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Publication number: BE559530A
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   La présente invention se rapporte à un procédé de prépara-      tion de nouvelles sulfonylurées de formule générale 
R1-SO2-NH CO - NH - R2 -   Z - R3   dans laquelle R1 représente un reste phényle ou pyridyle qui peut contenir des substituants de première classe, et où R2 sig- nifie un reste alcoylène, Z un hétérogroupe et R3 un reste alco- yle et, lorsque R1 est un radical pyridyle, le reste R2-Z-R3 peut aussi signifier ensemble un simple reste alcoyle ou cyclo- alcoyle. 



   Les sulfonylurées définies par la formule Ici-dessus abaissent la teneur en sucre du sang par application orale. 



   Il est déjà connu en fait que la   N-sulfanilyl-N'-butylurée   (S) a le pouvoir d'abaisser le niveau du sucre dans le sang par administration orale /voir H. FRANKE et FUCHS:Deutsche Med 

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 Wschr. 80, p.1449 et suiv. 1949
On a également déjà décrit la même action de la   N-tosyl-N'-     butylurée   (T) -voir G. EHRHART: Die   Naturwissenschaften   43 p.93 1956
On vient de découvrir que les sulfonylurées de formule citée au début présentent par rapport aux deux composés mentionnés plus haut (S et T) l'avantage d'une compatibilité notablement meilleure pour une même action déprimante sur la teneur en sucre du sang.

   C'est ainsi par exemple que la N-p-toluène-sulfo nyl-N'-3-méthoxypropylurée est 4 à 5 fois mieux tolérée que la 
 EMI2.1 
 N-p-toluène-sulfonyl-N-butylurée (T), et que la N-2-aminopyridyl' 5-sulonyl-N'--butylurée est environ 2 à 3 fois moins toxique que (T). Cette diminution de la toxicité peut se constater en général dans les urées de formule 1 lorsque R2-Z-R3 représente un reste aliphatique interrompu par un atome d'oxygène, un atome   de''soufre,   un groupe NH- ou N-alcoyle. 



   Dans le cas de sulfonylurées de formule 1 dans lesquelles R représente un reste pyridyle ou un reste pyridyle substitué, cette diminution de toxicité est déjà importante dans le cas de dérivés   N-alcoylés   simples, non interrompus. Les pyridyl-sulfo- nylurées interrompues dans le reste alcoyle par 0, S, NH ou N- alcoyle sont encore mieux tolérées que les dérivés alcoylés ,simples. 



   Le reste R2Z R3 confère aux substances de la série phény- lée un optimum dé compatibilité lorsque Z représente de l'oxygè- ne ou du soufre et que R2 et R3 ensemble ne contiennent pas plus de 6 atomes de carbone. 



   Lorsque l'on compare entre eux les composés de la série   pyridique,   on aboutit à des résultats similaires, c'est-à-dire que les substances contenant dans le reste alcoyle un 0, S ou N sont mieux tolérées que les dérivés alcoylés simples de même nombre   datomes   de carbone. 



    @   

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Comme déjà mentionné au début, le reste phényle ou pyridyle R1 peut encore contenir des substituants de première classe, donc par exemple des groupes alcoyles, en particulier des grou- pes méthyle, des groupes alcoxy, en particulier des groupes méthoxy, des groupes alcoylmercapto, en particulier des groupes méthylmercapto, des atomes d'halogène, en particulier des atome:- de chlore ou de brome, et aussi des groupes aminés. 



   L'hétérogroupe Z peut consister en de l'oxygène, soufre, -NH-, -N-alcoyle, COO -COS-, -CO-NH-, -CO-N- , mais il , alcoyle peut aussi représenter une combinaison de certains de ces hété- rogroupes. Sont par exemple des groupements actifs les restes d'esters ou d'amides d'aminoacides, comme par exemple les esters de méthionine, les esters d'alanine, etc. 



   Des substances très actives sont constituées par les N-p- 
 EMI3.1 
 chlorobenzène-sulfonyl-NI-alcoylmercaptoalcoylurées et les déri- vés p-bromés correspondants. La   N-p-chlorobenzène-sulfonyl-N'-   
 EMI3.2 
 méthylmercaptoéthylurée et la N-p-chlorobenzëne-sulfohyl-N'- gamma-méthylmercaptopropylurée sont par exemple en mesure, pour un même dosage que la N-p-tosyl-N'-butylurée sur des lapins, d'abaisser le niveau du sucre du sang pendant   24   heures de'60 à 80%, alors que la N-p-tosyl-N'-butylurée ne.,provoque qu'une diminution de 45 à 50%. 



   Les nouvelles sulfonylurées de formule I peuvent être qbte- nues par les méthodes usuelles de formation de sulfonylurées, en faisant par exemple réagir un composé de formule 
R1 S(O)n X II avec un composé de formule 
Y   R2 - V   III dans les deux formules X et Y représentent des' restes réactifs,      capables de former des ponts d'urée, n signifiant les nombres o 1 ou 2 et V signifiant z R3 ou représentant un reste aisément 

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 remplaçable par -Z-R3, et dans ce dernier cas, et en remplaçant dans ce dernier cas dans l'urée formée de formule 
 EMI4.1 
 Rl - S (0 )n - NH - CO - PI - R2 - V IV   'le   reste V par le reste -Z-R3 et, lorsque n signifie 0 ou 1, en oxydant la sulfényl- ou sulfinylurée obtenue en sulfonylurée.

   comme déjà renseigné plus haut, les méthodes pour la formatiqn de sulfonylurées font partie de l'état de la technique. 



  Pour être complet, on rappelera brièvement les variantes opératoires pouvant être utilisées pour la formation de ces composés. 



   Selon l'invention on peut par exemple opérer en faisant réagir un sulfonylisocyanate de formule II (X = N-CO) avec une amine de formule III. Au lieu d'un sulfonylisocyanate on peut aussi faire réagir un ester sulfonylacarbamique de préférence un ester arylé (II, X = NH-COO-A) un halogénure de sulfonylcarbamyle (II,   X =   -NH-CO-Hal), une sulfonylurée (II, X =   -NH-CO-NH2),.ou   une sulfonylurée N'-substituée (II, X =   -NH-00-     NH-Ac   ou   -NH-CO-NH-N02   ou   -NH-CO-NH-Ar)   avec une amine de formule III. 



   On peut aussi, dans une réaction inversée, faire réagir une sulfonamide de formule II (X = NH2) avec un isocyanate de formule III (Y = N-CO). Au lieu d'un'isocyanate on peut aussi faire intervenir des substances qui peuvent fournir ces isocyanates, comme par exemple une carboxazide (Y =   CO-N3),   ou une   N-halocar   boxamide (Y = CO-NH-Hal)
Il est de même possible de faire réagir une sulfonamide de formule II avec un halogénure d'acide carbamique III (Y = -NH-CO-Hal), un ester carbamique (Y = -NH-COOR), une urée (Y =   -NH-CO-NH2)   ou respectivement une nitrourée (Y = NH-CO-NH-NO2)
On péut aussi suivant le procédé prévoir la réaction d'un halogénure de sulfonyle de formule II (X = Hal) avec un isourée éther de formule III (Y =   -N=C-NH2),

     en scindant hydrolytique- 
 EMI4.2 
 OR ment le sulfonylisourée-éther formé. Au lieu d'un halogénure de 

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 sulfonyle on peut aussi employer un halogénure de sulfényle ou .de sulfinyle, et en l'occurrence il n'est pas nécessaire de faire intervenir un isourée-éther, mais de partir directement de l'urée ,substituée. La sulfényl- ou sulfinylurée obtenue peut ensuite être convertie en sulfonylurée par des méthodes connues en soi, par exemple à l'aide de permanganate de potassium dans de l'acétone. 



   On peut, selon le procédé décrit au début, préparer aussi ;tout d'abord une sulfanylguanidine, que l'on peut alors par hydrolyse convertir en sulfonylurée, ou bien l'on peut également préparer une   sulfohylthiourée   correspondant à la sulfonylurée et la convertir en sulfonylurée à l'aide d'agents de désulfuration ou d'oxydation. 



   Il est aussi possible de faire réagir un acide sulfinique
II9I H), ou respectivement un sel métallique de ce dernier (X = Me), avec une hydroxyurée de formule III (Y =   -NH-CO-NH-OH)   ou une N-halo-urée de formule III (Y = NH-CO-NH-HAL
Pour terminer on peut aussi partir de sulfochlorures d'urée de formule
Cl -   8 3 - NE -   CO NH R2 - Z - R3 et faire réagir ceux-ci avec des dérivés benzéniques de formule
R1H en présence de chlorure d'aluminium ou de chlorure ferrique comme catalyseurs. 



   Pour l'obtention de sulfonylurées de formule I, dans laquel le Z signifie de l'oxygène, soufre,   NE,   N-alcoyle, on peut encore modifier le procédé pour qu'on utilise au lieu d'un composé réactif de formule
Y R2 z - R3 un composé de formule
Y R2 V dans cette dernière formule V représentant un groupe qui peut 

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 être remplacé aisément par le reste   -Z-R,   et en échangeant alors .dans le dérivé uréique formé le groupe V contre le groupe   -Z-R3.   



  Le groupe V peut par exemple consister en un atome d'halogène, un reste alcoyl- ou   arylsulfonyloxy.   Si l'on fait réagir ces N-sulfonyl-N'-haloalcoylurées avec des alcoolates, des   mercapti-   des, des amines primaires ou secondaires, on obtient avec un bon rendement les   N-sulfonyl-N'-alcoxyalcoyl-   ou   -N'-alcoylmer-   captoalcoyl- ou -N'-monoalcoylamino- ou N'-dialcoylaminoalcoyl urées désirées. 



   Comme on l'a déjà indiqué, il peut se trouver dans le reste phényle ou pyridyle R1 des substituants de première classe Dans de nombreux cas ces substituants, en particulier lorsqu'ils forment des sels (par exemple des groupes NH2), contrarient la formation d'urée. C'est pourquoi on utilise de préférence des composés sulfonylés
R1 S02 - X qui contiennent ces groupes dans un stade préliminaire non salifiant et l'on forme seulement après l'obtention des ponts d'urée de tels groupes à partir de ces stades préliminaires. 



   On peut par exemple obtenir le groupe aminé à partir du groupe acylaminé ou à partir du groupe nitré. 



   Mais il est cependant possible également de convertir un substituant dans R1 en un autre. On peut par exemple convertir un groupe aminé par des méthodes connues en un atome d'halogène (par exemple par diazotation et réaction,du sel diazoïque avec des halogénures de cuivre). 



  Exemple 1. 



   A 100 g de 2-acétylaminopyridine-5-sulfonamide dans 1000 cm3 d'acétone on ajoute goutte à goutte une solution de 52 g d'iso-   ayanate   de butyle dans 500 cm3 d'acétone. En même temps on ajouta par portions à la solution de réaction 32 cm3 de soude caustique concentrée. Après 12 heures d'agitation à 20 c on ajoute 2000 cm3 

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 d'eau et de l'acide acétique dilué   jusqu'à   pH =   495.' Les   cristaux qui se séparent, consistant en de la   N-2-acétaminopyridyl-     (5)-sulfonyl-N'-butylurée   sont recristallisés à partir d'acide acétique 2 n. On obtient 85-100 g de la nouvelle urée, qui fond à 194-195 0. 



   On chauffe à l'ébullition 85 g du composé acétylé ainsi obtenu dans 500 cm3 d'acide chlorhydrique 2 n pendant 40 à 45 minutes. Après refroidissement on ajoute de la soude caustique jusqu'à pH = 4,5, suite à quoi il se sépare un précipité dense. 



  On le sépare par succion et on le recristallise à partir de méthanol dilué. On obtient en moyenne 65-70 g de N-2-aminopyri- 
 EMI7.1 
 dyl- ( 5 ) -sulf onyl-N' -butylur é e fondant à 185-188 C. 



   De la même manière que décrit ci-dessus on peut faire réagir de la   2-acétaminopyridine-5-sulfonamide   avec de l'isocyanate de n-propyle, de l'isocyanate de n-amyle, de'l'isocyanate de cyclohexyle, et saponifier ensuite les composés 2-acétaminés obtenus pour aboutir aux urées suivantes 
 EMI7.2 
 N- -aminopyridyl- 5 -sulfonyl-N'-n-propylurée, N-2-aminopyridyl- 5 -sulfonyl-N'-n-amy1urée, N-2-aminopyridyl- 5 -sulfonyl-NI-cyclohexylurde. 



    'Exemple   2. 



   Par réaction de la 2-acétaminopyridine-5-sulfonamide avec de l'isocyanate de méthoxypropyle et saponification ultérieure du produit de condensation obtenu avec de l'acide chlorhydrique      2 n on obtient avec un bon rendement la N-2-aminopyridyl-(5)- 
 EMI7.3 
 sulfonyl-N'-gamma-méthoxypropylurée. Celle-ci se dissout dans de      la soude caustique diluée. 



  Exemple -3. 



   Par réaction d'une mole de 2-méthylpyridyl-(5)-sulfonylurée 
 EMI7.4 
 (préparée par réaction de la 2-méthylpyridine-5-sulfonamide avec      du cyanate de potassium en solution acide) avec un excès de chlorhydrate de n-butylamine dans de la pyridine ou du sel de 
 EMI7.5 
 butylamine de la 2'-méthylpyridyl-(5)-sulfonylurée en masse fon- 

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 due, on obtient avec un bon rendement la N-2-méthylpyridyl-(5)-   sulfonyl-N'-butylurée.   



  Exemple 4. 



   Par réaction de la N-2-acétaminopyridyl-(5)-sulfonylurée (préparée à partir de 2-acétaminopyridine-5-sulfonamide et de 
 EMI8.1 
 cyanate de potassium) avec de la gamme-méthylmercaptopropylaminë dans de l'acide acétique glacial ou avec du chlorhydrate de gamma-méthylmercaptopropylamine dans de la pyridine on obtient 
 EMI8.2 
 la N-2-acétamino-pyridyl-(5)-xullonyl-N'-gamma-méthylmercapto- propylurée qui, par ébullition d'une heure dans de la soude caustique diluée, est saponifiée en N-2-aminopyridyl-(5)-sulfonyl-N'-gamma-méthylmercaptopropylurée. 



    :Exemple   5. 



   Par réaction de la   N-2-méthylpyridyl-(5)-sulfonylurée   avec 
 EMI8.3 
 de la gamma-méthylmercaptopropy lamine dans de l'acide acétique glacial on obtient la   N-2-méthyl-pyridyl-(5)-sulfonyl-N'-gamma-   méthylmercaptopropylurée avec un bon rendement. 



  Exemple 6. 



   On fait réagir de la   N-pyridyl-(3)-sulfonylurée   avec de la butylamine dans de l'acide acétique glacial. On obtient la N-pyridyl-(3)-sulfonyl-N'-butylurée en cristaux incolores. 



  Exemple 7. 



   On chauffe de la N-pyridyl-(3)-sulfonylurée avec de la gamma-méthylmercaptopropylamine dans de l'acide acétique gla-   cial.   Après élimination de l'acide acétique glacial par distillation jusqu'au quart du volume primitif on règle à un pH de 6 avec de la soude caustique et l'on cristallise la   N-pyridyl-(3)-     sulfonyl-N'-gamma-méthylmercaptopropylurée   précipitée à partir d'éthanol dilué. 



  Exemple 8. 



   Par réaction de la   2-acétaminopyridine-5-sulfonamide   avec de   l'isocyanate     de,   méthoxypropyle et saponification subséquente 

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 du produit de condensation obtenu, comme indiqué dans l'exemple 1 on obtient avec un bon rendement la N-2-aminopyridyl-(5) sulfonyl-N'-gamma-méthoxypropylurée. 



  Exemple 9. 



   Comme indiqué dans l'exemple 1, on fait réagir de la 2- acétaminopyridine-5-sulfonamide avec de l'isocyanate de butoxy- éthyle et on saponifie le produit de condensation obtenu. On ob-      tient la N-2-aminopyridyl-(5)-sulfonyl-N'-butoxyéthylurée en cristaux d'un blanc pur. 



  Exemple 10. 



   Dans une solution de 19,7 g d'isocyanate de p-tosyle dans 100 cm3 de benzène on introduit goutte à goutte une solution de 10,3 g d'ester éthylique de glycocolle dans 50 cm3 de dioxane. 



  La condensation se produit spontanément avec auto-échauffement. 



  On agite le tout pendant 2 heures sans apport de chaleur, on ajoute alors 150 cm3 d'eau et on sépare par succion la suspen- sion cristalline épaisse. Les cristaux devenus secs par succion sont recristallisés à partir d'éthanol dilué. On obtient ainsi 15 g de N-p-tosyl-N'-carbéthoxyméthylurée. Ce composé fond à   164 C   et se dissout aisément dans une solution diluée de bicar- bonate de sodium, dans l'acétone, le chloroforme et l'acétate d'éthyle. 



  Exemple 11. 



   Dans une solution de 29,5 g d'isocyanate de p-tosyle dans 100 cm3 de dioxane on introduit goutte à goutte une solution de 26,6 g d'ester éthylique de méthionine dans 50 cm3 de dioxane. 



  La condensation s'effectue avec auto-échauffement. Après déclin de la réaction on chauffe encore pendant peu de temps à l'ébul-. lition, on refroidit et on ajoute sous agitation 30 cm3 d'acide acétique 2 n et 600 cm3 d'eau. Il se produit aussitôt une cris- tallisation. On sépare les cristaux par succion, que l'on   recris   tallise à partir d'éthanol dilué. On obtient 40 g, soit 71% de 

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 la théorie, en   N-p-toluène-sulfonyl-N-alpha-carbéthoxy-gamma-   méthylmercaptopropyl-urée. Ce composé fond vers 102-103 c et se dissout aisément dans l'éthanol, le chloroforme, le dioxane et le benzène. 



  Exemple 12. 



   On chauffe à 95 0 avec brassage par turbine 60 g de méthylthioéthylamine et 35 g de p-toluène-sulfonylurée dans 200 cm3 d'acide acétique glacial. Après 30 minutes on refroidit et on introduit la solution froide dans 800 cm3 d'eau. La nouvelle urée se précipite tout d'abord en une huile, mais elle cristallise au bout d'un temps court. On la sépare par succion, on la lave à l'eau et on la recristallise ensuite à partir de 250 cm3 d'éthanol à   50%.   On obtient 30 g de la nouvelle N-p-toluène- 
 EMI10.1 
 sulfonyl-N'-bêta-méthylmécaptoéthylurée. Elle forme des cris- taux incolores, fondant à 121-122 C en se décomposant, qui sont repris aisément par une solution de bicarbonate de sodium   aqueu-'   se diluée. 



  Exemple 13.. 



   On obtient également de la manière suivante la N-p-toluènesulfonyl-N'-bêta-méthylmercaptoéthylurée décrite dans l'exemple   12 :   à une solution de 300 g de p-toluène-sulfonamide dans 2000 cm3 d'acétone et 10 cm3 d'eau on ajoute goutte à goutte simultanément, avec agitation et refroidissement, une solution de 211 g d'isocyanate de bêta-chloréthyle dans 1000 cm3 d'acétone et 175 cm3 de soude caustique 10 n. Après 2 heures supplémentaires d'agitation par turbine on additionne la solution de réaction de 2000 cm3 d'acide acétique 2 n et de 8000 cm3 d'eau, après quoi la cristallisation se produit aussitôt. On sépare par succion la masse cristalline, on la dissout dans de l'acétone, on filtre la solution et on ajoute de l'eau au filtrat. Les cristaux précipités sont séparés par succion et séchés.

   On ob- 

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 tient ainsi 345 g, soit 71% de la théorie, de N-p-toluènesulfonyl-N'-bêta-chloréthylurée, fondant à 150-151 C. On mélange 73 g de l'urée ainsi obtenue avec une solution de 12 g de sodium et de 42 g de méthylmercaptan dans 600 cm3 d'éthanol. On fait bouillir le tout pendant quelques heures, observant après peu de temps une   séparation' de   chlorure de sodium. Après refroidissement on ajoute 250 cm3 d'eau, on filtre la solution obtenue et on l'additionne d'acide acétique concentré jusqu'à pH = 4. On laisse reposer le tout en glacière pendant quelque temps, puis on sépare par succion les cristaux qui ont précipité.

   On obtient 75 g de   N-p-toluène-sulfonyl-N'-méthylmercaptoéthylurée,   point de fusion   119-120 C.   Lorsqu'on concentre par évaporation la liqueur-mère et qu'on y ajoute de l'eau, on obtient une nouvelle fraction de l'urée recherchée. 



  Exemple 14. 



   Tout en refroidissant, on dissout 31 g de bêta-méthylmercaptoéthylamine dans 180 cm3 d'acide acétique glacial. A cette solution on ajoute 40 g de p-chlorobenzène-sulfonylurée et l'on chauffe le tout sous agitation à   100 C.   Après 40 minutes on refroidit et l'on ajoute 800 cm3 d'eau. Les cristaux précipités sont recristallisés à partir d'éthanol dilué. On obtient 35 g de   N-p-chlorobenzène-sulfonyl-N'-bêta-méthylmercaptoéthylurée fon-    dant à 140-141 C. Celle-ci est peu soluble dans l'eau, l'éther et le benzène, assez bien soluble dans le méthanol et l'éthanol. 



   De la même manière que décrit dans le premier paragraphe, on peut aussi faire réagir de la N-p-chlorobenzène-sulfonylurée ou de la N-p-bromobenzène-sulfonylurée avec de la   bêta-éthylmer-,     captoéthylamine   ou respectivement avec de la bêta-propylmercapto éthylamine pour avoir de la   N-p-chlorobenzène-sulfonyl-N'-bêta-   
 EMI11.1 
 éthylmercaptoéthylurée, de la N-p-chlo robenzène-sulfonyl-Ml- bêta-propylmercaptoéthylurée ou respectivement les analogues      bromes.

   Au lieu d'alcoylmercaptoéthylamines on peut aussi employ. 

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 er les alcoylmercaptopropylamines correspondantes, aboutissant par exemple par l'emploi de gamma-méthylmercaptopropylamine ou de gamma-éthylmercaptopropylamine et de   N-p-chlorobenzène-sulfo-   
 EMI12.1 
 nylurée à la N-p-chlorobenzène-suifonyi-N'-gamma-méthyimercapto- propylurée et respectivement à la   N-p-chlorobenzène-sulfonyl-N'..     gamma-éthylmercaptopropylurée.   



  Exemple   15.   



   On peut également obtenir de la manière suivante la N-pchlorobenzène-sulfonyl-N'-bêta-méthylmercaptoéthylurée décrite dans l'exemple 14; 
 EMI12.2 
 on fait réagir une mole de N-p--chlorobenzène-sulfonyl-N'- bêta-chloréthylurée avec 1,1 moles de méthylmercaptide de sodium dans de l'éthanol suivant l'exemple 13. Le rendement s'élève à environ   70%   de la théorie. 



  Exemple 16. 



   A 14,5 g de diéthylaminoéthylamine dans 100 cm3 de benzène on ajoute goutte à goutte une solution de 26,1 g d'isocyanate de p-toluène-sulfonyle dans 100 cm3 de benzène. Après agitation d'une heure à 40-50 0 on refroidit et on ajoute à la masse de réaction 300 cm3 d'éther. Les cristaux qui se séparent sont recristallisés à partir d'un mélange alcool/acétone. On obtient 
 EMI12.3 
 ainsi 27 g de N-p-toluène-sulfonyl-N'-bêta-diéthylaminoéthyluréej fondant à 157-158 C.

   Au lieu de diéthylaminoéthylamine on peut aussi faire réagir d'autres amines, par exemple de la morpholinoéthylamine, de la   pyrrolidinoéthylamine,   de la pipéridino- éthylamine, de la   diéthylaminopropylamine,   de la morpholinopropylamine, de la pyrrolidinopropylamine, de la pipéridinopropylamine, de la diméthylaminoéthoxyéthylaraine, de la diéthylaminoéthoxyéthylamine, de la   pyrrolidinoéthylmercaptoéthylamine,   etc, avec de l'isocyanate de p-toluène-sulfonyle ou avec de l'isocyanate de p-chlorobenzène-sulfonyle ou de l'isocyanate de p-bromobenzène-sulfonyle. 

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   De la même manière que décrit dans les exemples, on peut 'aussi préparer : 
 EMI13.1 
 la N-sulfanilyl->1'-gaanma-méthoxypropylurée,   P.F. 109-110 C,   soluble dans l'éthanol, peu soluble dans l'eau; 
 EMI13.2 
 la N-sulfanilyl-iT'-gamma-isopropoxypropylurée, P.F.   111-112 C,   soluble dans l'éthanol recristallisable à partir d'eau; 
 EMI13.3 
 la N-p-toluène-sulfonyl-NI-gamia-mdthoxypropylurée, P.F. 107-108 C, soluble dans l'éthanol et l'acétone, peu soluble dans l'eau; 
 EMI13.4 
 la N-p-toluène-sulfonyl-NI-gemma-isopropoxypropylurée, P.F. 103-104 C; la N-p-toluène-sulfonyl-TT'-bêta-méthylmercaptoéthylurée, P.F 121-122 C avec décomposition, soluble dans l'éthanol, l'acétate d'éthyle et la soude caustique 2 n ;

   la   N-sulfanilyl-N'-bêta-méthylmercaptoéthylurée,   P.F. 114-116 c      soluble dans l'éthanol et l'acétone, peu soluble dans l'eau, l'éther et le benzène; 
 EMI13.5 
 la N-p-chlorobenzène-sulfonyl-N'-gamma-Méthoxypropylurée, P.F. 98-99 C, soluble dans l'éthanol, recristallisable à partir d'eau; 
 EMI13.6 
 la N-p-toluëne-sulfonyl-N'-furylméthylurée, P.F. 177-178 C, recristallisable à partir d'éthanol; 
 EMI13.7 
 la N-p-toluène-sulfony1-N'-tétrahydrofurfurylméthylurée, P.F   132-134 C,   recristallisable à partir d'eau ou de benzène; 
 EMI13.8 
 la N-p-toluène-sulfonyl-N'-gamma-éthoxypropylurée, P.

   F 114-119 c 

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 EMI14.1 
 la N-benzène-sulfonyl-N'-gamma-méthoxypropylurée, 
 EMI14.2 
 P.F. 102-105 C; la N-benzène-sulfor¯yl-N -gamma-éthoxypropylurée, 
 EMI14.3 
 P.F. 74-78'C; 
 EMI14.4 
 la N-p-isopropylbenzène-sulfonyl-N'-gamma-éthoxypropylurée, P.F. 97-99 C; la.N-p-isopropylbenzène-su1fonyl-N'-gamma-méthoxypropylurée, 
 EMI14.5 
 P.F. 107-108 C; 
 EMI14.6 
 la N-p-to1uène-su1fony1-N'-gamma-méthy1mercaptoéthy1urée, . 
 EMI14.7 
 P.F. 125-128 C; 
 EMI14.8 
 la N-p-toluène-sulfonyl-N'-gamma-butoxypropylurée, 
 EMI14.9 
 P.F. 70-72 C; 
 EMI14.10 
 la N-p-më'thoxybenzëne-sulfonyl-N ' -gamma-më'bhoxyprppylurëe, P.P. 138-139 C; iaN-p-méthoxybenzène-su1fonyl-N'-bêta-propoxyéthy1urée, P.F. 118--119 C. la N-p-toiubne-sulfonyl-Nt-bêta-m6thoxyéthylurée, 
 EMI14.11 
 P.F. 122-123 C;

   
 EMI14.12 
 la N-p-méthylmercaptobenzène-sulfonyl-NI-ga=a-méthoxypropylurée 
 EMI14.13 
 P.F. 109-111 C; 
 EMI14.14 
 la N-3,4-diméthylbenzène-sulfonyl-NI-gamma-méthoxypropylurée, 
 EMI14.15 
 P.F. 117-118 C; 
 EMI14.16 
 la N-3,4-diméthylbenzène-sulfonyl-N -gamma-éthoxypropylurée, 
 EMI14.17 
 P.F. 108-110 C. 
 EMI14.18 
 R :E V:E N TI ICA T ION' 6 . 
 EMI14.19 
 



  1.- Nouvelles sulfonylurées de formule générale 
 EMI14.20 
 RI - 602 - NE - 00 - NH - R2 - Z - R3. dans laquelle R 1 représente un reste phényle ou pyridyle pouvant 
 EMI14.21 
 contenir des substituants de première classe, et où R2 désigne 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

EMI14.22 un reste alooyléne, Z un hétérogroupe etR3 un reste alcoyle et, lorsque-R 1 est un reste pyridyle, le reste -R2-Z-R3 signifie <Desc/Clms Page number 15> dans son ensemble un simple reste alcoyle ou cycloalcoyle.

2. - Nouvelles sulfonylurées de formule générale : R1 SO NH CO NH R2 Z R3 dans laquelle R1 signifie un reste phényle qui peut contenir des substituants de première classe choisis dans le groupe alco- yle, alcoxy, alcoylmercapto, chlore, brome ou amino, et où R2 désigne un reste alcoylène, Z un hétérogroupe choisi dans la classe 0, S, NH, N-alcoyle, -C00-, -COS-, -CO-NH-, CO N et alcoyle R3 un reste alcoyle, en l'occurrence R2 et R3 ensemble ne conte- nant pas plus de 6 atomes de carbone.

3. - Nouvelles sulfonylurées de formule générale : EMI15.1 RI - 8 2 - NH - CO - NH - R 2 - z - n dans laquelle R1 représente un reste pyridyle, lequel peut con- tenir des substituants de première classe choisis dans le groupe alcoyle, alcoxy, alcoylmercapto, chlore, brome ou amine, et où R1 signifie un reste alcoylène, Z, un hétérogroupe choisi dans la classe 0, S, NH, N-alcoyle, -C00-, -COS-, -CO-NH-, -CO-N- , alcoyle et R3 un reste alcoyle, ou bien où le reste -R2-Z-R3 signifie dans son ensemble un simple reste alcoyle ou cycloalcoyle avec pas plus de 6 atomes de carbone.

4. - Nouvelles sulfonylurées de formule EMI15.2 dans laquelle Hal désigne un atome de chlore ou de brome. 5. - Nouvelle sulfonylurée de formule : EMI15.3 6. - Nouvelle sulfonylurée de formule : EMI15.4 <Desc/Clms Page number 16> 7. - Nouvelle sulfonylurée de formule EMI16.1 dans laquelle le reste -HN-R2-Z-R3 constitue le reste d'un ester aliphatique d'aminocaide ou d'une amide d'aminoacide.

8. - Nouvelle sulfonyluréede formule EMI16.2 9.- Nouvelle sulfonylurée de formule EMI16.3 10.- Nouvelles sulfonylurées de formule EMI16.4 dans laquelle le reste -NH-R2-Z-R3 constitue le reste d'un ester aliphatique d'aminoacide ou'd'une amide d'aminoacide, choisi dans la classe glycine, alanine, sérine, méthionine, leucine, thréonine et asparagine.

11.- Nouvelle sulfonylurée de formule EMI16.5 12. - Nouvelle sulfonylurée de formule EMI16.6 13. - Nouvelle sulfonylurée de formule EMI16.7 <Desc/Clms Page number 17> 14. - Nouvelle sulfonylurée de formule EMI17.1 15. - Procédé de préparation de nouvelles sulfonylurées de formule générale :

Rl - S02 - NH CO NH - R2 Z R3 I dans laquelle R1 représente un resté phényle'ou pyridyle, qui peut contenir des substituants de première classe, et où R2 désigne un reste alcoylène, Z un hétérogroupe et R3 un reste alcoyle et, lorsque R1 est un reste pyridyle, le reste -R2-Z-R signifie un simple reste alcoyle ou cycloalcoyle, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule R - S(O) X II avec un composé de formule Y R2 - V III dans ces deux formules X et Y signifiant des restes réactifs, capables de former des ponts d'urée, n représente un des nombres 0,1 ou 2, et B représente Z R3 ou un reste échangeable contre -Z-R3, et en ce que dans ce dernier cas on échange dans l'urée formée de formule. EMI17.2

H1 - S (0)n ¯ NH ¯ CO ¯ NH - R2 ¯ V le reste V contre le reste Z R3 et, lorsque n représente le nombre 0 ou 1, on oxyde la sulfényl- ou sulfinylurée obtenue en sulfonylurée.

16. - Procédé suivant la revendication 15, caractérisé en ce que l'on fait réagir'un composé de formule R - S(0) - X avec un composé de formule Y - R2 - V dans ces deux formules un des symboles X ou Y signifiant le <Desc/Clms Page number 18> reste NH COOH en la forme d'un dérivé fonctionnel réactif, et l'autre le groupe amino .

17. - Procédé suivant les revendications 15 et 16, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule R S(O)n X avec un composé de formule Y R2 V dans ces deux formules un des symboles X ou Y signifiant un reste de la classe -N=C=0, NH CO NH2 -NH-COOH, -NH-CO-Hal, NH CO NH NO2 et l'autre symbole le'groupe amino-