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La présente invention concerne un procédé de préparation
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de N-éthyl-a-phényl-a.-l11éthylsttccinimide.
La)N-méthyl-a-h0nylq-méthylsucciniide est un proouict de grand intérêt pour le traitement de l'épilepsie, spécialement du type petit mal et atteinte psychomotrice. On a prépare' ce
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produit par. réaction d'acide 'Ci- ph8nyl-c.-lfl0th:luccinic:ue ou cP Aflhydride a-ph6nrl-a..méthylsuccinique avec la '!lÓthyl8,!1line et chauffage ou produit de réaction obtenu. Ce procède offre zirconvénient que l'acide suc cini ctie et son anhyrin0 sont 'difficiles à préparer et nécessitent 1'c¯loi de longues opérations s1thtiQues pour n'obtenir les substances de départ désirées qu.'avec un mauvais rendement.
Il en réful te qu'au oint oc vue industriel, Inapplication du procédé est très onéreuse.
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Un but de la présente invention est de procurer un
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procède permettant de préparer la T-sa-t?Tl-z:-a'¯.zé11;r1-c;-:-;':1T¯¯ s11CC111i'?j.te avec de bons rendements sans utiliser confie Y1;,.:i¯:re do départ l'acide a-phényl-a-méthylsuccinique ou son anhydride.
Un autre but de l'invention est de procurer un procédé
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de préparation de N-mé,thyl-ç;-phénrl-o:-m..sthyls1Jçcini!niG >] partir d'une matière première facile à se Drocurer- et bon r arche.
Un autre but encore est de procurer un procédé à l'aide duquel on puisse préparer aisément et Óco:''1o''':ic:.uelïlent la ï1-::t7.r¯-ch6nyl-o:-méthy16uccinimide.
Conformément à l'invention, on atteint ces buts ainsi que d'autres qui apparaîtront dans la suite par réaction d'un
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ester d'acide bêta-cyano-a-méthylcin...'1.élJniq,ue avec un cypnure alcali.' h vue température supérieure à 70 C pour produire de l'a-,'-oTrl-c;¯ phénylsuccinodinitrile, réaction de l'a:-llfthyl-l'.-:?hr:n:rl:?u.cci.:lo":"li",'5¯trile avec de la méthylamine et chauffage du produit de rfnC0 obtenu. Les transformations chimiques qui se produisent au courag
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du procédé peuvent être représentées schématiquenent ccr:sne ?vt :
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b R est un. groupe, hydrocarbure, (l'a' ::",!,r}f-:!'E:c8 11.::'. groupe f'T71c.
La 'première phase du procède s 'exécute en utilisant au noins un équivalent de cyanure de l21 alcplin. ?r i7pln de l'epter diacide a-cré'no-f3-1'Il t'ê1.ylci:O.28:'!ic.:ue. On !.1r .er'2 utiliser des quantités peu près équivalentes ce cyanure alcalin, f dire un excès de 10 a 20;. On peut d'ailleurs utiliser dcr '"'i'?r ' ' "'\1-:
1 rondes de cyanure alcalin, riais il est préférable p-j noir/
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de vue du prix de revient et du rendement de réutiliser eu 'lui loger excès de cyanure alcalin. L'emploi de grandes quantités de cyanure alcalin a tendance à provoquer l'hydrolyse du produit désire, et abaisse par conséquent le rendement. Comme cyanures alcalins, les cyanures des métaux alcalins tels que les cyanures de podium et de potassium sont à proférer. On opère la.
réaction dans un alcool aliphatique inférieur ou dans un solvant organique analogue miscible à l'eau, contenant entre environ 5 et 50;., d'eau.
La quantité exacte d'eau n'est pas critique, Dais elle doit être suffisante pour, dissoudre le cyanure alcalin nais non pour provoquer la précipitation de l'a-méthyl-a-phénylsurccinodinitrile produit. Comme alcool aliphatique inférieur,' on peut utiliser le méthanol,, l'éthanol, l'isopropanol, le n-propanol, le n-butanol, etc. mentionné plus haut, la température est maintenue au delà de 70 C au cours de la réaction. La limite supérieure de température n'est pa.s critique, et, en pratique, il est courant d'effectuer la réaction au point d'ébullition du mélange de réaction. Quand ce point d'ébullition est inférieur à 70 C, par exemple quand on utilise l'alcool méthylique, on peut effectuer la réaction sous une pression positive suffisante pour élever le point d'ébullition du mélange à environ 80 à 90 C.
La température de réaction préférée est voisine de 75 à 100 C. La réaction prend en général environ douze à vingt-quatre heures pour s'achever, la durée optimum étant de quinze à dix-huit heures dans la plupart des cas. Evidemment, on peut faire varier la durée de la réaction, et le temps nécessaire pour 1 'achèvement de celle-ci varie quelque peu avec les conditions appliquées.
On peut exécuter la seconde phase du procédé sans séparer ou purifier l'a-méthyl-a-phénylsuccinodinitrile Bvidement, si on le désire, on peut séparer et purifier 1'a-méthyl-a-phénylsuccinodinitrile avant Inexécution de cette phase du procédé, mais cela n'est pas nécessaire, et du frit que cela entraîne évidemment errtaines pertes et dépenses de purification, on ne le fait d'
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ordinaire pas quand on opère à l'échelle industrielle. La seronde phase du procédé s'exécute en traitent l'a-méthyl-a-phénylacie dinitrile par de la méthlanine en présence d'esu à une toupérature de 11-200 C, pendant plusieurs jours.
Au point de vue économique, il est préférable d'utiliser des solutions aqueuses de métylamine existant .dans le commercefournissant à. la fois la méthlamine et l'eau nécessaire. Evidemment, si on le désire, on peut ajouter la méthylamine à de l'eau ou à un mélange d'eau et d'un alcool.
L'eau sert non seulement de :réactif mais également d e solvant pour la réaction. Comme mentionné plus haut, le rôle de solvant peut être joué par l'alcool si on le désire. Pour effectuer la réaction, on utilise au moinsun équivalent de méthylamine par équivalent d'a-métyl-a-phénylsureindointitiel On peut utiliser un excès de méthylamine, et, de fait, on obtient les meilleurs résultats en utilisant de deux à trois équivalents de méthylamine. Des excès de trois à six équivalents de méthylamine n'ont pas d'influence nuisible marquée sur le rendement nais ne l'accroissent pas non plus au delà de celui obtenu par l'emploi de deux à trois équivalents.
Comme mentionné plus haut, on exécute la seconde phase du procédé à une température comprise entre 110 et 200 C. La température préférée est d'environ 115 à 150 C. Quand on utilise la température ¯préférée, la durée de la réaction est comprise entre quatre et sept jours. Quand on utilise une température plus élevée, on peut achever la réaction en environ deux à trois jours, et quand on utilise,une température plus basse, de 110-115 C, environ huit jours sont nécessaires pour achever la réaction. Cornue aux températures de 110 à 200 C, une partie au moins des substances de réaction, c'est-à-dire la méthylamine et l'eau, sont gazeuses, on opère la réaction dans un appareil convenable sous pression.
On ne connaît pas la nature du produit obtenu dans la seconde phase du procédé. On suppose que lorsqu'on utilise deux ou dus de deux équivalents de métylamine, le produit consiste prin-
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cipalement en diméthylamide de l'acide C'.-1'1é-thyl-a-phÓnyh:uccil1.ique.
Toutefois, la composition exacte du produit obtenu dans la seconde phase n'a pas 1 iri.iDo-L tance,. puiso-Li.-lon utilise ce produit directe- ment sans purification dans la troisième phase du procède.
On exécute la troisième phase du procédé en chauffant le produit de réaction, obtenu dans la seconde phase de la réaction " 100 à 250 C pendant peu de temps, c'est-à-dire pendant environ une demi-heure à environ quatre heures. En pratique, le plus commode est de simplement évaporer les solvants et l'excès de méthylamine du mélange de réaction produit dans la secondé phase du procédé,
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puis de chauffer le résidu entre 110 et 2500C G. la pression atmosphé- rique pendant peu de temps. Bien 'qu'on puisse utiliser des tempéra- tures aussi élevées que 250 C, cela. n'est pas nécessaire.
On obtint les meilleurs résultats en utilisant des températures comprises entre.
120 et 140 C et en chauffant le produit de réaction de la Féconde phase du procédé pondant environ une à deux heures.
Ce procédé non seulement utilise une matière de départ @ bon marché et aisée à se procurer, un ester de l'acide a-cyanof-b-
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m6thylcinna!!lique, mais il est simple et économique à exécuter à une échelle industrielle. En outre, on obtient avec de bons rendements totaux la N-l11Áthyl-ci-ph0X1yl-a-n<5thylsuccinirlliàe désirée.
L'invention est illustrée 'par les exemples suivants : EXEMPLE 1.- ..
On chauffe pendant dix-huit heures au bain-marie, un
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mélange comprenant 93 g Q' a-crl?no-r-:r'Hth:Tlcin.':'''lt1.T:18.tF,; ' ft c. .. , fijlTr ,rr.
32,5 z due cyanure, de potassium, 300 zal é:' thano7¯ et 50 ml d'eau, puis on refroidit et filtre le ror'lcil;!'er On 'v0e l'th8n01 et l'eau du filtrat pour obtenir l'Ct-r;0th:TI-Q;:-':;-t'n:!1;::l1cc1no(iYi.tri.l" désiré sous forme d'une huile visqueuse couleur d'ambre.
On introduit dans un autoclave z; g i' C'--; ^ til;Tl-Q.-::'1'.YLTr¯succinodinitrile brut, préparé comme décrit ci-dessus, et 0 ni d'une solution aqueuse de méthylamine a O,'. OIl ferme l'&.utocl'" d'une l......- aqueuse méthylamine 29,'"-, ferme c- ..- -' . et on chRuffe le contenu pendant fix jourp ,? 1::'0 (:. On ouvr3 J.'-1
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clave, on distille les solvants et: l'excès de méthylamine du mélange de réaction et on chauffe le résidu' à 135 C pendant une heure à la pression atmosphérique. On refroidit le résidu, on le dissout dans 60, ml d'éthanol chaud et on décolore la solu-
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tion résultante par du cherb on.,,de bois.
On ajoute .0 ml d'eau à la solution éthanolique décolorée, on refroidit le mélange, et on recueille la lj---inéthyl-a-phényl-a-méthylsucC-li-11-1>id-e cristalline qui se sépare. Rendement 29 g ou 71%. Point de fusion 51-53 C. - EXEMPLE 2.-
On chauffe à 120 C en autoclave fermé, 34 g d'a-phényl-améthylsuccinodinitrile avec 65 ml de solution aqueuse à 29% de méthylamine pendant six jours. On retire le mélange de réaction de l'autoclave et on sépare les solvants par distillation. On chauffe le résidu jusqu'à ce que la température intérieure de la. masse atteigne 135 C et on maintient cette température pendant une heure.
On dissout le résidu dans 60 ml d'éthanol chaud. Après traitement sur du charbon de bpis, on ajoute 40 ml d'eau à la solution éthanolique chaude et on recueille la N-méthyl-a-phényl-a-méthylsuccini- mide désirée qui se sépare par refroidissement. Rendement: 31,5 g ou 77,5% ; point de fusion 51-53 C.
EXEMPLE 3 . -
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On chauffe ensemble 17 g d'a-nl2ényl-a?néthylsuccinocini- trile et 13.ml d'une solution aqueuse à 29% de méthylamine, dans un autoclave, à 120 C pendant sept jours. On retire le mélange de réaction de l'autoclave et on le chauffe en flacon ouvert jusqu'à ce que la température intérieure de la.masse de réaction atteigne 220 C. On maintient la température pendant une demi-heure et, après refroidissement, on dissout le résidu dans 30 ml d'éthanol.
On décolore la solution éthanolique par du carbone et on ajoute 20 ml d'eau.à la solution décolorée chaude. Par refroidissement,
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la N-méthyl-a-phény1-a-méthylsuccinimièe se sépare sous fore d'un solide couleur de tan. On obtient 9, 5 g. Point de fusion 46-50 C La recristallisation à partir d'éthanol aqueux à 50%
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CLO ml) produit 8,3 g (40, Sf*) du produit désire. Point -de fusion 51-53 C.
REVENDICATIONS.
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1.- Procédé de préparation de l'J-j[16t1tyl-a-JhnnJ-(- 2tarls.CCi.3'l.rt?ce, caractérisé en ce qu'on fait réagir un ester d'acide =c;.no--mé-th;,rZ¯c3¯nn.a.¯rirue avec un cyanure alcalin ? une température supérieure ,3. 70 C, on fait roegir l'c;-?othyl-c-;?'iTTI.uccino6initrile ainsi obtenu avec de la me thy lamine en présence d'eau et on chauffe le produit de réaction résultant.