BE423434A - - Google Patents

Description

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  "Procédé de préparation de composés de la série de la dihydrooestrine partiellement   estérifiés.   contenant le groupe   hydro-   xyle phénolique libre." 
La demanderesse a trouvé qu'on peut obtenir d'une manière surprenante des composés de la série de la dihydrooestrine partiellement estérifiés; contenant le groupe hydroxyle phénolique librelorsqu'on traite prudemment les composés complètement estérifiés de la série de la dihydrooestrine avec des agents 

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 hydrolysants. Par ce traitement, seuls le-8 restes acides des drox le 1 gK sont scindée. gronpee ques sont scindés. 



   Les agents hydrolysants qui entrent en ligne de compte   son(aussi   bien ceux de nature alcaline que ceux de nature acide. 



  Les agents alcalins appropriés sont par exemple les hydroxydes 
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 alcalins, les carbonates alcalins, les hydroxydes alcalina-terreux, l'oxyde de mangésium etc.. Les agents acides appropriés sont par exemple les acides halogènehydriques, l'acide sulfuri- que, l'acide phosphorique, etc.. 



   On effectue la réaction de préférence en présence de dissolvants appropriés, en particulier d'alcools tels que l'alcool méthylique, éthylique, isopropylique, ou aussi d'acétone, de dioxane, etc., le cas échéant en présence   d'eau,  
Parmi les composés de la série de la dihydrooestrine, 
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 on entend par exemple l'oestradiol, la dihyro-équilénine et lloestriolo Ainsi par exemple on obtient les 17-onoéthera#sela homogènes de l'oestradiol en partant des diéthers-aels de l'oestradiol.

   De manière analogue on obtient les 16e1?--diéthers- sels de l'oestriol à partir des triéthers-sels de   l'oestriol.   Tandis que la saponification partielle des   diéthers-sels   des 
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 audrostatxâiols conduit à des mélanges qu'on ne peut souvent sé- parer que très difficilement., la réaction suivant le procédé de la présente invention a lieu d'une façon tout à fait homogène et l'on obtient les composés de la série de la   dihydrooestrine   partiellement estérifiés, contenant le groupe hydroxyle phéno-   lique   libre, en rendement pour ainsi dire quantitatif. Ceci est le cas même lorsque les atomes d'hydrogène des groupes hydroxyles du produit' initial sont tous substitués par le même groupe acyle.

   Mais on peut aussi scinder partiellement les composés estérifiés mixtes de la série de   la.   dihydrooestrine. 

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   Les nouveaux composée obtenus par le procédé de la présente invention peuvent être employés en thérapeutique. 



   Les exemples suivants illustrent la présente invention sans toutefois la limiter. 



   Exemple 1 
A.1 partie de 3,17=dipropionate de l'oestradiol   (fon-   dant à 104-105 ,préparé par exemple en faisant agir l'anhydride de l'acide propionique sur l'Oestradiol en solution pyridinique), on ajoute 50 parties d'une solution à 1% de carbonate de   potas-   sium dans de l'alcool méthylique à 90% et remue un certain temps à température ordinaire. Le   3.17-dipropionate   de l'oestradiol      se dissout lentement. Puis on acidulé et précipite avec 200 par- ties d'eau. On filtre le produit cristallin obtenu et le lave avec de l'eau, avec une solution diluée de carbonate de sodium et de nouveau avec de l'eau. Le 17-monopropinate de l'oestra- diol déjà très pur peut encore être recristallisé dans un mélan- ge d'alcool méthylique et d'eau. Il fond à   199-200 .   



     La   durée de la réaotion dépend de la température et de la dilution employées 
Exemple 2 
A une solution de 1 partie de 3.17-dipropionate de l'oestradiol dans 350 parties d'alcool méthylique, on ajoute 0,15 partie d'hydroxyde de potassium, puis on   abandonne   le mélange suf- fisamment longtemps à température ordinaire. Après avoir acidulé et évaporé dans le vide, on dilue avec 300 parties d'eau. Le pré-   cipité   cristallin ainsi obtenu est traité ensuite suivant les in- dications de l'exemple précédent, ce qui donne de nouveau le 17- monopropionate de l'oestradiol fondant à 199-200 . 



   Exemple 3 
A 1 partie de 3,17-di-n-butyrate de l'oestradiol   (fondant à     64-65 ,  préparé par exemple en faisant agir l'anhydride de l'acide 

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 n-butyrique avec une solution pyridinique d'oestradiol), on ajoute 50 parties d'une solution à 05 de carbomte de sodium dans de l'alcool méthylique à 95% et remue un certain temps à température ordinaire.   Apres   avoir acidulé, précipite avec de l'eau et traité ensuite de manière habituelle, on obtient le 
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 17-mono-B-butyrate de l'oestradiol sous forme de fines aiguail- les cristallines. Il peut être recristallisé dans un mélange 
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 d'alcool et d'eau et fond à 166167 .

   On obtient de façon analogue par exemple le   17-mono-   
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 iso-butyrate de l'oestradiol fondant à 183183,50, Exemple 4 À 1 partie de 3.17-nc3ivalérianate de l'oestradiol (p. d'éb. à 0,01 mm; 220-230  température mesurée dans le bain; préparé par exemple en faisant agir l'anhydride de l'acide nvalérique sur une solution d'oestradiol dans de la pyridine), 
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 on ajoute 50 parties d'une solution à 015% de carbonct-te de po- tassium dans de 1 ' alcool méthylique à   95%   et remue un a ertain temps à 20 . Le n-divalérianate huileux passe lentement en solution. Puis on neutralise et précipite avec environ 200 parties d'eau. Le produit réactionnel finement cristallisé est receuili et lavé avec de l'eau, avec une solution diluée de carbonate de sodium puis de nouveau avec de l'eau.

   On peut encore purifier ce produit en le cristallisant dans un mélange 
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 d'alcool méthylique et d'eau. Le 17 mono-walériauate de l'oestradiol fond a 144w145oe 
Exemple5 On secoue   quelque temps,   à température   ordinairet   1 par- 
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 tie de 3e1'T-diaaprate de l'oestradiol (huile; p.d'éb, à 0,001 mm;

     260-265    de température mesurée dans le bain, préparé par exemple en faisant agir le chlorure de oapryle sur l'oestradiol en pré- 
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 senoe de pyridine) et 60 parties d'une solution à 0,5% de asrbo- 

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 nate de potassium dans de l'alcool méthylique à 95% Puis on 
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 neutralise avec de l'acide ohlorhydrique, précipite avec de l'eau      et termine l'opération de manière   usuelle,   On obtient le 17- 
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 m.onoQaprà,e de l'oestradiol sous forme de fines lamelles cristal- lines qui peuvent être recristallisées dans un mélange d'alcool méthylique et d'eau. Il fond à   112-112,5 .   



   A la place de carbonate de potassium on peut aussi em- 
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 ployer l'hydroxjde de barium, de l'oxyde de magnésium et des corps analogues. exemple 6 
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 à 1 partie de 3o1dipropionate de l'oestradiol (fondant à 104-105 préparé par exemple en faisant agir de l'anhybride do l'acide propionique sur l'oestradiol en solution pyridinique), on ajoute 100 parties d'une solution 0.5 normale d'acide ohlorhydrique dans de lealoeol absolus et secoue le mélange un certain temps a température ordinaire. la 3.17-di- propionate de l'oestradiol se dissout lentement.

   On neutralise avec une solution de carbonate de   sodium   et précipite le pro- duit réactionnel sous forme de fines aiguilles cristallines en ajoutant lentement 300   parties     d'eau.   On lave le produit   cristal-   lin avec de   l'eau$   avec une solution faiblement diluée de   carbo-   nate de sodium et avec de   l'eau*   Pour le purifier on peut encore le recristalliser dans un mélange de méthanol et d'eau..

   Le 17-   @   
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 monopropionate de l'oestradiol-obtenu fond a 199-2Ô0 +   Exemple 7 @   
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 4 1 partie de 3.1.butyrate de lecestradîol (fon-    dant à 64-65 , préparé par exemple en faisant agir l'anhydride   
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 de l'acide n-butyrique sur une solution pyridinique d'oestradiolß, on ajoute 75 parties d'une solution a 2% d'acide ohlorhydriciue dans de l'alcool absolu et remue quelque temps à 20 ; le produit se dissout lentement. Puis on neutralise, précipite avec de 

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   l'eau, et   -termine l'opération comme on l'a indiqué   à   l'exemple 1 Le 17-mnon-n-butyrate de l'oestradiol obtenu sous forme de fines lamelles cristallines peut être recristallisé dans un mélange d'alcool et d'eau et fond à 166-167 . 



   On peut aussi obtenir de manière analogue d'autres 17-   @   mono-éthers-sels, par exemple le caprate, le stéarate, le pal- nitate, puis aussi des éthers-'sels de   l'acide   carbonique de composés du type de l'oestradiol) par exemple le 17-mono-éthyl- carbonate de l'oestradiol fondant à 171-172  ou les   16.17-di-   éthers-sels   de l'oestriol.   Il peut être   alors   avantageux de partir d'éthers-sels mixtes, dont l'atome d'hydrogène du grou- pe hydroxyle phénolique est substitué par des restes acides qui peuvent être scindés facilement.

   C'est en particulier le cas lorsqu'on veut préparer des composés de la série de la dihydro- destrine, substitués en   position   17 par des restes   aromatiques.   par exemple le   17-mono-benzoate   de 1'oestradiol, etc.* 
Exemple 8 
On secoue une solution de 1 partie de 3,17-dipropiona- te de l'oestradiol dans 160 parties d'alcool éthylique, en pré-   sence   d'oxyde de platine réduit qui   contient   déjà de l'alcali soit par adsorption) soit lié chimiquement. Après filtration et évaporation de l'alcool dans le vide il reste une huile ori- stallisant rapidement; on peut recristalliser le produit ori- stallin dans un mélange de méthanol et d'eau.

   Le 17-mono- propionate de l'oestradiol obtenu forme des lamelles cristal- lines brillantes fondant à 199-200 ) 
Revendications. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. 1. Un procédé de préparation de composés de la série de la dihydrooestrine partiellement estérifés, contenant le groupe hydroxyle phénolique libre, consistant à traiter prudemment les <Desc/Clms Page number 7> composés complètement estérifiés de la série de la dihydro- oestrine avec des agents hydrolysants de préférence en présence de dissolvants, par exemple d'alcools, etc., jusqu'à scission du reste acyle du groupe hydroxyle phénolique.

   2.) On emploie des agents hydrolysants alcalins.

   3. ) On emploie des agents hydrolysants acides.