme.
EMI0003.0028
<I>Analyse:</I> <SEP> C32H3304 <SEP> = <SEP> 486,6
<tb> Calculé<B>:</B> <SEP> C <SEP> 79,0 <SEP> % <SEP> H <SEP> 7,9 <SEP> '% <SEP> 013,2%
<tb> Trouvé: <SEP> C <SEP> 79,0 <SEP> % <SEP> H <SEP> 7,9 <SEP> % <SEP> 013,6% Le 3-benzoate-17-hexahydrobenzoate d'estradiol, après hydrolyse dans les conditions de l'exemple 2, deuxième partie, fournit le 17-hexahydrobenzoate d'estradiol, F = 154-1550 C identique à un échan tillon authentique de ce produit.
Claims (1)
- REVENDICATION Procédé de préparation d'hexahydrobenzoates d'estradiol, caractérisé en ce qu'on fait réagir, en présence d'un agent de condensation, un halogénure d'hexahydrobenzoyle ou l'anhydride correspondant sur l'estradiol ou un de ses monoesters. SOUS-REVENDICATIONS 1.Procédé suivant la revendication pour la pré paration du 3-hexahydrobenzoate d'estradiol, carac térisé en ce qu'on emploie comme agent de conden sation un hydroxyde alcalin et on fait réagir une quantité sensiblement équimoléculaire de chlorure d'hexahydrobenzoyle sur l'estradiol. 2.Procédé suivant la revendication pour la pré paration du 3,17-dihexahydrobenzoate d'estradiol, caractérisé en ce qu'on emploie comme agent de condensation une base tertiaire, telle que la pyridine, et on fait réagir un excédent de chlorure d'hexa- hydrobenzoyle sur l'estradiol. 3.Procédé suivant la revendication pour la pré paration du 3-benzoate-17-hexahydrobenzoate d'es- tradiol, caractérisé en ce qu'on fait réagir du chlorure d'hexahydrobenzoyle sur le 3-benzoate d'estradiol. 4.Procédé suivant la revendication pour la pré paration du 17-hexahydrobenzoate d'estradiol, carac térisé en ce qu'on emploie comme agent de conden sation l'acide para-toluène-sulfonique et on fait réagir l'anhydride hexahydrobenzoïque sur l'estradiol, après quoi on traite le produit d'estérification par l'am moniaque. 5.Procédé suivant la revendication et Ia sous- revendication 2, caractérisé en ce qu'on hydrolyse le 3,17-dihexahydrobenzoate d'estradiol par une solu tion aqueuse d'hydroxyde de sodium en vue de l'ob tention du 17-hexahydrobenzoate. 6.Procédé suivant la revendication et la sous- revendication 3, caractérisé en ce qu'on hydrolyse le 3-benzoate-17-hexahydrobenzoate d'estradiol par une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium en vue de l'obtention du 17-hexahydrobenzoate.
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| FR351966X | 1955-01-25 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH351966A true CH351966A (fr) | 1961-02-15 |
Family
ID=8893012
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH351966D CH351966A (fr) | 1955-01-25 | 1956-01-18 | Procédé de préparation d'esters d'estradiol |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CH (1) | CH351966A (fr) |
-
1956
- 1956-01-18 CH CH351966D patent/CH351966A/fr unknown
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