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MEMOIRE DESCRIPTIF
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à l'appui à'une demande de BREVET D8NVENTION
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it PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES DU OTCLOPENTANOPOLYHXDRO- BHENABTHRENE n
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La d,enaMera!3!S6 a. trouvé qu'on peut obtenir des dérivas du ara.xxa.caaai.3d.-oo..,ag lorsqu'on fait agir sur les composas. ,p'3lyoay'bGByliqu<sa saturés ou non saturas de la aëria (\1.1 y'68.GY7PYt"89.'?o'l'A'J4bJdropàn.'h'ée contenant des groupes oton1Ilu.81!1 nucléaires on :
prée1'l0ê d'agents de erAe..-iag les éthers-sels dosa acides cmmrxsaloccsa.a.arr...qnex de .formuJ.a générale 1
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@ dans laquelle R1 représente un atome d'halogène, R2 un atome
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d'hydrogène, R3 un groupe carboxylique estérîfé, R un atome d'hydrogène, un reste alcoyle, un reste alooyle substitué, par exemple un reste aralcoyle, oxre.leoyle, aoyloxyalaoylep alooxy- alooylep a.ryloxyalooyle, ara.ooxya.l.ooyl, oétoalcoyle, amino- alcoyle ou un reste correspondant substitue à l'azote, le reste d'un acide a,looylcarboxyliqua ou d'un de ses dérives, par exemple un reste éther-selq amide ou nitrile correspondant, puis un reste aryle,un groupe carboxylique estérifié,
un grou- po aoide-amide substitué ou non substitué ou une fonction nitri- le. Les produits obtenus peuvent être traités avec des agents
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saponifissnts et les acides oarboxyliques résultant peuvent être ddoarboxyléfi. On obtient ainsi des ozo-compobés de la série du oyolopentanopo1yhydrophénanthrèn#J possédant un nouveau groupe oarbonylique fixé en dehors du aqueletto cyclique.
Comme produits initiaux on emploiera les composés poly-
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oarbonyliqu8s saturés ou non saturée de la série du cyolopenta- nopolyhydrophdnanthxbne contenant des groupes oétoniques nu- oléairesp par exemple les andzstènedioraes9 les androatan- dionesp les prêgnênediones, les prégnanedionesp les adr6noetène- diones ou les tricctpnes telles que les allepranemjo11.20 trioétones ainsi que les composés de la série des hormones oortioo-éaurr4neleù, Les composés polyoarbonyliques dans les- quels les groupes oarbonyliques sont partiellement transformés en groupes énoliques, par exemple en éthers-sels énoliques tels
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que 1 acata-t ou le benzoate, ou en éthers-oxyde" énoliques tels que les éthers-oxydes méthylïqueâ, Il éthyliques, trityliques, etc.entrent en particulier en ligne de compte.
Comme éthers- sels des acides carboxyliques a-monohalogénés on emploiera
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notamment les éthers-sels de l'acide monoohloraoétique l'éther- @ sel méthylique de l'acide [alpha]-bromo-ss-acétoxy-propionique, les éthers-sels de l'acide bromomalonique, les éthers-sels de l'aci- de [alpha]-chloropropionique et les composés analogues.
Les agents de condensation approprias sont par exemple les métaux tels que le sodium,, le potassium, le lithium, en par- ticulier sous forme de leurs alcoolates, de leurs amides!, de leurs amalgames et sous formes analogues.
On effectue la réaction suivant le procède de la présente invention avantageusement en présence de dissolvants. Les dis- solvants entrant en ligne de dompte sont par exemple les hydro- carbures tels que l'essence minéral, le benzène, le toluène et les produits analogues, les alcools, les éthers tels que l'éther éthylique, l'anisol, les éthers-sels tels que l'éther- sel éthylique de l'acide acétique, ainsi que le cas échéant les composes contenant de l'halogène employés eux-mêmes pour la réaction par exemple les éthers-sels de l'acide [alpha]-chloropro- pionique.
La réaction peut avoir lieu à température élevée et le cas échéant sous pression.'
En faisant réagir par exemple le benzoate 3-énolique de la #4-androstène-3.17-dions avec l'éther-sel éthylique de l'acide [alpha]-chloracétique en présence d'un alcoolats alcalin la réaction a lion d'après le schéma suivant :
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118. réaction du procède de la présente invention donne donc un êther-sel glyoidiqua d'une oétone dans laquelle les groupes oé- toniques - peuvent être énolîbés et substitues comme tels par des restes, par exemple par le reste de llncîde benzoïque.
Par traitement avec des agents saponifiant par exemple avec une solution aqueuaa-aloool3que d'hydroxyde de potassium, il se forme un acide o6to-glyoidïquo. En le chauffante de pré-
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férence en présence d'une base tertiaire organique, il perd de
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l'anhydride carbonique et se "transforme en 4-androstn-3- one-20-aJLdél3yde qui se précipite sous forme d'un mélange de ses at6r6oîoombres.
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Si 10 on a employa comme produit initial un dth er-o:2!;Yda énolj.qu d'une polycétone, on le soînd ensuite de préférence par un traitement avec un acide dilué.
' Dans la réaction selon le procédé de la présente invention
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un autre groupe carbonylique 1;1.bre par exemple en position 3 ou 20 peut aussi réagir avec un éther-sel (x'-monohalogènsoarbo- xylique.
Les produits obtenus par le procédé de la présente inven-
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tion sont les uns des composés thérapeutiques de grande *.aleur les autres des produits intermédiaires permettant de préparer des produits thérapeutiques de grande valeur.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans toutefois la limiter.
Exemple 1
On dissout 4 parties de benzoate 3-énolique de la #4-
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androxtént-5017-àione dans de l'éther,, ajoute 13 parties d'éther- sel ëthylique de l'acide monoohioraoétique et 7,5 parties dedt1vlate de sodium pulvérise. Lorsque la réaction a eu lieu, on chauffe quelques heures à l'ébullition au réfrigérant à re-
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±lux, ptils on ajoute de la glace et de l'acide acétique dilué.
On évapore la couche éthérée qui s'est séparée,, Il reste alors
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l'éther-sel benzoïque 3-él101ique de l'éther-sel de l'aoiâe ,él-andoeosténe-3-one-17n20-glyeidiqne àe formule II. Cet éther- sel est saponifié par traitement avec de l'hydroxyde de sodium
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en un acide glyoidique (formule III) qui perd de 1" anhydride GarboNiqu@ lorsqu'on le chauffée 9 en donnant un mélange des y -prégr1èn"'3-o1-20-8ldéhyde8 isomèraet1 (formule IV).
A partir des êtlierg-sels ou des éthers-oxydes de 1 v a.ndi.rostérona on ob- tient de analogue les ép:l""prGg,."Wma-3-o120-aJ¯d.éh;vdes" Lorsqu'on fait réagir de nouveau cet aldéhyde, son éther-sel ou son éther-oxyde 3-énclique avec Ildlher-Bal éthylique de l'acide mOl'J!.oohloracétiql1lt";1 \'Sn présence de méthylate de 8odi'tm! oomma on
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l'a décrit ci-dessus, on obtient la ,,4-prégnèn-.3e20-dione aprèe saponification.
A la place du benzoate 3-énolique de la #4-androstène-
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31"--ü3.ono on peut aussi employer d'autres éthers-vels 6noii- ques, par exemple l'acétate, le propionate, les butyrates, les valériates ou aussi les éthers-oxydes 3-énoliques de la
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.4-andxostns-3.1?-dione par exemple les éthers-oxydes ,l- coylique, oyoloalooyiique, aralooyiique ou arylique, par exem- ple l'4th@t-OXyàe méthylique, éthylique ou tritylique. Dans ces derniers cas, on obtient comme produit final les éthers- oxydes 5-éno14ques ocxxeepondan du -androstLne-.3-one-20- aldéhyde, qu'on peut transformer par exemple en aldéhydes- cétoniques libres par l'action d'acides.
On peut aussi préparer de manière analogue le #4-andros-
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tne-3.20-dione.21-0l, Exemple¯2¯
A 2,3 parties de sodium pulvérisé, reoouvert de 75 partiee de benzène, on ajoute goutte à goutte, en remuant, une solution de 5,3 parties d'éther-oxyde éthylique 3-nolique de la #4-
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endro9têrze-o.7-ci.c. et 18 parties d'éther-sel éthylique de l'acide a-byomoproplonique dans 25 parties de bonzëna.
Lors- que la réaction a. eu lieu, on chauffe encore modéremment pendant quelques heures, puis on coule sur de la glaça et acidifie., On sépare la couche benzénique, évapore le 'benzène et saponifie le résidu avec une solution d'hydroxyde de sodium dans de l'alcool
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métbyliqu<3. En acidulant, l'éther-oX0Tde éthylique 3-énolique de T aade '-"-.d osténe.e2-.yrs.dc2D-eaxboay.iq,ua se pré- cipite; lorsqu'on chauffe ce composé de préférence en présence d'un dissolvant tel que la quinoléïne,il perd de l'anhydride carbonique et se transforme en éther-oxyde éthylique 3-énolique
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de la .prg.aéns-a3o20-d.one.
En saponifiant aveo un acide,
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par exemple en chauffant avec de l'acide sulfurique dilué dans de l'alcool il se forme la #4-prégnène-3.20-dione.
Revendications La présente invention a pour objet 1.) 'Un procède de préparation de dérivés du cyclopentanopoly- hydrophénanthrène, consistant à faire agir sur les composas polycarbonyliques saturas ou non saturas de la série du oyelo- pentanopolyhydrophénanthrène, contenant des groupes cétoniques nucléaires, en présence d'agents de condensation,, les éthers- sels des acides [alpha]-monohalogènecarboxyliques et à traiter le cas échéant les produits ainsi obtenus avec des agents saponi- fiants ainsi que le cas échéant avec des agents décarboxylants.
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