BE470013A - - Google Patents

Description

   <Desc/Clms Page number 1> 
 



  "Procédé de préparation de composés hydraziniques et de leurs dérivés. " 
La demanderesse a trouvé qu'on obtient de nouveaux composés hydraziniques et leurs dérivés lorsque, dans les composés contenant un noyau pyridazinique et portant en position ortho par rapport à un atome d'azote de ce noyau un substituant trans- formable en un groupe hydrazinique, on forme le groupe hydrazi- nique et qu'on fait le cas échéant réagir les produits obtenus avec des composés carbonyliques ou-qu'on les traite par des 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 agents acylants. On peut ainsi traiter par des hydrazines les composés contenant un noyau pyridazinique et portant un sub- stituant remplaçable en position ortho par rapport à un atome d'azote de ce noyau, par exemple un groupe hydroxyle estérifié, en particulier un atome d'halogène, ou un groupe phénoxy ou thioéther.

   Suivant l'invention, on obtient aussi des hydrazino- pyridazines dont le groupe hydrazine contient un groupe amino- gène non substitué, lorsqu'on traite par des réducteurs les composés contenant un noyau pyridazinique et portant en position ortho par rapport à un atome d'azote de ce noyau, un substituant transformable par réduction en groupe hydrazinique, en parti- culier un groupe nitro-aminogène. 



   Comme composé contenant un noyau pyridazinique, on emploiera notamment ceux qui possèdent en outre un noyau aromati- que, soit sous forme de substituant, comme dans les aryl- ou aralkylpyridazines. soit sous forme condensée, par exemple dans les phtalazines. Le noyau aromatique peut porter des substituants, par exemple des groupes alcoyles, des groupes hydroxyles ou des groupes aminogènes, libres ou substitués, ou des atomes du groupe des halogènes. Sont en outre appropriées, les pyridazines qui contiennent un noyau hétérocyclique soit sous forme de substituant, soit sous forme condensée, ou les pyridazines substituées d'une autre façon, par exemple par des groupes alcoyles ou seulement, comme on l'a indiqué au début, en position ortho par rapport à un atome d'azote nucléaire. 



   Comme exemples de composés de ce genre on peut mention- ner les composés suivants : 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 la l-chlorophtalasine, la   1-ehloro-4-méthylphtalazine,   la   l-chloro-4-éthylphtalazine,   la   l-chloro-4-propylphtalazine,   
 EMI3.1 
 la 1-chloro-+-butylphtalazine, la 1-chloro-+-benzylphtalazine, la   1-chloro-7-méthoxyphtalazine,   la   1-chloro-7,8-diméthoxy-   phtalazine, la l-chlero-6-oxyphtalazine, la   1-chloro-4-phényl-   phtalazine, la   1-chloro-4-(p-méthoxyphényl)-phtalazine,   la 3-chloropyridazine, la 3-chloro-6-méthylpyridazine, la   3-chloro-   6-phénylpyridazine, la 3-iodo-6-(p-tolyl)-pyridazine, la 3- chloro-6-(p-oxyphényl)-pyridazine,

   la   3-chloro-4-méthyl-6-   phénylpyridazine, la 1-phénoxyphtalazine, la 1-méthylmercapto- 4-méthylphtalazine, la   6-chloro-3-phényl-pyridino-2',3':4,5-   la 6-chloro-3-phénylpyridino-3', 4', 5,6-pyridazine, pyridazine,/puis la 1-nitroaminophtalazine, la 3-nitroamino-6- phénylpyridazine ou d'autres composés nitroaminopyridaziniques substitués comme les produits précités. 



   Comme hydrazines, on utilise l'hydrazine elle -même ou ses produits de substitution, un atome d'azote pouvant aussi faire partie d'un noyau, par exemple d'un noyau pipéridinique ou morpholinique. On peut mentionner les hydrazines suivantes : lthydrazine, la méthylhydrazine, la diméthylhydrazine asymétri- que, la diméthylhydrazine symétrique, la   propylhydrazine,   ltallylhydrazine, la N-méthyl-N-butylhydrazine, la N-amino- pipéridine, la N-aminomorpholine, la 3-méthylcyclohexylhydra- zine, et les composés analogues. On peut aussi utiliser ces hydrazines à l'état de sels.

   La réaction avec les hydrazines est avantageusement effectuée en présence de diluants et (si cela est nécessaire) en présence d'agents de condensation ;   peut en outre opérer en présence de catalyseurs tels que le   

 <Desc/Clms Page number 4> 

 cuivre en poudre. 



   La réduction en hydrazines suivant le procédé de la présente invention, par exemple des composés nitroaminogènes, peut être effectuée par exemple   catalytiquement   ou au moyen de poudre de zinc en présence d'une solution d'hydroxyde de sodium. 



   Les produits initiaux mentionnés qui ne sont pas décrits dans des publications peuvent être préparés par des procédés en eux-mêmes connus. 



   Les hydrazines obtenues forment facilement des sels et, lorsqu'elles contiennent des groupes aminogènes libres, elles se condensent avec des composés carbonyliques tels que les aldéhydes et les cétones. Elles réagissent aussi facilement avec des agents acylants, tels que l'acide formique, leB chlorures et les anhydrides d'acides organiques, par exemple avec le chlorure d'acétyle, l'anhydride acétique, le chlorure de benzoyle, etc. 



   Les composés obtenus suivant le présent procédé ont des propriétés pharmaceutiques intéressantes. Ils provoquent, comme par exemple la 1-hydrazinophtalazine ou la 3-hydrazino-6- phénylpyridazine, un abaissement notable de la pression sanguine. 



  Ces composés peuvent être employés en thérapeutique, ainsi que comme produits intermédiaires pour la préparation d'autres produits de valeur. 



   Les exemples suivant illustrent la présente invention sans toutefois la limiter. Sauf mention spéciale, les quantités indiquées s'entendent en poids. 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 



   Exemple 1. 



   On transforme de manière connue 30 parties de phtalazone en   1-chlorophtalazine.   Le composé chloré fraîchement obtenu, encore humide, est chauffé 2 heures au bain-marie dans un mélange de 100 parties en volume d'alcool et de 90 parties en volume d'hydrate d'hydrazine. Si la solution n'est pas claire, on filtre, puis on   refroidit;   la 1-hydrazinophtalazine, de formule : 
 EMI5.1 
 cristallise en petites aiguilles jaunes. On l'essore et la lave avec de l'alcool froid. On obtient ainsi 20 à 25 parties. On peut recristalliser ce nouveau composé dans de l'alcool méthyli- que ; chauffé rapidement, il fond à 172 - 173  C. Lorsqu'on chauffe ce composé avec une solution aqueuse ou alcoolique d'acide chlorhydrique, on obtient son chlorhydrate qui fond à 273  C en se décomposant.

   Le sulfate obtenu par traitement de ce composé par de l'acide sulfurique dilué est un peu plus soluble ; le sel de ce composé obtenu par traitement avec de l'acide méthanesulfonique est encore plus soluble. 



   On peut remplacer la 1-chlorophtalazine par la 1-phénoxyphtalazine (point de fusion: 107  C ; obtenue de manière usuelle) en effectuant alors la réaction de préférence à température élevée. ' 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
Exemple 2. 



   On introduit 10 parties de l-chloro-4-méthylphtalazine (point de fusion :   124 )   dans une solution chaude de 30 parties en volume d'hydrate d'hydrazine et de 40 parties en volume d'alcool, puis on chauffe au bain-marie bouillant. Après un certain temps, une faible quantité d'un produit accessoire jaune intense commence à se séparer de la solution limpide. 



    Au   bout d'une heure, on essore à chaud et laisse cristalliser par refroidissement. On obtient 9 parties en poids de 1-hydra- 
 EMI6.1 
 zino-4-méthylphtalazine, de formule : , CH , NHNH2 . 



   Ce nouveau composé n'a pas de point de fusion déterminé ; il se transforme peu à peu par chauffage et se décompose complètement a 310  environ. Le chlorhydrate de ce composé fond à 285 Cen se décomposant. 



   On obtient aussi la 1-hydrazino-4-méthyl-phtalazine lorsqu'on traite la l-nitramino-4-méthyl-phtalazine (fondant à 2330 C, obtenue en faisant réagir la   l-chloro-4-méthyl-   phtalazine avec une solution alcoolique d'ammoniaque, à 160 C, puis en nitrant le composé aminogène ainsi obtenu avec de l'acide azotique fumant dans de l'acide sulfurique concentré), dans une solution à 10% d'hydroxyde de sodium, avec de la poudre de zinc. Lorsque la réaction est terminée, on isole le produit réactionnel du filtrat, avantageusement sous forme de son chlor- hydrate. 



    @   

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
Exemple 3. 



   On chauffe 6 heures à ébullition 5 parties de 3-chloro-6-phénylpyridazine dans un mélange de 15 parties en volume d'hydrate d'hydrazine et de 20 parties en volume d'alcool. 



  Il se sépare de la solution limpide, après refroidissement, 4,8 parties de 3-hydrazino-6-phénylpyridazine, de formule : 
 EMI7.1 
 sous forme de feuillets, qu'on essore et qu'on recristallise dans de l'alcool méthylique. Point de fusion : 1440. Le chlor- hydrate de ce composé,   cristallisé   dans de l'acide chlorhydrique dilué, fond à 2330 C en se décomposant; l'hydrazone obtenue avec l'acétone, fond à 163 C. 



   Exemple 4. 



   On fait réagir 10 parties de 3-chloro-6-méthyl- pyridazine et 15 parties en volume d'hydrate d'hydrazine, en présence de 15 parties en volume d'alcool absolu. Après   ébulli-   tion de 2 heures, on élimine dans le vide l'alcool et une partie de l'hydrate d'hydrazine en excès. Par refroidissement la 
 EMI7.2 
 3-hydrazino-6-méthylpyridazine de formule : OH3 /1N V, NHNH2 cristallise. On peut la purifier par dissolution et cristallisa- tion dans le chloroforme; elle fond à 74 - 75  C. Avec une solution alcoolique d'acide chlorhydrique, on obtient un chlor- 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 hydrate qui fond à 222  C. 



   Exemple 5. 



   9,8 parties de   1-chloro-4-(p-méthoxyphényl)-phtal-   azine, fondant à 1470 C, obtenue à partir d'acide 2-(p-méthoxy- benzoyl)-benzolque par traitement par de l'hydrazine, puis chloruration par de l'oxychlorure de phosphore, sont chauffées au bain marie bouillant, pendant 2 heures, dans 30 parties en volume d'hydrate d'hydrazine et 40 parties en volume d'alcool. 



  Par filtration de la solution chaude, on sépare un produit accessoire orangé. Après refroidissement du filtrat, on obtient 9 parties de   1-hydrazino-4-(p-méthoxyphényl)-phtalazine,   de formule ; 
 EMI8.1 
 à l'état de petites aiguilles jaunes. 



   Après recristallisation dans du toluène, ce composé fond à 174 - 175  C. Son chlorhydrate se sépare d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique en petites aiguilles contenant de    l'eau de cristallisation ; aiguilles s'agglomèrent à environ   150  et fondent à 212 - 213 C. 



   Exemple' 6. 



   A partir de 5 parties de l-chloro-4-(p-diméthylamino- phényl)-phtalazine, fondant à 195 - 1397 C, préparée à partir d'acide 2-(p-diméthylaminobenzoyl)-benzolque par traitement par de l'hydrazine et chloruration subséquente par de l'oxychlorure de phosphore, on obtient, en opérant de manière analogue à celle      

 <Desc/Clms Page number 9> 

 décrite à l'exemple 5, la   1-hydrazino-4-(p-diméthyl-aminophényl)-   phtalazine, fondant à 2030 C, de formule : 
 EMI9.1 
 
Exemple 7. 



   On dissout 10 parties de 1-hydrazinophtalazine dans 30 parties en volume d'acide acétique deux fois normal, puis ajoute à .60 , 10 parties en volume d'acétone. Il se sépare une huile rougeâtre qui se solidifie au bout de peu de temps. Après recristallisation dans de l'acétone, la phtalazinylhydrazone de l'acétone ainsi obtenue fond à   1140   C. 



   'Exemple 8. 



   On chauffe à l'ébullition, pendant 2 heures, 10 parties de   1-chloro-4-benzylphtalazine   avec 30 parties en volume d'hydrate d'hydrazine dans 40 parties en volume d'alcool absolu. Par re- froidissement à la glace, le produit réactionnel   crist allise.   



  Après dissolution et cristallisation dans le benzène ou au moyen de chlorofome et d'éther de pétrole, on obtient la l-hydrazino-4-benzylphtalazine, de formule : 
 EMI9.2 
 d'une pureté suffisante pour l'analyse. Point de fusion 145 -   1460   C. 

 <Desc/Clms Page number 10> 

 



   Exemple 9. 



   On met en suspension 9 parties de sulfate de méthyl- hydrazine, dans 30 parties en volume d'alcool. méthylique con- tenant un peu d'eau, puis on ajoute à chaud 72 parties en volume d'une solution 5,5 fois normale d'hydroxyde de potassium dans de l'alcool méthylique. En agitant on laisse refroidir, puis on filtre le sulfate de potassium précipité. Le filtrat méthanolique est concentré à mi-volume, puis on lui ajoute 9 parties de l-chloro-4-méthylphtalazine. Après avoir chauffé à l'ébullition pendant 1 heure, on refroidit et on élimine par filtration un produit accessoire formé en petite quantité. On évapore à sec le filtrat sous pression réduite. En dissolvant le résidu dans de l'eau, précipitant par du carbonate de potassium et extrayant avec du chloroforme, on obtient la l-méthylhydrazino-4-méthylphtalazine.

   Après recristallisation dans du benzène, ce produit fond à 145 C. Il a probablement la 
 EMI10.1 
 constitution suivante : CH3 co. Ii N-NH2 CH3 Le chlorhydrate de ce produit(point de fusion 237 ) peut être 
Exemple 10, obtenu de manière habituelle. 



   A   4,8   parties de l-hydrazino-phtalazine dans 15 parties en volume de méthanol, on ajoute à 60  C, 15 parties en volume d'une solution à 40% de formaldéhyde, puis chauffe lo minutes à l'ébullition. Par refroidissement, la phtalazinyl- hydrazone du formaldéhyde se sépare en cristaux jaunes, fondant 

 <Desc/Clms Page number 11> 

 à 116  C. 



   Exemple 11. 



   On dissout 8 parties de 1-hydrazino-phtalazine dans 100 parties en volume de méthanol chaud, puis ajoute 8,3 parties d'acide pyruvique. Après avoir chauffé encore un certain temps, le produit réactionnel de formule : 
 EMI11.1 
 se sépare sous forme de cristaux jaunes, fondant à   1800   0 (en se décomposant). Ce produit est facilement soluble dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. 



   Exemple 12. 



   A 4,7 parties de 1-hydrazino-phtalazine en suspension dans 20 parties en volume de pyridine anhydre, on ajoute lente- ment 2,3 parties de chlorure d'acétyle, en refroidissant soigneusement avec de la glace, puis on abandonne le mélange de réactionnel 1 heure   dans/la   glace. On essore et concentre les eaux-mères pyridiniques ; on obtient un composé cristallisant en belles aiguilles fondant à 171 - 172  C et dont la formule de constitution est la suivante : 
 EMI11.2 
 

 <Desc/Clms Page number 12> 

 
Exemple 13. 



   On chauffe une heure à l'ébullition 3,2 parties de 1-hydrazino-phtalazine, dans 12 parties en volume d'acide formique à 85%, puis on évapore à sec la solution limpide. 



  On recristallise le résidu sec dans de l'alcool. On obtient ainsi de petites aiguilles fondant à 190 - 191  C. Le produit obtenu possède la formule de constitution ; 
 EMI12.1 
 
Exemple 14. 



   A 5,2 parties de l-hydrazino-4-méthylphtalazine en suspension dans 20 parties en volume de pyridine anhydre, on ajoute en 5 minutes, 4,25 parties de chlorure de benzoyle. La   masse réactionnelle se chauffe ; la maintient encore 5   minutes à 60  C. Après refroidissement, on essore le produit réactionnel et on le recristallise dans de l'acide acétique à 50%. Le nouveau composé obtenu fond à 2120 C; sa formule est 
 EMI12.2 
 la suivante : CH3 , ('fi II G-C6H5 il n N - N 
Exemple 15. 



   On chauffe 5 parties d'acide ss-benzoylpicolique (fondant à 1480 C, obtenu à partir d'anhydride de l'acide quinoléique et de benzène,'en présence de chlorure d'aluminium) 

 <Desc/Clms Page number 13> 

 dans 500 parties d'eau et 2,5 parties en volume d'hydrate d'hydrazine. On transforme la phényl-pyridino-pyridazone, fondant à 2360 C, ainsi obtenue, en composé chloré, par   traitement avec de l'oxychlorure de phosphore ; enfaisant réagir   ce composé chloré avec de l'hydrate d'hydrazine, en présence d'alcool éthylique, d'une manière analogue à celle décrite aux exemples 1 - 6, on obtient la 6-hydrazino-3-phényl-pyridino- 2', 3':4,5-pyridazine de formule : 
 EMI13.1 
 
Exemple 16. 



   On chauffe deux heures à l'ébullition, 5 parties de   1-chlor-4-phényl-pht alazine   (fondant à 1600 C), dans un mélange de 15 parties en volume d'hydrate d!hydrazine et de 20 parties en volume d'alcool éthylique. Il cristallise par refroidissement la l-hydrazino-4-phényl-phtalazine, de formule : 
 EMI13.2 
 sous forme de fines aiguilles   jaunes.,On   peut recristalliser      ce composé dans du benzène ou dans de l'alcool éthylique à 50%. Le chlorhydrate de ce composé, obtenu par traitement avec de l'acide chlorhydrique dilué, cristallise en aiguilles contenant de l'eau de cristallisation, fondant à 89 - 90  C. Ces cristaux perdent de l'eau lorsqu'on les chauffe à 1000 C et fondent alors à environ 290  C.

Claims (1)

1. Revendications.

   L'invention s'étend notamment aux caractéristiques ci-après et à leurs combinaisons.

   1.) Procédé de préparation de nouveaux composés hydraziniques et de leurs dérivés, caractérisé en ce que, dans les composés contenant un noyau pyridazinique et portant en position ortho par rapport à un atome d'azote de ce noyau, un substituant transformable en un groupe hydrazinique, on forme le groupe hydrazinique.

   2. ) Procédé suivant la revendication 1, consistant à traiter par des hydrazines les composés contenant un noyau pyridazinique et portant un substituant remplaçable en position ortho par rapport à un atome d'azote de ce noyau.

   3.) Procédé suivant la revendication 1, consistant à traiter par des réducteurs les composés contenant un noyau pyridazinique et, en position ortho par rapport à un atome d'azote de ce noyau, un substituant réductible en groupe hydrazinique.

   4.) Procédé suivant les revendications 1 - 3, consistant à employer des phtalazines comme produits initiaux.

   5. ) Procédé suivant les revendications 1 - 3, consistant à employer des phénylpyridazines comme produit initiaux.

   6. ) Procédé suivant les revendications 1 - 5, consistant à traiter les produits obtenus par des composés carbonyliques.

   7.) Procédé suivant les revendications 1 - 5, consistant à traiter les produits obtenus avec des agents acylants. <Desc/Clms Page number 15>

   8. ) Les composés contenant un noyau pyridazinique portant un groupe hydrazinique en position ortho par rapport à un atome d'azote de ce noyau et les produits qu'on obtient en traitant ces composés par des composés carbonyliques ou par des agents acylants pour autant qu'ils ne sont pas employés en thérapeuti- que humaine .