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"Ether-sels basiques et amides d'acides l-aryl-cycloalcoyl-lcarboxyliques et leurs procédés de préparation-
Jusqu'à aujourd'hui on ne connaît pas encore de combi- naisons dérivant de la série des acides cycloalcoyl-monocarboxy- liques, de leurs homologues ou da leurs produits de substitution, pouvant être utilisés en thérapeutiqua. La Société demanderesse a trouvé que les éthers-sels basiques et les amides d'acides cyclealcoyl-l-carboxyliques arylés en position 1. possèdent de précieuses propriétés thérapeutiques. On peut préparer ces combinaisons d'après les méthodes connues, servant à la préparation d'éther- sels basiques d'acides carboxyliques et d'amides basiques d'acides carboxyliques.
Pour préparer ces éther-sels on fait réagir par exemple des dérivés d'acides l-aryl-cyclcalcoyl-l-carboxyliques susceptibles de réaction (c'est-à-dire leurs halogénures, leurs éther-sels ou leurs anhydrides), en présence ou en absence d'agents de condensation sur des amino-alcools substitués d'une façon tertiaire à l'azote, ou en faisant réagir les éther-sels susceptibles de réaction des amino-alcools entrant en ligne de compte (éventuelle*' ment en présence d'agents servant à fixer des acides), sur les acides cités ci-dessus ou sur leurs sels.
parmi les acides 1-aryl- cycloalcoyl-1-carboxyliques on comprend les dérivés correspondants de la série benzénique et naphtalénique, tant les dérivés non substitués que les dérivés substituéso Comme substituants principaux entrent en ligne de compte :les groupes alcoyliques, alcoxyliques et les halogènes : parmi les éther-sels susceptibles de réaction dérivant d'amino-alcools, on comprend spécialement les éther-sels avec des acides halogène-hydriques, avec des acides aryl-sulfoniques,
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etc..
On peut aussi transfonner les acides 1-arylcycloalcoyl 1carboxyliques dans les éthar-aela halogène-alcoyliques correspondants et faire réagir ces derniers avec des amines secondaires.
Pour préparer les éther-sels halogène-alcoyliques, on opère de préférence en faisant réagir sur des acides 1-aryl-cycloalcoyl-1-car- boxyliques ou leurs halogénures, leurs éther-sels ou leurs anhy- drides, (en présence ou en absence d'agents de condensation), des halogène-hydrines alcyléniques ou sur les sels de ces acides des
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logène-hycLrirles alcyléniquea ou des dihalogénures alcyléniquea, puis en remplaçant éventuellement dans les combinaisons ainsi obte-
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nues les groupes hydrozyliques par des halogènes.
Pour préparer les amides on fait réagir les acides d'arylcycloalcoyl-1-carboxyliquos avec des diamines alcyléniques qui con- tiennent un groupe arninogène primaire ou secondaire et au moins un groupe aminogène tertiaire; on peut aussi faire réagir sur des sels métalliques (spécialement sur les sels alcalins) d'amides d'acides
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cyclo-alcoyl-1-carooxyliques l-arylés des éther-sels susceptibles de réaction dérivant d'wiiirio-alcools correspondants.
On peut aussi obtenir indirectement ces amides en faisant réagir des acides cyclo- alcoyl-carboxyliques (leurs dérivés ou leurs produits de substitu-
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tion avec des arnino-alcools contenant des groupes aminogènes prip maires ou secondaires), ou en faisant réagir sur des amides d'acides cyclo-alcoyll-carboxyliques arylés en position 1, contenant 1 à 2 atomes d'hydrogène dans le groupe ainidique (éventuellement aussi sur leurs combinaisons métalliques), des haloéène-hydrines alcyléniques, puis en remplaçant le substituant externe par un groupe aminogène disubstitué dans les awides hydroxy-alcoyliqucs ou hydroxyalcoyliques éthérifiés ainsi obtenus.
Par addition d'nalogéiiurae alcoyliquez, d'halogénures alcyléniques, d'éther-sels d'acides aryl-sulfoniques, de sulfates dialcoyliques, d'halogénures aralcoyliques, etc., on obtient, suivant les méthodes habituelles, les combinaisons quaternaires des éther-sels et des amides mentionnés ci-dessus. Lorsque pour cette
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réaction des éther-sels cyclo-alcoyl-carboxy-halogène-hydrÎques ou des atnidas cyclo-alcoylcarboxyhalonea.lcoyliques, on utilise des aminés tertiaires telles que la trimethylai'aine ou la triéthylr ainine, on obtient directement les combinaisolls d'aMaonium quaternaire; les acides 1-aryl-cycloalcoyl-1-carboxyliquez sont pour la plupart déjà. connus; lorsque cela n'est pas le cas, on peut les préparer en opérant d'après les méthodes décrites dans la présente invention.
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Exemple 1.
On dissout dans 250 parties en volume d'éther absolu
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20,8 parties de chlorure d'acide 1¯phényl¯cyclorentyll carboxyli¯ que (préparé à partir de l'acide correspondant et du chlorure de
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thionyla, v. Journal of American ch6inical Society 1934, 56é. 715), puis on laisse tomber goutte à goutte en remuant bien et en refroidissant fortement, une solution de 12 parties de diéthylamino- éthanol dans 50 parties en volume d'éther absolu, ceci en maintenant la température au-dessous de 0 , puis lorsque tout a été ajouté, on remue encore 3 heures à la température ordinaire ; on secoue 2 fois avec de l'eau, puis une fois avec de l'acide chlorhydrique dilué; on alcalinise ensuite avec de la potasse les solutions aqueuses, puis on extrait à l'éther; on lave la solution éthérée avec de l'eau, on sèche sur de la potasse, puis on distille le solvant.
La base obtenue présente un point d'ébullition de 112-115 , 0,07 mm.
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Au lieu d'acide ph6nyl-cyclop6ntyl-1-carboxylique on peut aussi bien se servir d'un dérivé substitué dans le noyau phénylique, tel que par exemple les dérivés 4-méthoxy- ou -éthoxy-
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ou -chloro- ou -bromo-phénylique.
Si au lieu du chlorure d'acide 1-phényl-cyclopentyl-1- carboxylique on utilise, dans l'exemple ci-dessus, les chlorures des acides carboxyliques correspondants méthyles dans le noyau phénylique, on obtient les éther-sels suivants :
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éther-sel 1-(21-méthyl-phényl)-cyclopentyl-1-carboxy-di-étiiylamino- éthylique ; point d'ébullition 119 -120 (0,05 mm) à partir duquel on prépare le chlorhydrate qui présente un point de fusion de
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173 1'9 ; éther-sel 1-(3'¯méthyl-phényl cyclopentyl-lwcarboxy¯di¯éthylamino¯ éthylique; point d'ébullition 1170-1190 (0,08 mm) à partir duquel on prépare le chlorhydrate qui présente un point de fusion de
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148 ..149 ; éther-sel 1 (4' méiayl-phényl) -cyclopentyl 1-carboxy-diO'é thylamino éthylique ;
point d'ébullition 113-115 (0,03 mm) à partir duquel on prépare le chlorhydrate qui présente un point de fusion de 1670-1680.
Exemple 2.
On chauffe à ébullition en remuant durant 24 heures
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?0.cl parties d'acide 1-phényl-cyclohexyl-lO'carboxylique (Journal of ànerican chernical ociety 1934, 56. 715) avec 14 parties de A-clilorthyl-di-éthylamine et 20 parties de potasse dans 250 parties
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en volume d'éther-sel acétique sec.
Après refroidissement, on filtre le chlorure de potassium, on lave le résidu avec de l'éthersel acétique, puis on extrait les solutions obtenues avec de l'acide chlorhydrique dilué. Un extrait tout d'abord à l'éther la solution acide, puis avec une solution de potasse on met la base en liberté et on extrait à l'éther; après avoir séché la so- lution éthérée, on distille le solvant ; lerésidu présente un point
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a.'éoullition de 136o-138 (0,12 mm), ;TIn faisant passer du gaz cnlorhydrique dans une solution éthérée de cette base, on obtient le chlorhydrate correspondant, qui, après cristallisation, présente un point de fusion de 162 .
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'.7e âs On fait réagir 23,7 parties de chlorure d'acide 1-(3' ,a'diméthyl-phényD-cyclopentyl-1-carboxylique avec 12 parties de di-éthylawino-éthano1, en opérant suivant les données de l'exemple 1; on obtient une base présentant un point d'ébullition de l26?-128 (U,05 mm), 0 JJln opérant de même, on obtient à partir de 23,7 parties de chlorure d'acide l-(4'-tnéthyl-phényl)-cyclohexyl- 1-carboxylique et 12 parties de di"éthylamino"'éthano1 une base semblable (point d'ébullition 1380..140o, 0,08 mm).
La. base préparée a partir de 23,7 parties de ci-dorure d'acide 1-phényl-2,5diméthyl-cyclopentyl-1-carboaylique et 12 parties de di..éthy1amino..éthanol bout à. 12& -130 (0,06rnrn). exemple 4.
Suivant les données de l'exemple 1, on fait réagir 20,8
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parties de cnlorure d'acide 1-#hényl-cyclopentyl-1-carbozylique avec 12 parties de N,N-di-éthyl-éthylène-diamine; après avoir ter- Mine la préparation comme d'habitude, on obtient une nouvelle base présentant un point d'ébullition de 1400-1420 (0,05 mm.).
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At faisanttéagir 20,8 parties de chlorure d'acide 1- ,ohényl-cyclorentyl-1-carboxylique avec 13 parties de ii,N-di-éttiyll11-mé'tiyl-étliylèiie-diarninE3, on obtient une base avec point d'ébullition de e 1;58a -140a (0,05 un).
A partir- de 25 parties de chlorure d'acide l-(3',4'-diméthyl-phényl)-cyclohexyl-1-carboxylique et de 15 parties de I1,TJd-éthy1N'-éthyl-éthy1ène-diamine, on obtient une base avec point d'ébullition de 1590-1610 (0,04 mm). exemple 5.
On chauffe à ébullition au réfrigérant à reflux durant
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6 heures 40 parties d'amide d'acide 1-phényl-cyclohexyl-1 carbozy- lique et 8 parties d'amidure de sodium dans 400 parties de toluène; puis on ajoute lentement la quantité théorique de ) -chloréthyl-di-
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éthyl-amine et on chauffe jusqu'à ce que la réaction soit terminée; après refroidissement, on secoue la solution de toluène avec de l'acide chlorhydrique dilué, on filtre et à partir de la solution aqueuse on sépare comme d'habitude la nouvelle base obtenue; l'amide
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1-phénylcyclohexßl 1-carborydiétnylamino-éthylique présente un point d'ébullition de 1480-1500 (0,03 mm.).
On peut aussi obtenir le marne produit en chauffant à 2000
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l'acide 1-phényl cyclohexyll carboxyliqüe avec la 2-di-éthylan1ino- éthyl-amine ou en faisant bouillir à ébullition durant plusieurs heures l'éther-sel méthylique de l'acide correspondant avec l'amine mentionnée ci-dessus.
Exemple 6.
On fait réagir en présence de pyridine 46 parties de
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chlorure d'acide lphénylwcycldhegyl-1-carboxylique avec 17 parties de chlorhydrina éthylénique, puis, lorsque la réaction est terminée,
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on secoue le mélange réactiarnol avec de l'éther et de l'eau; on sèche la solution éthérée, on chasse le solvant et on fractionne
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le résidu dans le vide; l'éther-sel 1 phényl-cyclohexyl-l-carboxy- -chloréthylique bout à 1100-1150 (0,02 n.
On fait réagir à chaud 27 parties de cette combinaison avec 14 parties de pipéridine, puis, lorsque la réaction est terminée, on extrait avec de l'éther et de l'eau; en évaporant le solvant, on obtient à partir
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de la solution éthérée l'éther-sel 1-phényl-cyclohexyl-1 carboxyp pipériidino-éthylique sous la forme d'une huile claire, facilement soluble dans les acides; point d'ébullition : 155 -160 (0,1 mm).
Exemple 7.
On chauffe durant 2 heures à 2000 41 parties d'acide
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1-phényl cyclopentyll carboxylique et 12 parties d'amino-éthanol; en opérant de telle sorte que l'eau qui se forme lors de cette condensation puisse distiller; lorsque la réaction est terminée,
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on dissout dans du chloroforme l'amide 1-phényl-cyclopentyl-1-carboxy-0-oxèthylique et on chauffe durant 2 heures à 60a avec la quantité théorique de pentachlorure de phosphore ; on extrait à l'éther Produit de réaction, on lave la solution éthérée avec une solution de carbonate de sodium, puis on la sèche avec du carbonate de potassium; après avoir chassé le solvant, on obtient
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l'amide 1-phényl-cyclopentyl-1 carboxy-$-chloréthylàque sous la forme d'une huile claire.
On chauffe à. 1300 durant 10 heures 27,5 parties de ce
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composé avec 18 parties de di-êthyl-amine, puis on traite avec de l'acide chlorhydrique dilué, on filtre et à partir de la solution
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aqueuse, on précipite l'amide 1-phényl-cyclol?antyl-1-carboxy-di- étl1ylalDino-éthylique en ajoutant du carbonate de sodium; la base ainsi obtenue présente un point d'ébullition de 140 142 (0,03 unt) Au lieu d'acides pnényl-cyclo-alcoyl-carooxyliques, on peut aussi bien se servir de combinaisons analogues dérivant de la série naphtalénique.
Exemple 8.
On dissout 20,8 parties de chlorure d'acide 1-phénylcyclopentyl-1-carboxylique dans 200 parties de benzène absolu ; en remuant et en refroidissant, on laisse tomber goutte à goutte une solution de 11 parties de Ó -diméthyl-amino-propanol dans 50 parties de benzène absolu, puis on chauffe à ébullition durant une heure ; on secoue deux fois avec de l'eau, puis une fois avec de l'acide chlorhydrique dilué; après avoir extrait à l'éther les solutions aqueuses ainsi obtenues, on met la base en liberté en ajoutant du carbonate de potassium, puis on extrait à l'éther; après avoir lavé à l'eau la solution éthérée, on sèche avec du carbonate de potassium, puis on distille le solvant.
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L'éther-sol 1-phényl-cyc 1 ope ntyl-1-ca rboxy- diméthyl- amino-propylique présente un point d'ébullition de 125 -1270 (0,25mm); chlorhydrate correspondant : point de fusion de 147 -148 .
En opérant de même, on obtient les éther-sels suivants à partir des chlorures d'acides correspondants:
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éther-sel 1- (2'-méthyl-phényl)-cyclopentyl-l<'carboxy-<"diméthyl'' amino-propylique; point d'ébullition: 119 -121 (0,08 mm) et chlorhydrate : point de fusion de 1350-136P;
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éther-sel 1-(3'-méthyl-phényl)-cyclopentyl-1-carboxy-T-diméthyl- amino-propylique; point d'ébullition: 117 -120 (0,09 mm) et chlorhydrate : point de fusion de 135 -136 ;
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éther-sel 1-(4'-méthyl-phényl)-cyclo,antyl-1-carboxy-dimêthylamino-propylique; point d'ébullition: 109 -110 (0,04mm) et chlorhydrate : point de fusion de 186 -187 et éther-sel 1-(3',4'-diméthyl-phényl)-cyclopentyl-1-carboxy-1-diméthyl-amino-propylique; point d'ébullition : 136 -137 (0,15 rnm) et chlorhydrate :
pointde fusion 1568-158 .
Exemple 9.
On fait réagir 19,4 parties de chlorure d'acide 1-phényl- cyclobutyl-1-carboxylique avec 12 parties de di-éthylamino-éthanol en opérant suivant les données de l'exemple 8 ; on obtient ainsi
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l'éther-sel correspondant de l'acide 1-phényl-cyclobutyl-lcarboxy-
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lique ; point d' ébulliti on : 108 -110 (0,01 mm) et chlorhydrate: point de fusion de 151 -152 .
On peut préparer d'une façon semblable les homologues ou les produits de substitution dans le noyau des éther-sels d'aci-
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des lwphényl¯cyclobutyl1 carboxylique; on peut citer les dérivés de l'acide 1-(2'-méthyl-phénycyclobutyl-lcarboxylique, de l'acide 1-(3' m6thyl-phényl)-cyclobutyl-1-oarboxylique, de l'acide 1¯(4' méthyl-phényl) cyclobutyl-lwcarbaxylique, de l'acide 1-(4'chloro-phényl)-cyclobutyl-1-carboxylique, de l'acide 1-(2'-méthoxy" phényl)-cyolobutyl-1-carboxylique, etc..
Exemple 10.
On fait réagir 18 parties de chlorure d'acide 1-phényl-
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cyclopropyl-1-carboxylique avec 12 parties de diQétnylamino-éthanol en opérant suivant les indications de l'exemple 8; après avoir terminé la préparation, on obtient l'éther-seL 1 phényl cyclopropyl- 1-carboxy-di-éthylamino-éthylique; point d'ébullition : 105 -la? (0,05 mm) et chlorhydrate : point de fusion : 133 -134 .
En opérant de même, on peut préparer les homologues ou les produits de substitution dans le noyau des éthers-sels de l'acide
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1-ph,nyl-cyclopropyl-1-carboxyliqua, parmi lesquels on peut citer les dérivés de l'acide 1-(2' méthyl-phényl)-oyclopropyl-1-oarboxylique, de l'acide 1-(3'-méthyl-phényl)-cyclopropyl-1 carboxylique, de l'acide 1-(4'-méthyl-phényl)-cyclopropyl-1 carboxylique, de l'acide 1-(4'-chloro-phényl)-cyclopropyl-1-carboxylique, de l'acide 1 (4' méthoxy-phényl) -cyclopropyl-1-carboxyl14ueoe
On peut également se servir des acides cyclo-propane", cyclobutane-, cyclopentane-phényl-carboxyliques alcoylés,tels que,
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par exemple, l'acide 1-phényl-2.méthyl-cyclopropyl-1-ca1-boxylique, l'acide 1¯ (,' méthyl¯phényl) -' mPthyl¯cycloioropyl¯1 carboxyliuua,
l'acide 1 (3'¯méthyl¯phényl)¯ rnéthylwcyclopropyl-1 carbox.ylique, l'acide 1¯(4'éthyl¯phényl)-2améthyl cyclopropy,-1 carboxyliqua, l'acide 1-(41-obloro-phényl)-2-mp"thyl-cyclopropyl-1-carboxyliqua, l'acide 1¯phényl 2-éthyl cyclopropyl-1-carboxylique, etc.. exemple 11.
On dissout 23,7 parties de chlorure d'acide l-phényl-
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cycloneptyl 1¯carboxyl.que dans 300 parties en volume d'éther absolu, puis, en remuant et en refroidissant fortement, on ajoute goutte à goutte, une solution de 12 parties de di-éthylamino-étbanol dans 50 parties en volume d'éther absolu, ceci en maintenant la température au-dessous de 0 ; lorsque tout a été ajouté, on remue encore durant 2 heures à la température ordinaire; après avoir
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secoué deux fole avec de l'eau et une fois avec de l'acide chlor- nydrique dilué, on alcalinise avec du carbonate de potassium les solutions ainsi obtenues, puis on extrait à l'éther; on lave la solution étnérée avec de l'eau, on sèche avec du carbonate de potassium et on distille le solvant;
la base ainsi obtenue présente un point d'ébullition de 110 (0,07 mm). exemple 12.
On dissout 20,8 parties de chlorure d'acide 1-phényl- cyclopentyl-1-carboxylique dans 200 parties de benzène absolu, puis, en remuant et en refroidissant, on ajoute goutte à goutte une solu-
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tion de 13 parties de -.pipérîdino-éthanol dans 50 parties de ben- zène absolu; on chauffe ensuite durant 1 heure jusqu'à ébullition ; on secoue ensuite deux fois avec de l'eau et une fois avec de l'a-
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cide cliloriàydrique dilué; on extrait à l'éther les solutions aqueu- ses ainsi obtenues, puis on met la base en liberté avec de la po- tadse et la recueille dans de l'éther; on lave ensuite la solution éthérée avec de l'eau, on la sècne sur de la potasse et on distille le solvant.
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L'éther-sel 1phényl-cyclopentyl-lcarbo;,y--pipéridino-