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"PREPARATION DE DERIVES DE BIGUANIDES".
La présente invention se rapporte à la préparation de dérivés de biguanides, en particulier à la préparation de dérivés de biguanides utiles comme agents chimio-thérapeutiques pour le traitement de la malaria.
Les dérivés de biguanides dont la préparation fait l'objet de l'invention correspondent à la formule générale
EMI1.1
dans laquelle, de X, Y et Z, l'un au moins représente Cl, Br ou I et les autres H, Cl, Br, I ou des radicaux alkyl- de 1 à 3 atomes de carbone, R, R' et R" sont de l'hydrogène ou des radicaux alkyl-inférieurs, à condition que R' et R" ne soient pas tous deux des radicaux alkyl- dans le même composé, R"' est de l'hydrogène ou un radical alkyl- et R"" un radical alkyl-, R"'et R""contenant c-- cemble plus d'un et moins de huit atomes de carbone
On a déjà proposé, notamment dans le brevet anglais No. 577.843, de préparer entre autres ces dérivés de biguanides, par--réaction d'une dicyanodiamide de la formule:
EMI1.2
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avec une amine de la formule
R"' R"" NH
Dans le brevet anglais No 599. 714 également il a été proposé de préparer entre autres ces dérivés par réaction d'une dicyanodiamide de la formule
EMI2.1
avec une amine de la formule
EMI2.2
Il a été proposé aussi, dans le brevet anglais No. 603039., de pré- parer entre autres ces dérivés de biguanides, soit par réaction d'une S-
EMI2.3
alky1guafàylisothiourée de la formule
EMI2.4
avec une amine de la formule
R"'R""NH
EMI2.5
soit par réaction d'une S-alkylguany1isothiourée de la formule
EMI2.6
avec une amine de la formule
EMI2.7
On a trouvé à présent que le procédé décrit dans le brevet anglais NO.
6030039 peut être effectué en remplaçant les S-alkylguanylisothiourées par les 0-alkylguanylisourées correspondanteso
Suivant la présente invention, on prépare les dérivés de biguanides précités par un procédé qui comprend soit la réaction d'une 0-alkylguanylisourée de la formule
EMI2.8
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EMI3.1
chlorhydrate de NI¯12=iodophény1=N5=isopropyl= p.f. 239 C
EMI3.2
biguanide
EMI3.3
chlorhydrate de Nl¯;
g,=iodophény1N5-n-propyl- p.f. 224 C
EMI3.4
biguanide
EMI3.5
chlorhydrate de Nl iodophénylNSéthyl p.f. 239-2400C
EMI3.6
biguanide
EMI3.7
chlorhydrate de N 1-,p-iodophényl-N5-méthyl-N5- p.f. 236-237 C
EMI3.8
isopropylbiguanide
EMI3.9
chlorhydrate de -Q=iodophényl=N5-méthyl-N5= p.f. 238 C
EMI3.10
n-propylbigu.anide
EMI3.11
chlorhydrate de =m-chlorophényl-N5=isopro- pofo 232 C
EMI3.12
pylbiguanide
EMI3.13
chlorhydrate de - -chlorophény1=N5-n-pro- p.f. 194-195 C
EMI3.14
pylbiguanide
EMI3.15
chlorhydrate de Nl-m bromophényl-N5isopro- p.f. 225 C pylbiguanide chlorhydrate de N 1-m-bromophényl-N5-11-pro- pofo 194-195 C
EMI3.16
pylbiguanide
EMI3.17
chlorhydrate de Nl-m-iodophényl-N5¯isopro- pofo 246 C
EMI3.18
pylbiguanide
EMI3.19
chlorhydrate de NI¯!!!-iodophényl=n2n-propy1= p.f.
208-209C
EMI3.20
biguanide
EMI3.21
chlorhydrate de Nl-3:4-dichlorophényl-N5¯n p,fo 237-23800
EMI3.22
propylbiguanide
EMI3.23
chlorhydrate de Nl-3:4-dzchlorophényl-N5 pofo 216 C
EMI3.24
éthylbiguanide
EMI3.25
chlorhydrate de N-3:4-dichlorophényl-N- p.f. 250 C sec. -butylbiguanide chlorhydrate de I3 :4.dichlorophényl-N5 pof. o 197 C
EMI3.26
n-butylbiguanide
EMI3.27
chlorhydrate de Nl-3:4-dichlorophényl-N":N"- p.fo 2310C diéthylbiguanîde chlorhydrate de N -3:4 dichlorophényl-N5- pofo 251-252 C
EMI3.28
méthyl-N -isopropylbiguanide
EMI3.29
chlorhydrate de N-3:4-dichlorophényl-N- pofo 236 C méthyl-N -n-propylbiguanide chlorhydrate de Nl-3:4:
5-trichlorophényl-N5¯ p.f. 254-255 C
EMI3.30
isopropylbiguanide
EMI3.31
chlorhydrate de N-3t4â5-trichlorophényl-N- pofo 228-229 C
EMI3.32
n-propylbiguanide
EMI3.33
chlorhydrate de 1V3a/:5-trichlorophényl-N5 p.f. 234-235 G
EMI3.34
méthyl-N -isopropylbiguanide
EMI3.35
chlorhydrate de N-3:5-dichlorophényl-N- pof. 239-2400C
EMI3.36
isopropylbiguanide
EMI3.37
chlorhydrate de Nl-4chloro3-méthylphényl- p.f. 243-245 C
EMI3.38
N-isopropylbiguanide
EMI3.39
chlorhydrate de ;--3=chloro-4-méthylphény1= p.f. 256 C
EMI3.40
N -isopropylbiguanide
EMI3.41
chlorhydrate de NI¯3:
5=dichloro-4=bromophényl= p.f. 244-245 C
EMI3.42
N -isopropylbiguanide
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avec une amine de la formule R"'R""NH, soit la réaction d'une 0-alkylguany- lisourée de la formule
EMI4.1
avec une amine de la formule
EMI4.2
R, R',R", R"', R"", X, Y et Z étant pris dans le sens défini plus haut.
On peut supposer - mais cette hypothèse n'est fournie qu'à titre d'explication et ne peut limiter la portée de l'invention - que le procédé de l'invention aigt par formation intermédiaire de la dicyanodiamide cor-
EMI4.3
respondant à 110-alkylguanylisourée de départ, par perte de l'hydroxyle de l'alkyl-alcoolique, et que ce composé réagit ensuite avec l'amine, comme décrit notamment dans les brevets anglais Nos. 577.843, 599.714 et 619. 498.
Dans les formules citées plus haut, le terme "alkyl" s'étend aux radicaux alkyl-sulbstitués, et peut s'appliquer à un radical benzyl- par exemple.
Pour mettre le procédé de l'invention en pratique, les ingrédients peuvent être chauffés ensemble, à une température supérieure à 100 C par exemple.
Si l'aminé est volatile, il est préférable d'effectuer le chauf- fage en vase clos. L'un ou l'autre des ingrédients peuvent être utilisés sous forme de sels, de chlorhydrates par exemple. La réaction peut s'effec- tuer éventuellement en présence d'un solvant ou d'un diluant.
Les 0-alkylguanylisourées utilisées comme matières de départ peu- vent être obtenues par exemple par réaction de la dicyanodiamide correspon- dante avec l'hydroxyle de l'alkyl- alcoolique, en présence d'acide chlorhy- drique gazeux sec par exemple, en convertissant éventuellement en la base libre le chlorhydrate ainsi obtenu.
Outre les composés dont la préparation est décrite dans les ex- emples, on peut obtenir également les composés suivants, par des procédés différant seulement des procédés décrits par la nature et les proportions des ingrédients
EMI4.4
acétate de -J2-ChloroPhénYI-N-!l-prOPYlbiguanide p.f. 164-165 G acétate de N1 -chhprophénylN5-êthylbiguanide p.f. 160-'L'OlOC N"""-.12,-chlorophényl;N -méthyl-N -n-prppylbiguan,Lde pofo 125-126 C chlorhydrate de -U7-chlorophényl-N -methylid pofo 247-2/,g C isopropylbiguanide chlorhydrate de Nl¯,R-bromophényl=N5.isopropylbiguanide pofo 2.6-247 C chlorhydrate de -J2,-bromophénYl-N5-n-propy1 p.f. 22l-222 C biguanide c- 'urhydrate de -D.-bromophényl-l5 -éthyl- po f. 233-234 C biguanide chlorhydrate de N1 =;
,-bromophény1-N5 -méthy1-I( - p"fo 251 C isopropylbigtzahide chlorhydrate de il-Q-bromophényl=N5 -méthyl-n5 - paf. 2370C n-propylbiguanide
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EMI5.1
chlorhydrate de Nl-3-bromo-4-iodophényl-N5- p.f. 236 C
EMI5.2
isopropylbiguanide
EMI5.3
chlorhydrate de NI-3-bromo-4-iodophényl=N5= p.f. 227-228 C
EMI5.4
n-propylbiguanide
EMI5.5
chlorhydrate de NI-3-bromo-4-iodophényl-N5- p.f. 220-221oC
EMI5.6
éthylbiguanide
EMI5.7
chlorhydrate de Nl-3-bromo-4-iodophény,¯N5¯ p.f. 232-233 C
EMI5.8
méthyl-N -isopropylbiguanide
EMI5.9
chlorhydrate de Nl¯3bromo-4-iodophényl-N5- p.f. 228-229 C
EMI5.10
méthyl-N -n-propylbiguanide
EMI5.11
chlorhydrate de N-3:4-dibromophényl-N-iso- p.f. 2400C
EMI5.12
propylbiguanide
EMI5.13
chlorhydrate de N1-3:
4-dibromophényl N5-n- p.f. 217,5-219 C
EMI5.14
propylbiguanide
EMI5.15
chlorhydrate de N-3:4-dibromophényl-N- p.f. 213-214 C
EMI5.16
éthylbiguanide
EMI5.17
chlorhydrate de Nl-3:4-dibromophényl-N5¯ p.f. 254-255 C
EMI5.18
méthyl-N -isopropylbiguanide chlorhydrate de N-3:4-dibromophényl-N- p.f. 234-235 C méthyl-N-n-propylbiguanide
EMI5.19
chlorhydrate de N-4-ehloro-3-bromophényl-Fl- p.f. 239 C
EMI5.20
isopropylbiguanide
EMI5.21
chlorhydrate de Nl-I¯chloro-3-bromophényl-N5- p.f. 197-198 C n-propylbiguanide chlorhydrate de N-4-ehloro-3-bromophényl-N- p.f. 215-216 C
EMI5.22
éthylbiguanide
EMI5.23
chlorhydrate de N 1-4-chloro-3-bromophényl-N 5¯ p.f. 232-235 C méthyl-n-propylbiguanide chlorhydrate de Nl-4 chloro-3-bromophényl-N5- p.f.
240-24 C
EMI5.24
méthyl-N -isopropylbiguanide
EMI5.25
chlorhydrate de N 1-4-bromo-3-iodophényl-N 5¯ p.f. 239 C
EMI5.26
isopropylbiguanide
EMI5.27
chlorhydrate de N 1-4-bromo-3-iodophEinyl-N5¯ p.f. 232-233 C
EMI5.28
a-propylbiguanide
EMI5.29
chlorhydrate de N 1-4-bromo-3-iodophényl-N5¯ p.f. 200-201 C
EMI5.30
éthylbiguanide
EMI5.31
chlorhydrate de N 1-4-bromo-3-iodophényl-N5¯ p.f. 241-2420C
EMI5.32
méthyl-N -isopropylbiguanide
EMI5.33
chlorhydrate de N 1-3-ehloro-4-iodophényl-N 5¯ p.f. 219 C
EMI5.34
isopropylbiguanide
EMI5.35
chlorhydrate de N 1-3-chloro-4-iodophényl-N5¯ p.f. 225 C
EMI5.36
n-propylbiguanide
EMI5.37
chlorhydrate de N-3-chloro-4-iodophényl-N-éthyl- p.f. 226-227 C
EMI5.38
biguanide
EMI5.39
chlorhydrate de N 1-3-chloro-4-iodophényl-N5¯ p.f.
231 C
EMI5.40
méthyl-N -isopropylbiguanide
EMI5.41
chlorhydrate de N1¯3-chloro-4-bromophény1-N5- p.f. 237 C
EMI5.42
isopropylbiguanide
EMI5.43
chlorhydrate de N-3-chloro-4-bromophényl-N- p.f. 217 C
EMI5.44
n-propylbiguanide
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EMI6.1
chlorhydrate de Id--3-chloro-4 bromophényl-N p.f, 2170C éthylbiguanide chlorhydrate de Nr-3-chloro-4-bromophényl-N - p.f. 244 C méthyl-N -isopropylbiguanide chlorhydrate de N-3-ehloro-à-bromophényl-N- p.f. 234 C méthyl-N n-propylbiguanide chlorhydrate de N-4-chloro-3-iodophényl-N- p.f. 238 G isopropylbiguanide chlorhydrate de Nl-4-ehloro-3-iodophényl-N5¯n¯ p.f. 198-199 C propylbiguanide
EMI6.2
chlorhydrate de N1-4-chloro-3-iodophényl-N5- p.f. 197-198 C éthylbiguanide
EMI6.3
chlorhydrate de Nl-4-ehloro-3-iodophényl-N 5¯ p.f.
239-240 C méthyl-N -isopropylbiguanide
EMI6.4
chlorhydrate de N-4-chloro-3-iodophényl-N- p.f. 205-206 C méthyl-N -n-propylbiguanide
EMI6.5
chlorhydrate de N1-3: 4-düodophényl 2J5-iso- p.f. 237 C propylbiguanide chlorhydrate de N1 3:4--iodophényl-N5 méthyl- p.f. 235 C N -isopropylbiguanide chlorhydrate de N-3:4-diiodophényl-N-n- peu. 226-227 C propylbiguanide
EMI6.6
chlorhydrate de N' 3:-di.iodophênyl-N5- p.f. 212-213 C éthylbiguanide chlorhydrate de N-3:4-diiodophényl-N- p.f. 221 C
EMI6.7
méthyl-N5 -propylbiguanide
Les exemples qui suivent illustrent l'invention sansen limiter la portée, les parties sont exprimées en poids.
EXEMPLE 1.
On chauffe,en vase closà 130 C pendant 4 heures, 6 parties de
EMI6.8
N -chlorophénylguanyl-0-éthylisothiourée (p.f. 103-104 C) avec 7,0 parties d'isopropylamine. On refroidit ensuite le récipient, on décharge le conte- nu, qu'on chauffe dans un bain à 100 C jusqu'à élimination de l'excès d'isopropylamine. On dissout le résidu dans 80 parties d'acétone, et on ajoute de l'acide acétique jusqu'à ce que le mélange apparaisse à peine acide au tournesol. On filtre le mélange, on lavera l'acétone le résidu constitué par de l'acétate de N -p-chlorophényl-N -isopropylbiguanide et on le sèche. P. f : 188-189 C.
EXEMPLE 2.
On chauffe en vase clos à 130 C pendant 4 heures 6,0 parties de
EMI6.9
N-p-chlorophênylgaanyl-0-éthylisothiourée avec 7,1 parties de diéthylamine.
On refroidit ensuite le récipient, et on décharge le contenu qu'on chauffe dans un bain à 100 C jusqu'à élimination de l'excès de diéthylamine. On agi- te le résidu pendant 2 heures avec 20 parties d'acide chlorhydrique 2N, puis on filtre.-.On lave à l'acétone la partie solide, constituée par du chlorhydrate de N -p-chlorophényl-N : N-diéthylbiguanide et on la sèche. Une au- tre partie dû même composé peut être obtenue en ajoutant de l'ammoniac au filtrat jusqu'à ce qu'il soit encore neutre au Rouge Congo, mais acide au papier de tournesol.
EXEMPLE 3.
On chauffe en vase clos à 130 C pendant 4 heures 5,0 parties de N-3:4-dichlorophénylguanyl-0-éthylisourée (p.f. 116-117 C) avec 7,0 parties d'isopropylamine. On refroidit ensuite le récipient et on-décharge le conte- nu qu'on chauffe dans un bain à 100 C jusqu'à élimination de l'excès d'iso-
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propylamine. On dissout le résidu dans 8 parties d'éthanol bouillante on laisse refroidir la solution et on filtre. On lave la partie solide à l'éthanol froid et on la sèche. On obtient du N-3:4-dichlorophényl-N -isopro-
EMI7.1
pylbïguanide, p.f. 122-3 C .
REVENDICATIONS
1.- Procédé de préparation de dérivés de biguanides correspon- dant à la formule générale:
EMI7.2
dans laquelle, de X, Y et Z, l'un au moins représente Cl, Br ou I et les autres H, Cl, Br, I ou des radicaux alkyl- de 1 à 3 atomes de carbone,R, R' et R" sont de l'hydrogène ou des radicaux alkyl- inférieurs, à condi- tion que R' et R" ne soient pas tous deux des radicaux alkyl- dans le mê- me composé, R"' est de l'hydrogène ou un radical alkyl- et R"" un radical alkyl-, R"' et R"" contenant ensemble plus d'un et moins de huit atomes de carbone, qui comprend soit la réaction d'une 0-alkyl-guanylisourée de la formule
EMI7.3
avec une amine de la formule R"'R""NH, soit la réaction d'une 0-alkyl- guanylisourée de la formule
EMI7.4
avec une amine de la formule
EMI7.5
R,
R', R",R"', R"", X, Y et Zétant pris dans le sens défini plus haut.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.