ES3042390T3 - Pyruvate kinase r (pkr) activating compositions - Google Patents

Pyruvate kinase r (pkr) activating compositions

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ES3042390T3
ES3042390T3 ES20865925T ES20865925T ES3042390T3 ES 3042390 T3 ES3042390 T3 ES 3042390T3 ES 20865925 T ES20865925 T ES 20865925T ES 20865925 T ES20865925 T ES 20865925T ES 3042390 T3 ES3042390 T3 ES 3042390T3
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Vijay Taladi
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Abstract

La presente divulgación proporciona formas sólidas cristalinas, dispersiones secadas por pulverización y composiciones farmacéuticas, incluidas formas de dosificación oral sólida, de (S)-1-(5-[2H,3H-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina-7-sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-3-hidroxi-2-fenilpropan-1-ona ("Compuesto 1"), y métodos de preparación de los mismos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

[0001] DESCRIPCION
[0003] Composiciones activadoras de la piruvato quinasa R (PKR)
[0004] Referencia cruzada a las solicitudes relacionadas
[0005] Esta solicitud reivindica el beneficio de y la prioridad de la solicitud de patente de Estados Unidos núm. 16/576,720, presentada el 19 de septiembre de 2019; la solicitud de patente de Estados Unidos núm. 16/576,360, presentada el 19 de septiembre de 2019; la solicitud de patente de Estados Unidos núm. 62/902,887, presentada el 19 de septiembre de 2019; la solicitud de patente de Estados Unidos núm. 62/906,437, presentada el 26 de septiembre de 2019; la solicitud internacional núm. PCT/US2019/052024, presentada el 19 de septiembre de 2019; la solicitud de patente de Estados Unidos núm. 63/024,432, presentada el 13 de mayo de 2020; la solicitud de patente de Estados Unidos núm. 63/024,441, presentada el 13 de mayo de 2020; la solicitud de patente de Estados Unidos núm.
[0006] 62/704,785, presentada el 28 de mayo de 2020; y la solicitud de patente de Estados Unidos núm. 62/705,106, presentada el 11 de junio de 2020.
[0007] Campo técnico
[0008] La presente descripción se dirige a las dispersiones sólidas amorfas y composiciones farmacéuticas de (S)-1-(5-[2H,3H-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-3-hidroxi-2-fenilpropan-1-ona, y métodos de preparación de estas.
[0009] Antecedentes de la invención
[0010] Los compuestos químicos pueden formar una o más formas sólidas farmacéuticamente aceptables diferentes, que incluyen formas amorfas y cristalinas. Las formas sólidas amorfas incluyen dispersiones, tales como dispersiones secadas por pulverización, de compuestos químicos amorfos y cristalinos. Las formas sólidas individuales de compuestos químicos bioactivos pueden tener diferentes propiedades. Existe la necesidad de la identificación y selección de formas sólidas apropiadas de compuestos químicos bioactivos (que incluyen formas cristalinas apropiadas, cuando corresponda) para el desarrollo de formas de dosificación farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de diversas enfermedades o afecciones.
[0011] El compuesto (S)-1-(5-[2H,3H-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-3-hidroxi-2-fenilpropan-1-ona (“Compuesto 1”),
[0014]
[0016] es un activador de PKR de molécula pequeña que modula la actividad de la piruvato quinasa. El Compuesto 1 se describe en la publicación internacional núm. WO 2018/175474 como uno de los muchos compuestos adecuados como moduladores de moléculas pequeñas de la actividad de la piruvato quinasa. Sigue existiendo la necesidad de identificar formas sólidas del Compuesto 1 útil para diversas aplicaciones terapéuticas.
[0017] Resumen de la invención
[0018] Un aspecto de la descripción se refiere a formas de dosificación oral sólidas que comprenden una composición farmacéutica amorfa estabilizada del compuesto (S)-1-(5-[2H,3H-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina-7-sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-3-hidroxi-2-fenilpropan-1-ona (también denominado “Compuesto amorfo estabilizado 1”). Como se usa en la presente, el término “Compuesto amorfo estabilizado 1” se refiere a una forma sólida amorfa del Compuesto 1 que se estabiliza (por ejemplo, mediante la combinación con ciertos polímeros estabilizadores y/u otros procesos de fabricación) para evitar la formación de formas cristalinas del Compuesto 1 o la separación de fase sólida del Compuesto 1 bajo ciertas condiciones de almacenamiento descritas en la presente descripción (por ejemplo, composiciones farmacéuticas amorfas estabilizadas que comprenden el Compuesto 1 y uno o más componentes adicionales que no muestran picos de difracción cristalina mediante análisis de XRPD (Método D) después de 2 semanas de almacenamiento a 60 °C/75 % de RH (expuesta), y/o muestran una temperatura de transición vítrea única (T<g>) sin endoterma de fusión final mediante análisis DSC (método B) después de 2 semanas de almacenamiento a 60 °C/75 % de RH (expuesta)).
[0019] En algunas modalidades, el Compuesto amorfo estabilizado 1 se obtiene mediante el secado por pulverización de una solución del Compuesto 1 con un polímero estabilizador. Los inventores descubrieron que el Compuesto amorfo 1 tiene una mayor biodisponibilidad oral que ciertas formas cristalinas del Compuesto 1, que incluye la forma cristalina Tipo A. En consecuencia, en algunas modalidades, las formas de dosificación orales sólidas que comprenden el compuesto amorfo estabilizado 1 proporcionar ventajosamente una biodisponibilidad oral superior del Compuesto 1 en comparación con las formas de dosificación orales sólidas que comprenden ciertas formas cristalinas del Compuesto 1.
[0020] También se describe en la presente descripción una dispersión secada por pulverización (SDD) amorfa del Compuesto 1, métodos de preparación de estos, y composiciones farmacéuticas que contienen las mismas. La presente descripción proporciona varias formas sólidas del Compuesto 1, que incluyen una o más formas cristalinas y amorfas farmacéuticamente aceptables para el compuesto 1, útil para la administración oral terapéutica del Compuesto 1. Las diversas formas sólidas del Compuesto 1 pueden identificarse mediante ciertas propiedades características. Por ejemplo, ciertas formas cristalinas del Compuesto 1 tienen picos de XRPD característicos distintos.
[0021] Se describen, pero no se reivindican, formas sólidas del Compuesto 1. Formas sólidas del Compuesto 1 descritas en la presente descripción incluyen varias formas cristalinas (que incluyen Tipo A, Tipo B, Tipo C, Tipo D, Tipo E, Tipo F, Tipo G, Tipo H, Tipo I, Tipo J, Tipo K, Tipo L y Tipo M) del Compuesto 1, métodos de preparación de estas, y composiciones farmacéuticas que contienen las mismas.
[0022] Se describen, pero no se reivindican, formas sólidas cristalinas novedosas del Compuesto 1:
[0025]
[0027] Una novedosa forma cristalina Tipo A del Compuesto 1 puede identificarse mediante el patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 4,61, 15,66, 23,19 y 24,76. Una novedosa forma cristalina Tipo A del Compuesto 1 puede identificarse mediante el patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 4,6, 15,7, 23,2 y 24,8. Una novedosa forma cristalina Tipo A del Compuesto 1 puede identificarse mediante el patrón de Difracción de Rayos X en Polvo (XRPD) que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 4,6, 7,2, 15,7, 21,3, 23,2 y 24,8.
[0028] Una novedosa forma cristalina Tipo B del Compuesto 1 puede identificarse mediante el patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 4,52, 15,57, 22,89, 23,34 y 25,13. Una novedosa forma cristalina Tipo B del Compuesto 1 puede identificarse mediante el patrón de Difracción de Rayos X en Polvo (XRPD) que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 4,5, 15,6, 22,9, 23,3 y 25,1. Una novedosa forma cristalina Tipo B del Compuesto 1 puede identificarse mediante el patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 4,5, 15,6, 22,2, 22,9, 23,3 y 25,1.
[0029] Una novedosa forma cristalina Tipo C del Compuesto 1 puede identificarse mediante el patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 4,55, 18,85, 23,02 y 24,65. Una novedosa forma cristalina Tipo C del Compuesto 1 puede identificarse mediante el patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 4,5, 18,9, 23,0 y 24,7. Una novedosa forma cristalina Tipo C del Compuesto 1 puede identificarse mediante el patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 4,5, 7,3, 11,2, 18,9, 23,0 y 24,7.
[0030] Una novedosa forma cristalina Tipo D del Compuesto 1 puede identificarse mediante el patrón de Difracción de Rayos X en Polvo (XRPD) que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 9,72, 13,08, 15,74, 21,90 y 23,59. Una novedosa forma cristalina Tipo D del Compuesto 1 puede identificarse mediante el patrón de Difracción de Rayos X en Polvo (XRPD) que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 9,7, 13,1, 15,7, 21,9 y 23,6. Una novedosa forma cristalina Tipo D del Compuesto 1 puede identificarse mediante el patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 6,2, 9,7, 13,1, 15,7, 21,9 y 23,6 y que no tiene una difracción en un ángulo (2 theta ± 0,2) de 23,3.
[0031] Una novedosa forma cristalina Tipo E del Compuesto 1 puede identificarse mediante el patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 15,12, 15,75, 17,48, 20,05, 21,93 y 26,72. Una novedosa forma cristalina Tipo E del Compuesto 1 puede identificarse mediante el patrón de Difracción de Rayos X en Polvo (XRPD) que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 15,1, 15,8, 17,5, 20,1, 21,9 y 26,7. Una novedosa forma cristalina Tipo E del Compuesto 1 puede identificarse mediante el patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 15,1, 15,8, 17,5, 20,1,21,9 y 26,7.
[0032] Una novedosa forma cristalina Tipo F del Compuesto 1 puede identificarse mediante el patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 5,45, 14,66, 16,00, 16,79, 20,01, 21,36 y 22,45. Una novedosa forma cristalina Tipo F del Compuesto 1 puede identificarse mediante el patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 5,4, 14,7, 16,0, 16,8, 20,0, 21,4 y 22,5. Una novedosa forma cristalina Tipo F del Compuesto 1 puede identificarse mediante el patrón de Difracción de Rayos X en Polvo (XRPD) que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 5,4, 14,7, 16,0, 16,8 y 21,4.
[0033] Una novedosa forma cristalina Tipo G del Compuesto 1 puede identificarse mediante el patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 5,36, 14,34, 16,58 y 21,35. Una novedosa forma cristalina Tipo G del Compuesto 1 puede identificarse mediante el patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 5,4, 14,3, 16,6 y 21,4. Una novedosa forma cristalina Tipo G del Compuesto 1 puede identificarse mediante el patrón de Difracción de Rayos X en Polvo (XRPD) que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 5,4, 14,3, 16,6, 21,3 y 22,3.
[0034] Una novedosa forma cristalina Tipo H del Compuesto 1 puede identificarse mediante el patrón de Difracción de Rayos X en Polvo (XRPD) que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 5,8, 14,7, 16.6, 20,0, 21,3 y 25,4.
[0035] Una novedosa forma cristalina Tipo I del Compuesto 1 puede identificarse mediante el patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 5,2, 14,6, 15,5, 20.2 y 21,1.
[0036] Una novedosa forma cristalina Tipo J del Compuesto 1 puede identificarse mediante el patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 4,5, 5,7, 22,8, 23,1 y 24,5.
[0037] Una novedosa forma cristalina Tipo K del Compuesto 1 puede identificarse mediante el patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 4,6, 15,4, 15,6, 16.1.23.2 y 27,4.
[0038] Una novedosa forma cristalina Tipo L del Compuesto 1 puede identificarse mediante el patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 5,9, 11,9, 17,8, 21.6, 23,9 y 36,1.
[0039] Una novedosa forma cristalina Tipo M del Compuesto 1 puede identificarse mediante el patrón de Difracción de Rayos X en Polvo (XRPD) que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 4,5, 5,8, 9,7, 15,6, 21,9 y 26,7.
[0040] Se describe, pero no se reivindica, una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de las formas sólidas cristalinas del Compuesto 1 descritos anteriormente, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
[0041] Aún otro aspecto de la presente descripción se refiere a una nueva dispersión sólida amorfa del Compuesto 1. La nueva forma sólida amorfa del Compuesto 1 puede prepararse mediante secado por pulverización de una mezcla que comprende el Compuesto 1 y un polímero.
[0042] Aún otro aspecto de la presente descripción se refiere a una composición farmacéutica que comprende la nueva forma sólida amorfa del Compuesto 1 descrita anteriormente. La composición farmacéutica puede estar en una forma de dosificación oral, tal como comprimidos.
[0043] Otro aspecto de la presente descripción se refiere a formas de dosificación en comprimidos que comprenden el Compuesto 1.
[0045] Breve descripción de las figuras
[0046] La Figura 1 representa un esquema de reacción para preparar el Compuesto 1.
[0047] La Figura 2 representa un esquema de reacción alternativo para preparar el Compuesto 1.
[0048] La Figura 3 representa un patrón de XRPD de la forma cristalina Tipo A del Compuesto 1.
[0049] La Figura 4 representa una curva de análisis termogravimétrico (TGA) (curva superior) y un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) (curva inferior) para la forma cristalina Tipo A del Compuesto 1.
[0050] La Figura 5 representa un termograma de ciclo de DSC para la forma cristalina Tipo A del Compuesto 1.
[0051] La Figura 6 representa una isoterma de sorción de vapor dinámica (DVS) para la forma cristalina Tipo A del Compuesto 1.
[0052] La Figura 7 representa un patrón de XRPD de la forma cristalina Tipo B del Compuesto 1.
[0053] La Figura 8 representa una curva de análisis termogravimétrico (TGA) (curva superior) y un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) (curva inferior) para la forma cristalina Tipo B del Compuesto 1.
[0054] La Figura 9 representa un termograma de ciclado de DSC para la forma cristalina Tipo B del Compuesto 1.
[0055] La Figura 10 representa dos curvas de análisis termogravimétrico (TGA) para la forma cristalina Tipo B del Compuesto 1.
[0056] La Figura 11 representa una isotermas de sorción de vapor dinámica (DVS) para la forma cristalina Tipo B del Compuesto 1.
[0057] La Figura 12 representa un patrón de XRPD de la forma cristalina Tipo C del Compuesto 1.
[0058] La Figura 13 representa una curva de análisis termogravimétrico (TGA) (curva superior) y un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) (curva inferior) para la forma cristalina Tipo C del Compuesto 1.
[0059] La Figura 14 representa un termograma de ciclo de DSC para la forma cristalina Tipo C del Compuesto 1.
[0060] La Figura 15 representa las curvas de análisis termogravimétrico (TGA) para la forma cristalina Tipo C del Compuesto 1.
[0061] La Figura 16 representa una isoterma de sorción de vapor dinámica (DVS) para la forma cristalina Tipo C del Compuesto 1.
[0062] La Figura 17 representa un patrón de XRPD de la forma cristalina Tipo D del Compuesto 1.
[0063] La Figura 18 representa una curva de análisis termogravimétrico (TGA) (curva superior) y un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) (curva inferior) para la forma cristalina Tipo D del Compuesto 1.
[0064] La Figura 19 representa un espectro de 1H NMR de las formas cristalinas de Tipo A (curva superior) y Tipo D (curva inferior) del Compuesto 1.
[0065] La Figura 20 representa un patrón de XRPD de la forma cristalina Tipo E del Compuesto 1.
[0066] La Figura 21 representa un patrón de XRPD de la forma cristalina Tipo F del Compuesto 1.
[0067] La Figura 22 es una curva de análisis termogravimétrico (TGA) (curva superior) y un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) (curva inferior) para la forma cristalina Tipo F del Compuesto 1.
[0068] La Figura 23 representa un patrón de XRPD de la forma cristalina Tipo G del Compuesto 1.
[0069] La Figura 24 representa un patrón de XRPD de la forma cristalina Tipo H del Compuesto 1.
[0070] La Figura 25 representa un patrón de XRPD de la forma cristalina Tipo I del Compuesto 1.
[0071] La Figura 26 representa un patrón de XRPD de la forma cristalina Tipo J del Compuesto 1.
[0072] La Figura 27 representa un patrón de XRPD de la forma cristalina Tipo K del Compuesto 1.
[0073] La Figura 28 representa un patrón de XRPD
la forma cristalina Tipo L del Compuesto 1.
[0074] La Figura 29 representa un patrón de XRPD
la forma cristalina Tipo M del Compuesto 1.
[0075] La Figura 30 representa un patrón de XRPD de una dispersión secada por pulverización (SDD) del Compuesto 1. La Figura 31 representa un termograma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) para una dispersión secada por pulverización (SDD) del Compuesto 1.
[0076] La Figura 32 representa un gráfico de la concentración plasmática en el tiempo después de la administración de tres formulaciones del Compuesto 1 en ratas.
[0077] La Figura 33 representa un gráfico de la concentración plasmática a lo largo del tiempo después de la administración de cuatro formulaciones del Compuesto 1 en monos.
[0078] La Figura 34 representa un gráfico de la solubilidad dependiente del tiempo del Tipo A del Compuesto 1 en medios biorelevantes.
[0079] La Figura 35 representa un gráfico de la solubilidad dependiente del tiempo de una dispersión secada por pulverización (SDD) del Compuesto 1 en medios biorelevantes.
[0080] La Figura 36 representa patrones de XRPD superpuestos de cinco dispersiones secas por pulverización (SDD) del Compuesto 1, superpuesto con el patrón de XRPD del Compuesto cristalino 1 (Tipo A).
[0081] La Figura 37 representa termogramas de calorimetría diferencial de barrido (DSC) superpuestos de cinco dispersiones secas por pulverización (SDD) del Compuesto 1.
[0082] La Figura 38 representa un gráfico de los perfiles de solubilidad cinética de cinco SDD del Compuesto 1 a diferentes cargas de fármaco.
[0083] La Figura 39 representa patrones de XRPD superpuestos de una dispersión secada por pulverización del Compuesto 1 (SDD 0) después del almacenamiento (a) en un vial sellado durante 2 semanas a 60 °C, (b) en un vial no sellado durante 2 semanas a 40 °C y 75 % de humedad relativa, y (c) en un vial no sellado durante 2 semanas a
[0084] 60 °C y 75 % de humedad relativa, superpuesto con el patrón de XRP<d>del Compuesto 1 cristalino (Tipo A).
[0085] La Figura 40 representa patrones de XRPD superpuestos de una dispersión secada por pulverización del Compuesto 1 (SDD 1) después del almacenamiento (a) en un vial sellado durante 2 semanas a 60 °C, (b) en un vial no sellado durante 2 semanas a 40 °C y 75 % de humedad relativa, y (c) en un vial no sellado durante 2 semanas a
[0086] 60 °C y 75 % de humedad relativa, superpuesto con el patrón de XRPd del Compuesto 1 cristalino (Tipo A).
[0087] La Figura 41 representa patrones de XRPD superpuestos de una dispersión secada por pulverización del Compuesto 1 (SDD 2) después del almacenamiento (a) en un vial sellado durante 2 semanas a 60 °C, (b) en un vial no sellado durante 2 semanas a 40 °C y 75 % de humedad relativa, y (c) en un vial no sellado durante 2 semanas a
[0088] 60 °C y 75 % de humedad relativa, superpuesto con el patrón de XRP<d>del Compuesto 1 cristalino (Tipo A).
[0089] La Figura 42 representa patrones de XRPD superpuestos de una dispersión secada por pulverización del Compuesto 1 (SDD 3) después del almacenamiento (a) en un vial sellado durante 2 semanas a 60 °C, (b) en un vial no sellado durante 2 semanas a 40 °C y 75 % de humedad relativa, y (c) en un vial no sellado durante 2 semanas a
[0090] 60 °C y 75 % de humedad relativa, superpuesto con el patrón de XRP<d>del Compuesto 1 cristalino (Tipo A).
[0091] La Figura 43 representa patrones de XRPD superpuestos de una dispersión secada por pulverización del Compuesto 1 (SDD 4) después del almacenamiento (a) en un vial sellado durante 2 semanas a 60 °C, (b) en un vial no sellado durante 2 semanas a 40 °C y 75 % de humedad relativa, y (c) en un vial no sellado durante 2 semanas a
[0092] 60 °C y 75 % de humedad relativa, superpuesto con el patrón de XRPd del Compuesto 1 cristalino (Tipo A).
[0093] La Figura 44 representa patrones de XRPD superpuestos de dos dispersiones secas por pulverización del Compuesto 1 (SDD 5 y 6), superpuesto con el patrón de XRPD del Compuesto cristalino 1 (Tipo A).
[0094] La Figura 45 representa termogramas de DSC superpuestos de dos dispersiones secadas por pulverización del Compuesto 1 (SDD 5 y 6).
[0095] La Figura 46 representa patrones de XRPD superpuestos de una dispersión secada por pulverización del Compuesto 1 (SDD 5) después del almacenamiento (a) en un vial sellado durante 1 semana a 60 °C, (b) en un vial no sellado durante 1 semana a 25 °C y 60 % de humedad relativa, y (c) en un vial no sellado durante 1 semana a 40
[0096] °C y 75 % de humedad relativa.
[0097] La Figura 47 representa termogramas de DSC superpuestos de una dispersión secada por pulverización del Compuesto 1 (SDD 5) después del almacenamiento (a) en un vial sellado durante 1 semana a 60 °C, (b) en un vial no sellado durante 1 semana a 25 °C y 60 % de humedad relativa, y (c) en un vial no sellado durante 1 semana a 40 °C y 75 % de humedad relativa.
[0098] La Figura 48 representa termogramas de DSC superpuestos de una dispersión secada por pulverización del Compuesto 1 (s Dd 5) después del almacenamiento (a) en un vial sellado durante 2 semanas a 60 °C, (b) en un vial no sellado durante 2 semanas a 25 °C y 60 % de humedad relativa, y (c) en un vial no sellado durante 2 semanas a 40 °C y 75 % de humedad relativa.
[0099] La Figura 49 representa patrones de XRPD superpuestos de una dispersión secada por pulverización del Compuesto 1 (SDD 6) después del almacenamiento (a) en un vial sellado durante 1 semana a 60 °C, (b) en un vial no sellado durante 1 semana a 25 °C y 60 % de humedad relativa, y (c) en un vial no sellado durante 1 semana a 40 °C y 75 % de humedad relativa.
[0100] La Figura 50 representa termogramas de DSC superpuestos de una dispersión secada por pulverización del Compuesto 1 (SD<d>6) después del almacenamiento (a) en un vial sellado durante 1 semana a 60 °C, (b) en un vial no sellado durante 1 semana a 25 °C y 60 % de humedad relativa, y (c) en un vial no sellado durante 1 semana a 40 °C y 75 % de humedad relativa.
[0101] La Figura 51 representa termogramas de DSC superpuestos de una dispersión secada por pulverización del Compuesto 1 (SD<d>6) después del almacenamiento (a) en un vial sellado durante 2 semanas a 60 °C, (b) en un vial no sellado durante 2 semanas a 25 °C y 60 % de humedad relativa, y (c) en un vial no sellado durante 2 semanas a 40 °C y 75 % de humedad relativa.
[0102] La Figura 52 representa un gráfico del perfil de disolución de una formulación de comprimido del Compuesto 1.
[0104] Descripción detallada
[0105] El compuesto químico (S)-1-(5-[2H,3H-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina-7-sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-3-hidroxi-2-fenilpropan-1-ona (“Compuesto 1”),
[0108]
[0110] es un modulador de la piruvato quinasa de molécula pequeña. La presente descripción proporciona varias formas sólidas del Compuesto 1, composiciones farmacéuticas de este, y métodos para preparar esas formas sólidas novedosas del Compuesto 1. Las formas sólidas descritas en la presente descripción (por ejemplo, formas sólidas cristalinas, que no se reivindican, y formas sólidas amorfas) se asocian con características favorables tales como solubilidad, disolución, biodisponibilidad, estabilidad, y facilidad de formulación favorables o mejoradas con relación a otras formas del Compuesto 1. Por ejemplo, ciertas dispersiones sólidas amorfas descritas en la presente descripción tienen ventajosamente altas cargas de fármaco (por ejemplo, > 25 %, > 40 %, > 50 %, etc.), están libres o sustancialmente libres de Compuesto cristalino 1, son físicamente estables (es decir, permanecen libres o sustancialmente libres de compuesto cristalino 1 con el tiempo en estudios de estabilidad acelerada), son altamente solubles y/o no requieren un secado extenso para eliminar los solventes residuales. Además, ciertas formas de dosificación de comprimidos descritas en la presente descripción tienen ventajosamente altas cargas de fármaco (por ejemplo, > 10 % en peso del núcleo del comprimido, > 15 % en peso del núcleo del comprimido, > 30 % en peso del núcleo del comprimido), tamaños de comprimidos pequeños (por ejemplo, peso del núcleo del comprimido < 1200 mg, < 1000 mg, < 800 mg, < 700 mg, etc. por comprimido), están libres o sustancialmente libres de compuesto cristalino 1, y/o son físicamente estables (es decir, permanecen libres o sustancialmente libres de compuesto cristalino 1 a lo largo del tiempo en estudios de estabilidad acelerada).
[0111] En algunas modalidades no reivindicadas, el Compuesto 1 está en una forma sólida cristalina (por ejemplo, Tipo A, Tipo B, Tipo C, Tipo D, Tipo E, Tipo F o Tipo G). En algunas modalidades no reivindicadas, el Compuesto 1 está en una forma sólida cristalina (por ejemplo, Tipo A, Tipo B, Tipo C, Tipo D, Tipo E, Tipo F, Tipo G, Tipo H, Tipo I, Tipo J, Tipo K, Tipo L o Tipo M). En algunas modalidades no reivindicadas, la forma sólida cristalina es Tipo A. En algunas modalidades, la forma sólida cristalina es Tipo B. En algunas modalidades no reivindicadas, la forma sólida cristalina es Tipo C. En algunas modalidades no reivindicadas, la forma sólida cristalina es Tipo D. En algunas modalidades no reivindicadas, la forma sólida cristalina es Tipo E. En algunas modalidades no reivindicadas, la forma sólida cristalina es Tipo F. En algunas modalidades no reivindicadas, la forma sólida cristalina es Tipo G. En algunas modalidades no reivindicadas, la forma sólida cristalina es Tipo H. En algunas modalidades no reivindicadas, la forma sólida cristalina es Tipo I. En algunas modalidades no reivindicadas, la forma sólida cristalina es Tipo J. En algunas modalidades no reivindicadas, la forma sólida cristalina es Tipo K. En algunas modalidades no reivindicadas, la forma sólida cristalina es Tipo L. En algunas modalidades no reivindicadas, la forma sólida cristalina es Tipo M.
[0112] En algunas modalidades, el Compuesto 1 está en forma amorfa (por ejemplo, una dispersión sólida amorfa). En algunas modalidades, la dispersión sólida amorfa comprende el Compuesto 1 y un polímero.
[0113] Forma cristalina Tipo A del Compuesto 1 (no reivindicada)
[0114] Una novedosa forma cristalina Tipo A del Compuesto 1 puede identificarse mediante un patrón de Difracción de Rayos X en polvo (XRPD) que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 4,61, 15,66, 23,19 y 24,76. Una novedosa forma cristalina Tipo A del Compuesto 1 puede identificarse mediante un patrón de Difracción de Rayos X en polvo (XRPD) que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 4,6, 15,7, 23,2 y 24,8. En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo A del Compuesto 1 puede identificarse mediante difracción de rayos X en polvo (XRPD), que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 4,61, 15,66, 23,19 y 24,76, correspondientes a la separación-d (angstroms ± 0,2) de 19,19, 5,66, 3,84 y 3,60, respectivamente. En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo A del Compuesto 1 puede identificarse mediante difracción de rayos X en polvo (XRPD), que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 4,6, 15,7, 23,2 y 24,8, correspondientes a la separación-d (angstroms ± 0,2) de 19,2, 5,7, 3,8 y 3,6, respectivamente.
[0115] En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo A del Compuesto 1 puede identificarse mediante un patrón de XRPD que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 4,6, 7,2, 15,7, 21,3, 23,2 y 24,8. En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo A del Compuesto 1 puede identificarse mediante XRPD, que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 4,6, 7,2, 15,7, 21,3, 23,2 y 24,8, correspondientes a la separación-d (angstroms ± 0,2) de 19,2, 12,3, 5,7, 4,2, 3,8 y 3,6, respectivamente.
[0116] En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo A del Compuesto 1 puede identificarse mediante un patrón de XRPD que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 4,61, 7,22, 15,66, 20,48, 21,35, 21,66, 22,47, 23,19, 24,76 y 26,73. En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo A del Compuesto 1 puede identificarse mediante un patrón de XRPD que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 4,6, 7,2, 15,7, 20,5, 21,4, 21,7, 22,5, 23,2, 24,8 y 26,7. En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo A del Compuesto 1 puede identificarse mediante XRPD, que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 4,61, 7,22, 15,66, 20,48, 21,35, 21,66, 22,47, 23,19, 24,76, y 26,73, correspondientes a la separación-d (angstroms ± 0,2) de 19,19, 12,25, 5,66, 4,34, 4,16, 4,10, 3,96, 3,84, 3,60, y 3,34, respectivamente. En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo A del Compuesto 1 puede identificarse mediante XRPD, que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 4,6, 7,2, 15,7, 20,5, 21,4, 21,7, 22,5, 23,2, 24,8, y 26,7, correspondientes a la separación-d (angstroms ± 0,2) de 19,2, 12,2, 5,7, 4,3, 4,2, 4,1, 4,0, 3,8, 3,6, y 3,3, respectivamente.
[0117] En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo A del Compuesto 1 se caracteriza por una Difracción de Rayos X de Potencia que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de:
[0118] 4,61
[0120] 5,80
[0122] 7,22
[0124] 7,68
[0126] 11,21
[0128] 12,31
[0130] 14,44
[0132] 15.66
[0134] 16,95
[0136] 18,02
[0138] 19,20
[0140] 20.48
[0142] 21.35
[0144] 21.66
[0146] 22,47
[0148] 23,19
[0150] 24,76
[0152] 26,73
[0154] 28,01
[0156] 28.49
[0158] 29.35
[0160] 30,25
[0162] 32,14
[0164] 34,12
[0166] 36,46
[0168] En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo A del Compuesto 1 se caracteriza por una Difracción de Rayos X de Potencia que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de:
[0170] 4.6
[0172] 5,8
[0174] 7.2
[0176] 7.7
[0178] 11.2
[0180] 12.3
[0182] 14.4
[0184] 15.7
[0186] 16,9
[0188] 18,0
[0190] 19.2
[0192] 20.5
[0194] 21.3
[0196] 21.7
[0198] 22.5
[0200] 23.2
[0202] 24.8
[0204] 26,7
[0206] 28,0
[0208] 28.5
[0210] 29.4
[0212] 30.3
[0214] 32.1
[0216] 34.1
[0218] 36.5
[0220] En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo A del Compuesto 1 se caracteriza por un patrón de Difracción de Rayos X de Potencia que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) y separación-d correspondiente (angstroms ± 0,2) de:
[0221] 2 theta separación-d
[0222] 2 theta separación-d
[0224] 4,61 19,19
[0226] 5,80 15,24
[0228] 7,22 12,25
[0230] 7,68 11,50
[0232] 11,21 7,89
[0234] 12,31 7,19
[0236] 14,44 6,13
[0238] 15,66 5,66
[0240] 16,95 5,23
[0242] 18,02 4,92
[0244] 19,20 4,62
[0246] 20,48 4,34
[0248] 21,35 4,16
[0250] 21,66 4,10
[0252] 22,47 3,96
[0254] 23,19 3,84
[0256] 24,76 3,60
[0258] 26,73 3,34
[0260] 28,01 3,19
[0262] 28,49 3,13
[0264] 29,35 3,04
[0266] 30,25 2,95
[0268] 32,14 2,79
[0270] 34,12 2,63
[0272] 36,46 2,46
[0274] En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo A del Compuesto 1 se caracteriza por un patrón de Difracción de Rayos X de Potencia que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) y separación-d correspondiente (angstroms ± 0,2) de:
[0275] 2 theta separación-d
[0277] 4,6 19,2
[0279] 5,8 15,2
[0281] 7,2 12,2
[0283] 7,7 11,5
[0285] 11,2 7,9
[0287] 12,3 7,2
[0289] 14,4 6,1
[0291] 15,7 5,7
[0293] 16,9 5,2
[0295] 18,0 4,9
[0297] 19,2 4,6
[0299] 20,5 4,3
[0301] 21,3 4,2
[0303] 21,7 4,1
[0305] 22,5 4,0
[0307] 23,2 3,8
[0309] 24,8 3,6
[0311] 26,7 3,3
[0313] 28,0 3,2
[0315] 28,5 3,1
[0317] 29,4 3,0
[0319] 30,3 3,0
[0321] 32,1 2,8
[0323] 34,1 2,6
[0325] 36,5 2,5
[0327] En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo A del Compuesto 1 se caracteriza por un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) con una pérdida de peso de aproximadamente 1,9 % hasta 100 °C. En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo A del Compuesto 1 se caracteriza por una endoterma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que tiene una temperatura máxima de aproximadamente 85,9 °C y una temperatura de inicio de aproximadamente 146,0 °C. En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo A del Compuesto 1 se caracteriza por una sorción de vapor dinámica (DVS) de aproximadamente 3,4 % de absorción de agua en peso hasta 40 % de humedad relativa. En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo A del Compuesto 1 se caracteriza por una sorción dinámica de vapor (DVS) de aproximadamente 1,0 % de absorción de agua en peso de 40 % a 80 % de humedad relativa.
[0329] Forma cristalina Tipo B del Compuesto 1 (no reivindicada)
[0331] Una novedosa forma cristalina Tipo B del Compuesto 1 puede identificarse mediante un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 4,52, 15,57, 22.89, 23,34 y 25,13. Una novedosa forma cristalina Tipo B del Compuesto 1 puede identificarse mediante un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 4,5, 15,6, 22,9, 23,3 y 25,1. En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo B del Compuesto 1 puede identificarse mediante difracción de rayos X en polvo (XRPD), que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 4,52, 15,57, 22,89, 23,34, y 25,13, correspondientes a la separación-d (angstroms ± 0,2) de 19,53, 5,69, 3,89, 3,81, y 3,54, respectivamente. En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo B del Compuesto 1 puede identificarse mediante difracción de rayos X en polvo (XRPD), que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 4,5, 15,6, 22,9, 23,3, y 25,1, correspondientes a la separación-d (angstroms ± 0,2) de 19,5, 5,7, 3,9, 3,8, y 3,5, respectivamente.
[0333] En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo B del Compuesto 1 puede identificarse mediante un patrón de XRPD que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 4,5, 15,6, 22,2, 22,9, 23,3 y 25,1. En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo B del Compuesto 1 puede identificarse mediante XRPD, que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 4,5, 15,6, 22,2, 22,9, 23,3, y 25,1, correspondientes a la separación-d (angstroms ± 0,2) de 19,5, 5,7, 4,0, 3,9, 3,8, y 3,5, respectivamente.
[0335] En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo B del Compuesto 1 puede identificarse mediante un patrón de XRPD que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 4,52, 9,86, 15,57, 19,93, 22,19, 22.89, 23,34, 25,13 y 28,30. En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo B del Compuesto 1 puede identificarse mediante un patrón de XRPD que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 4,5, 9,9, 15,6, 19,9, 22,2, 22,9, 23,3, 25,1 y 28,3. En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo B del Compuesto 1 puede identificarse mediante XRPD, que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 4,52, 9,86, 15,57, 19,93, 22,19, 22,89, 23,34, 25,13, y 28,30, correspondientes a la separación-d (angstroms ± 0,2) de 19,53, 8,97, 5,69, 4,45, 4,00, 3,89, 3,81, 3,54, y 3,15, respectivamente. En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo B del Compuesto 1 puede identificarse mediante XRPD, que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 4,5, 9,9, 15,6, 19,9, 22,2, 22,9, 23,3, 25,1, y 28,3, correspondientes a la separación-d (angstroms ± 0,2) de 19,5, 9,0, 5,7, 4,5, 4,0, 3,9, 3,8, 3,5, y 3,2, respectivamente.
[0337] En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo B del Compuesto 1 se caracteriza por una Difracción de Rayos X de Potencia que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de:
[0339] 4,52
[0341] 8,98
[0343] 9.86
[0345] 12,37
[0347] 13.18
[0349] 15,57
[0351] 16.86
[0353] 18,21
[0355] 19,11
[0357] 19,93
[0359] 20,92
[0361] 22.19
[0363] 22,89
[0365] 23,34
[0367] 25,13
[0369] 25,80
[0371] 26,71
[0373] 28,30
[0375] 29,39
[0377] En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo B del Compuesto 1 se caracteriza por una Difracción de Rayos X de Potencia que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de:
[0379] 4,5
[0381] 9,0
[0383] 9,9
[0385] 12,4
[0386] 13.2
[0388] 15.6
[0390] 16.9
[0392] 18.2
[0394] 19.1
[0396] 19.9
[0398] 20.9
[0400] 22.2
[0402] 22.9
[0404] 23.3
[0406] 25,1
[0408] 25,8
[0410] 26.7
[0412] 28.3
[0414] 29.4
[0416] En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo B del Compuesto 1 se caracteriza por un patrón de Difracción de Rayos X de Potencia que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) y separación-d correspondiente (angstroms ± 0,2) de:
[0417] 2 theta separación-d
[0419] 4,52 19,53
[0421] 8,98 9,85
[0423] 9,86 8,97
[0425] 12,37 7,15
[0427] 13,18 6,72
[0429] 15,57 5,69
[0431] 16,86 5,26
[0433] 18,21 4,87
[0435] 19,11 4,64
[0437] 19,93 4,45
[0439] 20,92 4,25
[0441] 22,19 4,00
[0443] 22,89 3,89
[0445] 23,34 3,81
[0447] 25,13 3,54
[0449] 25,80 3,45
[0451] 26,71 3,34
[0453] 28,30 3,15
[0455] 29,39 3,04
[0457] En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo B del Compuesto 1 se caracteriza por un patrón de Difracción de Rayos X de Potencia que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) y separación-d correspondiente (angstroms ± 0,2) de:
[0458] 2 theta separación-d
[0460] 4,5 19,5
[0462] 9,0 9,9
[0464] 9,9 9,0
[0466] 12,4 7,2
[0468] 13,2 6,7
[0470] 15,6 5,7
[0472] 16,9 5,3
[0474] 18,2 4,9
[0476] 19,1 4,6
[0478] 19,9 4,5
[0480] 20,9 4,2
[0482] 22,2 4,0
[0484] 22,9 3,9
[0486] 23,3 3,8
[0488] 25,1 3,5
[0490] 25,8 3,5
[0492] 26,7 3,3
[0494] 28,3 3,2
[0496] 29,4 3,0
[0497] En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo B del Compuesto 1 se caracteriza por un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) con una pérdida de peso de aproximadamente 1,8 % hasta 100 °C, y/o un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) con una pérdida de peso de aproximadamente 2,3 % hasta 120 °C. En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo B del Compuesto 1 se caracteriza por una endoterma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que tiene una temperatura de inicio de aproximadamente 138,2-139,2 °C. En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo B del Compuesto 1 se caracteriza por una sorción de vapor dinámica (DVS) de aproximadamente 2,9 % de absorción de agua en peso hasta 60 % de humedad relativa, y una sorción de vapor dinámica (DVS) de aproximadamente 0,4 % de absorción de agua en peso de 60 % a 80 % de humedad relativa.
[0498] Forma cristalina Tipo C del Compuesto 1 (no reivindicada,)
[0500] Una novedosa forma cristalina Tipo C del Compuesto 1 puede identificarse mediante un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 4,55, 18,85, 23,02 y 24,65. Una novedosa forma cristalina Tipo C del Compuesto 1 puede identificarse mediante un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 4,5, 18,9, 23,0 y 24,7. En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo C del Compuesto 1 puede identificarse mediante difracción de rayos X en polvo (XRPD), que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 4,55, 18,85, 23,02 y 24,65, correspondientes a la separación-d (angstroms ± 0,2) de 19,43, 4,71, 3,86 y 3,61, respectivamente. En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo C del Compuesto 1 puede identificarse mediante difracción de rayos X en polvo (XRPD), que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 4,5, 18,9, 23,0 y 24,7, correspondientes a la separación-d (angstroms ± 0,2) de 19,4, 4,7, 3,9 y 3,6, respectivamente.
[0502] En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo C del Compuesto 1 puede identificarse mediante un patrón de XRPD que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 4,5, 7,3, 11,2, 18,9, 23,0 y 24,7. En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo C del Compuesto 1 puede identificarse mediante XRPD, que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 4,5, 7,3, 11,2, 18,9, 23,0 y 24,7, correspondientes a la separación-d (angstroms ± 0,2) de 19,4, 12,0, 7,9, 4,7, 3,9 y 3,6, respectivamente.
[0504] En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo C del Compuesto 1 puede identificarse mediante un patrón de XRPD que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 4,55, 7,34, 9,07, 11,17, 18,34, 18,85, 19,57, 21,66, 23,02 y 24,65. En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo C del Compuesto 1 puede identificarse mediante un patrón de XRPD que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 4,5, 7,3, 9,1, 11,2, 18,34, 18,9, 19,6, 21,7, 23,0 y 24,7. En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo C del Compuesto 1 puede identificarse mediante XRPD, que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 4,55, 7,34, 9,07, 11,17, 18,34, 18,85, 19,57, 21,66, 23,02 y 24,65, correspondientes a la separación-d (angstroms ± 0,2) de 19,43, 12,05, 9,75, 7,92, 4,84, 4,71, 4,54, 4,10, 3,86 y 3,61, respectivamente. En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo C del Compuesto 1 puede identificarse mediante XRPD, que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 4,5, 7,3, 9,1, 11,2, 18,3, 18,9, 19,6, 21,7, 23,0 y 24,7, correspondientes a la separación-d (angstroms ± 0,2) de 19,4, 12,0, 9,8, 7,9, 4,8, 4,7, 4,5, 4,1, 3,9 y 3,6, respectivamente.
[0506] En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo C del Compuesto 1 se caracteriza por una Difracción de Rayos X de Potencia que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de:
[0508] 4,55
[0510] 7.34
[0512] 9,07
[0514] 11,17
[0516] 12,29
[0518] 14,51
[0520] 15.66
[0522] 18.34
[0524] 18,85
[0526] 19,57
[0528] 20.38
[0530] 21.66
[0532] 23,02
[0534] 24,65
[0536] 26.39
[0538] 28,28
[0540] 30,09
[0542] 32,31
[0544] 33,91
[0545] 37,19
[0547] En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo C del Compuesto 1 se caracteriza por una Difracción de Rayos X de Potencia que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de:
[0549] 4.5
[0551] 7.3
[0553] 9,1
[0555] 11,2
[0557] 12.3
[0559] 14.5
[0561] 15,7
[0563] 18.3
[0565] 18.9
[0567] 19.6
[0569] 20.4
[0571] 21.7
[0573] 23.0
[0575] 24.7
[0577] 26.4
[0579] 28.3
[0581] 30.1
[0583] 32.3
[0585] 33.9
[0587] 37.2
[0589] En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo C del Compuesto 1 se caracteriza por un patrón de Difracción de Rayos X de Potencia que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) y separación-d correspondiente (angstroms ± 0,2) de:
[0590] 2 theta separación-d
[0592] 4,55 19,43
[0594] 7,34 12,05
[0596] 9,07 9,75
[0598] 11,17 7,92
[0600] 12,29 7,20
[0602] 14,51 6,11
[0604] 15,66 5,66
[0606] 18,34 4,84
[0608] 18,85 4,71
[0610] 19,57 4,54
[0612] 20,38 4,36
[0614] 21,66 4,10
[0616] 23,02 3,86
[0618] 24,65 3,61
[0620] 26,39 3,38
[0622] 28,28 3,16
[0624] 30,09 2,97
[0626] 32,31 2,77
[0628] 33,91 2,64
[0630] 37,19 2,42
[0632] En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo C del Compuesto 1 se caracteriza por un patrón de Difracción de Rayos X de Potencia que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) y separación-d correspondiente (angstroms ± 0,2) de:
[0633] 2 theta separación-d
[0635] 4,5 19,4
[0637] 7,3 12,0
[0639] 9,1 9,8
[0641] 11,2 7,9
[0643] 12,3 7,2
[0645] 14,5 6,1
[0647] 15,7 5,7
[0649] 18,3 4,8
[0650] 2 theta separación-d
[0652] 18,9 4,7
[0654] 19,6 4,5
[0656] 20,4 4,4
[0658] 21,7 4,1
[0660] 23,0 3,9
[0662] 24,7 3,6
[0664] 26,4 3,4
[0666] 28,3 3,2
[0668] 30,1 3,0
[0670] 32,3 2,8
[0672] 33,9 2,6
[0674] 37,2 2,4
[0676] En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo C del Compuesto 1 se caracteriza por un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) con una pérdida de peso de aproximadamente 1,0 % hasta 100 °C, y/o un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) con una pérdida de peso de aproximadamente 2,3 % hasta 130 °C. En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo C del Compuesto 1 se caracteriza por una endoterma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que tiene una temperatura de inicio de aproximadamente 152,2-154,2 °C. En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo C del Compuesto 1 se caracteriza por una sorción de vapor dinámica (DVS) de aproximadamente 1,8 % de absorción de agua en peso hasta 60 % de humedad relativa, y una sorción de vapor dinámica (DVS) de aproximadamente 0,5 % de absorción de agua en peso de 60 % a 80 % de humedad relativa.
[0677] Forma cristalina Tipo D del Compuesto 1 (no reivindicada)
[0679] Una novedosa forma cristalina Tipo D del Compuesto 1 puede identificarse mediante un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 9,72, 13,08, 15,74, 21,90 y 23,59. Una novedosa forma cristalina Tipo D del Compuesto 1 puede identificarse mediante un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 9,7, 13,1, 15,7, 21,9 y 23,6. En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo D del Compuesto 1 puede identificarse mediante difracción de rayos X en polvo (XRPD), que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 9,72, 13,08, 15,74, 21,90 y 23,59, correspondientes a la separación-d (angstroms ± 0,2) de 9,10, 6,77, 5,63, 4,06 y 3,77, respectivamente. En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo D del Compuesto 1 puede identificarse mediante difracción de rayos X en polvo (XRPD), que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 9,7, 13,1, 15,7, 21,9 y 23,6, correspondientes a la separación-d (angstroms ± 0,2) de 9,1, 6,8, 5,6, 4,1 y 3,8, respectivamente.
[0681] En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo D del Compuesto 1 puede identificarse mediante un patrón de XRPD que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 6,2, 9,7, 13,1, 15,7, 21,9 y 23,6 y que no tiene una difracción en un ángulo (2 theta ± 0,2) de 23,3. En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo D del Compuesto 1 puede identificarse mediante XRPD, que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 6,2, 9,7, 13,1, 15,7, 21,9 y 23,6, correspondientes a la separación-d (angstroms ± 0,2) de 14,4, 9,1, 6.8, 5,6, 4,1 y 3,8, respectivamente, y no tener una difracción en un ángulo (2 theta ± 0,2) de 23,3.
[0683] En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo D del Compuesto 1 puede identificarse mediante un patrón de XRPD que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 4,27, 6,15, 8,71, 9,72, 12,31, 13.08, 13,76, 15,74, 18,02, 21,90, 23,59 y 26,71. En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo D del Compuesto 1 puede identificarse mediante un patrón de XRPD que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 4,3, 6,2, 8,7, 9,7, 12,3, 13,1, 13,8, 15,7, 18,0, 21,9, 23,6 y 26,7. En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo D del Compuesto 1 puede identificarse mediante XRPD, que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 4,27, 6,15, 8,71, 9,72, 12,31, 13,08, 13,76, 15,74, 18,02, 21,90, 23,59 y 26,71, correspondientes a la separación-d (angstroms ± 0,2) de 20,68, 14,36, 10,16, 9,10, 7,19, 6,77, 6,44, 5,63, 4,92, 4,06, 3,77 y 3,34, respectivamente. En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo D del Compuesto 1 puede identificarse mediante XRPD, que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 4,3, 6,2, 8.7, 9,7, 12,3, 13,1, 13,8, 15,7, 18,0, 21,9, 23,6 y 26,7, correspondientes a la separación-d (angstroms ± 0,2) de 20.7, 14,4, 10,2, 9,1, 7,2, 6,8, 6,4, 5,6, 4,9, 4,1, 3,8 y 3,3, respectivamente.
[0685] En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo D del Compuesto 1 se caracteriza por una Difracción de Rayos X de Potencia que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de:
[0687] 4,27
[0690] 6,15
[0693] 8,71
[0694] 9,72
[0696] 12,31
[0698] 13.08
[0700] 13,76
[0702] 15.74
[0704] 18,02
[0706] 19,55
[0708] 21,90
[0710] 23,59
[0712] 24,79
[0714] 26,71
[0716] 29,50
[0718] 30,82
[0720] 31.74
[0722] 35,40
[0724] 37,84
[0726] 38,61
[0728] En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo D del Compuesto 1 se caracteriza por una Difracción de Rayos X de Potencia que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de:
[0730] 4.3
[0732] 6,2
[0734] 8.7
[0736] 9.7
[0738] 12.3
[0740] 13,1
[0742] 13.8
[0744] 15.7
[0746] 18,0
[0748] 19.5
[0750] 21.9
[0752] 23.6
[0754] 24.8
[0756] 26.7
[0757] 29.5
[0759] 30,8
[0761] 31.7
[0763] 35,4
[0765] 37.8
[0767] 38.6
[0769] En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo D del Compuesto 1 se caracteriza por un patrón de Difracción de Rayos X de Potencia que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) y separación-d correspondiente (angstroms ± 0,2) de:
[0770] 2 theta separación-d
[0772] 4,27 20,68
[0774] 6,15 14,36
[0776] 8,71 10,16
[0778] 9,72 9,10
[0780] 12,31 7,19
[0782] 13,08 6,77
[0784] 13,76 6,44
[0786] 15,74 5,63
[0788] 18,02 4,92
[0790] 19,55 4,54
[0792] 21,90 4,06
[0794] 23,59 3,77
[0796] 24,79 3,59
[0798] 26,71 3,34
[0800] 29,50 3,03
[0802] 30,82 2,90
[0804] 31,74 2,82
[0806] 35,40 2,54
[0808] 37,84 2,38
[0810] 38,61 2,33
[0812] En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo D del Compuesto 1 se caracteriza por un patrón de Difracción de Rayos X de Potencia que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) y separación-d correspondiente (angstroms ± 0,2) de:
[0813] 2 theta separación-d
[0815] 4,3 20,7
[0816] 2 theta separación-d
[0818] 6,2 14,4
[0820] 8,7 10,2
[0822] 9,7 9,1
[0824] 12,3 7,2
[0826] 13,1 6,8
[0828] 13,8 6,4
[0830] 15,7 5,6
[0832] 18,0 4,9
[0834] 19,5 4,5
[0836] 21,9 4,1
[0838] 23,6 3,8
[0840] 24,8 3,6
[0842] 26,7 3,3
[0844] 29,5 3,0
[0846] 30,8 2,9
[0848] 31,7 2,8
[0850] 35,4 2,5
[0852] 37,8 2,4
[0854] 38,6 2,3
[0856] En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo D del Compuesto 1 se caracteriza por un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) con una pérdida de peso de aproximadamente 9,6 % hasta 130 °C. En algunas modalidades, el Compuesto 1 La forma cristalina de Tipo D se caracteriza por una endoterma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que tiene una temperatura de inicio de aproximadamente 91,9 °C.
[0857] Forma cristalina Tipo E del Compuesto 1 (no reivindicada)
[0858] Una novedosa forma cristalina Tipo E del Compuesto 1 puede identificarse mediante un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 15,12, 15,75, 17,48, 20,05, 21,93 y 26,72. Una novedosa forma cristalina Tipo E del Compuesto 1 puede identificarse mediante un patrón de Difracción de Rayos X en polvo (XRPD) que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 15,1, 15,8, 17,5, 20,1, 21,9 y 26,7. En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo E del Compuesto 1 puede identificarse mediante difracción de rayos X en polvo (XRPD), que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 15,12, 15,75, 17,48, 20,05, 21,93 y 26,72, correspondientes a la separación-d (angstroms ± 0,2) de 5,86, 5,63, 5,07, 4,43, 4,05 y 3,34, respectivamente. En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo E del Compuesto 1 puede identificarse mediante difracción de rayos X en polvo (XRPD), que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 15,1, 15,8, 17,5, 20,1, 21,9 y 26,7, correspondientes a la separación-d (angstroms ± 0,2) de 5,9, 5,6, 5,1, 4,4, 4,1 y 3,3, respectivamente.
[0859] En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo E del Compuesto 1 puede identificarse mediante un patrón de XRPD que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 15,1, 15,8, 17,5, 20,1, 21,9 y 26,7. En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo E del Compuesto 1 puede identificarse mediante XRPD, que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 15,1, 15,8, 17,5, 19,0, 20,1, 21,9 y 26,7, correspondientes a la separación-d (angstroms ± 0,2) de 5,9, 5,6, 5,1, 4,7, 4,4, 4,1 y 3,3, respectivamente.
[0860] En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo E del Compuesto 1 puede identificarse mediante un patrón de XRPD que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 4,59, 15,12, 15,75, 17,48, 20,05, 21,93, 23,18, 23,70 y 26,72. En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo E del Compuesto 1 puede identificarse mediante un patrón de XRPD que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 4,6, 15,1, 15,8, 17,5, 20,1, 21,9, 23,2, 23,7 y 26,7. En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo E del Compuesto 1 puede identificarse mediante XRPD, que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 4,59, 15,12, 15,75, 17,48, 20,05, 21,93, 23,18, 23,70 y 26,72, correspondientes a la separación-d (angstroms ± 0,2) de 19,27, 5,86, 5,63, 5,07, 4,43, 4,05, 3,84, 3,75 y 3,34, respectivamente. En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo E del Compuesto 1 puede identificarse mediante XRPD, que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 4,6, 15,1, 15,8, 17,5, 20,1, 21,9, 23,2, 23,7 y 26,7, correspondientes a la separación-d (angstroms ± 0,2) de 19,3, 5,9, 5,6, 5,1, 4,4, 4,1, 3,8, 3,8 y 3,3, respectivamente. En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo E del Compuesto 1 puede identificarse mediante un patrón de XRPD que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 4,59, 9,76, 12,36, 13,12, 15,12, 15,75, 16,84, 17,48, 18,06, 19,02, 20,05, 21,93, 23,18, 23,70, 26,72 y 27,81. En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo E del Compuesto 1 puede identificarse mediante un patrón de XRPD que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 4,6, 9,8, 12,4, 13,1, 15,1, 15,8, 16,8, 17,5, 18,1, 19,0, 20,1, 21,9, 23,2, 23,7, 26,7 y 27,8. En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo E del Compuesto 1 puede identificarse mediante XRPD, que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 4,59, 9,76, 12,36, 13,12, 15,12, 15,75, 16,84, 17,48, 18,06, 19,02, 20,05, 21,93, 23,18, 23,70, 26,72 y 27,81, correspondientes a la separación-d (angstroms ± 0,2) de 19,27, 9,06, 7,16, 6,75, 5,86, 5,63, 5,27, 5,07, 4,91, 4,67, 4,43, 4,05, 3,84, 3,75, 3,34 y 3,21, respectivamente. En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo E del Compuesto 1 puede identificarse mediante XRPD, que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 4,6, 9,8, 12,4, 13,1, 15,1, 15,8, 16,8, 17,5, 18,1, 19,0, 20,1, 21,9, 23,2, 23,7, 26,7 y 27,8, correspondientes a la separación-d (angstroms ± 0,2) de 19,3, 9,1, 7,2, 6,7, 5,9, 5,6, 5,3, 5,1,4,9, 4,7, 4,4, 4,1, 3,8, 3,8, 3,3 y 3,2, respectivamente. En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo E del Compuesto 1 se caracteriza por una Difracción de Rayos X de Potencia que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de:
[0862] 4,59
[0864] 8.76
[0866] 9.76
[0868] 12,36
[0870] 13.12
[0872] 13.83
[0874] 15.12
[0876] 15,75
[0878] 16.84
[0880] 17,48
[0882] 18,06
[0884] 19,02
[0886] 20,05
[0888] 21,93
[0890] 23,18
[0892] 23,70
[0894] 24,82
[0896] 26,72
[0898] 27,81
[0899] 29.51
[0901] 30.76
[0903] 31,74
[0905] 33.03
[0907] 34.52
[0909] 35,39
[0911] 36,72
[0913] 37.77
[0915] 38,66
[0917] En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo E del Compuesto 1 se caracteriza por una Difracción de Rayos X de Potencia que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de:
[0919] 4,6
[0921] 8,8
[0923] 9.8
[0925] 12.4
[0927] 13.1
[0929] 13.8
[0931] 15.1
[0933] 15.8
[0935] 16.8
[0937] 17.5
[0939] 18.1
[0941] 19.0
[0943] 20.1
[0945] 21,9
[0947] 23,2
[0949] 23.7
[0951] 24.8
[0953] 26.7
[0955] 27.8
[0957] 29.5
[0959] 30.8
[0961] 31,7
[0962] 33,0
[0964] 34,5
[0966] 35,4
[0968] 36.7
[0970] 37.8
[0972] 38,7
[0974] En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo E del Compuesto 1 se caracteriza por un patrón de Difracción de Rayos X de Potencia que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) y separación-d correspondiente (angstroms ± 0,2) de:
[0975] 2 theta separación-d
[0977] 4,59 19,27
[0979] 8,76 10,09
[0981] 9,76 9,06
[0983] 12,36 7,16
[0985] 13,12 6,75
[0987] 13,83 6,40
[0989] 15,12 5,86
[0991] 15,75 5,63
[0993] 16,84 5,27
[0995] 17,48 5,07
[0997] 18,06 4,91
[0999] 19,02 4,67
[1001] 20,05 4,43
[1003] 21,93 4,05
[1005] 23,18 3,84
[1007] 23,70 3,75
[1009] 24,82 3,59
[1011] 26,72 3,34
[1013] 27,81 3,21
[1015] 29,51 3,03
[1017] 30,76 2,91
[1019] 31,74 2,82
[1021] 33,03 2,71
[1023] 34,52 2,60
[1024] 2 theta separación-d
[1026] 35,39 2,54
[1028] 36,72 2,45
[1030] 37,77 2,38
[1032] 38,66 2,33
[1034] En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo E del Compuesto 1 se caracteriza por un patrón de Difracción de Rayos X de Potencia que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) y separación-d correspondiente (angstroms ± 0,2) de:
[1035] 2 theta separación-d
[1037] 4,6 19,3
[1039] 8,8 10,1
[1041] 9,8 9,1
[1043] 12,4 7,2
[1045] 13,1 6,7
[1047] 13,8 6,4
[1049] 15,1 5,9
[1051] 15,8 5,6
[1053] 16,8 5,3
[1055] 17,5 5,1
[1057] 18,1 4,9
[1059] 19,0 4,7
[1061] 20,1 4,4
[1063] 21,9 4,1
[1065] 23,2 3,8
[1067] 23,7 3,8
[1069] 24,8 3,6
[1071] 26,7 3,3
[1073] 27,8 3,2
[1075] 29,5 3,0
[1077] 30,8 2,9
[1079] 31,7 2,8
[1081] 33,0 2,7
[1083] 34,5 2,6
[1085] 35,4 2,5
[1086] 2 theta separación-d
[1088] 36,7 2,4
[1090] 37,8 2,4
[1092] 38,7 2,3
[1094] Forma cristalina Tipo F del Compuesto 1 (no reivindicada)
[1095] Una nueva forma cristalina Tipo F del Compuesto 1 puede identificarse mediante un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 5,45, 14,66, 16,00, 16.79, 20,01, 21,36 y 22,45. Una nueva forma cristalina Tipo F del Compuesto 1 puede identificarse mediante un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 5,4, 14,7, 16,0, 16,8, 20,0, 21,4 y 22,5. En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo F del Compuesto 1 puede identificarse mediante difracción de rayos X en polvo (XRPD), que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 5,45, 14,66, 16,00, 16,79, 20,01, 21,36, y 22,45, correspondientes a la separación-d (angstroms ± 0,2) de 16,23, 6,04, 5,54, 5,28, 4,44, 4,16, y 3,96, respectivamente. En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo F del Compuesto 1 puede identificarse mediante difracción de rayos X en polvo (XRPD), que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 5,4, 14,7, 16,0, 16,8, 20,0, 21.4, y 22,5, correspondientes a la separación-d (angstroms ± 0,2) de 16,2, 6,0, 5,5, 5,3, 4,4, 4,2, y 4,0, respectivamente.
[1096] En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo F del Compuesto 1 puede identificarse mediante un patrón de XRPD que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 5,4, 14,7, 16,0, 16,8 y 21,4. En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo F del Compuesto 1 puede identificarse mediante XRPD, que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 5,4, 14,7, 16,0, 16,8, y 21,4, correspondientes a la separación-d (angstroms ± 0,2) de 16,2, 6,0, 5,5, 5,3, y 4,2, respectivamente.
[1097] En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo F del Compuesto 1 puede identificarse mediante un patrón de XRPD que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 5,45, 14,66, 16,00, 16,79, 18,99, 20,01, 21,36, 22,45, 23,25 y 25,32. En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo F del Compuesto 1 puede identificarse mediante un patrón de XRPD que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 5,4, 14,7, 16,0, 16,8, 19,0, 20,0, 21,4, 22,5, 23,2 y 25,3. En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo F del Compuesto 1 puede identificarse mediante XRPD, que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 5,45, 14,66, 16,00, 16,79, 18,99, 20,01,21,36, 22,45, 23,25 y 25,32, correspondientes a la separación-d (angstroms ± 0,2) de 16,23, 6,04, 5,54, 5,28, 4,67, 4,44, 4,16, 3,96, 3,83 y 3,52, respectivamente. En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo F del Compuesto 1 puede identificarse mediante XRPD, que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 5,4, 14,7, 16,0, 16,8, 19,0, 20,0, 21,4, 22,5, 23,2 y 25,3, correspondientes a la separación-d (angstroms ± 0,2) de 16,2, 6,0, 5,5, 5,3, 4,7, 4,4, 4,2, 4,0, 3,8 y 3,5, respectivamente.
[1098] En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo F del Compuesto 1 puede identificarse mediante un patrón de XRPD que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 5,45, 12,87, 14,66, 16,00, 16.79, 17,36, 18,99, 20,01, 20,57, 21,36, 22,45, 23,25, 25,32, 26,57, 27,25, 27,97 y 30,02. En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo F del Compuesto 1 puede identificarse mediante un patrón de XRPD que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 5,4, 12,9, 14,7, 16,0, 16,8, 17,4, 19,0, 20,0, 20,6, 21,4, 22.5, 23,2, 25,3, 26,6, 27,2, 28,0 y 30,0. En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo F del Compuesto 1 puede identificarse mediante XRPD, que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 5,45, 12,87, 14,66, 16,00, 16,79, 17,36, 18,99, 20,01, 20,57, 21,36, 22,45, 23,25, 25,32, 26,57, 27,25, 27,97 y 30,02, correspondientes a la separación-d (angstroms ± 0,2) de 16,23, 6,88, 6,04, 5,54, 5,28, 5,11, 4,67, 4,44, 4,32, 4,16, 3,96, 3,83, 3,52, 3,35, 3,27, 3,19 y 2,98, respectivamente. En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo F del Compuesto 1 puede identificarse mediante XRPD, que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 5,4, 12,9, 14,7, 16,0, 16,8, 17,4, 19,0, 20,0, 20,6, 21,4, 22,5, 23,2, 25,3, 26,6, 27,2, 28,0 y 30,0, correspondientes a la separación-d (angstroms ± 0,2) de 16,2, 6,9, 6,0, 5,5, 5,3, 5,1, 4,7, 4,4, 4,3, 4,2, 4,0, 3,8, 3,5, 3,4, 3,3, 3,2 y 3,0, respectivamente.
[1099] En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo F del Compuesto 1 se caracteriza por una Difracción de Rayos X de Potencia que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de:
[1101] 5,45
[1103] 10,92
[1105] 12,87
[1106] 14,66
[1108] 16,00
[1110] 16,79
[1112] 17.36
[1114] 18,99
[1116] 20,01
[1118] 20.57
[1120] 21.36
[1122] 22,45
[1124] 23.25
[1126] 25,32
[1128] 26.57
[1130] 27.25
[1132] 27.97
[1134] 30,02
[1136] 31.98
[1138] 32,89
[1140] 38,29
[1142] 39.09
[1144] En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo F del Compuesto 1 se caracteriza por una Difracción de Rayos X de Potencia que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de:
[1146] 5.4
[1148] 10.9
[1150] 12.9
[1152] 14.7
[1154] 16,0
[1156] 16.8
[1158] 17.4
[1160] 19.0
[1162] 20.0
[1164] 20,6
[1166] 21.4
[1168] 22.5
[1169] 26,6
[1171] 27.2
[1173] 28,0
[1175] 30.0
[1177] 32.0
[1179] 32,9
[1181] 38.3
[1183] 39.1
[1185] En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo F del Compuesto 1 se caracteriza por un patrón de Difracción de Rayos X de Potencia que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) y separación-d correspondiente (angstroms ± 0,2) de:
[1186] 2 theta separación-d
[1188] 5,45 16,23
[1190] 10,92 8,10
[1192] 12,87 6,88
[1194] 14,66 6,04
[1196] 16,00 5,54
[1198] 16,79 5,28
[1200] 17,36 5,11
[1202] 18,99 4,67
[1204] 20,01 4,44
[1206] 20,57 4,32
[1208] 21,36 4,16
[1210] 22,45 3,96
[1212] 23,25 3,83
[1214] 25,32 3,52
[1216] 26,57 3,35
[1218] 27,25 3,27
[1220] 27,97 3,19
[1222] 30,02 2,98
[1224] 31,98 2,80
[1226] 32,89 2,72
[1227] 2 theta separación-d
[1229] 38,29 2,35
[1231] 39,09 2,30
[1233] En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo F del Compuesto 1 se caracteriza por un patrón de Difracción de Rayos X de Potencia que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) y separación-d correspondiente (angstroms ± 0,2) de:
[1234] 2 theta separación-d
[1236] 5,4 16,2
[1238] 10,9 8,1
[1240] 12,9 6,9
[1242] 14,7 6,0
[1244] 16,0 5,5
[1246] 16,8 5,3
[1248] 17,4 5,1
[1250] 19,0 4,7
[1252] 20,0 4,4
[1254] 20,6 4,3
[1256] 21,4 4,2
[1258] 22,5 4,0
[1260] 23,2 3,8
[1262] 25,3 3,5
[1264] 26,6 3,4
[1266] 27,2 3,3
[1268] 28,0 3,2
[1270] 30,0 3,0
[1272] 32,0 2,8
[1274] 32,9 2,7
[1276] 38,3 2,4
[1278] 39,1 2,3
[1280] En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo F del Compuesto 1 se caracteriza por un termograma de análisis termogravimétrico (TGA) con una pérdida de peso de aproximadamente 6,2 % hasta 120 °C. En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo F del Compuesto 1 se caracteriza por una endoterma de calorimetría diferencial de barrido (DSC) que tiene una temperatura máxima de aproximadamente 100,4 °C y una temperatura de inicio de 125,9 °C.
[1281] Forma cristalina Tipo G del Compuesto 1 (no reivindicada)
[1282] Una novedosa forma cristalina Tipo G del Compuesto 1 puede identificarse mediante un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 5,36, 14,34, 16,58 y 21,35. Una novedosa forma cristalina Tipo G del Compuesto 1 puede identificarse mediante un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 5.4, 14,3, 16,6 y 21,4. En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo G del Compuesto 1 puede identificarse mediante difracción de rayos X en polvo (XRPD), que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 5,36, 14,34, 16,58 y 21,35, correspondientes a la separación-d (angstroms ± 0,2) de 16,48, 6,18, 5,35 y 4,16, respectivamente. En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo G del Compuesto 1 puede identificarse mediante difracción de rayos X en polvo (XRPD), que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 5,4, 14,3, 16,6 y 21,4, correspondientes a la separación-d (angstroms ± 0,2) de 16,5, 6,2, 5,3 y 4,2, respectivamente.
[1284] En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo G del Compuesto 1 puede identificarse mediante un patrón de XRPD que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 5,4, 14,3, 16,6, 21,3 y 22,3. En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo G del Compuesto 1 puede identificarse mediante XRPD, que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 5,4, 14,3, 16,6, 21,3, y 22,3, correspondientes a la separación-d (angstroms ± 0,2) de 16,5, 6,2, 5,3, 4,2, y 4,0, respectivamente.
[1286] En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo G del Compuesto 1 puede identificarse mediante un patrón de XRPD que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 5,36, 12,83, 14,34, 15,00, 16,58, 19,78, 21,35, 22,35, 25,33 y 26,43. En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo G del Compuesto 1 puede identificarse mediante un patrón de XRPD que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 5,4, 12,8, 14,3, 15,0, 16,6, 19,8, 21,3, 22,3, 25,3 y 26,4. En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo G del Compuesto 1 puede identificarse mediante XRPD, que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 5,36, 12,83, 14,34, 15,00, 16,58, 19,78, 21,35, 22,35, 25,33 y 26,43, correspondientes a la separación-d (angstroms ± 0,2) de 16,48, 6,90, 6,18, 5,91, 5,35, 4,49, 4,16, 3,98, 3,52 y 3,37, respectivamente. En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo G del Compuesto 1 puede identificarse mediante XRPd , que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 5,4, 12,8, 14,3, 15,0, 16,6, 19,8, 21,3, 22,3, 25,3 y 26.4, correspondientes a la separación-d (angstroms ± 0,2) de 16,5, 6,9, 6,2, 5,9, 5,3, 4,5, 4,2, 4,0, 3,5 y 3,4, respectivamente.
[1288] En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo G del Compuesto 1 puede identificarse mediante un patrón de XRPD que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 5,36, 12,83, 14,34, 15,00, 15,79, 16,58, 19,78, 21,35, 22,35, 25,33, 26,43, 27,35 y 30,21. En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo G del Compuesto 1 puede identificarse mediante un patrón de XRPD que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 5,34 12,8, 14,3, 15,0, 15,8, 16,6, 19,8, 21,3, 22,3, 25,3, 26,4, 27,4 y 30,2. En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo G del Compuesto 1 puede identificarse mediante XRPD, que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 5,36, 12,83, 14,34, 15,00, 15,79, 16,58, 19,78, 21,35, 22,35, 25,33, 26,43, 27,35, y 30,21, correspondientes a la separación-d (angstroms ± 0,2) de 16,48, 6,90, 6,18, 5,91, 5,61, 5,35, 4,49, 4,16, 3,98, 3,52, 3,37, 3,26, y 2,96, respectivamente. En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo G del Compuesto 1 puede identificarse mediante XRPD, que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 5,4, 12,8, 14,3, 15,0, 15,8, 16,6, 19,8, 21,3, 22,3, 25,3, 26,4, 27,4, y 30,2, correspondientes a la separación-d (angstroms ± 0,2) de 16,5, 6,9, 6,2, 5,9, 5,6, 5,3, 4,5, 4,2, 4,0, 3,5, 3,4, 3,3, y 3,0, respectivamente.
[1290] En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo G del Compuesto 1 se caracteriza por una Difracción de Rayos X de Potencia que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de:
[1292] 5,36
[1294] 8,73
[1296] 12,83
[1298] 14.34
[1300] 15,00
[1302] 15,79
[1304] 16,58
[1306] 18,54
[1308] 19,78
[1310] 21.35
[1312] 22.35
[1314] 23,38
[1316] 25,33
[1318] 26,43
[1320] 27.35
[1322] 30,21
[1324] 32,32
[1326] 38,04
[1327] En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo G del Compuesto 1 se caracteriza por una Difracción de Rayos X de Potencia que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de:
[1329] 5,4
[1331] 8,7
[1333] 12,8
[1335] 14.3
[1337] 15.0
[1339] 15.8
[1341] 16,6
[1343] 18,5
[1345] 19.8
[1347] 21.3
[1349] 22.3
[1351] 23.4
[1353] 25.3
[1355] 26.4
[1357] 27.4
[1359] 30.2
[1361] 32.3
[1363] 38.0
[1365] En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo G del Compuesto 1 se caracteriza por un patrón de Difracción de Rayos X de Potencia que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) y separación-d correspondiente (angstroms ± 0,2) de:
[1366] 2 theta separación-d
[1368] 5,36 16,48
[1370] 8,73 10,13
[1372] 12,83 6,90
[1374] 14,34 6,18
[1376] 15,00 5,91
[1378] 15,79 5,61
[1380] 16,58 5,35
[1382] 18,54 4,79
[1384] 19,78 4,49
[1386] 21,35 4,16
[1388] 22,35 3,98
[1390] 23,38 3,80
[1392] 25,33 3,52
[1394] 26,43 3,37
[1396] 27,35 3,26
[1398] 30,21 2,96
[1400] 32,32 2,77
[1402] 38,04 2,37
[1404] En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo G del Compuesto 1 se caracteriza por un patrón de Difracción de Rayos X de Potencia que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) y separación-d correspondiente (angstroms ± 0,2) de:
[1405] 2 theta separación-d
[1407] 5,4 16,5
[1409] 8,7 10,1
[1411] 12,8 6,9
[1413] 14,3 6,2
[1415] 15,0 5,9
[1417] 15,8 5,6
[1419] 16,6 5,3
[1421] 18,6 4,8
[1423] 19,8 4,5
[1425] 21,3 4,2
[1427] 22,3 4,0
[1429] 23,4 3,8
[1431] 25,3 3,5
[1433] 26,4 3,4
[1435] 27,4 3,3
[1436] 2 theta separación-d
[1438] 30.2 3,0
[1440] 32.3 2,8
[1442] 38,0 2,4
[1444] Forma cristalina Tipo H del Compuesto 1 (no reivindicada)
[1446] Una novedosa forma cristalina Tipo H del Compuesto 1 puede identificarse mediante un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 5,8, 14,7, 16,6, 20,0, 21,3 y 25,4. En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo H del Compuesto 1 puede identificarse mediante difracción de rayos X en polvo (XRPD), que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 5,8, 14,7, 16,6, 20,0, 21,3, y 25,4, correspondientes a la separación-d (angstroms ± 0,2) de 15,3, 6,0, 5,4, 4,4, 4,2, y 3,5, respectivamente.
[1448] En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo H del Compuesto 1 se caracteriza por una Difracción de Rayos X de Potencia que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de:
[1450] 5,8
[1452] 8.4
[1454] 11.5
[1456] 12.4
[1458] 13.1
[1460] 13.7
[1462] 14.7
[1464] 14.9
[1466] 16,0
[1468] 16.2
[1470] 16.6
[1472] 16.9
[1474] 17.3
[1476] 17.7
[1478] 18.3
[1480] 19.5
[1482] 20,0
[1484] 21.3
[1486] 21.9
[1488] 23.1
[1490] 23.6
[1492] 23.9
[1494] 24.4
[1496] 24.9
[1498] 25.1
[1500] 25.4
[1502] 26.2
[1504] 27.4
[1506] 28,1
[1508] 28.4
[1510] 29.3
[1512] 29.7
[1514] 30.4
[1516] 31.0
[1518] 32.7
[1520] 33.4
[1522] 34.1
[1524] 34.8
[1526] 35.5
[1528] 35.8
[1530] 36.4
[1532] 37.1
[1534] 38.5
[1536] En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo H del Compuesto 1 se caracteriza por un patrón de Difracción de Rayos X de Potencia que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) y separación-d correspondiente (angstroms ± 0,2) de:
[1537] Control Pos. separación-d [A]
[1538] [°2Th.]
[1540] 5,8 15,3
[1542] 8,4 10,5
[1544] 11,5 7,7
[1546] 12,4 7,2
[1548] 13,1 6,8
[1550] 13,7 6,5
[1552] 14,7 6,0
[1554] 14,9 5,9
[1556] 16,0 5,6
[1558] 16,2 5,5
[1560] 16,6 5,4
[1562] 16,9 5,3
[1564] 17,3 5,1
[1566] 17,7 5,0
[1568] 18,3 4,8
[1570] 19,5 4,6
[1572] 20,0 4,4
[1574] 21,3 4,2
[1576] 21,9 4,1
[1578] 23,1 3,9
[1580] 23,6 3,8
[1582] 23,9 3,7
[1584] 24,4 3,7
[1586] 24,9 3,6
[1588] 25,1 3,5
[1590] 25,4 3,5
[1592] 26,2 3,4
[1594] 27,4 3,3
[1596] 28,1 3,2
[1598] 28,4 3,1
[1600] 29,3 3,0
[1602] 29,7 3,0
[1604] 30,4 2,9
[1606] 31,0 2,9
[1608] 32,7 2,7
[1610] 33,4 2,7
[1612] 34,1 2,6
[1614] 34,8 2,6
[1616] 35,5 2,5
[1618] 35,8 2,5
[1620] 36,4 2,5
[1622] 37,1 2,4
[1624] 38,5 2,3
[1626] Forma cristalina Tipo I del Compuesto 1 (no reivindicada)
[1628] Una novedosa forma cristalina Tipo I del Compuesto 1 puede identificarse mediante un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 5,2, 14,6, 15,5, 20,2 y 21,1. En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo I del Compuesto 1 puede identificarse mediante difracción de rayos X en polvo (XRPD), que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 5,2, 14,6, 15,5, 20,2, y 21,1, correspondientes a la separación-d (angstroms ± 0,2) de 17,1, 6,1, 5,7, 4,4, y 4,2, respectivamente.
[1630] En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo I del Compuesto 1 se caracteriza por una Difracción de Rayos X de Potencia que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de:
[1632] 5,2
[1634] 8,8
[1636] 10,3
[1638] 12,6
[1640] 14,6
[1642] 15,5
[1644] 16,1
[1645] 16.3
[1647] 16,6
[1649] 17.1
[1651] 17.6
[1653] 18.7
[1655] 18.9
[1657] 20.2
[1659] 20.5
[1661] 20.7
[1663] 21,1
[1665] 21.5
[1667] 22,0
[1669] 22.3
[1671] 23.7
[1673] 24.8
[1675] 25.2
[1677] 26,0
[1679] 26.3
[1681] 26.5
[1683] 26.8
[1685] 27.0
[1687] 27.5
[1689] 27,7
[1691] 28.1
[1693] 29.6
[1695] 30.0
[1697] 30.4
[1699] 31,3
[1701] 32.0
[1703] 32.5
[1705] 33.2
[1707] 34.0
[1709] 34.6
[1711] 36.9
[1713] 38.2
[1715] 38.9
[1717] 39,5
[1719] En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo I del Compuesto 1 se caracteriza por un patrón de Difracción de Rayos X de Potencia que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) y separación-d correspondiente (angstroms ± 0,2) de:
[1720] Control Pos. separación-d [A]
[1721] [°2Th.]
[1723] 5,2 17,1
[1725] 8,8 10,1
[1727] 10,3 8,6
[1729] 12,6 7,0
[1731] 14,6 6,1
[1733] 15,5 5,7
[1735] 16,1 5,5
[1737] 16,3 5,4
[1739] 16,6 5,3
[1741] 17,1 5,2
[1743] 17,6 5,0
[1745] 18,7 4,7
[1747] 18,9 4,7
[1749] 20,2 4,4
[1751] 20,5 4,3
[1753] 20,7 4,3
[1755] 21,1 4,2
[1757] 21,5 4,1
[1759] 22,0 4,0
[1761] 22,3 4,0
[1763] 23,7 3,8
[1764] Control Pos. separación-d [A]
[1765] [°2Th.]
[1767] 24,8 3,6
[1769] 25,2 3,5
[1771] 26,0 3,4
[1773] 26,3 3,4
[1775] 26,5 3,4
[1777] 26,8 3,3
[1779] 27,0 3,3
[1781] 27,5 3,2
[1783] 27,7 3,2
[1785] 28,1 3,2
[1787] 29,6 3,0
[1789] 30,0 3,0
[1791] 30,4 2,9
[1793] 31,3 2,9
[1795] 32,0 2,8
[1797] 32,5 2,8
[1799] 33,2 2,7
[1801] 34,0 2,6
[1803] 34,6 2,6
[1805] 36,9 2,4
[1807] 38,2 2,4
[1809] 38,9 2,3
[1811] 39,5 2,3
[1813] Forma cristalina Tipo J del Compuesto 1 (no reivindicada)
[1815] Una novedosa forma cristalina Tipo J del Compuesto 1 puede identificarse mediante un patrón de Difracción de Rayos X en Polvo (XRPD) que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 4,5, 5,7, 22,8, 23,1 y 24,5. En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo J del Compuesto 1 puede identificarse mediante difracción de rayos X en polvo (XRPD), que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 4,5, 5,7, 22,8, 23,1, y 24,5, correspondientes a la separación-d (angstroms ± 0,2) de 19,5, 15,4, 3,9, 3,8, y 3,6, respectivamente.
[1817] En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo J del Compuesto 1 se caracteriza por una Difracción de Rayos X de Potencia que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de:
[1819] 4.5
[1821] 5.7
[1823] 7.1
[1825] 7.7
[1827] 9.1
[1829] 10.5
[1831] 11,2
[1833] 11.7
[1835] 12.3
[1837] 12,9
[1839] 14.3
[1841] 14.5
[1843] 15.4
[1845] 15.7
[1847] 16.3
[1849] 17.3
[1851] 18.3
[1853] 18.7
[1855] 19.3
[1857] 19.6
[1859] 20.5
[1861] 21,2
[1863] 21.5
[1865] 22.8
[1867] 23.1
[1869] 23.6
[1871] 24.1
[1872] 24,5
[1874] 25.2
[1876] 25,9
[1878] 26,4
[1880] 27,8
[1882] 29.3
[1884] 36,2
[1886] 37,0
[1888] En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo J del Compuesto 1 se caracteriza por un patrón de Difracción de Rayos X de Potencia que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) y separación-d correspondiente (angstroms ± 0,2) de:
[1889] Control Pos. separación-d [A]
[1890] [°2Th.]
[1892] 4,5 19,5
[1894] 5,7 15,4
[1896] 7,1 12,7
[1898] 7,7 11,5
[1900] 9,1 9,7
[1902] 10,5 8,4
[1904] 11,2 7,9
[1906] 11,7 7,5
[1908] 12,3 7,2
[1910] 12,9 6,8
[1912] 14,3 6,2
[1914] 14,5 6,1
[1916] 15,4 5,8
[1918] 15,7 5,7
[1920] 16,3 5,4
[1922] 17,3 5,1
[1924] 18,3 4,9
[1926] 18,7 4,7
[1928] 19,3 4,6
[1930] 19,6 4,5
[1932] 20,5 4,3
[1934] 21,2 4,2
[1936] 21,5 4,1
[1938] 22,8 3,9
[1940] 23,1 3,8
[1942] 23,6 3,8
[1944] 24,1 3,7
[1946] 24,5 3,6
[1948] 25,2 3,5
[1950] 25,9 3,4
[1952] 26,4 3,4
[1954] 27,8 3,2
[1956] 29,3 3,0
[1958] 36,2 2,5
[1960] 37,0 2,4
[1962] Forma cristalina Tipo K del Compuesto 1 (no reivindicada)
[1964] Una novedosa forma cristalina Tipo K del Compuesto 1 puede identificarse mediante un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 4,6, 15,4, 15,6, 16,1, 23,2 y 27,4. En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo K del Compuesto 1 puede identificarse mediante difracción de rayos X en polvo (XRPD), que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 4,6, 15,4, 15,6, 16,1, 23,2, y 27,4, correspondientes a la separación-d (angstroms ± 0,2) de 19,2, 5,7, 5,7, 5,5, 3,8, y 3,3, respectivamente.
[1966] En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo K del Compuesto 1 se caracteriza por una Difracción de Rayos X de Potencia que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de:
[1968] 4,6
[1970] 9,3
[1971] 10,1
[1973] 12.9
[1975] 13.9
[1977] 14.7
[1979] 15,4
[1981] 15.6
[1983] 16,1
[1985] 17.8
[1987] 18.3
[1989] 18.6
[1991] 19.3
[1993] 20,0
[1995] 20.7
[1997] 21,6
[1999] 21.9
[2001] 22.9
[2003] 23.2
[2005] 24.4
[2007] 25.0
[2009] 25.5
[2011] 26.0
[2013] 27,4
[2015] 28.8
[2017] 29.2
[2019] 30.7
[2021] 31,1
[2023] 32.7
[2025] 36.3
[2027] En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo K del Compuesto 1 se caracteriza por un patrón de Difracción de Rayos X de Potencia que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) y separación-d correspondiente (angstroms ± 0,2) de:
[2028] Control Pos. separación-d [A]
[2029] [°2Th.]
[2031] 4,6 19,2
[2033] 9,3 9,5
[2035] 10,1 8,7
[2037] 12,9 6,8
[2039] 13,9 6,4
[2041] 14,7 6,0
[2043] 15,4 5,7
[2045] 15,6 5,7
[2047] 16,1 5,5
[2049] 17,8 5,0
[2051] 18,3 4,9
[2053] 18,6 4,8
[2055] 19,3 4,6
[2057] 20,0 4,4
[2059] 20,7 4,3
[2061] 21,6 4,1
[2063] 21,9 4,1
[2065] 22,9 3,9
[2067] 23,2 3,8
[2069] 24,4 3,6
[2071] 25,0 3,6
[2073] 25,5 3,5
[2075] 26,0 3,4
[2077] 27,4 3,3
[2079] 28,8 3,1
[2081] 29,2 3,1
[2083] 30,7 2,9
[2085] 31,1 2,9
[2087] 32,7 2,7
[2089] 36,3 2,5
[2090] Forma cristalina Tipo L del Compuesto 1 (no reivindicada)
[2092] Una novedosa forma cristalina Tipo L del Compuesto 1 puede identificarse mediante un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 5,9, 11,9, 17,8, 21,6, 23,9 y 36,1. En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo L del Compuesto 1 puede identificarse mediante difracción de rayos X en polvo (XRPD), que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 5,9, 11,9, 17,8, 21,6, 23,9 y 36,1, correspondientes a la separación-d (angstroms ± 0,2) de 14,9, 7,5, 5,0, 4,1, 3,7 y 2,5, respectivamente.
[2094] En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo L del Compuesto 1 se caracteriza por una Difracción de Rayos X de Potencia que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de:
[2096] 5.9
[2098] 8,4
[2100] 11.9
[2102] 13.3
[2104] 14.7
[2106] 15.0
[2108] 16,2
[2110] 16.7
[2112] 16.9
[2114] 17.8
[2116] 18.9
[2118] 20.4
[2120] 21,2
[2122] 21,6
[2124] 22,2
[2126] 23.9
[2128] 24.6
[2130] 25.5
[2132] 25.7
[2134] 26.1
[2136] 26.8
[2138] 28,1
[2140] 28,8
[2142] 29.9
[2144] 30.6
[2146] 31.9
[2148] 32,4
[2150] 33.6
[2152] 34,2
[2154] 35.6
[2156] 36.1
[2158] 38.2
[2160] En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo L del Compuesto 1 se caracteriza por un patrón de Difracción de Rayos X de Potencia que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) y separación-d correspondiente (angstroms ± 0,2) de:
[2161] Control Pos. separación-d [A]
[2162] [°2Th.]
[2164] 5,9 14,9
[2166] 8,4 10,5
[2168] 11,9 7,5
[2170] 13,3 6,6
[2172] 14,7 6,0
[2174] 15,0 5,9
[2176] 16,2 5,5
[2178] 16,7 5,3
[2180] 16,9 5,2
[2182] 17,8 5,0
[2184] 18,9 4,7
[2186] 20,4 4,4
[2188] 21,2 4,2
[2189] Control Pos. separación-d [A]
[2190] [°2Th.]
[2192] 21,6 4,1
[2194] 22,2 4,0
[2196] 23,9 3,7
[2198] 24,6 3,6
[2200] 25,5 3,5
[2202] 25,7 3,5
[2204] 26,1 3,4
[2206] 26,8 3,3
[2208] 28,1 3,2
[2210] 28,8 3,1
[2212] 29,9 3,0
[2214] 30,6 2,9
[2216] 31,9 2,8
[2218] 32,4 2,8
[2220] 33,6 2,7
[2222] 34,2 2,6
[2224] 35,6 2,5
[2226] 36,1 2,5
[2228] 38,2 2,4
[2230] Forma cristalina Tipo M del Compuesto 1 (no reivindicada)
[2232] Una novedosa forma cristalina Tipo M del Compuesto 1 puede identificarse mediante un patrón de difracción de rayos X en polvo (XRPD) que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 4,5, 5,8, 9,7, 15,6, 21,9 y 26,7. En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo M del Compuesto 1 puede identificarse mediante difracción de rayos X en polvo (XRPD), que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de 4,5, 5,8, 9,7, 15,6, 21,9, y 26,7, correspondientes a la separación-d (angstroms ± 0,2) de 19,5, 15,3, 9,1, 5,7, 4,1, y 3,3, respectivamente.
[2234] En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo M del Compuesto 1 se caracteriza por una Difracción de Rayos X de Potencia que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) de:
[2236] 4.5
[2238] 5,8
[2240] 6,1
[2242] 8.7
[2244] 9.0
[2246] 9.7
[2248] 12.3
[2250] 13.1
[2252] 13.7
[2254] 14.5
[2256] 15.1
[2258] 15.6
[2260] 16.8
[2262] 17.4
[2264] 18.0
[2266] 18.5
[2268] 19.5
[2270] 20,0
[2272] 21.4
[2274] 21.9
[2276] 22.3
[2278] 22.9
[2280] 23.3
[2282] 23.5
[2284] 24.1
[2286] 25.0
[2288] 25,8
[2290] 26.3
[2292] 26.7
[2294] 27.8
[2296] 28.1
[2297] 29,4
[2299] 30,8
[2301] 31.7
[2303] 33,0
[2305] 35,3
[2307] 37.8
[2309] 38,6
[2311] En algunas modalidades, la forma cristalina Tipo M del Compuesto 1 se caracteriza por un patrón de Difracción de Rayos X de Potencia que tiene una o más difracciones características en ángulos (2 theta ± 0,2) y separación-d correspondiente (angstroms ± 0,2) de:
[2312] Control Pos. separación-d [A]
[2313] [°2Th.]
[2315] 4,5 19,5
[2317] 5,8 15,3
[2319] 6,1 14,4
[2321] 8,7 10,2
[2323] 9,0 9,9
[2325] 9,7 9,1
[2327] 12,3 7,2
[2329] 13,1 6,8
[2331] 13,7 6,4
[2333] 14,5 6,1
[2335] 15,1 5,9
[2337] 15,6 5,7
[2339] 16,8 5,3
[2341] 17,4 5,1
[2343] 18,0 4,9
[2345] 18,5 4,8
[2347] 19,5 4,5
[2349] 20,0 4,4
[2351] 21,4 4,1
[2353] 21,9 4,1
[2355] 22,3 4,0
[2357] 22,9 3,9
[2359] 23,3 3,8
[2361] 23,5 3,8
[2363] 24,1 3,7
[2365] 25,0 3,6
[2367] 25,8 3,5
[2369] 26,3 3,4
[2371] 26,7 3,3
[2373] 27,8 3,2
[2375] 28,1 3,2
[2377] 29,4 3,0
[2379] 30,8 2,9
[2381] 31,7 2,8
[2383] 33,0 2,7
[2385] 35,3 2,5
[2387] 37,8 2,4
[2389] 38,6 2,3
[2391] Composiciones farmacéuticas que comprenden la forma cristalina del Compuesto 1 (no reivindicada)
[2393] En algunas modalidades, la presente descripción proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquier forma sólida cristalina (Tipo A, Tipo B, Tipo C, Tipo D, Tipo E, Tipo F o Tipo G) del Compuesto 1 como se analizó anteriormente, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas modalidades, la presente descripción proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquier forma sólida cristalina (Tipo A, Tipo B, Tipo C, Tipo D, Tipo E, Tipo F, Tipo G, Tipo H, Tipo I, Tipo J, Tipo K, Tipo L o Tipo M) del Compuesto 1 como se analizó anteriormente, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas modalidades, la presente descripción proporciona una composición farmacéutica que comprende cualquier forma sólida cristalina (Tipo A, Tipo B, Tipo C, Tipo D, Tipo E, Tipo F o Tipo G) del Compuesto 1 como se analizó anteriormente, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas modalidades, la presente descripción proporciona una composición farmacéutica que comprende cualquier forma sólida cristalina (Tipo A, Tipo B, Tipo C, Tipo D, Tipo E, Tipo F, Tipo G, Tipo H, Tipo I, Tipo J, Tipo K, Tipo L o Tipo M) del Compuesto 1 como se analizó anteriormente, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas modalidades, la composición farmacéutica es para la administración oral.
[2394] En algunas modalidades, la presente descripción proporciona una composición farmacéutica que comprende cualquier forma sólida cristalina (Tipo A, Tipo B, Tipo C, Tipo D, Tipo E, Tipo F o Tipo G) del Compuesto 1 como se analizó anteriormente, y que tiene un contenido de agua de aproximadamente 0,5-5,0 % en peso, preferentemente aproximadamente 1,0-4,5 % en peso, con mayor preferencia aproximadamente 1,5-4,0 % en peso, aún con mayor preferencia aproximadamente 2,0-3,5 % en peso, aún con mayor preferencia aproximadamente 2,5-3,0 % en peso con relación al peso de la composición farmacéutica. En algunas modalidades, la presente descripción proporciona una composición farmacéutica que comprende cualquier forma sólida cristalina (Tipo A, Tipo B, Tipo C, Tipo D, Tipo E, Tipo F, Tipo G, Tipo H, Tipo I, Tipo J, Tipo K, Tipo L o Tipo M) del Compuesto 1 como se analizó anteriormente, y que tiene un contenido de agua de aproximadamente 0,5-5,0 % en peso, preferentemente aproximadamente 1,0-4,5 % en peso, con mayor preferencia aproximadamente 1,5-4,0 % en peso, aún con mayor preferencia aproximadamente 2,0-3,5 % en peso, aún con mayor preferencia aproximadamente 2,5-3,0 % en peso con relación al peso de la composición farmacéutica. En algunas modalidades, la presente descripción proporciona una composición farmacéutica que comprende cualquier forma sólida cristalina (Tipo A, Tipo B, Tipo C, Tipo D, Tipo E, Tipo F o Tipo G) del Compuesto 1 como se analizó anteriormente, y que tiene un contenido de agua en una cantidad seleccionada de los siguientes intervalos: aproximadamente 0,5-1,0 % en peso, aproximadamente 1,0-1,5 % en peso, aproximadamente 1,5-2,0 % en peso, aproximadamente 2,5-3,0 % en peso, aproximadamente 3,0-3,5 % en peso, aproximadamente 3,5-4,0 % en peso, aproximadamente 4,0-4,5 % en peso y aproximadamente 4,5-5,0 % en peso con relación al peso de la composición farmacéutica. En algunas modalidades, la presente descripción proporciona una composición farmacéutica que comprende cualquier forma sólida cristalina (Tipo A, Tipo B, Tipo C, Tipo D, Tipo E, Tipo F, Tipo G, Tipo H, Tipo I, Tipo J, Tipo K, Tipo L o Tipo M) del Compuesto 1 como se analizó anteriormente, y que tiene un contenido de agua en una cantidad seleccionada de los siguientes intervalos: aproximadamente 0,5-1,0 % en peso, aproximadamente 1,0-1,5 % en peso, aproximadamente 1,5-2,0 % en peso, aproximadamente 2,5-3,0 % en peso, aproximadamente 3,0-3,5 % en peso, aproximadamente 3,5-4,0 % en peso, aproximadamente 4,0-4,5 % en peso y aproximadamente 4,5-5,0 % en peso con relación al peso de la composición farmacéutica. En algunas modalidades, la presente descripción proporciona una composición farmacéutica que comprende cualquier forma sólida cristalina (Tipo A, Tipo B, Tipo C, Tipo D, Tipo E, Tipo F o Tipo G) del Compuesto 1 como se analizó anteriormente, y que tiene un contenido de agua en una cantidad seleccionada del porcentaje en peso: aproximadamente 0,5 % en peso, aproximadamente 1,0 % en peso, aproximadamente 1,5 % en peso, aproximadamente 2,0 % en peso, aproximadamente 2,5 % en peso, aproximadamente 3,0 % en peso, aproximadamente 3,5 % en peso, aproximadamente 4,0 % en peso, aproximadamente 4,5 % en peso y aproximadamente 5,0 % en peso con relación al peso de la composición farmacéutica. En algunas modalidades, la presente descripción proporciona una composición farmacéutica que comprende cualquier forma sólida cristalina (Tipo A, Tipo B, Tipo C, Tipo D, Tipo E, Tipo F, Tipo G, Tipo H, Tipo I, Tipo J, Tipo K, Tipo L o Tipo M) del Compuesto 1 como se analizó anteriormente, y que tiene un contenido de agua en una cantidad seleccionada del porcentaje en peso: aproximadamente 0,5 % en peso, aproximadamente 1,0 % en peso, aproximadamente 1,5 % en peso, aproximadamente 2,0 % en peso, aproximadamente 2,5 % en peso, aproximadamente 3,0 % en peso, aproximadamente 3,5 % en peso, aproximadamente 4,0 % en peso, aproximadamente 4,5 % en peso y aproximadamente 5,0 % en peso con relación al peso de la composición farmacéutica.
[2396] En algunas modalidades, la presente descripción proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de la forma cristalina Tipo A del Compuesto 1, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas modalidades, la presente descripción proporciona una composición farmacéutica que comprende la forma cristalina Tipo A del Compuesto 1, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas modalidades, la composición farmacéutica es para la administración oral. En algunas modalidades, la composición farmacéutica está sustancialmente libre de otras formas cristalinas del Compuesto 1. En algunas modalidades, la composición farmacéutica está sustancialmente libre de Compuesto 1.
[2397] En algunas modalidades, la presente descripción proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de la forma cristalina Tipo B del Compuesto 1, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas modalidades, la presente descripción proporciona una composición farmacéutica que comprende la forma cristalina Tipo B del Compuesto 1, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas modalidades, la composición farmacéutica es para la administración oral. En algunas modalidades, la composición farmacéutica está sustancialmente libre de otras formas cristalinas del Compuesto 1. En algunas modalidades, la composición farmacéutica está sustancialmente libre de Compuesto 1.
[2398] En algunas modalidades, la presente descripción proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de la forma cristalina Tipo C del Compuesto 1, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas modalidades, la presente descripción proporciona una composición farmacéutica que comprende la forma cristalina Tipo C del Compuesto 1, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas modalidades, la composición farmacéutica es para la administración oral.
[2399] En algunas modalidades, la composición farmacéutica está sustancialmente libre de otras formas cristalinas del Compuesto 1. En algunas modalidades, la composición farmacéutica está sustancialmente libre de Compuesto 1. En algunas modalidades, la presente descripción proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de la forma cristalina Tipo D del Compuesto 1, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas modalidades, la presente descripción proporciona una composición farmacéutica que comprende la forma cristalina Tipo D del Compuesto 1, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas modalidades, la composición farmacéutica es para la administración oral. En algunas modalidades, la composición farmacéutica está sustancialmente libre de otras formas cristalinas del Compuesto 1. En algunas modalidades, la composición farmacéutica está sustancialmente libre de Compuesto 1. En algunas modalidades, la presente descripción proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de la forma cristalina Tipo E del Compuesto 1, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas modalidades, la presente descripción proporciona una composición farmacéutica que comprende la forma cristalina Tipo E del Compuesto 1, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas modalidades, la composición farmacéutica es para la administración oral. En algunas modalidades, la composición farmacéutica está sustancialmente libre de otras formas cristalinas del Compuesto 1. En algunas modalidades, la composición farmacéutica está sustancialmente libre de Compuesto 1. En algunas modalidades, la presente descripción proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de la forma cristalina Tipo F del Compuesto 1, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas modalidades, la presente descripción proporciona una composición farmacéutica que comprende la forma cristalina Tipo F del Compuesto 1, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas modalidades, la composición farmacéutica es para la administración oral. En algunas modalidades, la composición farmacéutica está sustancialmente libre de otras formas cristalinas del Compuesto 1. En algunas modalidades, la composición farmacéutica está sustancialmente libre de Compuesto 1. En algunas modalidades, la presente descripción proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de la forma cristalina Tipo G del Compuesto 1, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas modalidades, la presente descripción proporciona una composición farmacéutica que comprende la forma cristalina Tipo G del Compuesto 1, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas modalidades, la composición farmacéutica es para la administración oral. En algunas modalidades, la composición farmacéutica está sustancialmente libre de otras formas cristalinas del Compuesto 1. En algunas modalidades, la composición farmacéutica está sustancialmente libre de Compuesto 1. En algunas modalidades, la presente descripción proporciona una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina del Compuesto 1. En algunas modalidades, una composición farmacéutica comprende una forma cristalina del Compuesto 1 y una forma amorfa del Compuesto 1, en donde la forma amorfa del Compuesto 1 está presente en una cantidad seleccionada de los siguientes intervalos: aproximadamente 90 a aproximadamente 99 %, aproximadamente 80 a aproximadamente 89 %, aproximadamente 70 a aproximadamente 79 %, aproximadamente 60 a aproximadamente 69 %, aproximadamente 50 a aproximadamente 59 %, aproximadamente 40 a aproximadamente 49 %, aproximadamente 30 a aproximadamente 39 %, aproximadamente 20 a aproximadamente 29 %, aproximadamente 10 a aproximadamente 19 %, aproximadamente 1 a aproximadamente 9 % y aproximadamente 0 a aproximadamente 0,99 %. En algunas modalidades, una composición farmacéutica que comprende una forma cristalina del Compuesto 1 está sustancialmente libre de Compuesto 1.
[2400] En algunas modalidades, la presente descripción proporciona una composición farmacéutica que comprende el Compuesto 1 y su enantiómero (“Compuesto 2”). En algunas modalidades, una composición farmacéutica comprende el Compuesto 1 y su enantiómero Compuesto 2, en donde el Compuesto 1 tiene un exceso enantiómero seleccionado de los siguientes intervalos: al menos aproximadamente 99 %, al menos aproximadamente 95 %, al menos aproximadamente 90 %, al menos aproximadamente 80 %, aproximadamente 90 a aproximadamente 99 %, aproximadamente 80 a aproximadamente 89 %, aproximadamente 70 a aproximadamente 79 %, aproximadamente 60 a aproximadamente 69 %, aproximadamente 50 a aproximadamente 59 %, aproximadamente 40 a aproximadamente 49 %, aproximadamente 30 a aproximadamente 39 %, aproximadamente 20 a aproximadamente 29 %, aproximadamente 10 a aproximadamente 19 % y aproximadamente 1 a aproximadamente 9 % y aproximadamente 0 a aproximadamente 0,99 %. En algunas modalidades, una composición farmacéutica comprende el Compuesto 1 y su enantiómero Compuesto 2, en donde el porcentaje en peso del Compuesto 1 con relación al peso total del Compuesto 1 y Compuesto 2 está en un porcentaje seleccionado de los siguientes intervalos: aproximadamente 90 a aproximadamente 99 %, aproximadamente 80 a aproximadamente 89 %, aproximadamente 70 a aproximadamente 79 %, aproximadamente 60 a aproximadamente 69 %, aproximadamente 50 a aproximadamente 59 %, aproximadamente 40 a aproximadamente 49 %, aproximadamente 30 a aproximadamente 39 %, aproximadamente 20 a aproximadamente 29 %, aproximadamente 10 a aproximadamente 19 %, aproximadamente 1 a aproximadamente 9 % y aproximadamente 0 a aproximadamente 0,99 %.
[2401] Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente descripción pueden comprender un portador farmacéuticamente aceptable o uno o más excipientes. En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas descritas en la presente descripción pueden proporcionarse en un contenedor de forma de dosificación unitaria (por ejemplo, en un vial o bolsa, o similar). En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas descritas en la presente descripción pueden proporcionarse en una forma de dosificación oral. En algunas modalidades, una forma de dosificación oral es un comprimido.
[2403] Dispersión sólida amorfa que comprende el compuesto 1
[2405] La presente descripción también proporciona una dispersión sólida amorfa que comprende el Compuesto 1:
[2408]
[2411] y un polímero. De acuerdo con las reivindicaciones, el polímero se selecciona del grupo que consiste en hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), acetato de hidroxipropilmetilcelulosa succinato (HPMC AS), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP), hidroxipropilcelulosa (HPC), etilcelulosa, acetato de celulosa ftalato, polivinilpirrolidona (PVP), y una de sus combinaciones, y en donde la relación en peso del Compuesto 1 al polímero está en el intervalo de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:3.
[2413] Varias cantidades del Compuesto 1 y el polímero pueden usarse en la dispersión sólida amorfa. Como se reivindicó, la relación en peso del Compuesto 1 al polímero en la dispersión sólida amorfa está en un intervalo de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:3. En algunas modalidades, la relación en peso del Compuesto 1 al polímero en la dispersión sólida amorfa es de aproximadamente 1:3. En algunas modalidades, la relación en peso del Compuesto 1 al polímero en la dispersión sólida amorfa es de aproximadamente 1:1. En algunas modalidades, la relación en peso del Compuesto 1 a la dispersión sólida amorfa del polímero es de aproximadamente 1:3, aproximadamente 2:3, aproximadamente 1:1, aproximadamente 1,5:1, aproximadamente 2:1 o aproximadamente 3:1. En algunas modalidades, la relación en peso del Compuesto 1 al polímero en la dispersión sólida amorfa es de aproximadamente 1:3, aproximadamente 2:3, aproximadamente 1:1, aproximadamente 1,5:1 o aproximadamente 2:1.
[2415] En algunas modalidades, la dispersión sólida amorfa está libre o sustancialmente libre de Compuesto 1 cristalino. En algunas modalidades, los picos de difracción cristalina no son observables mediante el análisis de XRPD (Método D) de la dispersión sólida amorfa. En algunas modalidades, los picos de difracción cristalina no son observables mediante el análisis de XRPD (Método D) de la dispersión sólida amorfa. En algunas modalidades, una temperatura de transición vítrea única (T<g>) y no se observa endo-termia de fusión por análisis DSC (método B) de la dispersión sólida amorfa.
[2417] En algunas modalidades, la dispersión sólida amorfa es físicamente estable en el sentido de que permanece libre o sustancialmente libre de Compuesto 1 cristalino a lo largo del tiempo en estudios de estabilidad acelerada. En algunas modalidades, los picos de difracción cristalina no son observables mediante el análisis de XRPD (Método D) de la dispersión sólida amorfa después del almacenamiento en un contenedor como se describe en el Ejemplo 20 durante 5 meses a 2-8 °C y humedad relativa ambiente, 5 meses a 25 °C y 60 % de humedad relativa, 1 mes a 2-8 °C y humedad relativa ambiente, 1 mes a 25 °C y 60 % de humedad relativa, o 1 mes a 40 °C y 75 % de humedad relativa. En algunas modalidades, una temperatura de transición vítrea única (T<g>) y no se observa endoterma de fusión final mediante el análisis de DSC (método B) de la dispersión sólida amorfa después del almacenamiento en un contenedor como se describe en el Ejemplo 20 durante 5 meses a 2-8 °C y humedad relativa ambiente, 5 meses a 25 °C y 60 % de humedad relativa, 1 mes a 2-8 °C y humedad relativa ambiente, 1 mes a 25 °C y 60 % de humedad relativa, o 1 mes a 40 °C y 75 % de humedad relativa. En algunas modalidades, los picos de difracción cristalina no son observables mediante el análisis de XRPD (Método D) de la dispersión sólida amorfa después del almacenamiento en un vial sellado durante 1 semana a 60 °C, el almacenamiento en un vial sellado durante 2 semanas a 60 °C, el almacenamiento en un vial no sellado durante 1 semana a 25 °C y 60 % de humedad relativa, el almacenamiento en un vial no sellado durante 2 semanas a 25 °C y 60 % de humedad relativa, el almacenamiento en un vial no sellado durante 1 semana a 40 °C y 75 % de humedad relativa, el almacenamiento en un vial no sellado durante 2 semanas a 40 °C y 75 % de humedad relativa, el almacenamiento en un vial no sellado durante 1 semana a 60 °C y 75 % de humedad relativa, o el almacenamiento en un vial no sellado durante 2 semanas a 60 °C y 75 % de humedad relativa. En algunas modalidades, una temperatura de transición vítrea única (T<g>) y no se observa endoterma de fusión por análisis DSC (método B) de la dispersión sólida amorfa después del almacenamiento en un vial sellado durante 1 semana a 60 °C, almacenamiento en un vial sellado durante 2 semanas a 60 °C, almacenamiento en un vial no sellado durante 1 semana a 25 °C y 60 % de humedad relativa, almacenamiento en un vial no sellado durante 2 semanas a 25 °C y 60 % de humedad relativa, almacenamiento en un vial no sellado durante 1 semana a 40 °C y 75<%>de humedad relativa, almacenamiento en un vial no sellado durante 2 semanas a 40 °C y 75 % de humedad relativa, almacenamiento en un vial no sellado durante 1 semana a 60 °C y 75 % de humedad relativa, o almacenamiento en un vial no sellado durante 2 semanas a 60 °C y 75 % de humedad relativa.
[2419] En algunas modalidades, la dispersión sólida amorfa es altamente soluble, por ejemplo, el compuesto 1 se disuelve rápida y fácilmente en medios biorelevantes. En algunas modalidades, el Compuesto 1 tiene una concentración de al menos 150 |jg/ml, al menos 200 |jg/ml, al menos 250 |jg/ml, al menos 300 |jg/ml o al menos 350 |jg/ml después de 30 minutos en el experimento de solubilidad cinética descrito en el Ejemplo 23. En algunas modalidades, el compuesto 1 tiene una Cmáx de al menos 300 jig/ml, al menos 350 jig/ml, al menos 400 jig/ml, al menos 450 jig/ml, al menos 500 jig/ml, al menos 550 jig/ml, al menos 600 jig/ml, al menos 650 jig/ml o al menos 700 jig/ml en el experimento de solubilidad cinética descrito en el Ejemplo 23. En algunas modalidades, el Compuesto 1 tiene una concentración de al menos 200 |jg/ml, al menos 250 |jg/ml, al menos 300 |jg/ml, al menos 350 |jg/ml, al menos 400 |jg/ml, al menos 450 jig/ml, al menos 500 jig/ml, al menos 550 jig/ml, o al menos 600 jig/ml después de 4 horas en el experimento de solubilidad cinética descrito en el Ejemplo 23. En algunas modalidades, el Compuesto 1 tiene una concentración de al menos 150 jig/ml, al menos 200 jig/ml, al menos 250 jig/ml o al menos 300 jig/ml después de 16 horas en el experimento de solubilidad cinética descrito en el Ejemplo 23.
[2421] Composiciones farmacéuticas que comprenden una dispersión sólida amorfa del Compuesto 1
[2423] La presente descripción proporciona además una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una dispersión sólida amorfa que comprende el Compuesto 1, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas modalidades, la composición farmacéutica es para la administración oral.
[2424] En algunas modalidades, la presente descripción proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida amorfa que comprende el Compuesto 1, y que tiene un contenido de agua de aproximadamente 0,5-5,0 % en peso, preferentemente aproximadamente 1,0-4,5 % en peso, con mayor preferencia aproximadamente 1,5-4,0 % en peso, aún con mayor preferencia aproximadamente 2,0-3,5 % en peso, aún con mayor preferencia aproximadamente 2,5-3,0 % en peso con relación al peso de la composición farmacéutica. En algunas modalidades, la presente descripción proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida amorfa que comprende el Compuesto 1, y que tiene un contenido de agua en una cantidad seleccionada de los siguientes intervalos: aproximadamente 0,5-1,0 % en peso, aproximadamente 1,0-1,5 % en peso, aproximadamente 1,5-2,0 % en peso, aproximadamente 2,5-3,0 % en peso, aproximadamente 3,0-3,5 % en peso, aproximadamente 3,5-4,0 % en peso, aproximadamente 4,0-4,5 % en peso, y aproximadamente 4,5-5,0 % en peso con relación al peso de la composición farmacéutica. En algunas modalidades, la presente descripción proporciona una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida amorfa que comprende el Compuesto 1, y que tiene un contenido de agua en una cantidad seleccionada del porcentaje en peso: aproximadamente 0,5 % en peso, aproximadamente 1,0 % en peso, aproximadamente 1,5 % en peso, aproximadamente 2,0 % en peso, aproximadamente 2,5 % en peso, aproximadamente 3,0 % en peso, aproximadamente 3,5 % en peso, aproximadamente 4,0 % en peso, aproximadamente 4,5 % en peso y aproximadamente 5,0 % en peso con relación al peso de la composición farmacéutica.
[2426] En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 10 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 200 mg o aproximadamente 300 mg del Compuesto 1. En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 25 mg del Compuesto 1. En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 100 mg del Compuesto 1. En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende aproximadamente 200 mg del Compuesto 1.
[2428] Las composiciones farmacéuticas descritas en la presente descripción pueden comprender un portador farmacéuticamente aceptable o uno o más excipientes. En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas descritas en la presente descripción pueden proporcionarse en un contenedor de forma de dosificación unitaria (por ejemplo, en un vial o bolsa, o similar). En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas descritas en la presente descripción pueden proporcionarse en una forma de dosificación oral. En algunas modalidades, una forma de dosificación oral es un comprimido.
[2430] En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables que comprenden uno o más de un relleno, un aglutinante seco, un deslizante, un lubricante, un desintegrante y un agente de revestimiento de película. En algunas modalidades, el uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables comprenden un relleno, y el relleno comprende celulosa microcristalina. En algunas modalidades, el uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables comprenden un relleno, y el relleno comprende lactosa monohidratada. En algunas modalidades, el uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables comprenden un aglutinante seco, y el aglutinante seco comprende crospovidona. En algunas modalidades, el uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables comprenden un deslizante, y el deslizante comprende dióxido de silicio coloidal. En algunas modalidades, el uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables comprenden un lubricante, y el lubricante comprende estearato de magnesio. En algunas modalidades, el uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables comprenden un desintegrante, y el desintegrante comprende croscarmelosa de sodio. En algunas modalidades, el uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables comprenden un lubricante, y el lubricante comprende estearato de magnesio.
[2431] En algunas modalidades, una composición farmacéutica comprende un núcleo de comprimido. En algunas modalidades, el núcleo de comprimido comprende una porción intragranular que comprende la dispersión sólida amorfa, y una porción extragranular mezclada con la porción intragranular. En algunas modalidades, una composición farmacéutica comprende además un recubrimiento dispuesto sobre el núcleo de comprimido.
[2432] Varias cantidades del Compuesto 1 con relación al núcleo de comprimido puede usarse en una composición farmacéutica que comprende una dispersión sólida amorfa que comprende el Compuesto 1. En algunas modalidades, la dispersión sólida amorfa que comprende el Compuesto 1 puede ser aproximadamente 10 % en peso, aproximadamente 20 % en peso, aproximadamente 30 % en peso, aproximadamente 40 % en peso, aproximadamente 50 % en peso, aproximadamente 60 % en peso, aproximadamente 70 % en peso, aproximadamente 80 % en peso o aproximadamente 90 % en peso del núcleo de comprimido. En algunas modalidades, la dispersión sólida amorfa que comprende el Compuesto 1 es al menos aproximadamente 30 % en peso del núcleo de comprimido. En algunas modalidades, la dispersión sólida amorfa que comprende el Compuesto 1 es al menos aproximadamente 50 % en peso del núcleo de comprimido. En algunas modalidades, la dispersión sólida amorfa que comprende el Compuesto 1 es al menos aproximadamente 60 % en peso del núcleo de comprimido. En algunas modalidades, la dispersión sólida amorfa que comprende el Compuesto 1 es aproximadamente 50 % en peso del núcleo de comprimido. En algunas modalidades, la dispersión sólida amorfa que comprende el Compuesto 1 es de aproximadamente 50 a aproximadamente 70 % en peso del núcleo de comprimido. En algunas modalidades, la dispersión sólida amorfa que comprende el Compuesto 1 es de aproximadamente 60 a aproximadamente 65 % en peso del núcleo de comprimido.
[2433] En algunas modalidades, la porción intragranular comprende además uno o más de un relleno, un aglutinante seco, un deslizante y un lubricante. En algunas modalidades, la porción granular adicional comprende además uno o más de un relleno, un desintegrante y un lubricante.
[2434] En algunas^modalidades el núcleo de com rimido tiene los si uientes com onentes:
[2437]
[2440] En algunas^modalidades el núcleo de com rimido tiene los si uientes com onentes:
[2443]
[2447]
[2448]
[2451] n li l n l m rimi i n l i i n m n n
[2454]
[2457] En algunas modalidades, la forma de dosificación oral de Compuesto 1 puede ser un comprimido que comprende un total de aproximadamente 10-35 % en peso de Compuesto 1, con una dosis total de aproximadamente 100 mg o 200 mg, y un peso total de menos de aproximadamente 800 mg. En una modalidad, un comprimido que tiene una composición descrita en una tabla anterior comprende aproximadamente 50 % de un API formado como una dispersión sólida amorfa del Compuesto 1 obtenido de un proceso SDD 1:3 descrito en los ejemplos más abajo (por ejemplo, aproximadamente 12,5 % del Compuesto 1 en el comprimido). En una modalidad, un comprimido que tiene una composición descrita en una tabla anterior comprende aproximadamente 30 % de un API formado como una dispersión sólida amorfa del Compuesto 1 obtenido de un proceso SDD 1:1 descrito en los ejemplos más abajo (por ejemplo, aproximadamente 15 % del Compuesto 1 en el comprimido, con un total de aproximadamente 100 mg del Compuesto 1 en el comprimido). En una modalidad, un comprimido que tiene una composición descrita en una tabla anterior comprende aproximadamente 62 % de un API formado como una dispersión sólida amorfa del Compuesto 1 obtenido de un proceso SDD 1:1 descrito en los ejemplos más abajo (por ejemplo, aproximadamente 31 % del Compuesto 1 en el comprimido, con un total de aproximadamente 200 mg del Compuesto 1 en el comprimido) Métodos para preparar dispersiones sólidas amorfas del Compuesto 1
[2458] La presente descripción también proporciona un método para preparar una dispersión sólida amorfa que comprende el Compuesto 1:
[2461]
[2464] proporcionar una mezcla, y secar por aspersión la mezcla para proporcionar una dispersión sólida amorfa que comprende el Compuesto 1.
[2465] Como se reivindicó, el polímero usado en el método se selecciona del grupo que consiste en hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), acetato de succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC AS), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP), hidroxipropilcelulosa (HPC), etilcelulosa, acetato de ftalato de celulosa, polivinilpirrolidona (PVP), y una de sus combinaciones, y en donde la relación en peso del Compuesto 1 a polímero está en el intervalo de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:3.
[2466] Como se reivindicó, la relación en peso del Compuesto 1 al polímero usado en el método para preparar la dispersión sólida amorfa está en un intervalo de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:3. En algunas modalidades, la relación en peso del Compuesto 1 al polímero usado en el método para preparar la dispersión sólida amorfa es aproximadamente 1:3. En algunas modalidades, la relación en peso del Compuesto 1 al polímero usado en el método para preparar la dispersión sólida amorfa es aproximadamente 1:1. En algunas modalidades, la relación en peso del Compuesto 1 al polímero usado en el método para preparar la dispersión sólida amorfa es aproximadamente 1:3, aproximadamente 2:3, aproximadamente 1:1, aproximadamente 1,5:1, aproximadamente 2:1 o aproximadamente 3:1. En algunas modalidades, la relación en peso del Compuesto 1 al polímero usado en el método para preparar la dispersión sólida amorfa es aproximadamente 1:3, aproximadamente 2:3, aproximadamente 1:1, aproximadamente 1,5:1 o aproximadamente 2:1.
[2467] Pueden usarse varios solventes en el método para preparar la dispersión sólida amorfa. En algunas modalidades, el solvente es diclorometano y metanol.
[2468] La presente descripción proporciona además un producto preparado mediante un proceso que comprende mezclar el Compuesto 1, un polímero y un solvente para proporcionar una mezcla, y secar por aspersión la mezcla para proporcionar una dispersión sólida amorfa que comprende el Compuesto 1
[2471]
[2474] En algunas modalidades, el polímero usado en el proceso se selecciona del grupo que consiste en hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC AS), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP), hidroxipropilcelulosa (HPC), etilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa, polivinilpirrolidona (PVP) y una combinación de estos, y en donde la relación en peso del Compuesto 1 al polímero está en el intervalo de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:3.
[2475] Como se reivindicó, la relación en peso del Compuesto 1 al polímero usado en el proceso para preparar la dispersión sólida amorfa está en un intervalo de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:3. En algunas modalidades, la relación en peso del Compuesto 1 al polímero usado en el proceso para preparar la dispersión sólida amorfa es aproximadamente 1:3. En algunas modalidades, la relación en peso del Compuesto 1 al polímero usado en el método para preparar la dispersión sólida amorfa es aproximadamente 1:1. En algunas modalidades, la relación en peso del Compuesto 1 al polímero usado en el método para preparar la dispersión sólida amorfa es aproximadamente 1:3, aproximadamente 2:3, aproximadamente 1:1, aproximadamente 1,5:1, aproximadamente 2:1 o aproximadamente 3:1. En algunas modalidades, la relación en peso del Compuesto 1 al polímero usado en el método para preparar la dispersión sólida amorfa es aproximadamente 1:3, aproximadamente 2:3, aproximadamente 1:1, aproximadamente 1,5:1 o aproximadamente 2:1.
[2476] Pueden usarse varios solventes en el proceso para preparar la dispersión sólida amorfa. En algunas modalidades, el solvente es diclorometano y metanol.
[2477] Composiciones farmacéuticas que comprenden el compuesto 1
[2478] La presente descripción proporciona una composición farmacéutica que comprende el Compuesto 1:
[2481]
[2484] solvente para proporcionar una mezcla, y secar por aspersión la mezcla para proporcionar una dispersión sólida amorfa que comprende el Compuesto 1.
[2485] En algunas modalidades, la forma sólida es Tipo A del Compuesto 1. En algunas modalidades, la forma sólida es del Tipo B del Compuesto 1. En algunas modalidades, la forma sólida es Tipo C del Compuesto 1. En algunas modalidades, la forma sólida es Tipo D del Compuesto 1. En algunas modalidades, la forma sólida es Tipo E del Compuesto 1. En algunas modalidades, la forma sólida es Tipo F del Compuesto 1. En algunas modalidades, la forma sólida es Tipo G del Compuesto 1. En algunas modalidades, la forma sólida es Tipo H del Compuesto 1. En algunas modalidades, la forma sólida es Tipo I del Compuesto 1. En algunas modalidades, la forma sólida es Tipo J del Compuesto 1. En algunas modalidades, la forma sólida es Tipo K del Compuesto 1. En algunas modalidades, la forma sólida es Tipo L del Compuesto 1. En algunas modalidades, la forma sólida es Tipo M del Compuesto 1. En algunas modalidades, la forma sólida se selecciona del grupo que consiste en Tipo A, Tipo B, Tipo C, Tipo D, Tipo E, Tipo F, Tipo G, Tipo H, Tipo I, Tipo J, Tipo K, Tipo L y Tipo M del Compuesto 1. Como se reivindicó, la forma sólida es la forma amorfa del Compuesto 1.
[2487] En algunas modalidades, la composición farmacéutica obtenida mediante el proceso tiene un contenido de agua de aproximadamente 0,5-5,0 % en peso, preferentemente aproximadamente 1,0-4,5 % en peso, con mayor preferencia aproximadamente 1,5-4,0 % en peso, aún con mayor preferencia aproximadamente 2,0-3,5 % en peso, aún con mayor preferencia aproximadamente 2,5-3,0 % en peso con relación al peso de la composición farmacéutica. En algunas modalidades, la composición farmacéutica obtenida mediante el proceso tiene un contenido de agua en una cantidad seleccionada de los siguientes intervalos: aproximadamente 0,5-1,0 % en peso, aproximadamente 1,0-1,5 % en peso, aproximadamente 1,5-2,0 % en peso, aproximadamente 2,5-3,0 % en peso, aproximadamente 3,0-3,5 % en peso, aproximadamente 3,5-4,0 % en peso, aproximadamente 4,0-4,5 % en peso y aproximadamente 4,5-5,0 % en peso con relación al peso de la composición farmacéutica. En algunas modalidades, la composición farmacéutica obtenida mediante el proceso tiene un contenido de agua en una cantidad seleccionada del porcentaje en peso: aproximadamente 0,5 % en peso, aproximadamente 1,0 % en peso, aproximadamente 1,5 % en peso, aproximadamente 2,0 % en peso, aproximadamente 2,5 % en peso, aproximadamente 3,0 % en peso, aproximadamente 3,5 % en peso, aproximadamente 4,0 % en peso, aproximadamente 4,5 % en peso y aproximadamente 5,0 % en peso con relación al peso de la composición farmacéutica.
[2489] En algunas modalidades, el polímero usado en el proceso se selecciona del grupo que consiste en hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC AS), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP), hidroxipropilcelulosa (HPC), etilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa, polivinilpirrolidona (PVP) y una combinación de estos, y en donde la relación en peso del Compuesto 1 al polímero está en el intervalo de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:3.
[2491] Como se reivindicó, la relación en peso del Compuesto 1 al polímero usado en el proceso para preparar la dispersión sólida amorfa está en un intervalo de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:3. En algunas modalidades, la relación en peso del Compuesto 1 al polímero usado en el proceso para preparar la dispersión sólida amorfa es aproximadamente 1:3. En algunas modalidades, la relación en peso del Compuesto 1 al polímero usado en el método para preparar la dispersión sólida amorfa es aproximadamente 1:1. En algunas modalidades, la relación en peso del Compuesto 1 al polímero usado en el método para preparar la dispersión sólida amorfa es aproximadamente 1:3, aproximadamente 2:3, aproximadamente 1:1, aproximadamente 1,5:1, aproximadamente 2:1 o aproximadamente 3:1. En algunas modalidades, la relación en peso del Compuesto 1 al polímero usado en el método para preparar la dispersión sólida amorfa es aproximadamente 1:3, aproximadamente 2:3, aproximadamente 1:1, aproximadamente 1,5:1 o aproximadamente 2:1.
[2493] Pueden usarse varios solventes en el proceso para preparar la dispersión sólida amorfa. En algunas modalidades, el solvente es diclorometano y metanol.
[2495] Formas de dosificación orales sólidas del Compuesto 1
[2497] La descripción también proporciona formas de dosificación orales sólidas del Compuesto 1, tales como comprimidos y cápsulas. En algunas modalidades, la forma de dosificación oral sólida comprende un compuesto amorfo estabilizado (S)-1-(5-[2H,3H-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina-7-sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-3-hidroxi-2-fenilpropan-1-ona, en donde el compuesto amorfo estabilizado no muestra cristalinidad por PXRD (Método D) después de 2 semanas de almacenamiento a 60 °C/75 % de RH (expuesta). En algunas modalidades, el compuesto amorfo estabilizado muestra una temperatura de transición vítrea única (T<g>) y sin endoterma de fusión por DSC (método B) después de 2 semanas de almacenamiento a 60 °C/75 % de RH (expuesta).
[2499] En algunas modalidades, la forma de dosificación oral sólida contiene un total de aproximadamente 100 mg o aproximadamente 200 mg de (S)-1-(5-[2H,3H-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina-7-sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-3-hidroxi-2-fenilpropan-1-ona. En algunas modalidades, la forma de dosificación sólida tiene un peso total de no más de 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg o 1200 mg. En algunas modalidades, la forma de dosificación oral sólida es un comprimido o cápsula.
[2501] En algunas modalidades, el compuesto amorfo estabilizado en la forma de dosificación oral sólida está en una dispersión secada por pulverización con un polímero. En algunas modalidades, el polímero se selecciona del grupo que consiste en hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC AS), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP), hidroxipropilcelulosa (HPC), etilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa, polivinilpirrolidona (PVP), y una combinación de estos, y en donde la relación en peso del Compuesto 1 al polímero está en el intervalo de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:3. En algunas modalidades, la (S)-1-(5-[2H,3H-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina-7-sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-3-hidroxi-2-fenilpropan-1-ona se seca por pulverización con HPMC AS en una relación de peso de 1:3 a 2:1. En algunas modalidades, la (S)-1-(5-[2H,3H-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-3-hidroxi-2-fenilpropan-1-ona se seca por pulverización con HPMC AS en una relación en peso de 1:1.
[2502] La descripción también se refiere a una composición de ingrediente farmacéutico activo (API) (S)-1-(5-[2H,3H-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina-7-sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-3-hidroxi-2-fenilpropan-1-ona que comprende 0,05-5,0 % por HPLC de (R)-1-(5-[2H,3H-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina-7-sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-3-hidroxi-2-fenilpropan-1-ona.
[2503] La descripción también se refiere a un comprimido que comprende aproximadamente 100 mg o aproximadamente 200 mg de compuesto amorfo estabilizado (S)-1-(5-[2H,3H-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina-7-sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-3-hidroxi-2-fenilpropan-1-ona como ingrediente farmacéutico activo (API), en donde el compuesto amorfo estabilizado no muestra cristalinidad por PXRD (Método D) después de 2 semanas de almacenamiento del comprimido a 60 °C/75 % de RH (expuesta). En algunas modalidades, el API comprende menos de 5,0 % por HPLC de (R)-1-(5-[2H,3H-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-3-hidroxi-2-fenilpropan-1-ona. En algunas modalidades, el API comprende menos de 0,05 % por HPLC de (R)-1-(5-[2H,3H-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-3-hidroxi-2-fenilpropan-1-ona. En algunas modalidades, el comprimido tiene un peso total de menos de 700 mg, 800 mg, 900 mg, 1000 mg o 1200 mg.
[2504] Formas de dosificación de comprimidos del Compuesto 1
[2505] La descripción también proporciona formas de dosificación en comprimidos del Compuesto 1. En algunas modalidades, la forma de dosificación de comprimido comprende un núcleo de comprimido, el núcleo de comprimido comprende al menos 10 % en peso del Compuesto 1 en forma amorfa:
[2508]
[2510] en donde el Compuesto 1 cristalino (Tipo A) no es observable mediante análisis de XRPD (Método D) del núcleo de comprimido. En algunas modalidades, en donde el núcleo de comprimido comprende al menos 15 % en peso, al menos 20 % en peso, al menos 25 % en peso o al menos 30 % en peso del Compuesto 1 en forma amorfa. En algunas modalidades, el núcleo de comprimido comprende aproximadamente 200 mg del Compuesto 1 por comprimido y tiene un peso total de no más de aproximadamente 1200 mg, aproximadamente 1100 mg, aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 900 mg, aproximadamente 800 mg o aproximadamente 700 mg por comprimido.
[2511] En algunas modalidades, la forma de dosificación de comprimido comprende un núcleo de comprimido, el núcleo de comprimido que tiene un peso total de no más de aproximadamente 1000 mg y que comprende aproximadamente 200 mg del Compuesto 1 en forma amorfa por comprimido, en donde el Compuesto 1 cristalino (Tipo A) no es observable mediante análisis de XRPD (Método D) del núcleo de comprimido. En algunas modalidades, el núcleo del comprimido tiene un peso total de no más de aproximadamente 800 mg por comprimido.
[2512] En algunas modalidades, el núcleo de comprimido comprende el Compuesto 1 en forma altamente enantiopura. En algunas modalidades, el núcleo de comprimido comprende 0,05-5,0 % del Compuesto 2:
[2515]
[2518] 2,
[2519] en base a la cantidad total del Compuesto 1 y el Compuesto 2. En algunas modalidades, el núcleo de comprimido comprende 0,05-3,0 % del Compuesto 2, basado en la cantidad total del Compuesto 1 y el Compuesto 2. En algunas modalidades, el núcleo de comprimido comprende 0,05-2,0 % del Compuesto 2, basado en la cantidad total del Compuesto 1 y el Compuesto 2. En algunas modalidades, el núcleo de comprimido comprende 0,05-1,0 % del Compuesto 2, basado en la cantidad total del Compuesto 1 y el Compuesto 2.
[2520] En algunas modalidades, la forma de dosificación en comprimidos es físicamente estable en el sentido de que permanece libre o sustancialmente libre de Compuesto 1 cristalino a lo largo del tiempo en estudios de estabilidad acelerada. En algunas modalidades, el Compuesto 1 cristalino (Tipo A) no es observable mediante el análisis de XRPD (Método D) del núcleo de comprimido después del almacenamiento en un contenedor sellado como se describe en el Ejemplo 29 durante 1 mes a 25 °C y 60 % de humedad relativa, almacenamiento en un contenedor sellado como se describe en el Ejemplo 29 durante 2 meses a 25 °C y 60 % de humedad relativa, almacenamiento en un contenedor sellado como se describe en el Ejemplo 29 durante 3 meses a 25 °C y 60 % de humedad relativa, almacenamiento en un contenedor sellado como se describe en el Ejemplo 29 durante 1 mes a 40 °C y 75 % de humedad relativa, almacenamiento en un contenedor sellado como se describe en el Ejemplo 29 durante 2 meses a 40 °C y 75 % de humedad relativa, almacenamiento en un contenedor sellado como se describe en el Ejemplo 29 durante 3 meses a 40 °C y 75 % de humedad relativa.
[2521] Como se reivindicó, el Compuesto 1 está presente en una dispersión sólida amorfa que comprende el Compuesto 1 y un polímero. En algunas modalidades, el polímero se selecciona del grupo que consiste en hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC AS), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP), hidroxipropilcelulosa (HPC), etilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa, polivinilpirrolidona (PVP), y una combinación de estos, y en donde la relación en peso del Compuesto 1 al polímero está en el intervalo de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:3.
[2522] Como se reivindicó, la relación en peso del Compuesto 1 al polímero está en un intervalo de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:3. En algunas modalidades, la relación en peso del Compuesto 1 al polímero es de aproximadamente 1:3. En algunas modalidades, la relación en peso del Compuesto 1 al polímero es de aproximadamente 1:1. En algunas modalidades, la relación en peso del Compuesto 1 al polímero es aproximadamente 1:3, aproximadamente 2:3, aproximadamente 1:1, aproximadamente 1,5:1, aproximadamente 2:1 o aproximadamente 3:1. En algunas modalidades, la relación en peso del Compuesto 1 al polímero es de aproximadamente 1:3, aproximadamente 2:3, aproximadamente 1:1, aproximadamente 1,5:1 o aproximadamente 2:1.
[2523] En algunas modalidades, el núcleo de comprimido de la forma de dosificación de comprimido comprende además uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. En algunas modalidades, el uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables comprenden uno o más de un relleno, un aglutinante seco, un deslizante, un lubricante, un desintegrante y un agente de revestimiento de película.
[2524] En algunas modalidades, el núcleo de comprimido comprende una porción intragranular que comprende el Compuesto 1; y una porción extragranular mezclada con la porción intragranular. En algunas modalidades, la porción intragranular comprende una dispersión sólida amorfa que comprende el Compuesto 1 y un polímero y uno o más de un relleno, un aglutinante seco, un deslizante y un lubricante, y la porción extragranular comprende uno o más de un relleno, un desintegrante y un lubricante. En algunas modalidades, la porción intragranular comprende: una dispersión sólida amorfa del Compuesto 1 en una cantidad de 30-70 % en peso del núcleo de comprimido; uno o más rellenos en una cantidad de 15-50 % en peso del núcleo de comprimido;
[2525] uno o más aglutinantes secos en una cantidad de 2,50-10 % en peso del núcleo del comprimido;
[2526] uno o más deslizantes en una cantidad de 0,50-1,50 % en peso del núcleo de comprimido; y
[2527] uno o más lubricantes en una cantidad de 0,25-1 % en peso del núcleo de comprimido; y
[2528] la porción extragranular comprende:
[2529] uno o más rellenos en una cantidad de 5-15 % en peso del núcleo de comprimido;
[2530] uno o más desintegrantes en una cantidad de 1,25-5 % en peso del núcleo del comprimido; y
[2531] uno o más lubricantes en una cantidad de 0,25-1 % en peso del núcleo de comprimido.
[2532] En algunas modalidades, la forma de dosificación de comprimidos comprende:
[2533] una dispersión sólida amorfa del Compuesto 1 en una cantidad de 50-75 % en peso del núcleo de comprimido; uno o más rellenos en una cantidad de 15-50 % en peso del núcleo de comprimido;
[2534] uno o más aglutinantes secos en una cantidad de 2-10 % en peso del núcleo del comprimido;
[2535] uno o más deslizantes en una cantidad de <2 % en peso del núcleo de comprimido;
[2536] uno o más desintegrantes en una cantidad de 2-10<%>en peso del núcleo de comprimido; y
[2537] uno o más lubricantes en una cantidad de <2 % en peso del núcleo de comprimido.
[2538] En algunas modalidades, la dispersión sólida amorfa comprende el Compuesto 1 y un polímero (como se describe en cualquiera de las modalidades expuestas en la presente descripción). En algunas modalidades, el uno o más rellenos comprenden celulosa microcristalina o monohidrato de lactosa. En algunas modalidades, el uno o más aglutinantes secos comprenden crospovidona o polivinilpirrolidona reticulada. En algunas modalidades, el uno o más deslizantes comprenden dióxido de silicio coloidal o sílice ahumada. En algunas modalidades, el uno o más lubricantes comprenden estearato de magnesio. En algunas modalidades, el uno o más desintegrantes comprenden croscarmelosa de sodio.
[2539] Usos médicos de las formas sólidas y composiciones farmacéuticas (no reivindicadas)
[2540] Se describe, pero no se reivindica, un método para tratar una enfermedad asociada con la disminución de la actividad de PKR en un sujeto que lo necesita, que comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I en cualquiera de las formas descritas en la presente descripción, que incluye cualquier modalidad de este.
[2542] Ejemplos
[2543] Abreviaturas
[2544] ACN Acetonitrilo MTBE Éter metil terc-butílico
[2545] API Ingrediente Farmacéutico Activo n-Bu n-butilo
[2546] Área bajo la curva de cero al último
[2547] AUCúltimo punto medible ND No determinado
[2548] DCM Diclorometano NMP N-metil pirrolidona
[2549] DIEA Diisopropiletilamina NMR Resonancia magnética nuclear DMAc Dimetilacetamida PTFE Politetrafluoroetileno
[2550] DMF Dimetilformamida RH Humedad relativa
[2551] DMSO Dimetilsulfóxido RRT Tiempo de retención relativa
[2552] DSC Calorimetría diferencial de barrido RT Temperatura ambiente
[2553] DVS Sorpción dinámica de vapor Rt Tiempo de retención
[2554] EtOAc Acetato de etilo scfh Pies cúbicos estándar por hora
[2555] EtOH Etanol SDD Dispersión secada por pulverización
[2556] FaSSIF Fluido intestinal simulado en estado
[2557] de ayuno SEM Microscopía electrónica de barrido FeSSIF Fluido intestinal simulado en estado
[2558] alimentado SGF Fluido gástrico simulado h Hora SIF Fluido intestinal simulado Hexafluorofosfato de 1-HATU [bis(dimetilamino)metileno]-1 H-1,2,3- TEA Trietilamina
[2559] triazolo[4,5-b]piridinio 3-óxido
[2560] HPLC Cromatografía líquida de alto
[2561] rendimiento TFA Ácido trifluoroacético HPMC Succinato de acetato de
[2562] AS-MG hidroxipropilmetilcelulosa MG T<g>Temperatura de transición vítrea
[2563] IPA Isopropanol TGA Análisis termogravimétrico
[2564] LCMS<Espectrometría de masas por>
[2565] <cromatografía líquida>THF Tetrahidrofurano
[2566] MeOH Metanol TLC Cromatografía de capa fina
[2567] MIBK Metil isobutil cetona TRS Sustancias relacionadas totales min Minuto UPLC<Cromatografía líquida de ultra>rendimiento
[2568] XRPD Difracción de rayos X en polvo
[2570] Instrumentación y métodos
[2571] A menos que se indique de otra forma, la siguiente instrumentación y métodos se usaron en los ejemplos de trabajo descritos en la presente descripción.
[2572] Difracción de rayos X en polvo (XRPD o PXRD)
[2573] Método A. El análisis de XRPD se realizó con un XRPD en polvo Panalytical X'Pert3 en un soporte de fondo cero de Si. La posición de 20 se calibró contra el estándar de polvo de Si Panalytical 640. Los detalles del método de XRPD usado en los experimentos se enumeran en la Tabla 1.
[2574] Tabla 1
[2575] Parámetros para el modo de reflexión
[2576] Cu, ka, Ka1 (A): 1,540598, Ka2 (A): 1,544426 Longitud de onda de rayos X
[2577] Relación de intensidad Ka2/Ka1: 0,50 Configuración del tubo de rayos X 45 kV, 40 mA
[2578] Hendidura de divergencia Automático
[2579] Modo de exploración Continuo
[2580] Intervalo de barrido (°2TH) 3° - 40°
[2581] Tamaño de paso (°2TH) 0,0262606
[2582] Velocidad de barrido (°/s) 0,066482
[2584] Método B. El análisis de XRPD se realizó con un difractómetro de rayos X en polvo Rigaku MiniFlex 600 con los parámetros enumerados en la Tabla 2.
[2585] Tabla 2
[2588]
[2589] Método C. El análisis de XRPD se realizó con un difractómetro de polvo Panalytical X'Pert3 en modo de reflexión. Los detalles del método de XRPD usado en los experimentos son los siguientes:___________________________ Parámetros
[2590] CuKa, Ka1 (A): 1,540598, Ka2 (A): 1,544426
[2591] Longitud de onda de rayos X
[2592] Relación de intensidad Ka2/Ka1: 0,50 Configuración del tubo de rayos X 45 kV, 40 mA
[2593] Hendidura de divergencia (°) 1/8
[2594] Modo de exploración Continuo
[2595] Intervalo de barrido (°2TH) 3° - 40°
[2596] Tiempo de etapa de barrido (s) 46,665
[2597] Tamaño de paso (°2TH) 0,0263
[2598] Tiempo de prueba ~ 5 min
[2600] Método D. El análisis de XRPD se realizó con los siguientes parámetros:
[2601] Parámetros
[2602] Posición inicial (°2TH) 2,00
[2603] Posición de parada (°2TH) 40,00
[2604] DS (°) 1,250
[2605] RS (mm) 0,3
[2606] SS (°) 1,250
[2607] Tamaño de paso (°) 0,02
[2608] Velocidad (°/minuto) 0,50
[2610] Análisis térmico (TGA y DSC)
[2611] Método A. El TGA se realizó mediante el uso de un TA Q500 TGA de TA Instruments. El DSC se realizó mediante el uso de un DSC TA Q2000 de TA Instruments. Los parámetros detallados usados se enumeran en la Tabla 3.
[2612] Tabla 3
[2613] Parámetros TGA DSC Método Rampa Rampa Bandeja de muestra Platino, abierto Aluminio, rizado Temperatura TA - temperatura deseada 25 °C - temperatura deseada Velocidad de calentamiento 10 °C/min 10 °C/min
[2614] Gas de purga N2 N2
[2616] Método B. El análisis de DSC se realizó con el siguiente procedimiento: Realizar DSC modulado 1,00 °C durante 60 segundos con una velocidad de rampa de 2 °C/min a 250 °C. Usar un intervalo de temperatura de reserva de 20 ° a 25 °C.
[2617] Sorpción dinámica de vapor
[2618] La sorción dinámica de vapor (DVS) se midió con un sistema de medición de superficie (SMS) DVS Intrínseca. Los parámetros para el análisis de DVS se enumeran en la Tabla 4.
[2619] Tabla 4
[2620] Parámetros Valores
[2621] Temperatura
[2622] Tamaño de la muestra 10-20 mg
[2623] Gas y régimen de flujo N2, 200 ml/min
[2624] dm/dt 0,002 %/min
[2625] Duración de estabilidad mín. dm/dt 10 min
[2626] Tiempo de equilibrio máx. 360 min
[2627] Intervalo de RH RH-95 %RH-0 %RH-95 %RH Tamaño de paso de RH 10 %
[2629] Cromatografía líquida de alta presión (HPLC)
[2630] Método A. Los parámetros de HPLC y el gradiente establecidos en las Tablas 5 y 6, respectivamente, se usaron para el análisis de la muestra.
[2631] Tabla 5
[2634]
[2637] Tabla
[2639] Cromatografía líquida de ultra rendimiento
[2640] Los parámetros de UPLC y los gradientes del método lineal descritos en la Tabla 7 y la Tabla 8, respectivamente, se usaron para el análisis de la muestra.
[2641] Tabla 7
[2644]
[2647] Tabla 8
[2650]
[2653] Contenido de agua
[2654] El contenido de agua se determinó mediante USP <921 >, Método 1c.
[2656] Disolución
[2657] Excepto donde se indique de cualquier otra manera, la disolución de los comprimidos se realiza con el aparato 2 de la USP (paletas) mediante la USP<711>. La determinación del ensayo se logra mediante la cuantificación contra un estándar de referencia externo mediante el uso de un método de UPLC de gradiente de fase inversa. El método de UPLC utiliza una columna Acquity UPLC BEH Shield con dos fases móviles, ambas que consisten de acetonitrilo, agua y tampón de fosfato.
[2658] Ejemplo 1 - Síntesis de (S)-1-(5-[2H,3H-[1,4]dioxino[2,3-b]piridin-7-sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-il)-3-hidroxi-2-fenilpropan-1-ona (1)
[2659] El compuesto activador de PKR 1 puede obtenerse mediante el método descrito en la presente descripción y los esquemas de reacción mostrados en las Figuras 1 y 2. Compuesto 1 tiene un peso molecular de 457,50 Da.
[2660] Etapa 1. cloruro de 2H,3H -[1,4]dioxino[2,3-b]piridina-7-sulfonilo (3)
[2661] En un matraz de fondo redondo de 100 ml purgado y mantenido con una atmósfera inerte de nitrógeno se colocó una solución de n-BuLi en hexano (2,5 M, 2 ml, 5,0 mmol, 0,54 equiv) y una solución de n-Bu2Mg en heptanos (1,0 M, 4,8 ml, 4,8 mmol, 0,53 equiv). La solución resultante se agitó durante 10 min a TA (20 oC). A esto le siguió la adición gota a gota de una solución de 7-bromo-2H,3H-[1,4]dioxino[2,3-jb]piridina (2 g, 9,26 mmol, 1,00 equiv) en tetrahidrofurano (16 ml) con agitación a -10 oC en 10 min. La mezcla resultante se agitó durante 1 h a -10 oC. La mezcla de reacción se añadió lentamente a una solución de cloruro de sulfurilo (16 ml) a -10 oC. La mezcla resultante se agitó durante 0,5 h a -10 °C. La reacción se inactivó luego mediante la adición cuidadosa de 30 ml de solución de cloruro de amonio saturado a 0 oC. La mezcla resultante se extrajo con 3x50 ml de diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, que eluye con acetato de etilo/éter de petróleo (1:3). Esto proporcionó 1,3 g (60 %) de cloruro de 2H,3H-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina-7-sulfonilo como un sólido blanco. LCMS<m /z:>calculado para C7H6ÓNO4S: 235,64; encontrado: 236 [M+H]+.
[2662] Etapa 2. 5-[2H,3H-[1,4]dioxino[2,3-b]piridina-7-sulfonil]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de tercbutilo (4)
[2663] En un matraz de fondo redondo de 100 ml se colocaron cloruro de 2H,3H-[1,4]dioxmo[2,3-jb]pmdm-7-sulfon¡lo (1,3 g, 5,52 mmol, 1,00 equiv), 1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxNato de ferc-butilo (1,16 g, 5,52 mmol), diclorometano (40 ml) y trietilamina (1,39 g, 13,74 mmol, 2,49 equiv). La solución se agitó durante 2 h a 20<o>C, luego se diluyó con 40 ml de agua. La mezcla resultante se extrajo con 3x30 ml de diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, que eluye con diclorometano/metanol (10:1). Esto proporcionó 1.2 g (53 %) de 5-[2H,3H-[1,4]d¡ox¡no[2,3-b]pmd¡n-7-sulfon¡l]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-p¡rrolo[3,4-c]p¡rrol-2-carbox¡lato de ferc-butilo como un sólido amarillo. LCMS<m>/<z>: calculado para C<1 8>H<2 3>N<3>O<6>S: 409,46; encontrado: 410 [M+H]<+>.
[2664] Etapa 3. 2-[2H,3H-[1 ^dioxinop^-bpridma-Z-sulfonN]^ H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol (5)
[2665] En un matraz de fondo redondo de 100 ml se colocó 5-[2H,3H-[1,4]d¡ox¡no[2,3-b]p¡rid¡na-7-sulfon¡l]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol-2-carboxilato de ferc-butilo (1,2 g, 2,93 mmol, 1,00 equiv), diclorometano (30 ml) y ácido trifluoroacético (6 ml). La solución se agitó durante 1 h a 20<o>C. La mezcla resultante se concentró al vacío. El residuo se disolvió en 10 ml de metanol y el pH se ajustó a 8 con bicarbonato de sodio (2 mol/l). La solución resultante se extrajo con 3x10 ml de diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice, que eluye con diclorometano/metanol (10:1). Esto proporcionó 650 mg (72 %) de 2-[2H,3H-[1,4]d¡ox¡no[2,3-b]p¡r¡d¡na-7-sulfon¡l]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-p¡rrolo[3,4-c]p¡rrol como un sólido amarillo. LCMS<m>/<z>: calculado para C13<h>15<n>3<o>4<s : 309 ,34 ; e n c o n tr a d o :>310 [M+H] .
[2666] Etapa 4. (S H -^-pH ^H -n^d ioxinop^-^p iridm a-Z -su lfon ilM H ^H ^H ^H ^H ^H -p irro lo^-^p irro l^-il^-h idroxi^-fenilpropan-1-ona (1) y (R)-1-(5-[2H,3H-[1,4]d¡ox¡no[2,3-b]pmd¡na-7-sulfon¡l]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-p¡rrolo[3,4-c]p¡rrol-2-¡l)-3-h¡drox¡-2-fen¡lpropan-1-ona (2)
[2667] En un matraz de fondo redondo de 100 ml se colocó 2-[2H,3H-[1,4]d¡ox¡no[2,3-b]p¡r¡d¡n-7-sulfon¡l]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-pirrolo[3,4-c]pirrol (150 mg, 0,48 mmol, 1,00 equiv), ácido 3-h¡drox¡-2-fen¡lpropano¡co (97 mg, 0,58 mmol, 1,20 equiv), diclorometano (10 ml), HATU (369 mg, 0,97 mmol, 2,00 equiv) y DIEA (188 mg, 1,46 mmol, 3,00 equiv). La solución resultante se agitó durante toda la noche a 20 °C. La mezcla de reacción se diluyó con 20 ml de agua y luego se extrajo con 3x20 ml de diclorometano. Las capas orgánicas se combinaron, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por prep-TLC eluido con diclorometano/metanol (20:1) y se purificó de nuevo por prep-HPLC (Columna: Columna de preparación XBridge C18 OBD, 100 A, 5 |jm, 19 mm x 250 mm; Fase móvil A: agua (10 mmol/l de NH<4>HCO<3>), Fase móvil B: MeCN; Gradiente: 15 % de B a 45 % de B durante 8 min; régimen de flujo: 20 ml/min; detector UV: 254 nm). Los dos enantiómeros se separaron por HPLC prep-quiral (Columna, Daicel CHIRALPAK© IF, 2,0 cm x 25 cm, 5 jm; fase móvil A: DCM, fase B: MeoH (mantener MeOH al 60 % durante 15 min); Régimen de flujo: 16 ml/min; detector, UV 254 y 220 nm). Esto dio como resultado el pico 1 (2, Rt: 8,47 min) 9,0 mg (4 %) de (R)-1-(5-[2H,3H-[1,4]dioxino[2,3-b]p¡r¡d¡n-7-sulfon¡l]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-p¡rrolo[3,4-c]p¡rrol-2-¡l)-3-h¡drox¡-2-fen¡lpropan-1-ona como un sólido amarillo; y pico 2 (1, Rt: 11,83 min) 10,6 mg (5 %) de (S)-1-(5-[2H,3H-[1,4]d¡ox¡no[2,3-b]p¡rid¡n-7-sulfon¡l]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-p¡rrolo[3,4-c]p¡rrol-2-¡l)-3-h¡drox¡-2-fen¡lpropan-1-ona como un sólido amarillo.
[2668] (1) :<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<e>) 58,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,31-7,20 (m, 5H), 4,75 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4,50-4,47 (m, 2H), 4,40-4,36 (m, 1H), 4,32-4,29 (m, 2H), 4,11-3,87 (m, 8H), 3,80-3,77 (m, 1H), 3,44-3,41 (m, 1H). LC-MS (ESI) m/z: calculado para C<2 2>H<2 3>N<3>O<6>S: 457,13; encontrado: 458,0 [M+H]<+>.
[2669] (2) :<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d<e>) 58,13 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,60 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,31-7,18 (m, 5H), 4,75 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4,52-4,45 (m, 2H), 4,40-4,36 (m, 1H), 4,34-4,26 (m, 2H), 4,11-3,87 (m, 8H), 3,80-3,78 (m, 1H), 3,44-3,43 (m, 1H). LC-MS (ESI) m/z: calculado para C<2 2>H<2 3>N<3>O<6>S: 457,13; encontrado: 458,0 [M+H]<+>.
[2670] Etapa 5. (S)-1-(5-[2H,3H-[1,4]d¡ox¡no[2,3-b]p¡r¡d¡na-7-sulfon¡l]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-p¡rrolo[3,4-c]p¡rrol-2-¡l)-3-h¡drox¡-2-fenilpropan-1-ona (1)
[2671] Alternativamente, el Compuesto 1 puede sintetizarse mediante el uso del procedimiento descrito aquí como Etapa 5. El ácido 3-h¡drox¡-2-fen¡lpropano¡co (1 g) se separó por Prep-SFC con las siguientes condiciones: Nombre del instrumento: SHIMADZU LC-20AD, parámetros de LC: Modo de bomba: Gradiente binario, inicio de la conc. de la bomba B: 100,0 %, flujo total: 170 ml/min, fase A, fase B: MeOH (HAC al 0,1 %), Nombre de la columna: CHIRALPAK AD-H , Longitud: 100 mm, Diámetro interno: 4,6 mm, Tamaño de partícula: 5 |jm, Temperatura de columna: 20 °C, modelo PDA: SPD-M20A, longitud de onda: de 190 nm a 500 nm. Esto proporcionó el pico 1: (Rt = 5,76 min) 380 mg de (S^-hidroxi^-fenilpropanoico como un sólido blanco, y pico 2: (Rt = 6,87 min) 370 mg de ácido (R<^>-hidroxî -fenilpropanoico como un sólido blanco.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d<6>): 5 ppm 12,31 (br s, 1H), 7,40-7,20 (m, 5H), 4,94 (br s, 1H), 3,92 (t, J = 9 Hz, 1H), 3,67-3,54 (m, 2H). S-enantiómero : a¿6'7= -110 (C 0,02, agua); [literatura: -79 ] R-enantiómero : c¡¿6,7= 125 (C 0,02, agua).
[2672] Una solución de 7-((3,4,5,6-tetrah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡rrol-2(1H)-¡l)sulfon¡l)-2,3-d¡h¡dro-[1,4]d¡ox¡no[2,3-jb]p¡r¡d¡na (130,9 mg, 0,423 mmol) en DMF (2,5 ml) se enfrió en un baño de enfriamiento, después se trató con ácido (S)-3-hidrox¡-2-fenilpropanoico (84,8 mg, 0,510 mmol), HATU (195,5 mg, 0,514 mmol) y DIEA (0,30 ml, 1,718 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La solución se diluyó con EtOAc (20 ml), se lavó secuencialmente con agua (20 ml) y salmuera (2x20 ml), se secó (MgSO4), se filtró, se trató con gel de sílice y se evaporó bajo presión reducida. El material se cromatografió mediante Biotage MPLC (10 g columna de gel de sílice, 0 a 5 % de MeOH en DCM) para proporcionar un sólido blanco ligeramente pegajoso. La muestra se volvió a absorber en gel de sílice y se cromatografió (columna de gel de sílice de 10 g, EtOAc de 0 a 100 % en hexanos) para proporcionar (2S)-1-(5-[2H,3H-[1,4]d¡ox¡no[2,3-jb]p¡r¡d¡na-7-sulfon¡l]-1H,2H,3H,4H,5H,6H-p¡rrolo[3,4-c]p¡rrol-2-¡l)-3-h¡drox¡-2-fen¡lpropan-1-ona (106,5 mg, 0,233 mmol, 55 % de rendimiento) como un sólido blanco.
[2673] Ejemplo 2- Preparación y caracterización de Tipo A del Compuesto 1
[2674] Preparación del Tipo A del Compuesto 1
[2675] Un matraz de fondo redondo de 1 l con agitación superior, una sonda de temperatura y un2 entrada se cargó con 7-((3,4,5,6-tetrahidropirrolo[3,4-c]p¡rrol-2( 1 H)-¡l)sulfonil)-2,3-d¡hidro-[1,4]dioxino[2,3-b]p¡ridina (33,24 g, 96 mmol), ácido (s)-3-hidroxi-2-fen¡lpropano¡co (19,08 g, 115 mmol) y DMF (361 ml). La mezcla se enfrió a 0 °C, se añadió HATU (43,7 g, 115 mmol) y se observó una exoterma moderada de ~ 5 °C. Se añadió DIEA (70,2 ml, 402 mmol) gota a gota durante 20 minutos, y el recipiente se mantuvo cerca de 0 °C. La mezcla de reacción se muestreó después de 2 h y después de 3 h. Después de 3 h, se añadió 50 ml adicionales de DMF para diluir la mezcla de reacción.
[2676] Después de 3,5 h a 0 °C, se añadieron 37 volúmenes de DCM a la mezcla de reacción, y la solución se transfirió a un embudo separador de 4 l y se lavó con agua (2060 ml). Después, la capa orgánica se lavó 3 X 2060 ml de salmuera (NaCl al 26 % P/P) y se secó durante la noche con MgSO4. La solución se concentró en un evaporador giratorio para proporcionar un sólido ceroso de color blanco (>80 g).
[2677] Los sólidos se trituraron con 500 ml de EtOAc/hexanos 5:4, se filtraron, se lavaron con 100 ml de EtOAc/hexanos 1:1 y se secaron en un horno de vacío a temperatura ambiente para proporcionar 50,3 g de un sólido blanco.
[2678] El material resultante se trituró en un mortero, se cargó en un matraz de fondo redondo de 3 l con agitación por encima y se suspendió con 1900 ml de etanol. La suspensión se calentó a 76 °C y se añadió agua gota a gota. Después de añadir 40 ml de agua, la mezcla se filtró con un embudo de Buchner. El filtrado se cargó de nuevo en el matraz de fondo redondo, se agitó durante la noche y se enfrió lentamente a temperatura ambiente.
[2679] La suspensión resultante se enfrió a 10 °C, se agitó durante 1 hora y se filtró. El matraz de fondo redondo y la torta de filtración se lavaron con 100 ml de etanol. La torta de filtro se secó en el embudo durante 1 h, y durante la noche en un horno de vacío a temperatura ambiente para proporcionar 38,43 g del Compuesto 1 un sólido blanco, que se designó como Tipo A del Compuesto 1.
[2680] Caracterización del Tipo A del Compuesto 1
[2681] El Tipo A se caracterizó por análisis de XRPD (Método A), TGA (Método A), DSC (Método A) y DVS.
[2682] El patrón de XRPD para el Tipo A se representa en la Figura 3, y los datos correspondientes se resumen en la siguiente tabla:
[2685]
[2686]
[2689] Los datos de XRPD anteriores para el Tipo A también pueden redondearse a un solo decimal, como se resume en la siguiente tabla:
[2692]
[2695] Las curvas de TGA y DSC para el Tipo A se muestran en la Figura 4. Como se muestra en la Figura 4, el Tipo A mostró una pérdida de peso del 1,9<%>hasta 100 °C por TGA y dos endotermas a 85,9 °C (temperatura máxima) y 146,0 °C (temperatura de inicio) por DSC.
[2696] Mediante el ciclo de DSC como se muestra en la Figura 5, el Tipo A se calentó a 120 °C y se enfrió a 25 °C, después se calentó hasta 300 °C. No se observó endoterma por debajo de 100 °C en el segundo ciclo de calentamiento. El análisis de XRPD después del ciclo de DSC no mostró ningún cambio de forma en comparación con el Tipo A (Figura 3).
[2697] Los resultados de DVS mostraron una absorción de agua del 3,4 % hasta 40 % de RH (condición ambiental), y una absorción de agua del 1,0 % de RH del 40 % al 80 % de RH a TA, lo que indica que el Tipo A es higroscópico (Figura 6). No se observó ningún cambio de forma para el Tipo A antes y después de la prueba de DVS a TA, según lo determinado por XRPD.
[2698] En base a los datos analíticos anteriores, se cree que el Tipo A es un hidrato de canal.
[2699] Ejemplo 3- Tamizaje de polimorfos del Compuesto 1
[2700] Los experimentos de cribado de polimorfos fueron realizados mediante el uso de una serie de métodos de cristalización y transición sólida.
[2701] Difusión de vapor sólido
[2702] Los experimentos de difusión de vapor sólido se realizaron mediante el uso de 13 solventes diferentes. Aproximadamente 15 mg del Compuesto 1 (Tipo A) se pesó en un vial de 4 ml, que se colocó en un vial de 20 ml con 3 ml de solvente volátil. El vial de 20 ml se selló con una tapa y se mantuvo a T<a>durante 7 días, lo que permitió que el vapor del solvente interactuara con la muestra. Los sólidos se caracterizaron mediante análisis de XRPD (Método A), y los resultados resumidos en la Tabla 9 mostraron que se obtuvieron Tipo A o una mezcla de los Tipos A y D.
[2703] Tabla 9
[2704] Solvente Forma sólida
[2705] H2O Tipo A
[2706] EtOH Tipo A
[2707] Tolueno Tipo A
[2708] Acetona Tipo A
[2709] ACN Tipo A
[2710] DCM Tipo A
[2711] THF Tipo D Tipo A
[2712] CHCla Tipo A
[2713] MeOH Tipo A
[2714] IPA Tipo A
[2715] 1,4-Dioxano Tipo A
[2716] DMSO Tipo A
[2717] EtOAc Tipo A
[2719] Conversión de suspensión a 4 °C, TA o 50 °C
[2720] Los experimentos de suspensión se realizaron a TA en diferentes sistemas de solventes. Aproximadamente 15 mg del Compuesto 1 (Tipo A) se suspendió en 0,3 ml de solvente en un vial de vidrio de 2 ml. Después de que la suspensión se agitó magnéticamente durante 7 días a 4 °C, RT o 50 °C, los sólidos restantes se aislaron para el análisis de XRPD (Método A). Los resultados resumidos en la Tabla 10 indicaron que se obtuvieron los tipos A, B, C y D, o mezclas de estos.
[2721] Tabla 10
[2722] Solvente (v:v) Temperatura (°C) Forma sólida
[2723] H2O Tipo B
[2724] MeOH Tipo B
[2725] EtOAc 50 °C Tipo A
[2726] MIBK Tipo A
[2727] Tolueno Tipo A
[2728] Acetona RT Tipo A
[2729] Solvente (v:v) Temperatura (°C) Forma sólida
[2730] 1,4-Dioxano Tipo C
[2731] DMSO/H2O (1/9) Tipo B
[2732] THF Tipo D
[2733] ACN Tipo A
[2735] 4 °C
[2736] CHCb/Tolueno (1/3) Tipo B Tipo A
[2737] DCM/n-heptano (1/3) Tipo A
[2738] EtOH Tipo A
[2739] IPA Tipo A
[2740] IPAc Tipo A
[2741] MTBE Tipo A
[2742] n-heptano Tipo A
[2743] 2-MeTHF Tipo A
[2744] 1,4-Dioxano Tipo A
[2745] THF Tipo A
[2747] 50 °C
[2748] CHCb/MeOH (v/v, 1:3) Tipo A Acetona / H2O (v/v, 1:3) Tipo B CHCla / EtOAc (v/v, 1:3) Tipo A ACN / IPA (v/v, 1:3) Tipo A Acetona / IPAc (v/v, 1:3) Tipo A DCM / EtOH (v/v, 1:3) Tipo A 1,4-Dioxano/MeOH (v/v, 1:1) Tipo A 1,4-Dioxano/Tolueno (v/v, 1:1) Tipo A
[2750] Difusión de vapor líquido
[2751] Aproximadamente 15 mg del Compuesto 1 (Tipo A) se disolvieron en un solvente apropiado para obtener una solución transparente en un vial de 4 ml. Después, esta solución se colocó en un vial de 20 ml con 3 ml de antisolvente. El vial de 20 ml se selló con una tapa y se mantuvo a TA, lo que permitió suficiente tiempo para que el vapor orgánico interactuara con la solución. Después de 7 días, los sólidos se aislaron para el análisis de XRPD (Método A). Los resultados resumidos en la Tabla 11 mostraron que se generaron los tipos A y B.
[2752] Tabla 11
[2753] Solvente Antisolvente Forma sólida
[2754] MeOH Tipo A
[2755] THF
[2756] EtOAc Tipo A
[2757] Tolueno Tipo A
[2758] 1,4-Dioxano
[2759] MTBE Tipo A
[2760] Solvente Antisolvente Forma sólida
[2761] MeOH Tipo B
[2762] 1,4-Dioxano EtOAc Tipo A
[2763] n-heptano Tipo F
[2764] H2O Tipo B
[2765] Acetona IPA Tipo A
[2766] MIBK Tipo A
[2767] EtOH Tipo A
[2768] CHCla 2-MeTHF Tipo A
[2769] IPAc Tipo A
[2771] Se realizó otra serie de experimentos de difusión de vapor de líquido en las condiciones establecidas en la Tabla 12. Compuesto 1 (Tipo A) se pesó en un vial de vidrio de 3 ml con la adición del solvente o mezcla de solventes correspondiente. Después de ser agitada en vórtice y agitada ultrasonido, la suspensión se filtró y el filtrado se transfirió a un vial de 4 ml limpio. Una pequeña cantidad del Compuesto 1 (Tipo A) se añadió como cristal semilla. Subsecuentemente, el vial de la cubierta se selló con un tapón de polietileno con un orificio y se encerró en un vial de vidrio de 20 ml que contenía 3 ml del anti-solvente a temperatura ambiente para la difusión de vapor líquido. Las formas sólidas resultantes de los experimentos se caracterizaron mediante análisis de XRPD (Método C).
[2772] Tabla 12
[2773] Cantidad de Volumen de
[2775] Compuesto 1 (mg)<Solvente>solvente (ml)
Antisolvente Forma sólida
[2776] 3,0 MeOH 0,5 MTBE Tipo B 10,0 ACN 0,5 MTBE Tipo B 10,1 ACN 0,5 H2O Tipo B 34,3 CHCla 0,3 n-pentano Tipo A 4,9 Acetona 0,5 MTBE Tipo A 17,5<dio>1
[2777] <x>,4
[2778] <a>-<no>0,5 H2O Solución transparente 17,6<dio>1
[2779] <x>,4
[2780] <a>-<no>0,5 n-heptano Tipo A
[2781] 11,5 THF 0,5 MeOH Tipo D 12,1 THF 0,5 EtOAc Tipo M 10,4 THF 0,5 n-pentano Tipo D 31,9 DMSO 0,2 H2O Tipo A 10,8 DMSO 0,1 IPA Tipo A 32,1 DMF 0,2 Tolueno Tipo H 10,9 DMF 0,1 IPAc Tipo I 30,8 NMP 0,2 MTBE Tipo J 10,3 NMP 0,1 H2O Solución transparente Evaporación lenta
[2782] Los experimentos de evaporación lenta se realizaron en 4 condiciones. Brevemente, aproximadamente 15 mg del Compuesto 1 (Tipo A) se mezcló con 1,0-2,5 ml de solvente en un vial de vidrio de 4 ml. Si los sólidos no se disolvieron completamente, las suspensiones se filtraron mediante el uso de una membrana de PTFE (tamaño de los poros de 0,2 |jm) y los filtrados se usaron para las etapas de seguimiento. Las soluciones transparentes se sometieron a evaporación a TA con viales sellados con Parafilm® (3-5 agujeros de pinchos). Los sólidos se aislaron para el análisis de XRPD (Método A), y los resultados resumidos en la Tabla 13 indicaron que solo se obtuvo Tipo A. Tabla 13
[2784] Solvente Forma sólida
[2785] Acetona Tipo A
[2786] THF Tipo A
[2787] CHCla Tipo A
[2788] DCM Tipo A
[2790] Se realizó otra serie de experimentos de evaporación lenta bajo las condiciones establecidas en la Tabla 14. Compuesto 1 (Tipo A) se pesó en un vial de vidrio de 3 ml con la adición del solvente o mezcla de solventes correspondiente. Después de ser agitada en vórtice y agitada ultrasonido, la suspensión se filtró y el filtrado se transfirió a un vial de 4 ml limpio. Una pequeña cantidad del Compuesto 1 (Tipo A) se añadió como cristal semilla. Subsecuentemente, el vial de la cubierta se selló con un tapón de polietileno con un orificio y se colocó en una campana de extracción a temperatura ambiente para una evaporación lenta. Las formas sólidas resultantes de los experimentos se caracterizaron mediante análisis de XRPD (Método C).
[2791] Tabla 14
[2792] Cantidad de Compuesto Solvente Volumen de solvente (ml) Forma sólida
[2793] 1 (mg)
[2794] 3,0 MeOH 1,0 Tipo B
[2795] 3,2 EtOAc 1,0 Tipo B
[2796] 10,0 ACN 0,5 Tipo B
[2797] 4,6 Acetona 0,5 Tipo A
[2798] 10,1 THF 0,5 Tipo D
[2799] 5.2 MeOH/acetona
[2800] (1:1 v/v) Tipo B
[2802] 3.2 EtO
[2803] 4,5<Acetona/EtOH (1:1>
[2804] <v/v)>0,5 Tipo A
[2805] 4,7<Acetona/EtOAc>
[2806] <(1:1 v/v)>0,5 Tipo A
[2807] 13,0<Acetona/H2O (5:1>
[2808] <v/v)>0,5 Tipo B
[2809] 13,8<ACN/EtOH (1:1>
[2810] <v/v)>0,5 Tipo A
[2811] 17,3 ACN/IPA (4:1 v/v) 0,5 Tipo A
[2812] 11,1<ACN/EtOAc (1:1>
[2813] <v/v)>0,5 Tipo A
[2814] 5,0<ACN/MIBK (1:1>
[2815] <v/v)>0,5 Tipo A
[2816] Cantidad de Compuesto Solvente Volumen de solvente (ml) Forma sólida _______ 1 <ma)_______
[2817] 14,4<ACN/2-MeTHF>
[2818] <(1:1 v/v)>0,5 Tipo A
[2819] 27,7<ACN/n-heptano>
[2820] <(10:1 v/v)>0,5 Tipo B
[2821] 9,8 ACN/H2O (5:1 v/v) 0,5 Tipo B DCM/IPAc (1:1
[2822] 7,3<v/v)>0,5 Tipo A
[2823] 10,8<DCM/n-heptano>
[2824] <(1:1 v/v)>0,5 Tipo A
[2825] 22,7<CHCb/IPA (1:1>
[2826] <v/v)>0,5 Tipo A
[2827] 22,9<CHCb/tolueno (1:1>
[2828] <v/v)>0,5 Tipo A
[2829] 10,7<THF/EtOH (1:1>
[2830] <v/v)>0,5 Tipo A
[2831] 9,6 THF/H2O (5:1 v/v) 0,5 Tipo B
[2832] 32,9<1,4-dioxano/H2O>
[2833] <(4:1 v/v)>0,5 Gel
[2835] Adición de anti-solvente
[2836] Se llevaron a cabo un total de 8 experimentos de adición de anti-solvente. Aproximadamente 15 mg del Compuesto 1 (Tipo A) se disolvieron en 0,2-4,0 ml de solvente para obtener una solución transparente. La solución se agitó magnéticamente seguido de la adición de 0,2 ml de anti-solvente por etapa hasta que apareció el precipitado o la cantidad total de anti-solvente alcanzó 15,0 ml. El precipitado obtenido se aisló para el análisis de XRPD (Método A). Los resultados de la Tabla 15 mostraron que se generaron materiales de Tipo A y amorfos.
[2837] Tabla 15
[2838] Solvente/Antisolvente Forma sólida
[2839] DMSO/H2O Tipo A Amorfo
[2840] CHCb/heptano Amorfo
[2841] DMSO/MeOH Amorfo
[2842] Acetona/H2O Amorfo
[2843] DMAc/IPA Amorfo
[2844] ACN/EtOH Tipo A Amorfo
[2845] CHCb/Tolueno Amorfo
[2846] DCM/Heptano Amorfo
[2848] Adición de anti-solvente inverso
[2849] Se llevaron a cabo un total de 2 experimentos de adición de anti-solvente inverso. Aproximadamente 15 mg del Compuesto 1 (Tipo A) se disolvieron en 0,2 ml de solvente para obtener una solución transparente. La solución se añadió a 2 ml de antisolvente. El precipitado obtenido se aisló para el análisis de XRPD (Método A). Los resultados resumidos en la Tabla 16 indicaron que se generaron Tipo A o una mezcla de Tipo A y material amorfo.
[2850] Tabla 16 ________________________________________________________________
[2851] Solvente/Antisolvente Forma sólida
[2852] DMSO/H2O Tipo A Amorfo
[2853] Solvente/Antisolvente Forma sólida
[2854] CHCl3/heptano Tipo A
[2856] Enfriamiento lento
[2857] Los experimentos de enfriamiento lento se realizaron en las condiciones establecidas en la Tabla 17. Compuesto 1 (Tipo A) se pesó en un vial de vidrio de 3 ml con la adición del solvente o mezcla de solventes correspondiente. Después de ser agitada en vórtice y agitada ultrasonicamente para acelerar la disolución, la suspensión se colocó en una incubadora bioquímica y se equilibró a 50 °C durante 30 minutos. Después, la suspensión caliente se filtró con un filtro de jeringa (membrana de filtro de PTFE de 0,045 |jm y el filtrado caliente se transfirió a un vial limpio de 3 ml (precalentado a 50 °C). El vial se selló y se colocó en una incubadora para enfriamiento lento de 50 °C a 5 °C a una velocidad de 0,01 °C/minuto. Las formas sólidas resultantes de los experimentos se caracterizaron mediante análisis de XRPD (método C).
[2858] Tabla 17
[2859] <Cantidad de>
[2861]
Solvente<Volumen de solvente>
[2862] <Compuesto 1 (mg) (ml)>Forma sólida 20,5 MeOH 1,5 Tipo B 15,7 EtOH 1,5 Tipo A 20,3 EtOAc 1,5 Tipo B 14,9 MIBK 1,5<Solución>transparente
15,4 2-MeTHF 1,5 Tipo K 40,3 ACN/H2O (2:1 v/v) 0,8 Tipo B 40,6 Acetona/H2O (2:1 v/v) 1,0 Tipo B 40,3<Acetona/n-heptano (3:1>
[2863] <v/v)>1,0 Tipo A
[2864] 40,4 1,4-dioxano/H2O (1:1 v/v) 1,0 Tipo B 39,7 THF/H2O (1:1 v/v)* 1,0 Tipo L *Después del enfriamiento lento, solo se observaron unos pocos cristales pequeños. El sistema se mantuvo a 5 °C durante 22 días, momento en el que se observaron cristales de placa (Tipo L).
[2866] Ejemplo 4- Preparación y caracterización de Tipo B del Compuesto 1
[2867] Preparación del Tipo B del Compuesto 1
[2868] El Tipo B se preparó a una escala de 100 mg a partir de una suspensión de Tipo A en metanol a 50 °C, mediante un método análogo al método para la conversión de la suspensión descrito en el Ejemplo 3.
[2869] Caracterización del Tipo B del Compuesto 1
[2870] El Tipo B se caracterizó por análisis de XRPD (Método A), TGA (Método A), DSC (Método A) y DVS.
[2871] El patrón de XRPD para el Tipo B se representa en la Figura 7, y los datos correspondientes se resumen en la siguiente tabla: ______________ ________________
[2872] trol Pos. separación-d [A]
[2873] [°2Th.]
[2875] 4,52 19,53
[2877] 8,98 9,85
[2879] 9,86 8,97
[2881] 12,37 7,15
[2883]
13,18 6,72
[2884]
[2887] Los datos de XRPD anteriores para el Tipo B también pueden redondearse a un solo decimal, como se resume en la siguiente tabla:
[2890]
[2893] Las curvas de TGA y DSC para el Tipo B se muestran en la Figura 8. Como se muestra en la Figura 8, el Tipo B mostró una pérdida de peso del 1,8 % hasta 100 °C y una endoterma a 138,2 °C (temperatura de inicio) posiblemente debido a la fusión.
[2894] Mediante el ciclo de DSC (RT- 120 °C - RT - 250 °C) como se muestra en la Figura 9, solo se observó una endoterma de fusión a 139,2 °C (temperatura de inicio), sin endoterma amplia por debajo de 120 °C en el segundo ciclo de calentamiento.
[2895] Como se muestra en la Figura 10, el Tipo B mostró una pérdida de peso del 1,7 % hasta 120 °C mediante la prueba TGA instantánea después de calentar a 120 °C y exponer a condiciones ambientales durante solo un minuto. La curva TGA normal del Tipo B mostró una pérdida de peso del 2,3 % hasta 120 °C sin tratamiento de precalentamiento.
[2896] Después de calentar a 120 °C y enfriar a TA mediante el ciclo de DSC, no se observó ningún cambio de forma mediante el análisis de XRPD.
[2897] Mediante el análisis de DVS (Figura 11), el Tipo B mostró una absorción de agua del 2,9 % hasta el 60 % de RH (condición ambiental), y una absorción de agua del 0,4 % del 60 % de RH al 80 % de RH a TA, lo que indica que el Tipo B es higroscópico. No se observó ningún cambio de forma para el Tipo B antes y después de la prueba de DVS a TA, según lo determinado por el análisis de XRPD.
[2898] En base a los datos analíticos anteriores, se cree que el Tipo B es un hidrato de canal.
[2899] Ejemplo 5- Preparación y caracterización de Tipo C del Compuesto 1
[2900] Preparación del Tipo C del Compuesto 1
[2901] El Tipo C se preparó a una escala de 100 mg a partir de una suspensión de Tipo A en 1,4-dioxano a TA, mediante un método análogo al método para la conversión de la suspensión descrito en el Ejemplo 3.
[2902] Caracterización del Tipo C del Compuesto 1
[2903] El Tipo C se caracterizó por análisis de XRPD (Método A), TGA (Método A), DSC (Método A) y DVS.
[2904] El patrón de XRPD para el Tipo C se representa en la Figura 12, y los datos correspondientes se resumen en la siguiente tabla:
[2907]
[2910] Los datos de XRPD anteriores para el Tipo C también pueden redondearse a un solo decimal, como se resume en la siguiente tabla:
[2913]
[2914] Las curvas de TGA y DSC para el Tipo C se muestran en la Figura 13. Como se muestra en la Figura 13, el Tipo C mostró una pérdida de peso del 1,0<%>hasta 100 °C y un endoterma a 152,2 °C (temperatura de inicio) posiblemente debido a la fusión.
[2915] Mediante el uso del ciclo de DSC (RT-120 °C- RT- 250 °C), solo se observó una endoterma de fusión a 154,2 °C (temperatura de inicio), sin endoterma amplia por debajo de 120 °C en el segundo ciclo de calentamiento (Figura 14).
[2916] Como se muestra en la Figura 15, el Tipo C mostró una pérdida de peso del 0,7 % hasta 130 °C mediante la prueba TGA instantánea después de calentar a 120 °C y exponer a condiciones ambientales durante un minuto. La curva TGA normal del Tipo C mostró una pérdida de peso del 2,3 % hasta 130 °C sin tratamiento de precalentamiento. Después de calentar a 120 °C y enfriar a TA mediante el ciclo de DSC, no se observó ningún cambio de forma mediante el análisis de XRPD.
[2917] Mediante el análisis de DVS (Figura 16), el Tipo C mostró una absorción de agua del 1,8 % hasta 60 % de RH (condición ambiental), y una absorción de agua del 0,5 % de RH del 60 % al 80 % de RH a TA, lo que indica que el Tipo C es higroscópico. No se observó ningún cambio de forma para el Tipo C antes y después de la prueba de DVS a TA, según lo determinado por el análisis de XRPD.
[2918] En base a los datos analíticos anteriores, se cree que el Tipo B es un hidrato de canal.
[2919] Ejemplo 6- Preparación y caracterización de Tipo D del Compuesto 1
[2920] Preparación del Tipo D del Compuesto 1
[2921] El Tipo D se preparó a partir de una suspensión del Tipo A en tetrahidrofurano (THF) a 4 °C, mediante un método análogo al método de conversión de suspensión descrito en el Ejemplo 3.
[2922] Caracterización del Tipo D del Compuesto 1
[2923] El Tipo D se caracterizó por análisis de XRPD (Método A), TGA (Método A), DSC (Método A) y 1H NMR.
[2924] El patrón de XRPD para el Tipo D se representa en la Figura 17, y los datos correspondientes se resumen en la siguiente tabla:
[2927]
[2930] Los datos de XRPD anteriores para el Tipo D también pueden redondearse a un solo decimal, como se resume en la siguiente tabla:
[2933]
[2934]
[2937] Las curvas de TGA y DSC para el Tipo D se muestran en la Figura 18. Como se muestra en la Figura 18, el Tipo D mostró una pérdida de peso del 9,6 % hasta 130 °C por TGA y un endoterma a 91,9 °C (temperatura de inicio) por DSC.
[2938] Los espectros de 1H NMR de Tipo A y Tipo D se muestran en la Figura 19. El Tipo D parece ser un solvato de THF, como lo indica el espectro de 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6), que detectó la presencia de protones de THF a ~1,76 y ~3,60 ppm.
[2939] Ejemplo 7- Preparación y caracterización de Tipo E del Compuesto 1
[2940] Caracterización del Tipo E del Compuesto 1
[2941] El Tipo E se caracterizó mediante análisis de XRPD (método A).
[2942] El patrón de XRPD para el Tipo E se representa en la Figura 20, y los datos correspondientes se resumen en la siguiente tabla:
[2945]
[2946]
[2948] Los datos de XRPD anteriores para el Tipo E también pueden redondearse a un solo decimal, como se resume en la siguiente tabla:
[2950]
[2951]
[2954] Ejemplo 8- Preparación y caracterización de Tipo F del Compuesto 1
[2955] Preparación de Tipo F del Compuesto 1
[2956] El Tipo F del Compuesto 1 se produjo por difusión de vapor líquido en 1,4-dioxano/heptano a TA.
[2957] Caracterización del Tipo F del Compuesto 1
[2958] El Tipo F se caracterizó por análisis de XRPD (Método A), TGA y DSC (Método A).
[2959] El patrón de XRPD para el Tipo F se muestra en la Figura 21, y los datos correspondientes se resumen en la siguiente tabla:
[2962]
[2963]
[2966] Los datos de XRPD anteriores para el Tipo F también pueden redondearse a un solo decimal, como se resume en la siguiente tabla:
[2969]
[2972] Las curvas de TGA y DSC para el Tipo F se muestran en la Figura 22. Como se muestra en la Figura 22, el Tipo F mostró una pérdida de peso del 6,2 % hasta 120 °C por TGA y dos endotermas a 100,4 °C y 125,9 °C (temperatura de inicio) por DSC.
[2973] Ejemplo 9- Preparación y caracterización de Tipo G del Compuesto 1
[2974] Preparación del Tipo G del Compuesto 1
[2975] El Tipo G se preparó a partir de una suspensión del Tipo A en metiletilcetona a temperatura ambiente.
[2976] Caracterización del Tipo G del Compuesto 1
[2977] El Tipo G se caracterizó mediante análisis de XRPD (método A).
[2978] El patrón de XRPD para el Tipo G se representa en la Figura 23, y los datos correspondientes se resumen en la siguiente tabla:
[2981]
[2982]
[2984] Los datos de XRPD anteriores para el Tipo G también pueden redondearse a un solo decimal, como se resume en la siguiente tabla:
[2986]
[2987]
[2990] Ejemplo 10 - Preparación y caracterización de Tipo H del Compuesto 1
[2991] Preparación del Tipo H del Compuesto 1
[2992] El Tipo H se preparó mediante difusión de vapor líquido, como se describe en el Ejemplo 3.
[2993] Caracterización del Tipo H del Compuesto 1
[2994] El Tipo H se caracterizó mediante análisis de XRPD (método C).
[2995] El patrón de XRPD para el Tipo H se representa en la Figura 24 y los datos correspondientes se resumen en la siguiente tabla:
[2998]
[2999] Ejemplo 11 - Preparación y caracterización de Tipo I del Compuesto 1
[3000] Preparación del Tipo I del Compuesto 1
[3001] El Tipo I se preparó mediante difusión de vapor líquido, como se describe en el Ejemplo 3.
[3002] Caracterización del Tipo I del Compuesto 1
[3003] El Tipo I se caracterizó mediante análisis de XRPD (Método C).
[3004] El patrón de XRPD para el Tipo I se representa en la Figura 25, y los datos correspondientes se resumen en la siguiente tabla:
[3007]
[3010] Ejemplo 12 - Preparación y caracterización del Tipo J del Compuesto 1
[3011] Preparación del Tipo J del Compuesto 1
[3012] El Tipo J se preparó mediante difusión de vapor líquido, como se describe en el Ejemplo 3.
[3013] Caracterización del Tipo J del Compuesto 1
[3014] El Tipo J se caracterizó mediante análisis de XRPD (método C).
[3015] El patrón de XRPD para el Tipo J se representa en la Figura 26, y los datos correspondientes se resumen en la siguiente tabla:
[3018]
[3021] Ejemplo 13 - Preparación y caracterización del Tipo K del Compuesto 1
[3022] Preparación del Tipo K del Compuesto 1
[3023] El Tipo K se preparó mediante enfriamiento lento, como se describe en el Ejemplo 3.
[3024] Caracterización del Tipo K del Compuesto 1
[3025] El Tipo K se caracterizó mediante análisis de XRPD (método C).
[3026] El patrón de XRPD para el Tipo K se representa en la Figura 27, y los datos correspondientes se resumen en la siguiente tabla: ______________ ________________
[3027] Control Pos. separación-d [A]
[3028] [°2Th.]
[3030]
4,6 19,2
[3031]
[3034] Ejemplo 14 - Preparación y caracterización de Tipo L del Compuesto 1
[3036] Preparación del Tipo L del Compuesto 1
[3038] El Tipo L se preparó mediante enfriamiento lento, como se describe en el Ejemplo 3.
[3040] Caracterización del Tipo L del Compuesto 1
[3042] El Tipo L se caracterizó mediante análisis de XRPD (método C).
[3044] El patrón de XRPD para el Tipo L se representa en la Figura 28, y los datos correspondientes se resumen en la siguiente tabla: ______________ ________________
[3045] trol Pos. separación-d [A]
[3046] [°2Th.]
[3048] 5,9 14,9
[3050] 8,4 10,5
[3052] 11,9 7,5
[3054] 13,3 6,6
[3056] 14,7 6,0
[3058] 15,0 5,9
[3060] 16,2 5,5
[3062] 16,7 5,3
[3064] 16,9 5,2
[3066] 17,8 5,0
[3068] 18,9 4,7
[3070] 20,4 4,4
[3072] 21,2 4,2
[3074] 21,6 4,1
[3076] 22,2 4,0
[3078] 23,9 3,7
[3080] 24,6 3,6
[3082]
25,5 3,5
[3083]
[3086] El análisis de rayos X de un solo cristal reveló que el Tipo L es un cosolvato de THF/agua del Compuesto 1, con el compuesto 1, t Hf y agua presente en una relación 1:1:1.
[3087] Ejemplo 15 - Preparación y caracterización del Tipo M del Compuesto 1
[3088] Preparación del Tipo M del Compuesto 1
[3089] El Tipo M se preparó mediante difusión de vapor líquido, como se describe en el Ejemplo 3.
[3090] Caracterización del Tipo M del Compuesto 1
[3091] El Tipo M se caracterizó mediante análisis de XRPD (método C).
[3092] El patrón de XRPD para el Tipo M se representa en la Figura 29, y los datos correspondientes se resumen en la siguiente tabla: ______________ ________________
[3095]
[3096]
[3099] Ejemplo 16 - Preparación y caracterización de la dispersión secada por pulverización del Compuesto 1
[3100] Se preparó una dispersión secada por pulverización (SDD) del Compuesto 1. El SDD estaba formado por el Compuesto 1 y un polímero (hidroxipropilmetilcelulosa AS-MG) en una relación en peso de 1:3. El Compuesto 1 y el polímero se disolvieron en solventes orgánicos (diclorometano y metanol) y se secaron por pulverización para obtener una sustancia farmacéutica amorfa y una sustancia farmacéutica amorfa. El SDD que comprende el Compuesto 1 y HPMC AS (1:3) se denomina en la presente descripción SDD 0.
[3101] Se preparó una solución de pulverización con un contenido de sólidos del 7,8 % (1:3 Compuesto 1:HPMC AS-MG) en DCM:Metanol 80:20 según la Tabla 18. Se usó un factor de corrección de API de 0,966 para preparar la solución de pulverización. La solución de pulverización se preparó mediante la adición de DCM y metanol a un recipiente de mezcla de acero inoxidable de 36 l. Se añadió<h>P<m>C AS-MG al sistema de solvente mientras se mezclaba con un mezclador de arriba hacia abajo a un vórtice medio. Después se añadió el Compuesto 1 a la solución. La solución tenía una apariencia clara de color amarillo/marrón, sin embargo, se vieron partículas de fibra blancas en la solución. Tabla 18
[3104]
[3106] Factor de corrección: 0,9660
[3107] Se configuró un aparato de secado por pulverización móvil menor según la Tabla 19 y se calentó durante aproximadamente una hora antes de la aspersión. La solución de lavado (DCM:metanol 80:20) se pulverizó antes de la solución activa para permitir que la tobera se equilibrara. La solución activa del Compuesto 1 se pulverizó de acuerdo con la configuración de la Tabla 19. La dispersión secada por pulverización se secó durante la noche (~20 horas) en un horno al vacío Shel a 50 °C y -25 in Hg de vacío bajo un purgado de nitrógeno a 15 scfh. El análisis por GC confirmó que la dispersión secada por atomización resultante estaba seca. Esta corrida generó aproximadamente 2,1 kg de la dispersión secada por pulverización.
[3108] Tabla 19
[3111]
[3114] El SDD se caracterizó mediante análisis de XRPD (método B) y DSC (rampa de 2 °C/minuto de ambiente a 200 °C), como se muestra en las Figuras 30 y 31, respectivamente. Se determinó que la SDD era homogénea y amorfa, como se muestra en el difractograma amorfo, la falta de una fusión cristalina y una única Tg a 100 °C.
[3115] Ejemplo 17- Biodisponibilidad de la dispersión secada por pulverización (SDD) del Compuesto 1 en ratas y ratones La exposición sistémica del Compuesto 1 en ratas y ratones se evaluó mediante la administración de un SDD compuesto por el Compuesto 1 y HPMC AS-MG (1:3) (SDD 0, que puede prepararse como se describe en el Ejemplo 16) dispersado en un vehículo acuoso (0,5 % de Hidroxipropilmetilcelulosa en agua). La formulación de SDD (“500 mpk SDD”) administrada a 500 mg/kg a ratas mostró un AUCúltimo que fue 40X mayor que la exposición máxima obtenida con la formulación estándar (“Suspensión de 300 mpk” compuesta por Compuesto 1 (Tipo A) en 10 % de propilenglicol, 10 % de cremóforo, 80 % de agua), como se muestra en la Tabla 20 y la Figura 32. Adicionalmente, se evaluó la exposición de una nano-suspensión de 500 mpk compuesta de nanopartículas del Compuesto 1 (Tipo A), como se muestra en la Figura 32. También se observó una exposición sólida con la formulación de SDD en ratones.
[3116] Tabla 20
[3117] t1/2 tmáx Cmáx AUCúltimo
[3118] Animal
[3120]
[3122] Rata 3,22 1,67 44 400 180603
[3123] Ratón 2,54 0,5 75 200 113 369
[3125] Ejemplo 18- Biodisponibilidad de la dispersión secada por pulverización del Compuesto 1 en monos
[3126] Se evaluaron varias formulaciones del Compuesto 1, que incluyen un SDD formado por el Compuesto 1 y HPMC AS-MG (1:3) (SDD 0, que puede prepararse como se describe en el Ejemplo 16), en monos. Las composiciones de las formulaciones probadas se enumeran en la Tabla 21.
[3127] Tabla 21
[3130]
[3131] Las formulaciones se evaluaron para parámetros farmacocinéticos en monos y se muestran en la Figura 33. Los perfiles muestran que la formulación de SDD (Formulación 4) proporcionó una mejora significativa en la exposición general en comparación con las formulaciones encapsuladas (Formulaciones 1, 2 y 3). La mejora de la biodisponibilidad con la formulación de SDD es de aproximadamente 50-62 %, que es varias veces mayor en comparación con las otras formulaciones, a una dosis equivalente a 100 mg.
[3132] Ejemplo 19- Solubilidad dependiente del tiempo de Tipo A del Compuesto 1 y la dispersión secada por pulverización del Compuesto 1 en medios biorelevantes
[3133] La solubilidad del Tipo A del Compuesto 1 se evaluó en medios acuosos. Las muestras de solubilidad acuosa de Tipo A del Compuesto 1 se saturaron con contenido sólido. Las muestras se agitaron a 37 °C durante 24 horas. Cada medio acuoso también se muestreó después de 30 minutos y se filtró/diluyó mediante el uso del mismo procedimiento que se usará para las muestras t = 24 horas. El pH de la muestra solo se midió después de un equilibrio de 24 horas.
[3134] Después de 24 horas de equilibrio, se midió el pH de las muestras saturadas y las mezclas se centrifugaron a través de filtros de nailon de 0,22 |jm a 15000 rpm durante aproximadamente 2 minutos. Todas las muestras centrifugadas se diluyeron con el diluyente del método y se analizaron por HPLC (método A). Si no había sólidos presentes después del equilibrio durante la noche, la solubilidad se informó como “>” al valor determinado. Las concentraciones informadas se basan en una calibración de un solo punto en el método nominal y se informan como forma libre. Los resultados se muestran en la Tabla 22 y la Figura 34.
[3135] Tabla 22
[3138]
[3141] Solubilidad del Compuesto 11:3: La dispersión secada por pulverización (SDD 0, que puede prepararse como se describe en el Ejemplo 16) de HPMC-AS-MG se evaluó en medios acuosos en varios puntos de tiempo durante 24 horas. Se prepararon muestras individuales saturadas para cada punto de tiempo anticipado mediante la adición de ~10 mg de material SDD a 1,5 ml de solvente. Las muestras se colocaron a 37 °C en un agitador térmico a 600 RPM y se extrajeron a t= 2 min, 5 min, 15 min, 30 min, 1 h, 2 h, 4 h, 6 h y 24 horas. Las mezclas se centrifugaron a través de filtros de nailon de 0,22 jm a 15000 rpm durante aproximadamente 5 minutos. Todas las muestras centrifugadas se diluyeron con el diluyente del método y se analizaron por HPLC (método A). El pH de la muestra se midió solo a las 24 horas. Los resultados se muestran en la Tabla 23 y la Figura 35.
[3142] Tabla 23
[3145]
[3147] 1Se observaron sólidos en el filtro centrífugo, se resuspendieron en caso de sobresaturación, sin embargo, el alto valor sugiere un filtro defectuoso. Punto de tiempo omitido del perfil de solubilidad en la Figura 35.
[3148] La solubilidad del SDD fue significativa, particularmente en puntos de tiempo anteriores. La solubilidad del SDD después de cuatro horas fue de 72,4 |jg/ml en FaSSIF y 558,5 |jg/ml en FeSSIF. La solubilidad de cuatro horas del SDD es de 273,5 jg/ml en SGF. La solubilidad disminuyó después de 24 horas de equilibrio en todos los medios acuosos probados.
[3149] Ejemplo 20 - Evaluación de la Estabilidad de la Dispersión Secada por Pulverización del Compuesto 1
[3150] Los estudios de estabilidad se realizaron en dos lotes distintos del Compuesto 1 1:3: Dispersión secada por pulverización (SDD 0, que puede prepararse como se describe en el Ejemplo 16) de HPMC-AS-MG bajo las condiciones descritas en la Tabla 24. Los resultados del estudio de estabilidad para cada lote y condición de almacenamiento se informan en las Tablas identificadas en la Tabla 24. Los resultados para el lote 1 en el punto de tiempo de 5 meses y el lote 2 en el punto de tiempo de 1 mes se mantuvieron consistentes con los puntos de tiempo T=0.
[3151] Tabla 24
[3154]
[3157] Tabla 25
[3160]
[3163] Tabla 26
[3166]
[3169] Tabla 27
[3170]
[3172] Tabla 28
[3175]
[3177] Tabla 29
[3180]
[3182] Ejemplo 21 - Preparación y caracterización de dispersiones secas por pulverización del Compuesto 1
[3183] Se prepararon soluciones de pulverización que tenían relaciones variables del Compuesto 1 al polímero (hidroxipropilmetilcelulosa AS-m G) en un contenido de sólidos de 8<%>en DCM:MeOH 80:20 (Tabla 30). Las soluciones de pulverización se secaron por pulverización mediante el uso de una unidad Procept 4M8-Trix con la configuración detallada en la Tabla 31. Las dispersiones secas por atomización (SDD) resultantes se secaron a 50 °C a -25 in. Hg en un horno de vacío purgado con nitrógeno durante 19 horas. Los SDD se evaluaron mediante análisis de XRPD (Método D; Figura 36) y análisis de DSC (Método B; Figura 37). Los SDD aparecieron amorfos mediante análisis de PXRD, sin picos de difracción cristalina observados. Se observó una sola T<g>bien definida mediante DSC para todas las dispersiones. No se observó endoterma de fusión, lo que verifica además la naturaleza amorfa de todas las dispersiones secadas por pulverización. El análisis de solvente residual de las dispersiones secadas por aspersión secadas durante 19 horas mostró niveles variables de diclorometano. Una tendencia observada es que los niveles de diclorometano aumentan con relaciones aumentadas de Compuesto 1 a Polímero. Tabla 30
[3186]
[3187]
[3190] Tabla 31
[3193]
[3196] Ejemplo 22 - Preparación y caracterización de dispersiones secas por pulverización del Compuesto 1
[3197] Se prepararon soluciones de pulverización que tenían relaciones variables del Compuesto 1 al polímero (hidroxipropilmetilcelulosa AS-m G) en un contenido de sólidos de 12<%>en DCM:MeOH 80:20 (Tabla 32). Las soluciones de pulverización se pulverizaron en un secador de pulverización GEA Mobile Minor, y los SDD se recogieron y se secaron a 50 °C y -25 in Hg bajo un N2 purga.
[3198] Tabla 32
[3201]
[3204] Ejemplo 23 - Solubilidad cinética de SDD de compuesto 1
[3205] Se usó un instrumento |<j>DISS Profiler™ de Pion, Inc para cuantificar las concentraciones durante los experimentos de solubilidad de equilibrio que implican SDD 0 (que puede prepararse como se describe en el Ejemplo 16) y SDD 1­ 4 (que puede prepararse como se describe en el Ejemplo 21). La unidad consiste en seis espectrofotómetros de matriz de fotodiodos (PDA), cada uno con su propia sonda de inmersión de fibra óptica dedicada, centrada en el vial de vidrio que contiene 10 ml de medio. Las mediciones de concentración se realizan directamente en los medios de ensayo, con los resultados procesados representados en “tiempo real”.
[3206] Se seleccionaron sondas con puntas de 2 mm de longitud de trayectoria para la cuantificación del Compuesto 1 en SDD. Las curvas de calibración desarrolladas se usaron para la cuantificación del Compuesto 1 en las muestras durante los experimentos de solubilidad cinética en cada punto de tiempo. Se seleccionaron puntas de 2 mm de longitud de trayectoria para detectar concentraciones del Compuesto 1 en medios SGF y FaSSIF.
[3207] Se generaron curvas de calibración estándar en los medios de ensayo respectivos mediante el uso de un protocolo de adición en serie. Se preparó una solución madre del Compuesto 1 en DMSO a ~20 mg/ml. Se añadieron alícuotas calculadas del stock a los tampones respectivos para preparar varias soluciones estándar que abarcan intervalos de concentración específicos. Las concentraciones de las soluciones estándar variaron de ~50 a ~300 jg/ml para los canales en medios SGF y FaSSIF respectivamente. El área bajo las curvas de la 2da derivada se usaron para calcular las concentraciones. El intervalo de longitud de onda se seleccionó para los compuestos de tal manera que se evitaran problemas de sensibilidad. La linealidad de las curvas estándar en las regiones de longitud de onda seleccionadas se caracterizó mediante r2>0,999.
[3208] El área bajo la curva de la 2da derivada en el intervalo de 285-300 nm (SGF) y 305-320 nm (FaSSIF) se usó para calcular las curvas estándar en los medios respectivos. Las curvas estándar correspondientes se usaron para determinar las concentraciones del Compuesto 1 en ensayos de solubilidad.
[3209] La cantidad requerida de materiales de SDD, equivalente a 20 mg del Compuesto 1 se pesó en viales de vidrio de 20 ml. Después, los viales se transfirieron al instrumento para su análisis. Se añadió una barra agitadora limpia al vial con la muestra. Se transfirieron 16 ml de amortiguador SGF a los viales antes de comenzar el experimento para lograr un límite superior de ~1,25 mg/ml. La agitación se mantuvo a 220 RPM y la temperatura del medio a 37 °C. Se recogieron datos de solubilidad cinética durante 30 minutos en medio SGF. Los datos mostraron que todos los SDD a diferentes cargas exhibieron un perfil de liberación muy similar y lograron aproximadamente la misma concentración de Compuesto 1 (~300 jg/ml).
[3210] En el intervalo de 30 minutos, el medio se convirtió en FaSSIF 6,5. El volumen final en los viales se aumentó a 20 ml de 16 ml (1,00 mg/ml). Las muestras resultantes se analizaron después mediante el uso del |jDiss Profiler durante ~18H en FaSSIF.
[3211] La formulación SDD 0 con 25 % de carga de fármaco alcanzó una solubilidad más alta de ~700 |jg/ml pero no permaneció en el estado sobresaturado durante más tiempo. Aunque la solubilidad de SDD 0 a 4H fue ligeramente menor que la de SDD 1 con una carga de API del 40 %, la solubilidad de equilibrio después de ~16 horas fue mayor que en todos los demás sistemas de SDD. SDD 3 y SDD 4 no alcanzaron una concentración tan alta (efecto de resorte) como SDD 0. Sin embargo, tanto la SDD 3 como la SDD 4 permanecieron en estado supersaturado durante más tiempo en comparación con todos los demás sistemas de SDD probados. Sin embargo, la solubilidad de equilibrio para SDD 3 y SDD 4 después de 16 horas fue menor que para SDD 0. La SDD 2 y la SDD 3 muestran un marcado aumento en la solubilidad y la sobresaturación prolongada. Los perfiles de solubilidad cinética se muestran en la Figura 38.
[3212] Los resultados se resumen en la Tabla 33. Todos los resultados de solubilidad informados en la tabla son un promedio de n=2 réplicas.
[3213] Tabla 33
[3215]
[3216] ____ ____
[3218] Ejemplo 24 - Estabilidad de las dispersiones secas por pulverización del Compuesto 1
[3219] Las dispersiones secas por pulverización del Compuesto 1 (SDD 0 (que puede prepararse como se describe en el Ejemplo 16) y SDD 1-4 (que puede prepararse como se describe en el Ejemplo 21)) se configuraron en un estudio de estabilidad a corto plazo en dos configuraciones de almacenamiento diferentes en varias condiciones de almacenamiento. Las muestras se prepararon como “Selladas” y “Expuestas”. Las muestras selladas se colocaron en viales sellados con grimpado y se almacenaron en una única condición de almacenamiento; 60 °C. Las muestras expuestas se colocaron en un vial que se cubrió ligeramente con una lámina perforada para permitir la exposición a las condiciones de humedad. Las muestras expuestas se almacenaron a 40 °C/75 % de RH y 60 °C/75 % de RH. Las muestras se extrajeron después de T = 1 y 2 semanas para el análisis de PXRD (método D).
[3220] Los difractogramas de PXRD tomados después de 2 semanas para los SDD 0-4 se proporcionan en las Figuras 39­ 43, respectivamente, y los resultados se resumen en la Tabla 34. Las SDD 0, 1, 2 y 3 mostraron carácter amorfo mediante PXRD en todas las condiciones probadas durante 2 semanas. SDD 4 mostró cristalinidad por PXRD después de 2 semanas de almacenamiento a 60 °C/75 % de RH (expuesta). La SDD 4 también mostró dos temperaturas de transición vitrea mediante DSC (método B) después de 2 semanas de almacenamiento a 60 °C/75 % de RH (expuesta), lo que sugiere una separación de fases.
[3221] Tabla 34
[3224]
[3225]
[3228] Ejemplo 25 - Estabilidad de las dispersiones secas por pulverización del Compuesto 1
[3229] Dispersión seca por pulverización del Compuesto 1 (SDD 5 y 6 (Ejemplo 22)) se almacenaron en dos configuraciones de almacenamiento diferentes en varias condiciones de almacenamiento. Las muestras se prepararon como “Selladas” y “Expuestas”. Las muestras selladas se almacenaron en un vial sellado con grapas ámbar en las siguientes condiciones: 2-8 °C, 25 °C/60 %RH, 40 °C/75 %RH y 60 °C. Las muestras expuestas se almacenaron en un vial de crimp ámbar cubierto con papel de aluminio, que se perforó para permitir la exposición a la humedad, en las siguientes condiciones: 25 °C/75 %RH, 40 °C/75 %RH y 60 °C/75 %Rh .
[3230] Las muestras se analizaron mediante análisis de PXRD (Método D) y/o DSC (Método B) a T = 0, 1 y 2 semanas. Los resultados se resumen en la Tabla 35. No se observaron picos de difracción cristalina mediante PXRD en ninguna muestra. Además, una sola T<g>y no se observó endoterma de fusión final por DSC en todas las muestras.
[3231] Tabla 35
[3233]
[3234]
[3235] La disolución cinética de las muestras de SDD 5 y SDD 6 se determinó a T = 0 y T = 1 semana (40 °C/75 %RH Expuesta; y 40 °C/75 % de RH Sellada) mediante el uso del procedimiento descrito en el Ejemplo 23. Los resultados se resumen en la Tabla 36.
[3236] Tabla 36
[3238]
[3239] ____ ____
[3241] Ejemplo 26 - Composición y preparación de una forma de dosificación de comprimido del Compuesto 1 Composición de la forma de dosificación de comprimidos
[3242] Se preparó una forma de dosificación de comprimidos del Compuesto 1 que comprendía un SDD formado por el Compuesto 1 y HPMC AS-MG (1:3) comprimido en comprimidos y película recubierta con excipientes de compendio. Los comprimidos se presentaron como dosis de 25 mg (comprimidos de forma redonda recubiertos de color blanco) y 100 mg (comprimidos de forma ovalada recubiertos de color blanco). La composición de cada fuerza de dosificación se resume en la Tabla 37.
[3243] Tabla 37
[3246]
[3247]
[3249] 1= Cantidad basada en una potencia de 25,00<%>(p/p) de la sustancia farmacéutica del Compuesto 1 en el intermedio secado por pulverización.
[3250] Preparación de la forma de dosificación de comprimidos
[3251] El proceso de fabricación de la formulación de comprimido 1 consiste en cuatro etapas: 1) dispersión por secado por pulverización, 2) granulación intragranular, compactación/ molienda/ mezcla con rodillo, 3) granulación/mezcla extragranular, y 4) comprimido y recubrimiento. La etapa inicial de la dispersión por secado por pulverización se realiza mediante la creación de una solución orgánica que contiene la sustancia farmacéutica del Compuesto 1 y succinato de acetato de hipromelosa (succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa MG) (HPMCAS-MG). La solución se seca por pulverización para producir un SDD formado por el Compuesto 1 y HPMC AS-MG (1:3), mediante el uso de un método análogo al método del Ejemplo 16. El SDD se mezcla con excipientes intragranulares seguido de compactación/ molienda con rodillo y mezcla. La granulación resultante se mezcla después con los componentes extragranulares para crear la mezcla de granulación común final. La mezcla final se presiona en comprimidos equivalentes a 25 mg o 100 mg activos seguidos de recubrimiento.
[3252] Ejemplo 27 - Evaluación de la disolución de la forma de dosificación de comprimido
[3253] Los comprimidos de 100 mg descritos en el Ejemplo 26 se probaron para determinar la disolución. Los parámetros de prueba de disolución se proporcionan en la Tabla 38 y los resultados se resumen en la Tabla 39.
[3255]
[3256]
[3259] Ejemplo 28 - Prueba de liberación de la forma de dosificación de comprimidos
[3260] La prueba de disolución de comprimidos de 25 mg y 100 mg que tienen la composición especificada en el Ejemplo 26 se realizó siguiendo los parámetros de disolución enumerados en la Tabla 40. La disolución se determinó mediante análisis de UPLC. Los resultados de la prueba de disolución se informan en la Tabla 41 y la Figura 52. Tabla 40
[3263]
[3266] Tabla 41
[3269]
[3272] Ejemplo 29- Evaluación de la estabilidad de la forma de dosificación de comprimidos
[3273] Los estudios de estabilidad se realizaron en las condiciones descritas en la Tabla 42 en dos lotes distintos de comprimidos de 25 mg y 100 mg que tienen la composición especificada en el Ejemplo 26. Los resultados del estudio de estabilidad para cada lote y condición de almacenamiento se informan en las Tablas identificadas en la Tabla 42.
[3274] Las tabletas se prepararon para el análisis de XRPD (método D) mediante el triturado de una Comprimido con un mortero y un pistilo y la transferencia de 5-10 mg de material a una bandeja de muestra, llenando ligeramente y asegurando que el polvo se extienda uniformemente para cubrir la parte inferior de la placa. Se colocó papel de pesaje sobre el polvo y se presionó suavemente para nivelar la superficie del polvo. El patrón de XRPD del comprimido se superpuso con el patrón de XRPD de un estándar de referencia (Compuesto 1, Tipo A). Se consideró que un comprimido estaba libre de los picos de difracción que están presentes en el estándar de referencia solo si el pico a ~15 grados 2-theta está ausente. Un pico pequeño e irregular a ~3 grados 2-theta es aceptable.
[3275] Tabla 42
[3278]
[3281] Tabla 43
[3284]
[3285]
[3287] Tabla 44
[3290]
[3292] Tabla 45
[3295]
[3296]
[3298] Tabla 46
[3301]
[3303] Tabla 47
[3306]
[3307]
[3309] Tabla 48
[3312]
[3314] Tabla 49
[3317]
[3318] Tabla 50
[3321]
[3324] Los resultados de los lotes de comprimidos del lote 1 en el punto de tiempo de 3 meses y el lote 2 en el punto de tiempo de 1 mes se mantuvieron consistentes con los puntos de tiempo T=0.
[3325] Ejemplo 30 - Composición y preparación de una forma de dosificación de comprimido del Compuesto 1
[3326] Los comprimidos que comprenden una dispersión secada por pulverización (SDD) del Compuesto 1 y excipientes de acuerdo con el compendio se preparan en dosis de 100 mg y 200 mg. Las composiciones de los comprimidos se exponen en las Tablas 51 y 52.
[3327] Los comprimidos se preparan primero fabricando el SDD (secado por pulverización de una solución orgánica del Compuesto 1 y HPMC-As (1:1 p/p) (Tabla 51) o una solución orgánica del Compuesto 1 y HPMC-AS (1,5:1 p/p) (Tabla 52)), seguido de compactación/molienda con excipientes intragranulares y mezcla con excipientes extragranulares. La mezcla final se presiona en comprimidos y después se recubre con película.
[3328] Tabla 51
[3331]
[3334] Tabla 52
[3337]
[3338]
[3341] Ejemplo 31 - Evaluación de la estabilidad de la forma de dosificación de comprimidos
[3342] Se prepararon comprimidos que tienen las composiciones establecidas en las Tablas 51 y 52 para el análisis de XRPD (Método D) mediante el triturado de un comprimido con un mortero y una mano y la transferencia de 5-10 mg de material a una bandeja de muestra, llenando ligeramente y asegurando que el polvo se extiende uniformemente para cubrir la parte inferior de la placa. Se colocó papel de pesaje sobre el polvo y se presionó suavemente para nivelar la superficie del polvo. El patrón de XRPD del comprimido se superpuso con el patrón de XRPD de un estándar de referencia (Compuesto 1, Tipo A). El patrón de XRPD de un comprimido se consideró libre de los picos de difracción que están presentes en el estándar de referencia solo si el pico a ~15 grados 2-theta está ausente. Un pico pequeño e irregular a ~3 grados 2-theta es aceptable. Se determinó que los comprimidos estaban libres de Tipo A cristalino porque los patrones de XRPD estaban libres de los picos de difracción que están presentes en el estándar de referencia.
[3343] Ejemplo 32 - Determinación de la dosis máxima del compuesto 2
[3344] Prueba de toxicología de Buenas Prácticas de Laboratorio (GLP) de un Compuesto 1 artículo de prueba que comprende una cantidad predeterminada del Compuesto 2 se realizó en ratas y monos cynomolgus. Se determinó un nivel de efecto adverso no observado (NOAEL) para cada especie mediante el uso de técnicas de toxicología estándar, y se calculó un nivel de dosis resultante para los seres humanos mediante el uso del enfoque de dosis equivalente humana de la FDA en base a la dosis por área superficial del cuerpo. En base a estos experimentos y cálculos, se realizó una dosis inicial recomendada máxima (MRSD) para ensayos clínicos en humanos de primera línea se determinó en base a los resultados de las pruebas de toxicología GLP. Composiciones de API del Compuesto 1 que contiene menos del 5,0 % (según lo determinado por el área porcentual de HPLC) del Compuesto 2 están muy por debajo de la dosis equivalente humana segura determinada para el Compuesto 2.

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES
1. Una dispersión sólida amorfa que comprende el Compuesto 1:
y un polímero,
en donde el polímero se selecciona del grupo que consiste en hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC AS), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP), hidroxipropilcelulosa (HPC), etilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa, polivinilpirrolidona (PVP) y una de sus combinaciones, y en donde la relación en peso de Compuesto 1 a polímero está en el intervalo de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:3.
2. La dispersión sólida amorfa de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el polímero es hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC) o succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC AS).
3. La dispersión sólida amorfa de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-2, en donde el polímero es acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC AS).
4. La dispersión sólida amorfa de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en donde la relación en peso de Compuesto 1 a polímero está en el intervalo de aproximadamente 1:1.
5. La dispersión sólida amorfa de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en donde los picos de difracción cristalina no son observables mediante el análisis XPRD (método D) de la dispersión sólida amorfa.
6. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de la dispersión sólida amorfa de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
7. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el polímero es succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC AS).
8. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6-7, en donde la relación de compuesto 1 a polímero es 1:1.
9. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6-8, en donde la composición comprende aproximadamente 10 mg, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg, aproximadamente 100 mg, aproximadamente 200 mg o aproximadamente 300 mg del Compuesto 1.
10. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6-9, en donde la composición comprende aproximadamente 200 mg del Compuesto 1.
11. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6-10, en donde la composición es para la administración oral.
12. La composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6-11, en donde la composición está en una forma de dosificación oral de comprimido.
13. Una forma de dosificación de comprimido que comprende una dispersión sólida amorfa del Compuesto 1 y HPMC AS, en donde la relación en peso de Compuesto 1 a HPMC-AS es 1:1, que comprende 200 mg de Compuesto 1 y tiene los siguientes componentes:
14. Un método para preparar la dispersión sólida amorfa de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5 que comprende:
mezclar el Compuesto 1, un polímero y un solvente para proporcionar una mezcla;
en donde el polímero se selecciona del grupo que consiste en hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC AS), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP), hidroxipropilcelulosa (HPC), etilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa, polivinilpirrolidona (PVP) y una de sus combinaciones, y en donde la relación en peso de Compuesto 1 a polímero está en el intervalo de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:3;
secar por pulverización la mezcla para proporcionar la dispersión sólida amorfa que comprende el Compuesto 1.
15. El método de acuerdo con la reivindicación 14, en donde la relación en peso de Compuesto 1 a polímero es de aproximadamente 1:1 y en donde el polímero es HPMC AS.
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