BE454113A - - Google Patents

Description

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  Mode de préparation d'un 7-déshydrostérol. 



   L'invention concerne un mode de préparation synthétique de 7-déshydrostérol ou de leurs dérivés et en particulier du 7déshydrocholestérol, substance importante pour la préparation de produits antirachitiques. 



   Il est connu de préparer par voie synthétique un dérivé de 7-déshydrostérols en oxydant un ester de stérol de manière à obtenir une combinaison oxygénée-7, de réduire celle-ci à une combinaison hydroxygénée-7, ensuite d'estérifier le groupe hydroxyle en position 7 et enfin, par chauffage de l'ester obtenu, de transformer celui-ci en une combinaison déshydrogénée-7, en séparant l'acide qui a servi à l'estérification. 



   Ce mode de préparation présente l'inconvénient d'être très long et très compliqué car il requiert nombre de combinaisons intermédiaires et ne fournit qu'une faible quantité de combinaison   déshydrogénéê-7   par rapport au produit initial. 



   On s'est efforcé d'obtenir le produit désiré par voie plus directe et d'atteindre un meilleur rendement, mais   ceef-   forts sont restés vains. C'est ainsi que l'on a proposé de préparer le 7-déshydrocholestérol à l'aide de 7-aminocholestérol, qui par séparation de l'ammoniaque devrait fournir la combinaison déshydrogénée-7 (voir H.J. Eckhardt, Berichte 1938, page 401). 



   On s'est aussi efforcé de préparer un 3,6 dihydroxyde 7bromocholestane par bromage d'un 'acétate de 6-oxo-cholestane dans le but de le transformer en 7-déshydrocholestérol, mais le bromage ne permet pas d'obtenir le produit désiré. (Voir I.M.Heilbron, E.R.H. Jones et F. S. Spring, J. Chem. Soc., 1937, p.801). 



   Actuellement, on a trouvé que l'on peut préparer d'une manière simple et avec un rendement convenable un   7-déshydrostérol   ou l'un de ses dérivés en séparant l'hydracide halogénique d'un halogène 7-stérol ou d'un de ses dérivés à l'aide de séparateurs d'hydracide halogénique. Des séparateurs d'hydracide halogénique sont décrits dans Houben "Die Methoden der Organischen Chemie" 3e. Edition, Tôme 2, pages 947 et suivantes. On peut obtenir un halogène 7-stérol ou un de ses dérivés en faisant -agir sur un st:rol ou sur l'un de ses dérivés une combinaison halogénique qui se substitue à l'hydrogène fixé à un atome de carbone voisin d'une liaison double de carbone.

   Une telle combinaison, à savoir la bromoacétamide appartenant à la classe des combinaisons aminohalogénique, est décrite dans Houben, Die Methoden der organischenChemie, 3ième Edition, Tôme 3, p.1162. D'autres combinaisons uti-   @   ---- 

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 lisables sont, par exemple, le   dibrométhyluréthane,   l'ester éthylique d'acide bromiminocarbonique, le   bromphtalimide,   le bromsuccinimide, particulièrement recommandé par Ziegler (Liebigs Annalen 551   (1942),   80) pour introduire l'halogène à la place dite de l'allyle, le bromacétyluréthane etc. Un simple essai permet de déterminer l'efficacité des diverses combinaisons aminohalogéniques. 



   Dans plusieurs cas, il n'est pas indispensable de séparer la combinaison halogénique-7, produite lors de l'halogénisation, du mélange de réaction obtenu; lors de la préparation de vitamines D.3 par irradiation ultraviolette de 7-déshydrocholestérol obtenu conformément à l'invention, on peut, après l'halogénisation séparer immédiatement, sans épuration intermédiaire, l'hydracide halogénique et procéder ensuite à l'irradiation du mélange obtenu. 



   Suivant une forme d'exécution particulière de l'invention, la séparation de l'hydracide halogénique d'un halogène   7-stérol   est effectuée à l'abri de l'oxygène. La demanderesse a constaté;, que contrairement à ce que ferait supposer la résistance relative de l'oxygène au 7-déshydrostérol dans des milieux alcalins, l'absence d'oxygène, augmente notablement la production de   7-déshydrostérol   ou des dérivés du stérol. La séparation d'hydracide halogénique peut être effectuée dans un milieu indifférent, une atmosphère d'azote par exemple. De même, la saponification éventuelle, consécutive à la séparation de l'hydracide halogénique, est effectuée, de préférence, a l'abri de l'oxygène, par exemple dans une atmosphére d'azote. 



   D'autre part, la Demanderesse a aussi constaté que le choix du moyen utilisé pour séparer l'hydracide halogénique affecte la quantité de produit déshydrogéné-7 obtenu. De préférence, on utilise, comme moyen séparateur de l'hydracide halogénique, une amine tertiaire, telle que la quinoline, la diméthylaniline, la collidine, la   triéthylamine,   qui assurent un rendement plus élevé que par exemple la potasse alcoolique   oul'ac@tate   de sodium dissous dans l'acide acétique cristallisable, bien souvent utilisés pour la séparation de hydracide halogénique. 



   De même, le milieu dans lequel s'effectue la séparation de l'hydracide halogénique affecte le rendement de la réaction; il est recommandable de ne pas utiliser un dissolvant, tel que le tétrachlorure de carbone ou le benzol mais de traiter le produit obtenu par halogénisation du stérol ou d'un dérivé de stérol dans un milieu exempt de dissolvants uniquement à l'aide d'amine tertiaire. La température à laquelle s'effectue la séparation de l'hydracide halogénique peut être par exemple de 80-140 C, tandis que le chauffage doit nécessairement être prolongé jusqu'au moment où l'halogène séparable ait disparu. 



   De plus, on a constaté que lors de la préparation d'un 7-déshydrostérol ou d'un dérivé par halogénisation d'un dérivé de stérol suivie d'une séparation de l'hydracide halogénique le choix du dérivé affecte de façon appréciable les résultats obtenus. 



  C'est ainsi que lors de l'emploi d'esters- que l'on utilisera vo-   lontîers   parce que le groupe d'esters peut en être de nouveau séparé de façon très simple et sans grande perte de stérol - d'acétate de stérol ou de stéarate de stérol, on obtient de grandes quantités de produit déshydrogéné-7, rapportées à la quantité de produit utilisé pour la préparation. Lorsqu'on part de formiate de stérol ou de dioxalate de stérol, on a l'avantage que la teneur en 7-déshydrostérol du mélange de stérol obtenu après la séparation de l'hydracide halogénique est très élevée et peut atteindre en   @   

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 poids   60%   environ, c'est-à-dire que les stérols du mélange, que l'on peut séparer à l'aide de digitonine par exemple, contiennent environ 60% de 7-déshydrostérol.

   De même, la quantité de produit déshydrogéné-7, rapportée à la quantité de dérivés de stérol ini- tiale, est très satisfaisante. L'emploi de ces esters est donc d'importance primordiale pour la préparation d'un produit forte- ment concentré ou très pur, par exemple d'un   7-déshydrocholestérol,,   destiné à l'obtention, par excitation, de vitamines D.3 et lors- qu'on désire séparer ce produit à l'état pur.

   De plus, il y a lieu de mentionner encore que, lors de l'action d'un moyen halo- génisant conforme à l'invention sur du benzoate de stérol ou du stéarate de stérol, on peut obtenir un produit halogéné cristallin, ce qui peut être d'importance lorsque, pour obtenir des substances pures, on désirerait soumettre à une épuration les produits inter- médiaires lors de la préparation du   7-déshydrostérol. '   
EXEMPLES   D'EXECUTION.   



    ---------Une   quantité de 5 g. d'acétate de cholestérol en solution   éthérique   fut traitée avec, compté en molécules, 80% N-bromacéta- mide jusqu'à disparition du brome actif. Ensuite, on ajouta au mélange de réaction de la quinoline et l'on chauffa à une tempé- rature maximum de 90% C, à laquelle l'éther distille jusqu'à la séparation totale de l'acide bromhydrique. On dilua le mélange de réaction dans de l'éther exempt de peroxyde, et on enleva la quinoline par lavage avec de l'acide dilué; l'éther fut distillé et le produit obtenu fut épuré par recristallisation. Après sa- ponification, on obtint 2,67 g. de mélange de stérols.contenant en poids   13,8%   de 7-déshydrocholestérol, déterminé par voie spec- trographique.

   L'irradiation du mélange a fourni un produit anti- rachitique très actif. 



  EXEMPLE 2. 



  1   millimolécule-gramme   de stéarate de cholestérol fut dissout dans 10 cm3 de tétrachlorure de carbone et bouilli avec une quantité de N-bromo-succinimide, contenant un milli-équiva- lent de brome, actif jusqu'au moment de la disparition du brome actif. Après refroidissement et séparation du succinimide formé,   le mélange deréaction fut séché par évaporation dans le vide. 



  Ensuite, on le chauffa pendant 5 heures avec 5 cm3 de diméthyl-   aniline dans une atmosphère d'azote, par un bain de vapeur. Le liquide fut ensuite dissous dans de l'éther exempt de peroxyde et lavé dans de l'eau et de l'acide dilué pour enlever la diméthylaniline. Après évaporation de l'éther dans le vide, on saponifia pendant 20 minutes avec de la potasse alcoolique dans une atmosphère d'azote à l'aide d'un bain de vapeur. Le mélange saponifié fut versé dans l'eau et extrait à l'aide d'éther exempt de peroxyde. La solution éthérée fut lavée à l'eau et ensuite séchée au sulfate de sodium. Après filtrage, on détermina d'une pa.rtie aliquote le stérol digitonisable et l'on détermina, par voie spectrographique, la teneur en produit déshydrogéné-7 du digitinode de stérol.

   En poids, cete teneur était de   44%'.   La pa.rtie restante de la Solution éthérée fut évaporée dans le vide, et recristallisée. La quantité totale de produit déshydro- géné-7 obtenu, rapportée à la quantité de stéar-ate de cholestérol initiale, était de 33,6%. 



   Lorsque, au lieu d'utiliser de la diméthylaniline, on emploie de la collidine, la quantité totale de produit déshy- drogéné 7 obtenu est de 36%. Dans ce cas, la teneur en poids du mélange de stérol digitonisable était de 51%. Lorsque la dépara.- tion de l'acide bromhydrique à l'aide de diméthylaniline est ef-   @   

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 fectuée non pas dans une atmosphère d'azote, mais normalement à   l'air, la quantité totale de>roduit obtenu est de 22,7% pour une teneur en poids de 32% de 7-déshydrostérol dans le mélange de   stérol digitonisable. 



    EXEMPLE 5.    



  Du benzoate de cholostérol fut bromé avec du   N-dibrométhyl-   uréthane et du produit obtenu on sépara, par chauffage avec de la diméthylaniline dans une atmosphère d'azote,   l'acide   bromhydrique, le tout de la manière exposée dans l'exemple 2, mais, comme   l'éthyl-   uréthane obtenu pendant le bromage est soluble dans le tétrachlorure de carbone on ne procéda évidemment pas au filtrage; on obtint   ainsi une quantité totale-de produit déhydrogéné-7 égalée à 17,3%,   d'une teneur de 28%, dans le mélange de stérol digitonisable. En partant d'acétate de cholestérol, ces montants étaient   respecti-   vement de 24 et de 34,5. 



    EXEMPLE 4.    



   De l'acétate de cholestérol fut bromé avec de la N-bromo- ptalimide et du   produiobtenu,   par chauffage avec de la diméthyl- aniline dans une atmosphère d'azote on sépara l'acide bromhydrique, le tout de la manière décrite dans l'exemple précédent. On obtint une quantité totale de 18,9% de produit déshydrogéné-7 à une teneur en poids de 30% dans le mélange de stérol digitonisable. 



  EXEMPLE 5. 



  Par bromage d'acétate de cholestérol avec de l'ester éthylique d'acide N-bromiminocarbonique et par séparation de l'acide bromhydrique à l'aide de diméthylaniline on obtint une quantité totale de 19% de produit déshydrogéné-7 d'une teneur en poids de 25% dans le mélange de stérol digitonisable.

Claims (1)

1. RESUME 1. - Mode de préparation d'un 7-deshydrostérol, en partiou- lier de 7-déshydrocholestérol, ou de l'un de ses dérivés, caracté- risé par le fait que l'on sépare d'un stérol halogénique-7 ou de l'un de ses dérivés l'hydracide halogénique, ce mode de prépara- tion pouvant présenter en outre les particularités suivantes, prises séparément ou suiva.nt les diverses combinaisons possibles: a) la réaction est effectuée à l'abri de l'oxygène; b) comme moyen destiné à séparer l'hydracide halogénique on utilise une amine tertiaire, de préférence à l'état non-dissous;

   c) un stérol halogénique-7 ou un dérivé de stérol est préparé par l'action sur le stérol ou sur un dérivé du stérol d'une combinaison halogénique qui se substitue à l'hydrogène fixé à un atome de carbone voisin d'une liaison double de carbone et l'on sépare ensuite de la. combinaison halogénique-7, l'hydracide halogénique ; d) un stérol halogénique-7 ou un dérivé de stérol est préparé par l'action sur le stérol ou sur le dérivp de stérol d'une amide-halogénique, et l'hydracide halogénique est ensuite séparé de la combinaison halogénique-7; e) les réactions sont effectuées à l'aide d'acétate de stérol ou de stéarate de stérol; f) les réactions sont effectuées à l'aide de formiate de stérol ou de dioxalate de stérol. <Desc/Clms Page number 5>

   2. - Procédé d'irradiation à la lumière ultra-violette de 7-déshydrocholestérol préparé de la manière spécifiée cidessus.