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La présente invention a pour objet les J2eXatydrobonzoates de l'estradiol répondant à la formule générale suivante:
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dans laquelle Ri a H, acyle ou hexahydrobonzoyle, Ruz H ou hera-
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hydrobenzoyle, R-, et R pouvant être identiques ou différents.
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Les 3-hexahßdrobenzoate,3,17-dihexahydrobenzoate et 17-hexahydro- benzoate d'estradiol sont des esters nouveaux doués de propriétés remarquables. Ce sont des estrogènes injectables à longue durée d'action.
Le test d'ALLEN et DOIS? sur la rate ovariectomisée prou- ve que les esters nouveaux de l'invention entraînent des manifesta- tions d'éstrus beaucoup plus prolongées que celles observées avec les estrogènes habituellement utilisés. c'est ainsi que, par exem- ple, le 17-hexahydrobenzoate d'estradiol provoque une période moyen- ne d'estrus de 11 jours alors que le 3-benzoate d'estradiol n'agit
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que pendant 3 jours à la dose de 10 V. Les produits selon l'inven. tion trouvent leur application aussi tien en médecine humaine qu'en médecine vétérinaire.
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On prépare les 3-hexahydrobenzoate èt ,17-dihexahydrobenzoate d'estradiol en faisant réagir un halogénure dthexahydrobenzoyle tel que le chlorure ou le bromure sur une solution d'estradiol dans un solvant approprié et en isolant le mono- ou le diester formé. Au lieu d'un halogénure d'acide, on peut également utiliser l'anhydride correspondant.
Pour la inonoestérification en 3,- on opère de préférence selon SCHOTTEN BAUX=, le solvant étant par exemple l'acétone et la base, un hydroxyde alcalin, tel que l'hydroxyde de sodium en solution aqueuse:
La diacylation en 3-17 est réalisée en présence d'une base tertiaire telle que la pyridine, la 2-méthyl 5-éthyl pyridine ou la diméthylaniline. Après la réaction; on reprend par un solvant non miscible à l'eau comme l'éther, le benzène, etc., lave avec un agent acide pour éliminer l'excès de base tertiaire puis avec un agent alcalin pour enlever l'excès d'acide et l'acide qui n'a pas réagi et finalement à l'eau. On distille le solvant après avoir séché la solution et recristallise le di-ester dans un solvant approprié.
Le 17-hexahydrobenz'oate d'estradiol est préparé à partir du diester 3-17 par hydrolyse sélective de ce dernier par une base
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appropriée aqueuse telle que la soude ou un oarbonate alcalin, à une température variant entre la température ambiante et le reflux,
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dans un solvant du 3,19-d.hexaydro'enzoate, miscible à l'eau, tel qu'un alcool aliphatique inférieur, de préférence l'éthanol ou le méthane:)..
L'obtention directe du 17-hexahydrobenzoate d'estradiol sans isolement du 3,17-dihexahydrobenzoate intermédiaire, s'effectue par action de l'anhydride hexahydrobenzoîque sur l'estradiol dans un solvant approprié non miscible à l'eau, tel que le chloroforme, et
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en présence d'acide para-toluène-sulfonique. près lavage à l'eau/ concentration, on traite à l'ammoniaque et extrait pour aboutir au 17-monoester recherché.
On peut également partir de l'estrone qu'on transforme en un dérivé approprié facilement hydrolysable tel que l'éther méthoxy- .méthylique, réduire la fonction cétonique en 17 du-dit dérivé en hydroxyle secondaire par un agent convenable, tel que le sodium et l'aloool, un borohydrure alcalin ou l'hydrogène en présence d'un
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catalyseur, acyler l'hydroxyle en 17 par un halogénure d'hexahydro-w benzoyle ou par l'anhydride hexahydobl1ltictte,en présence d'un agent de condensation approprié, puis libérer l'hydroxyle phénoli que en 3 par un traitement n'affectant pas rester recherché, par exemple par ébullition en présence d'un acide minéral dilué.
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On peut aussi acyler l'esttadtol on position 3j traiter le 3-acyl estradiol obtenu par halogénure dthexahydfobenzoyle ou par l'anhydride hexahydrobe1tofqtt. comijn lnl1iqú4 ¯pltts haut et hydrot lyser sélectivement le 3tl7-diester formé à dbd4it1dh,bien entendu que le groupement acyloxy. en 3 soit plus ta11eMen saponifiable ' . que le groupement heXahrdtdbel1d'tldXt en i7< Oui obtient par cette dernière voie des 3-'aoyl-17'-hexahyQrobenzoyl-estradiols intermé- diaires qui peuvent être doués eux-mêmes de propriétés estrogènes da retard intéressantes et qu'on peut) éventuellement, préparer par
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aoylation appropriée du 17-hexahydrobenzoate 4testrâdiol.
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Les nouveaux estersd19uy.entê.t.re empl.qyé.sJ.8n:\1IIi1...'OJh1{lans les huiles végétales neuhres,..a)&dIA'iann4es-*<Mt'jMn'un.jglol ou en solution dans d'autres solvan-ts:"Qtab1es. j -Lés- conoontBatoa variables, ne sont limitées que par les solubi3&*ée-.<*Qn a P1.\,aina.1.: préparer des solutions contenant 10 mg de 3,19..dihexah3obenoatr et 20 mg de 3- et de 17- monohexahydrobenzoate d'estradiol-par cm3 d'huile d'olive.. Il est parfois, souhaitable dlajouter aux ablu- tions huileuses du monostéarate ou du 2-éthyl-.b.exanoate d'aluminium pour obtenir un gel thixotropique. Les esters de llestradiol, objets de la présente invention peuvent ' aussi être administrés sous forme de suspensions aqueuses micro cristallines ou d'émulsions dans l'eau, de solutions dans un tiers solvant en présence d'un agent émulsion- nant neutre et non irritant.
Ces préparations sont réalisées par des procédés connus. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. On peut notamment faire varier la nature dés solvants, celle des agents de condensation ou d'hydrolyse ainsi que les températures de réactions sans sortir pour cela du cadre de la présente invention. En vue de l'obtention du 3-hexahydrobenzoate
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d'estradiol, on peut aussi:, au départ üu 3-llexe.J::GtQre.bZGe.te dl'6S- trone, réduire la fonction cétonique. 17 en hydroxyle secondaire par un procédé n'affectant pas l'acyle phénolique, par exemple à l'aide d'un borohydrure alcalin.
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Exemple 1 : 3-hexahydrobenzoate d'estradiol à partir de l'estradiol.
On dissout 7,5 g d'estradiol dans 50 cm3 d'acétone et ajoute
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à la température ambiante 26 cm3 d'une solution ao6tonique à 20 10 de chlorure d'hexahydrobenzoyle et 66 cm3 de soude normale. Après une demi-heure de repos, on ajoute 20 om3 de soude normale puis
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10 cm3 de section acétonique à 20 % de chlorure d.t: z(}:r'1e" On répète cette opération après une nouvelle demi-heure de repos en ajoutant cette fois 10 cm3 de soude normale et 10 cm3 de solution aoétonique de chlorure. On verse le mélange réaotionnel dans 200 om3 d'eau, essore et sèche sous vide. On obtient ainsi 8,75 g, soit un
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rendement de 81 %, do 3-.hexahydrobenzoate d'ostradiol qu'on 1'001'10- tallise en éthanol.
Le produit qui est nouveau- fond à 91-9 sur bloc, )./D = + 5j - 1 0 C..:: 1% dans le chloroforme). Il se pré- sente sous forme de plaquettes incolores solubles dans $l'éther, l'acétone et le chloroforme, peu solubles dans l'alcool à froid, insolubles dans l'eau.
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.Analyse : U25tl3403 = 384,52 Oalculé : 78,5 il % 9,0 Trouvé : 78,6 8,9 Exemple .: 3,17 -dihexahydrobenzoate d'estradiol' à partir de l'estradiol.
On dissout 15 g d'estradiol dans 150 cm3 de pyridine anhydre et ajoute, à la température de 5 , 30 cm3 de chlorure d'hexahydro- benzoyle. On abandonne 15 heures à la température ambiante et ajou- te 600 cm3 d'eau. Après 15 minutes de repos, on extrait par 600 cm3 de chloroforme. L'extrait chloroformique est lavé à l'acide chlor- hydrique dilué, à l'eau, au bicarbonate de sodium et à l'eau,- séché sur sulfate de magnésium et évaporé à sec sous vide. Le résidu est repris dans 400 cm3 d'acétone chaude d'où il cristallise par refroi- dissement. On obtient ainsi 25,9 g soit un rendement de 95 %, de
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3,17-dihexahydrobenzoa.te d'estradiol. On le reoristallise dans l'acétone. Le produit qui n'a pas encore été décrit fond à 182 - 183 sur bloc, A7µ a + 33 (o. = 0,5 dans le chloroforme).
Il se présente sous forme de prismes allongés inoolores solubles dans le chloroforme, peu solubles à froid dans'l'alcool, l'éther et l'acétone, insolubles dans l'eau.
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Analyse: û3}i4404 = 493,67 Calculé: u % 78,0 H % 9,0 0 % 13,0 Trouvé : 78,1 8,9 13,3
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Exemple 3. - 17-hexahydiobonzoate d'estradiol par hydro- lyse du 13,17¯ûlhexahydrobeng;oate d'estradiol.
On dissout 12 g de 3,17-dihexahydrobonzoate dfestradiol. obtenus selon l'exemple précédent, dans 700 cm3 d'éthanol, ajoute
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40 cm3 de soude normale et porte au reflux pendant 4 heures. Après refroidissement, on élimine l'alccol par-distillation, ajoute
800 cm3 d'eau et acidifie à pH 2 par-1'acide chlorhydrique concen- tré. On extrait au chloroforme, lave les extraits ehloroformiques . réunis à l'eau, au bicarbonate de sodium puis à nouveau à l'eau, les sèche par sulfate de magnésium et les évapore à sec. On obtient ainsi 6,6 g, soit un rendement de 71 % d'une résine qui est cris- tallisée dans le benzène par adjonction d'éther de pétrole.
Le produit qui est nouveau, fond à 174 sur bloc, #D20 = + 5 + 1 (c = 1 % dans le chloroforme) et fournit dans le méthanol un solvat
F = 100 . Il se présente sous forme de petits cristaux incolores solubles dans l'éther, l'acétone, le benzène et le chloroforme, peu soluble dans.le méthanol froid, insoluble dans l'eau. La cristalli- sation dans le méthanol aqueux fournit une autre forme cristalline
F = 154-155 .
Analyse : C25H34O3 = 382, 5
Calculé .: C% 78,5 H % 9,0 0 % 12,5
Trouvé : 78,6 8,9 12,6 '. Exemple 4 : 17-hexahydrobenzoate d'estradiol à partir de l'estradiol.
On dissout1 g d'estradiol dans 20 cm3 de chloroforme, ajoute 4 cm3 d'anhydride hexahydrobenzoïque et 200 mg d'acide para- toluène-sulfonique et abandonne la solution pendant 72 heures à la @ /température ambiante. On lave à l'eau, sèche sur sulfate de magné- sium et concentre à petit volume sous vide. Le concentrat est chauffé au bain-marie pendant =4 heures avec 50 cm3 d'ammoniaque.
On refroidit, extrait à l'éther, lave lextrait éthéré à l'eau, le'-, sèche sur sulfate de magnésium et l'amène à sec sous vide. Le ré- sidu est cristallisé en benzène-éther de pétrole et fournit le 17. hexahydrobenzoate d'estradiol avec un rendement de 60 %.
Exemple 5 : 17- hexahydrobenzoate d'estradiol à partir de l'estrone.
On dissout à chaud 27 g d'estrone dans 200 cm3 de dioxane
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anhydre, porto la solution u ébullition, y ajouts 110' cIa,s (1I';1;J,:/J.I.1.to 00 sodium et, âpres l'üi'roiùil:,We1Il0nt, 80 UJ1 d'une solution à 10 l d' ..:thel' diméthyliquo 1IloLlochlorú. Après 15 minutes do repos, on ajoute à nouveau 110 emo d'éthylate de sodium puis 80 aras de la solution d'éther monohalogéné et runouvello 1 'opération une troisiè- me fois après un nouveau quart d'heure. On abandonne 50 minutes à la température ambiante, diluo par du benzène et agite avec un ve- lume de soude N. La solution benzénique est séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous vide. Le résidu cristallise dans l'éther de pétrole. F = 100 .
On dissout les cristaux (39,3 g) dans un litre d'alcool absolu et réduit à chaud par 50 g de sodium. On précipite par adjonction d'eau, reprend à l'éther, lave l'extrait éthéré à l'eau, le sèche
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et l'évaporé à sec. On obtient ainsi 36,3 g d'éther méthoxym.éthy. ligue de l'estradiol que l'on dissout dans 150 c3 de pyridine avec S5 g d'anhydride hexahydrobenzoïque. On porte au reflux pendant 2 heures, ajoute un peu d'eau pour détruire l'excès d'anhydride, laisse reposer et extrait à l'éther après refroidissement. La solu-
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tion éthérée, après lavages à l'acide ohlorhydrique dilué, au carbo- nate de sodium puis à l'eau, est séchée et évaporée à sec.
Le résidu est repris par un mélange de 150 cm3 d'alcool absolu et de 15 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et porté au reflux une minute. On précipite en coulant dans l'eau, extrait à l'éther, lave l'extrait à l'eau, le sèche et l'évaporé à sec. Le résidu est cristallisé en benzène-éther de pétrole et fournit le 17-.hexahydrobenzoate d'es- tradiol. Rendement : 25 g.
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exemple 6 : 3-ben soat e-17-hexp hydr ob Gnspate d'e str adi ol à partie du .5-b2n&8.te d'estradiol.
On refroidit, à 01>u., une solution de 3,3 g de -bAnoute d' 8stradiol dans 3" crti3 de pyridine anhydre puis ajoute ,7 .j,5 de chlorure d'hexahydrobenzoyle et abandonne 16 hourc-is ,3.. la tempe- rituro LU17ÛJ.f:T)j:r3. Après arfJl.f:.t7;1 de 0 cm.') Ù²('I1U, on extrait 1 CO crrû de chloroforme. Los crsa ;rl.(,:r cJS1.nr?f.orm.i.cua:; sojib 1.1\'::!
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à ltacide chlorhydrique N, au bicarbonate de sodium puis à l'eau, séchés sur sulfate de magnésium et évaporés à sec sous vide. On dissout le résidu dans l'acétone à chaud et obtient, après refroi- dissement de la solution, filtration et essorage, 3,5 g (86 %)
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d'aiguilles incolores, F = 206 , /, 20 - + 30 + 1 (c = 1 %, chloro- forme).
Le produit qui est Nouveau est insoluble dans l'eau, l'al- cool, soluble dans 100 volumes d'acétone à chaud et très soluble dans le chloroforme.
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Analyse : v32tl3804 = 86, 6 Calculé : 0 79,0 .H 7,9 0 13,2 Trouvé : 79,0 7,9 13,6 Le 3-benzoyl 17-hexahydrobenzoate d'estradiol, après hydrolyse dans les conditions de l'exemple 3, fournit le 17-hexahydrobenzoate dtestradiol, F = 154-155 , identique à un échantillon authenti que de ce produit.
REVENDICATIONS.
1. Hexahydrobenzoates de l'estradiol répondant à la formule génér'ale suivante :
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dans laquelle R1 = H, acyle ou Ilexabydrobenzoyle, R2 = H ou hexa- @
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hydrobenzoyle, R1 et R. pouvant être identiques ou différents.
2. Hexahydrobenzoates de lestradiol suivant la revendication 1, caractérisés en ce qu'il s'agit du 3-hexahydrobehsoate d'estradiol ( RI = hexahydrobenzoyle, Ra = H) F= 91-9 , /ce/ D = + 53 1 '# (c = 1% dans le chloroformé).
3. Hexahydrobenzoates de l'estradiol suivant la revendication 1, caractérisés en ce qu'il s'agit du 3,17-dihexahydrobenzoate d'es-
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tradiol (Rl R2 = hexaùydrobenzoyie) F = 183-183 , /r/ 30 + 330
D
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1 (s. z dans le chloroforme).
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4. Hexahydrobenzoates de l'estradiol suivant la revendication
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1, caractérises en oe qu'il s'agit du 17hexahydrobnzoat d'estra- diol ( Rl = H, Ha = hexahydrobenzoyle ) F =- 174 ,f:tlrj = + 45 + 1 (c = 1 f0 dans le'chloroforme).
5. Hexahydrobenzoates de l'estradiol suivant la revendication
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1, caractérisés en ce qu'il s'agit du 3-bonzoyl-17-Jiezahydrobonzoate d'estradiol (R1 = benzoyle, R = hexahyârobenzoylej F = Z0609 /XI 20
D = + 30 # 1 (c = 1 % dans le ' chloroforme ) .
6. Procédé de préparation des produites suivant les revendica- tions 1 à 5, caractérisa en ce qu'on fait réagir selon les métho- des connues et. en présence d'un agent de condensation approprié, un halogénure d'hexahydrobenzoyle ou L'anhydride correspondant sur une solution d'un composé de formule générale suivante :
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dans laquelle R représente l'hydrogène ou un groupement facile à scinder tel qu'un acyle ou un méthoxyméthyle, isole le dérivé hexa- hydrobenzoyle formé qu'on traite par un acide ou une base en milieu aqueux en vue de la régénération de l'hydroxyle en position 3.
7. Procédé suivant la revendication 6 , caractérisé en ce que, l'agent de condensation étant un hydroxyde alcalin, on fait.réagir une quantité sensiblement équimoléculaire de chlorure d'hexahydro- benzoyle sur l'estradiol en vue de l'obtention du 3-hexahydroben- zoate.
8. Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que, l'agent de condensation étant une base tertiaire telle que la pyri-'' dine, on fait réagir un excédent de chlorure d'hexahydrobenzoyle sur l'estradiol en vue de l'obtention du 3,17-dihexahydrobenzoate.
9. Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce qu'on
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fait réagir le chlorure d'hexahydrobenzoyle sur le 3-benzoate d'es*. tradiol en vue de l'obtention du 3- benzoate-17-hexahydrobenzoate.
10. Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce
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qu'on fait réagir le chlorure d'hexahydrobenzoyle sur l'éther 3- méthoxyméthylique de l'estradiol en vue de l'obtention de l'éther 3-méthoxyméthylique du 17-hexahydrobenzoate.
11. Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que,
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l'agent de condensation étant l'acide paratoluène-sulfonioue. on fait réagir l'anhydride hexahydrobenzoïque sur l'estradiol en vue 'de l'obtention, après traitement par l'ammoniaque, du 17-hexahydro- benzoate.
12. Procédé suivant les revendications 6 et 8, caractérisé en ce qu'on hydrolyse le 3,17-dihexahydrobenzoate d'estradiol par de une solution aqueuse d'hydroxyde/sodium en vue de l'obtention du
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1?-hexahydrobenzoate.
13. Procédé suivant les revendications 6 et 9, caractérisé en ce qu'on hydrolyse le 3-benzoate-17-hexahydrobenzoate d'estradiol par une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium en vue de l'obtention du 17-hexahydrobenzoate.
14. Procédé suivant les revendications 6 et 10, caractérisé en ce qu'on hydrolyse l'éther 3-méthoxyméthylique du 17-hexahydro- benzoatè d'estradiol par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique en vue de l'obtention du 17-hexahydrobenzoate,
15.Produits suivant l'une quelconque des.revendications 1 à 5 ou obtenus par le procédé suivant l'une quelcon que des revendica- tions 6 à 14.