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La présente invention se rapporte à un procédé de préparation de nou-
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velles iV-(3-awinobenzène-sulfonyl)-N-alco,y..-urées de formule :
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dans laquelle R représente un radical alcoyle, en particulier le radical butyle.
Ces nouveaux composés produisent après administration orale un abais- sement du niveau du sucre du sang. Ils doivent par conséquent trouver une utili- sation comme thérapeutiques, principalement pour le traitement du diabète.
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Les arylsusfonylurées ont déjà été préparées et pharmacologiquement expérimentées à diverses reprises. Frédéric Kurzer traite de cette question dans un travail récapitulatif (voir Chemical Reviews Vol. 50 (L952), N 1, p. 1-47 et la littérature qui y est citée).
Il s'agit en l'occurrence de composés substitués dans le noyau benzé- nique en position par rapport au groupement sulfonyle. Ceux-ci jusqu'à très ré- cemment ont uniquement présenté de l'intérêt. Fuchs et al., Achelis et al. et Bertram et al. traitent dans la Deutsche Medizinische Wochenschrift 80 (1955) N 40, p. 1449-1460 de l'action déprimante sur le sucre sanguin de la N-(4-amino- benzène-sulfonyl)-N'-n-butyl-urée et de son emploi comme antidiabétique per os.
On conçoit que l'intérêt porté à ce composé soit grand.
Les exigences que l'on doit toutefois formuler dans la pratique pour un tel médicament sont extraordinairement élevées. Même après administration ré- gulière durant des années il ne doit pas se manifester d'effets secondaires.
Etant donné que la préparation citée plus haut exerce notoirement une forte ac- tivité antibactérienne, il y a lieu de s'attendre avec le temps à des manifesta- tions accompagnatrices indésirables - dérangement de l'équilibre bactérien prin- cipalement dans l'intestin.
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On vent de découvrir avec surprise que les N-(3-pmino-benzène-sulfo'" nyl)N'-alcoyl-urées possèdent l'activité antidiabétique sans exercer d'action antibactérienne.
L'action déprimante sur le sucre du sang de la N-(3-aminobenzène-sul- fonyl)-N'-n-butyl-urée par exemple est comparable à celle de la N-(4-aminoben- zène-sulfonyl)-N'-n-butyl-urée, mais par contre l'activité antibactérienne propre au dernier composé cité lui fait totalement défaut.
L'activité de la N-(3-aminobenzène-sulfonyl)-N'-n-butyl-urée a été étudiée sur environ 50 souches de bactéries, qui comprennent entre autres des Staphylocoques, Streptocoques, Entérocoque, Pseudomonas aeruginosa, Monilies, cellules de levure,. Salmonelles, Haemophilus influenae, Haemophilus pertussis, Escherichia coli, Kebsiella pneumoniae. On n'a pu établir ni une action bac- tériostatique, ni une action bactéricide.
Des essais sur animal vivant confirment cette découverte. Par exemple, même après administration prolongée de N-(3-aminobenzène-sulfonyl)-N'-n-butyl- urée à des souris stérilement alimentées et maintenues isolées, on n'a pu éta- blir de modification de la flore intestinale dans les animaux d'essai. Dans les
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mêmes conditions la N-(4aminobenène-sulfonyl)-N'-n-butyl-urée influence dé- favorablement dans une large mesure la flore intestinale nécessaire à la vie; en particulier les colibacilles sont atteints.
On obtient les nouveaux composés en faisant réagir une sulfonamide de formule :
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dans laquelle X représente un groupe amino ou un groupe aisément convertissable en groupe amino, par exemple un groupe nitro ou acylamino, avec des dérivés de l'acide (ido) cyanique ou de l'acide carbonique, par exemple en faisant agir sur une 3-nitro- ou 3-aoylamino-benzène-sulfonamide un isocyanate d'alcoyle, un al- coyluréthane ou par exemple aussi en.
faisant agir sur la 3-aminobenzène-sulfona- mide successivement un (iso) cyanate alcalin, de la nitrourée, un uréthane sub- stitué, de l'urée ou un ester chlorocarbonique et ensuite une alcoylamine ou un sel d'alcoyl-ammonium et en convertissant éventuellement la N-(benzène-sulfonyl)- N'-alcoylurée obtenue, substituée en position 3, en une N-(3-aminobenzène-sulfo- nyl)-N'-alcoyl-urée de la manière usuelle.
La succession des réactions individuelles peut aussi être intervertie, en ce sens que l'on transforme une benzène-sulfonyl-urée adéquatement substituée en position 3 ou un benzène-sulfonyluréthane correspondant avant la réaction avec une alcoylamine ou un sel d'alcoylammonium en 3-amino-benzène-sulfonylurée ou en un N-(3-aminobenzène-sulfonyl)-uréthane.
Mais l'on peut aussi obtenir les N-(3-aminobenzène-sulfonyl)-N'-alcoyl urées par réaction a) d'un sulfonylisocyanate de formule
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ou d'un composé sulfonylé pouvant être converti dans les conditions de réaction en un tel sulfonylisocyanate, avec une alcoylamine, ou @ b) d'un halogénure de suif chyle de formule
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avec une alcoylurée, ne pouvant il est vrai en l'occurrence obtenir que de fai- bles rendements, ou de préférence avec un alcoyléther d'iso-urée de formule HN = C (O.alcoyl) NHR et ensuite traitement de la sulfonylisourée substituée obtenue avec un hydracide halogéné, ou lorsque c) l'on convertit une sulfonylguanidine ou une sulfonylthiourée de formule
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dans laquelle Y représente NE ou S,
par séparation d'ammoniac ou d'hydrogène sulfuré et fixation d'eau, en la sulfonylurée correspondante de manière connue en soi, et que par la suite on convertit chaque fois X en le groupe NH2 quand 'est nécessaire.
Exemple 1
On dissout 15,15 g (OyO75 mole) de 3-nitrobenzène-sulfonamide dans 37,5 cm3 de soude caustique 2,0 n. On ajoute à la solution environ 40 cm3 d'acé- tone. Puis on refroidit à 0 C et tout en agitant on ajoute lentement goutte à goutte en l'espace de 1 à 3'heures 8,5 g de n-butylisocyanate (obtenu en faisant réagir du chlorhydrate de n-butylamine avec du phosgène dans de l'o-dichloroben- zène vers 100 C et en effectuant une distillation fractionnée, P.E. : 115 C).
On agite la solution de réaction encore pendant quelques heures. Après évaporation
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de l'acétone et clarification de la solution auqueuse restante par filtration, on précipite fractionnellemen t le produit de réaction par addition d'acide - avantageusement avec contrôle électrométrique du pH. Au pH 8,0 à 8,5 il précipite seulement de la 3-nitrobenzène-sulfonamide inchangée (0,7 g, soit environ 5% de ce qui a été mis en jeu). Par acidification plus forte (à pH 4,5) il précipite 20,7 g, soit 91,5% de la théorie, de N-(3-nitrobenzène-sulfonyl)-N'-n-butyl-urée pure9 point de fusion 166-167 C.
Microanalyse en calculant pour OSONS (301,31)
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<tb> C <SEP> cale. <SEP> 43,85% <SEP> trouvé <SEP> 43,93%
<tb>
<tb> H <SEP> " <SEP> 5,02% <SEP> " <SEP> 4,91%
<tb>
<tb> N <SEP> " <SEP> 13,95% <SEP> " <SEP> 13,86%
<tb>
La N-(3-nitrobenzène-sulfonyl)-N'-n-butylurée recristallise à partir de beaucoup d'eau ou à partir d'éthanol, d'isopropanol, d'acide acétique glaciale de chloro- forme ou d'un peu d'ester acétique. Il se dissout aisément dans une solution de bicarbonate de sodium, il est par contre peu soluble dans l'eau et les acides a- queux.
Exemple 2
On met 121,2 g de 3-nitrobenzène-sulfonamide (0,6 mole) en suspension dans 660 cm3 d'étahnol et on chauffe tout en agitant à l'ébullition jusqu'à disso- lution complète. On ajoute alors une solution chaude de 97 g de cyanate de potas- sium (1,2 moles) dans 120 om3 d'eau et on fait bouillir le mélange de réaction pendant 5 à 9 heures tout en agitant. On refroidit ensuite et le sel potassique de la 3-nitrobenzène-sulfonylurée formée se sépare par cristallisation. On le sé- pare sur entonnoir puis on le dissout dans un peu d'eau, on clarifie éventuel- lement la solution par filtration et on ajoute de l'acide chlorhydrique dilué jusqu'à ce qu'elle ait une forte réaction acide. La nitrobenzène-sulfonylurée se sépare par cristallisation. On la sépare sur entonnoir et on la sèche.
Point de fusion :167 à 168 C. Quantité 92-99g, soit 62,5 - 66,7 % de la théorie.
A partir du filtrat éthanolique on récupère par évaporation, reprise du résidu dans de l'eau et précipitation fractionnée avec de l'acide chlorhydri- que encore environ 24 g de 3-nitrobenzène-sulfonamide.
Le rendement global en 3-nitrobenzène-sulfonylurée, en tenant compte de la matière première récupérée, s'élève à environ 80 - 84% de la théorie.
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<tb>
Microanalyse, <SEP> en <SEP> en <SEP> calculant <SEP> pour <SEP> C7H7O5N3S <SEP> (245,21)
<tb>
<tb> C <SEP> cala. <SEP> 34,28 <SEP> % <SEP> trouvé <SEP> 34,52 <SEP> % <SEP>
<tb>
<tb> H <SEP> " <SEP> 2,88 <SEP> % <SEP> " <SEP> 2,91 <SEP> %
<tb>
<tb> N <SEP> " <SEP> 17,14 <SEP> % <SEP> " <SEP> 16,89 <SEP> %
<tb>
La 3-nitrobenzène-sulfonylurée se dissout aisément dans une solution de bicarbo- nate de sodium; elle est par contre peu soluble dans l'eau et dans les acides mi- néraux dilués. On peut la recristalliser à partir de beaucoup d'eau ou à partir d'éthanol.
Exemple 3
On introduit 12,3 g de 3-nitrobenzène-sulfonylurée (environ 1/20 de mole) dans une solution de 10 cm3 de n-butylamine (environ 1/10 de mole) dans 100 cm3 d'acide acétique glacial, on chauffe prudemment tout en secouant constam- ment jusqu'à 90 0 et on reste pendant environ 30 minutes à cette températureo Puis on refroidit rapidement, on concentre un peu la solution (sous vide vers 40-50 C) et on la verse dans de l'eauo Le précipité blanc obtenu de N-(3-nitrobenzène- sulfonyl)-N'-n-butyl-urée brute est séparé sur entonnoir et séché.
Point de fusion : 163,5 C/165-167 C. Point de fusion mixte avec la matière pre- mière : 152-158 0 (dépression).
Ce produit brut est reoristallisé à partir d'éthanol ou avantageusement à partir d'un peu d'ester acétique, après quoi il fond à 167-167,5 .
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Exemple 4
On met 14 g de N-(3-nitrobenzène-sulfonyl)-N'-n-butylurée (0,0465 mo- le) en suspension conjointement avec 3 g de catalyseur charbon-palladitun (à 5% de- palladium) dans 150 cm3 d'ester acétique et on hydrogénise sous la pression nor- male. L'absorption d'hydrogène se fait de manière très vive. La solution de ré- action s'échauffe.
Après environ 10 à 20 minutes l'absorption d'hydrogène est déjà à son terme, c'est-à-dire que la quantité d'hydrogène calculée pour la réduction du groupe nitré a été consommée.On sépare le catalyseur sur entonnoir et on le lave à l'ester acétiqueOn évapore avec précaution le filtrat à sicité et on re cristallise la N-(3-aminobenzène-sulfonyl)-N'-n-butyl-urée obtenue comme résida à partir de 20 cm3 d'éthanol + 20 cm3 d'eau, ou on la reprécipite à partir d'u acide minéral dilué au moyen d'un alcali dilué.
Point de fusion : (recristallisé) : 108-109 C (reprécipité) : 114-116 C Quantité (recristallisée) : 10,25 g, soit 8,15% de la théorie.
Microanalyse (du produit recristallisé) calculé pour C11H17O3N3S (271,27)
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<tb> C <SEP> cale. <SEP> 48,70% <SEP> trouvé <SEP> 48,61%
<tb>
<tb> H <SEP> " <SEP> 6,32% <SEP> " <SEP> 6,48%
<tb>
<tb> N <SEP> " <SEP> 15,49% <SEP> " <SEP> 15,51%
<tb>
A partir de la liqueur-mère de recristallisation on obtient encore par concentration et nouvelle recristallisation ou par reprécipitation une petile quantité supplémentaire du produit.
Ce nouveau composé est peu soluble dans l'eau ; par contre il est aisément soluble dans les solutions aquéuses d'alcalis, de carbonates alcalins de bicarbonates alcalins.
La N-(3-nitrobenzène-sulfonyl)-N'-n-butyl-urée se laisse aussi réduire sous la forme de son sel alcalin en solution aqueuse en N-(3-aminobenzène-sulfo- nyl)-N'-n-butyl-urée. En l'occurrence on doit veiller à maintenir le pH de la solution de réaction aussi bas que possible par ce qu'autrement des réactions se- condaires se produisent.
Exemple 5
On dissout 20,2g de 3-nitrobenzène-sulfonamide (0,1 mole) et 30,3g de triéthylamine (0,3 mole) par mise en suspension dans 100 cm3 de dioxane sec. On introduit alors goutte à goutte lentement 10,4 g de chlooformiate de méthyle (0,11 mole) dissous dans 20 cm3 de dioxane. Il se forme un précipité. Après quel- ques heures on dilue la solution de réaction avec 6 à 8 volumes d'eau, et ainsi se produit une dissolution'complète. Par addition d'acide chlorhydrique 2 n le produit, le N-(3-nitrobenzène-sulfonyl)-méthyluréthane, précipite ; on le sépare sur entonnoir et ensuite on le reprécipite à partir d'une solution de bicarbonate de sodium au moyen d'acide chlorhydrique dilué.
Le rendement s'élève à 25 g, soit 96% de la théorie
Le produit fond à 131-134 C
De la même manière que décrit plus haut on obtient, en faisant réagir la 3-nitrobenzène-sulfonamide dans du dioxane avec du chloroformiate de phényl en présence de triéthylamine, également le N-(3-nitrobenzène-sulfonyl)-phényl- uréthane.
Exemple 6
On dissout 13 g de N-(3-nitrobenzène-sulfonyl)-méthyluréthane (1/20 de mole) ou 16 g de N- (3-nitrobenzène-sulfonyl)-phényl-uréthane (1/20 de mole); dans 40 - 50 cm3 de n-butylamine, puis on chauffe en récipient fermé pendant 40 - 60 minutes à 120-130 C. On concentre alors par évaporation sous vide la solution de réaction. Le résidu est agité à fond avec de l'eau et filtré. On rejette le
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filtrat, on traite l'insoluble dans l'eau avec de la soude caustique, et ainsi
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le produit désiré, la N-(3-aitrobenzène-sulfonyl)-NI-n-butyl-uréeg et de la 3-'ni'-' trobenzène-sulfonamide formée en même temps, entrent en solution. On clarifie la solution et on l'acidifie.
Le précipité obtenu est reprécipité à.partir d'une solution de bicarbonate de sodium au moyen d'acide chlorhydrique dilué.
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La N-(3-nitrobenzène-sulfonyl)-N'-n-butyl-urée brute ainsi obtenue se fritte dans le petit tube à point de fusion à environ 150-16000 et fond à 163- 165 C. Après recristallisation à partir d'ester acétique le produit fond à 166-
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16700. Une détermination du point de fusion mi;c,te avec le produit des exemples 1 et 3 ne montre pas de dépression.
Exemple 7
On dissout 13 g de N- (3-nitrobenzène-sulfonyl)-méthyl-uréthane (1/20 de mâle) dans 65 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium et environ 100 cm3 d'eau, on y ajoute environ 1 à 2 g de nickel de Raney comme catalyseur et on traite à l'hydrogène en récipient à secousses. Lorsque l'absorption d'hydro- gène est terminée, on sépare le catalyseur sur entonnoir, on concentre le filtrat environ au 1/6 de son volume initial et on acidifie avec précaution au moyen d' acide formique à 25%. Le N-(3-aminobenzène-sulfonyl)-méthyl-uréthane précipite, on le sépare sur entonnoir, on le sèche et on le recristallise à partir d'un peu d'ester acétique.
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<tb>
Point <SEP> de <SEP> fusion <SEP> 125 C <SEP> (décomposition).
<tb>
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Microanalyse calculée pour CSH1004N2S (230,18) C cale 4-1 , 74% trouvé 4 1 71%
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<tb> H <SEP> " <SEP> 4,38% <SEP> " <SEP> 4,50%
<tb>
EMI5.7
N ID 12,17% '9 12,31%
On chauffe à 101-102 C pendant 6 heures en tube scellé 7 g de N- (3-aminobenzène-sulfonyl) -méthyl-uréthane (environ 3/100 de mole) avec 10 g de n-butylamine. On concentre à siccité la solution de réaction, on reprend le résidu dans de la soude caustique diluée, on filtre si c'est nécessaire et on rè- gle la solution à pH 9 par une addition d'acide acétique dilué. Le précipité obtenu (3-aminobenzène-sulfonamide) est séparé aur entonnoir.
On ajoute goutte à goutte le filtrat dans de l'acide chlorhydrique en excès, on reprécipite le précipité à partir d'une solution de bicarbonate de sodium avec de l'acide chlorhy- drique dilué, on sépare le produit sur entonnoir et on le sèche.
Rendement : 4 g, soit 49 % de la théorie.
Point de fusion : 104-106 C.
Après recristallisation à partir d'éthanol à 50%, ou par reprécipi- tation à partir d'acide dilué au moyen d'un alcali dilué, on obtient la N-(3- aminobenzène-sulfonyl)-N'-n-butyl-urée pure ayant respectivement comme point
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de fusion 108-10900 et 114-116 an REVENDICATIONS.
1. Procédé de préparation de N-(3-aminobenzène-sulfonyl)-N'-alaoyl-u- rées de formule :
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dans laquelle R désigne un radical alcoyle, en particulier le radical n-butyle caractérisé en ce que l'on fait réagir de manière connue en soi : a) une sulfonamide de formule
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dans laquelle X représente un groupe aminé ou un groupe aisément convertissable en groupe aminé, avec des dérivés de l'acide (iso) cyanique ou de l'acide car- bonique, en faisant agir un alcoyliso-cyanate, un alcoyluréthane ou successive- ment un (iso) cyanate alcalin, de la nitrourée, un uréthane non substitué, de l'urée ou un ester chlorocarbonique et ensuite une alcoylamine ou un sel d'alcoy- lammonium, et en convertissant éventuellement la benzène-sulfonyl-N'-alcoyl-urée obtenue, substituée en position 3,
en une N-(3-aminobenzène-sulfonyl)-N'-alcoyl- urée, en l'occurrence la succession des réactions individuelles pouvant être in- tèrvertie en ce sens que l'on convertit une benzène-sulfonyl-urée, adéquatement substituée en position 3, ou un benzène-sulfonyl-uréthane correspondant, avant la réaction avec une alcoylamine ou un sel d'alcoylamonium, en 3-aminobenzène- sulfonyl-urée ou en un N-(3-aminobenzène-sulfonyl)-uréthane, ou b) en ce que l'on fait réagir un sulfonylisocyanate de formule :
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avec une alcoylamine ou c) en ce que l'on fait réagir un halogénure de sulfonyle de formule :
EMI6.2
avec une alcoylurée ou de préférence avec un alcoyléther d'isourée HN = C - NHR et ensuite avec un hydracide halogéné, ou O alcoyl d) en ce que l'on convertit une sulfonylguanidine ou une sulfonylthio-urée de formule :
EMI6.3
dans laquelle Y représente NH ou S, par séparation d'ammoniac ou d'hydrogène sulfuré et fixation d'eau, en la sulfonylurée correspondante et en convertissant ensuite, pour autant que ce soit nécessaire, chaque fois X en le groupe NH2.