<Desc/Clms Page number 1>
PROCEDE POUR LA PREPARATION DE NOUVELLES THIOSEMICARBAZONES.
La présente invention concerne la préparation de thiosemicarba- zones de monocétones alicycliques ayant un noyau benzénique condensé en po-
EMI1.1
sition 3, en particulier de thiosemicarbazonês du l-oxo-1,2,3,tétrahydro- naphtalène., du 1-oxo-indane et de la ,-benzocycloheptanone, en premier lieu de la thiosemicarbazone duz -l-oxo-1,2s3,..=tétrahydronaphtalène, de formule :
EMI1.2
EMI1.3
ainsi que de la thiosemicarbazone du l-qjxo-6-hydï'o2y-l?2?3?4'"'t'e'brahydronaphta- lène, de'-formule :
EMI1.4
Les composes indiqués peuvent être substitués aussi bien sur le noyau benzénique que sur le noyau hydroaromatique. Les substituants sont, de préférence,un hydroxyle substitué ou non substitué, par exemple un grou- pe acyloxy ou àlcoxy ainsi que d'autre part un groupe carboxy, carbalcoxy, aminogène ou acylaminogène ou un reste alcoyiique ou phénylique.
Ces nouveaux composés possèdent des propriétés thérapeutiques pré-
<Desc/Clms Page number 2>
cieuses, et peuvent être utilisés comme médicaments. Ils provoquent des ralentissements ou des activations des fonctions endocrines., en particu- lier de l'hypophyse.
Les nouvelles thiosemicarbazones sont obtenues en faisant réagir des monocétones alicycliques, présentant un noyau benzénique conden- sé en position [alpha], ss, ou leurs dérivés à la fonction cétonique, de pré- férence leurs dérivés fonctionnels azotés contenant le groupement -C=N-, can- me leurs aniles, leurs azines, leurs hydrazines, leurs semicarbazones et leurs oximes, sur des thiosemicarbazides, en premier lieu sur la thiosemi- carbazide. Les thiosemicarbazides, comme la thiosemicarbazide peuvent aus- si être formées au cours de la réaction, par exemple à partir de thiocyanate d'hydrazine, à chaud.
La présente invention concerne également,à titre de produits industriels nouveaux, les produits conformes à ceux obtenus par le procédé défini ci-dessus;ces produits ne sont toutefois pas protégés par le pré- sent brevet pour leurs emplois en thérapeutique humaine.
L'invention est décrite dans les exemples non limitatifs qui suivent. Le rapport existant entre une partie en poids et une partie en volume est le même que celui existant entre le gramme et le centimètre cube; les températures sont indiquées en degrés centigrades.
Exemple 1.
EMI2.1
23,l parties en poids de l oxo-1,2,3,-tétrahydronaphtalên,e, 1456 parties en poids de thiosemicarbazide et 100 parties en volume d'éthanol ab- solu sont maintenues pendant 6 heùres, dans un récipient clos, à une.tempéra-
EMI2.2
ture de 125 à 1300. La thiosemicarbazone du 1-oxo-1,2,3 ,;.-tétrahydronaphta- lène qui se forme, de formule :
EMI2.3
est séparée par filtration et fond après recristallisation dans de l'alcool à 198 - 200 .
Exemple 2.
273 parties en poids de thiosemicarbazide sont dissoutes dans un mélange de 7000 parties en volume d'eau et 600 parties en volume d'aci- de acétique glacial, à une température de 70 . On ajoute 438 parties en
EMI2.4
poids de l-oxo-1,23Wtétrahydronaphtalène, dissoutes dans 6000 parties en volume d'alcool absolu, et chauffe le mélange réactionnel au reflux, pendant 1/2 heure. On laisse reposer pendant la nuit,sépare par filtra-
EMI2.5
tion la thiosemicarbazone du 1-oxo-1,2,3,-tétrahydronaphtalène formée et la recristallise dans de l'alcool. Elle fond à 198 - 200 .
Exemple 3.
EMI2.6
16,2 parties en poids de 3.-oxo-6 hydroxr-1,2,3,-tétrahydro- naphtalène, 9,1 parties en poids de thiosemicarbazide et 30 parties en vo- lume d'alcool absolu sont maintenues dans un récipient fermé, pendant 6 heures, à une température de 120 - 130 . La thiosemicarbazone du 1-oxo-
EMI2.7
6-hydroxy-l,2,;3 ,4-tétrahydronaphtalène formée, de formule :
EMI2.8
<Desc/Clms Page number 3>
est séparée par filtration et présente, après recristallisation dans l'ester acétique, avec addition de ligroïne, un point de fusion de 199 - 201 .
EMI3.1
A partir de la thiosemicarbazone du l-oxo-6-hydro.y-1,2,3,!-té- traliydron'aphtalènej on peut préparer.le sel de sodium correspondant, par -exemple de la manière suivante :
EMI3.2
,3 parties en poids de thiosemicarbazone du l-oxb-6-hydroxy-lj 2,3,4,-tétrahydronaphtalène sont chauffées à reflux, pendant une heure, avec 4,2 parties en poids d'éthylate de sodium et 100 parties en volume de méthanol absolu. Le mélange réactionnel est évaporé sous vide jus'qu'à siccité et le résidu est recristallisé dans de l'eau. Le sel de sodium de
EMI3.3
la tl1$osenicarbazone du 1-oxo-6-hydroxy-1,2,3, tétrahydronaphtalène forme des aiguilles jaunes ? fondant à 210 .
Exemple
26,4 parties en poids de l-oxo-indane, 21 parties en poids de thiosemicarbazide et 100 parties en volume d'éthanol absolu sont chauffées dans un tube fermé, pendant 6 heures, à 120 - 125 . La thiosemicarbazone du 1-oxo-indane séparée, de formule :
EMI3.4
est recristallisée dans un mélange d'alcool et d'ester acétique. Elle fond à 175 - 176 .
Exemple 5.
5,9 parties en poids de 3-oxo-1-phényl-indane., 2,7 parties en poids de thiosemicarbazide et 30 parties en volume d'alcool sont chauffées pendant 6 heures, à une température de 125-130 , dans un récipient fermé.
La thiosemicarbazone du 3-oxo-1-phényl-indane ainsi obtenue, de formule :
EMI3.5
fond., après recristallisation dans de l'alcool, à 160 - 163 .
Exemple 6.
EMI3.6
5 ,0 parties en poids de- l-oxo-4-carbométhoxy-5-méthyl-6-métho2y- 1,2 3,1 têtrahydronaphtalène sont chauffées avec 1,9 partie en poids de thiosemicarbazide et 20 parties en volume d'alcool, pendant 6 heures, dans un récipient fermé à une température de 120 - 1300. Le produit réaction- nel cristallin est séparé par filtration et recristallisé dans un mélange d'ester acétique et de ligroine. La thiosemicarbazone du 1-oxo-4-carbomé-
EMI3.7
thoy-5 méthl-6 méthoxy-1,2,3 ,-têtrahydronaphta3.éne obtenue, de formule :
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
fond à 211 - 213 .
Exemple 7.
2,3 parties en poids de thiosemicarbazide, 75 parties en volume d'eau et 5 parties en volume d'acide acétique glacial sont chauffées au bain-marie, jusqu'à obtention d'une solution claire. Cette solution est introduite dans une solution de 4,4 parties en poids de 1-oxo-5-méthyl-6-
EMI4.2
hydroxy-7,,2,3 3 tétrahydronaphtal.ène dans 60 parties ai volume d'alcool absoluet l'on maintient ensuite le tout à reflux, pendant 15 minutes.
Après refroidissement, on sépare par filtration la thiosemicarbazone du
EMI4.3
1-Pxo-5-wéthyl-É-hydrcxy-1,2,3,4-tétrahydronaphtalène formée, de formule ;
EMI4.4
Après recristallisation dans l'alcool, elle fond à 208 - 212 .
On obtient le même composé lorsqu'on ajoute du 1-oxo-5-méthyl-6-
EMI4.5
hydroy-1,2,3s4-tétrah.ydronaphtalêne, en solution dans de l'alcool méthy- lique, à'une solution aqueuse-méthanolique de thiocyanate d'hydrazine (pré- parée à partir de thiocyanate de potassium et de sulfate d 'hydrazine, en filtrant le sulfate de potassium formé), et qu'on chauffe le mélange réac- tionnel à l'ébullition, pendant peu de temps, au réfrigérant à reflux.
Après refroidissement, on isole la thiosemicarbazone du 1-oxo-5-méthyl-6-
EMI4.6
hydroxy 1,2,3,!-tétrahydronaphtalêne de manière usuelle.
Exemple $ .
4,4 parties en poids de 1-oxo-L,-phényl-1,2,3 ,.-tétrahrd.ronaphta- lène, 1,8 partie en poids de thiosemicarbazide et 20 parties en volume d'al- cool sont chauffées dans un récipient fermé, pendant 6 heures, à une tempé-
EMI4.7
rature de 120 - 1300. La thiosemicarbazone du l-oo-.-phényl-1,2,3 4 'é- trahydronaphtalène formée de formule :
EMI4.8
<Desc/Clms Page number 5>
est séparée par filtration. Elle fond, après recristallisation dans un mélange d'ester acétique et de ligroine, à 225 - 229 . exemple 9.
EMI5.1
On dissout 468 parties en poids de 1-oxo-5-carÓ;Y-7-métoxy:' benzosubérane dans 50 parties en volume d'alcool absolu, chaud. On ajoute' à cette solution 1,8 partie en poids de thiosemicarbazide en solution dans 60 parties en volume d'eau chaude et 4 parties en volume d'acide acétique cristallisable, puis on chauffe le mélange réactionnel pendant 15 minutes au bain-marie, au réfrigérant à reflux. On refroidit et filtre la thiosemi-
EMI5.2
carbazone du l-oxo-5-carboxy-7-méthoxy-benzosubérane formée, de formule :
EMI5.3
soluble dans les alcalis. Après recristallisation dans de l'acide acétique cristallisable, en ajoutant de l'eau, ce composé fond à 188 - 189 .
Revendications.
1) Un procédé pour la préparation de nouvelles thiosemicarba- zones, remarquable, notamment, par les caractéristiques suivantes 'considé- rées 'séparément ou en combinaison : a) On fait agir des thiosemicarbazides sur des monocétones alicycliques, présentant un noyau benzénique condensé en position [alpha],ss, ou sur leurs dérivés fonctionnels . b) On utilise comme substances de départ des dérivés à la fonction cétonique renfermant de l'azote, contenant le groupement -C=N-, de monocétones alicycliques présentant un noyau benzénique condensé en posi- tion [alpha],ss. c) On fait agir de la thiosemicarbazide. d) Les thiosemicarbazides sont formées au cours de la réaction.
e) On fait agir du thiocyanate d'hydrazine sur des monoçétones alicycliques, présentant un noyau benzénique condensé en position [alpha],ss, ou sur leurs dérivés fonctionnels. f) On utilise comme substances de départ le 1-oxo-1,2,3,4- tétrahydronaphtalène ou ses dérivés fonctionnels. g) On utilise comme substance de départ le 1-oxo-6-hydroxy-1,
EMI5.4
2,3,-tétrah.ydronaphtalén.e ou ses dérivés fonctionnels.
2) A titre de produits industriels nouveaux;, les composés ob- tenus suivant le procédé défini sous 1), pour leurs applications autres que la thérapeutique humaine.
3) A titre de produits industriels nouveaux et pour leurs applications autres que la thérapeutique humaines les thiosemicarbazones de monocétones alicycliques présentant un noyau benzénique condensé en position [alpha],ss.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.