BE570228A

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Publication number: BE570228A
Application number: BE570228A
Authority: BE
Priority date: 1957-08-13
Filing date: 1958-08-09
Publication date: 1958-08-30
Also published as: DK90602C; GB835390A; AT216008B; DK94132C; CH366526A

Description


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   On sait que les p-aminobenzènesulfonyl-urées ont pour effet de rédui- re la teneur en sucre du sang et conviennent pour le traitement par la voie   bucca-   le du Diabetes mellituso 
On a trouvé à présent que les   m-aminobenzènesulfonyl-urées   de formule -générale : 
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 dans laquelle R désigne un radical alcoyle ou cycloalcoyle, possèdent un remar- quable effet de réduction de la teneur en sucre du sang, tout en étant bien tolé- rables, en sorte qu'elles peuvent également être utilisées comme antidiabétiques par la voie buccale. Cette constatation doit être considérée comme très surprenan-   te-,,   en raison du fait que, pour les sulfonamides, le passage du groupe amino de la position para à la position méta fait perdre au produit son action bactério- statique. 



   Les nouveaux composés se caractérisent essentiellement en ce que, par suite du fait que le groupe amino occupe la position méta, ils peuvent aussi être administrés aux diabétiques chez lesquels des réactions allergiques   vis-à-vis   du groupe amino en position p (allergie aux sulfonamides) sont à   craindre.   



   Les méthanilylcarbamides de formule donné plus haut se préparent, par les procédés connus pour la préparation de benzènesulfonyl-urées. 



   Cependant, le mode de préparation le plus simple, à savoir la réac- tion d'un chlorure d'acide acyl-méthanilique. avec une urée substituée, est géné- ralement défavorable, parce que cette réaction donne des rendements relativement médiocres, tandis qu'il se forme d'autres substances. Ceci est dû au fait que non seulement le radical sulfonyle se fixe sur l'atome d'azote, mais se lie, de préférence, à l'oxygène de la forme iso, de façon qu'il se sépare de l'acide sul- fonique par formation d'une cyanamide substituée.   Par   contre, on peut appliquer les principaux procédés connus pour la ssynthèse d'urées substituées, en traitant la sulfonamide comme une amine. En général, en raison de l'augmentation de sa basicité on n'utilise pas la sulfonamide libre, mais bien un sel de métal alcalin approprié de celle-ci. 



   On peut , par exemple (à l'inverse de la réaction qualifiée de peu avantageuse plus haut entre un chlorure d'acide sulfonique avec une urée substi- tuée) faire réagir un chlorure d'acide carbonique substitué avec un sel de sulfo- namide, selon le schéma suivant :      
 EMI1.2 
 (W = un groupe transformable en groupe NH2) 
De plus, on peut, par exemple, faire réagir une acylméthanilamide avec un ester de l'acide   isocyanique,   également , de préférence sous forme de sel de sodium ou de potassium. 

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 EMI2.1 
 w 
On peut aussi, de manière inverse, obtenir à partir d'un dérivé appro- prié d'une acylméthanilamide l'isocyanate d'acylaminophénylsulfonyle et faire réagir ce dernier composé avec une aminé appropriée selon le schéma suivant :

     @   
 EMI2.2 
 
L'isocyanate de sulfonyle peut, par exemple, être obtenu par décompo- sition thermique d'un dérivé   sulfonylé   approprié de l'acide   carbaminique :   
 EMI2.3 
 
Dans ce schéma, de réaction, le radical R' peut être, par exemple, un radical alcoxy, phénoxy,   alcoylamino   ou phénylamino,   dialcoylamino,   diphénylamino ou enfin sulfonylamino substitué ou non substitué.

   (En raison de la capacité de réaction élevée de tels isocyanates sulfonyliques, la décomposition thermique est exécutée,, de préférence, en présence de l'amine prévue pour la réaction, qui se condense avec l'isocyanate sulfonylique au fur et à mesure que ce dernier se forme, Pour ce motif, R' doit être choisi de façon que le produit H-R', se for- mant à partir de R' et pouvant être, par exemple, un alcool ou une amine ou sul- fonamide, puisse se séparer aisément de la sulfonylurée formée et ne soit pas en concurrence avec le radical aminé R-NH2 que l'on veut introduire). 



   Les voies susindiquées ne sont cependant nullement les seules qui conduisent aux composés désirés. Ainsi, on peut, par exemple, faire réagir un éther alcoylique d'isourée substitué avec un chlorure d'acide   acylsulfonique   et transformer   l'acylsulfonylisourée   obtenue par traitement avec un acide halogéno- hydrique en un halogénure d'alcoyle et en sulfonylurée désirée, selon les schémas de réaction suivants :

   
 EMI2.4 
 

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On peut aussi partir d'autres dérivés de l'acide carbonique et rempla- cer dans ceux-ci un radical non désiré, par hydrolyse, par de l'oxygène ou trans- former le radical en question par une autre mesure, par exemple, oxydante, en oxy- gène, On donne ci-après un exemple de réaction pour la transformation d'une guani- dine, par exemple par hydrolyse alcaline, et pour la transformation oxydante d'une thiourée en sulfonylurée désirée : 
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 (Le schéma 6 donne le déroulement probable de la réaction). 



   Lors de l'exécution des réactions 1 à 6 précitées, on peut utiliser, au lieu des composés benzène sulfonyliques substitués en position méta, les compo- 
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 sés benz"m"esulfonyliues substitués en positiôn¯méta correspondants et oxyder les sulfinyl- ou aulfényl-urées formées en sulfonylurées correspondantes. 



   Il est évident que les procédés esquissés plus haut pour la préparation des composés suivant l'invention ne sont qu'illustratifs et que l'invention n'est nullement limitée à ces procédés. 



   EXEMPLES 
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 1) N 1 -(m-adno-benzénesulfonyl)-N-(n-butyl)-uréeo a) 160 g de di-(acétylmétha,nilyl)-urêe préparée à partir d'amide d'acide acétylméthanilique et de phosgène ; P.P. 202 - 2050G (déo.)¯7 sont intro- duits dans 640 ce d'eau à 80  C et 37 cc de n-butylamine sont ajoutés, en agitant. 



  Pendant l'agitation, le sel de   n-butyl-amine   de la di-(acétyl-méthanilyl)-urée cris- tallise; rendement : 156 g; P.F. 166-169  C   (déco)o   b) Le sel'de n-butylamine-de la   di-(acétyl-méthanilyl)-urée   est chauf- fé pendant 3 heures à 142   C. Le produit de décomposition obtenu est agité dans 
 EMI4.3 
 500 00 de lessive sodique 0,5 N et 1 acétyl-méthanilamide non dissoute est filtrée à la trompe. On amène le filtrat à un pH de 8,8 par introduction de CO2 et on filtre à nouveau.

   Par acidification du filtrat avec de l'acide chlorhydrique 6 N, la 
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 Ni-acétyl-méthanilyl-N 2-butyl-urée précipite avec un rendement de 61 g; P.F. 160 - 1656 C (après recristallisation dans du méthanol). c) L acé-glméthanilyl-butyl-urée est chauffée avec 123 cc de lessive potassique 5 N pendant 1 heure à 95  C. Le mélange réactionnel est alors dilué avec de l'eau et le pH est réglé à 8,5 au moyen d'acide acétique glacial. Après décoloration à l'aide de charbon animal et filtration, on acidifie faiblement au rouge congo à l'aide d'acide chlorhydrique dilué. La   méthanilyl-butyl-urée   
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 précipite sous forme cristalline.

   Rendement :. °1, g? P.F. 115-117  C (déca) 2) N1-(amino benzéresulfony.-N2 cyclohexyl-urêe. a) 77 g é.'acétylméthani3.y1-éthyluréthane (préparé à partir d'amide ,1'acétyl-méthanilique et d'ester d'acide chloroformiqùe ; P.F. 1160 0) sont agités avec 100 ce de diméthylformamide et 33 ce de oycïohez,5rlamine pendant 2 heures au bain à'huile¯ à 105  0. On traite alors le mélange réactionnel avec 100 ce d'eau et on acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique dilué, Le précipité résultant est filtré à la trompe et est agité avec 500 cc d'eau et   2(0 ce   de solution concentrée d'ammoniac. Après avoir séparé la matière insoluble par filtration. à la trompe, 
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 le filtrat est acidifié.

   De cette manière, on obtient 53 g d'acéty.l..-méthanilyl-cy- olohexyl-urêe fondant à 158 - 1620 0 (déco). b) 41 g du composé'acétylé sont chauffés avec 92   cc   de lessive potassi- que 10 N pendant   70,minutes   au bain-marie à 95  C. On dissout le mélange obtenu dans 150 ce d'eau à 60 C, on règle le pH à 8,0 à l'aide de HCl et on décolore à l'aide de noir animalo Après filtration, la   méthanilyl-cyclohexyl-urée   est préci- pitée à l'aide d'acide chlorhydrique dilué à 50 ; rendement : 30 g; Po F. 162 - 1650 C (déc.). 
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  De manière analogue, on obtient la N1-(m-aminObenzène sulfonyl)-N2 (2-pentyl)-urée fondant à¯128--130  0 (clic.); le composé acétylé correspondant fond à 140 - 1430 C. 

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 EMI5.1 
 



  3) N-(3-amino-benzène sulfonyl)-N -n-butyl-uréeo a) 151-5 g (7,5/10 mol) de 3-nitro-benzèneaulfonamide sont mis en suspension dans..250   cc   d'acétone et mis en solution à l'aide de 500 cc de lessi- ve sodique aqueuse contenant 30 g de soude caustiqueo Dans cette solution , on laisse tomber goutte à goutte, en agitant, à 10 - 15  C, 75 g d'isocyanate de n- butyle. Le mélange réactionnel est encore agité pendant 30 minutes à température ambiante et les petites quantités de produit précipité sont ensuite séparées par filtration.

   Le filtrat est acidifié à l'aide d'acide acétique dilué, après quoi 
 EMI5.2 
 la 1(3-nitrobenzênesulfonyl)-N -n butyl-urée est filtrée à la trompe et cristallisée dans de l'éthanol dilué; le composé fond à 175 - 1770 Go b) 100 g de N-{3-nitro-benzènesulfonyl)-NV-rt-butyl-urée sont mis en suspension dans,350 cc de méthanol et réduites à température ambiante avec de   l'hy-   drogène en présence de palladium. Dans la solution séparée par filtration du cata- 
 EMI5.3 
 lyseur, la N-(3-amino-benzènesulfonyl)-N'-n-butyl-urée est cristallisée par addi- tion d'eau. Après recristallisation dans del'éthancl dilué, le composé fond à 1160 C. 



   REVENDICATIONS. lo Procédé de préparation de nouveaux antidiabétiques actifs par la 
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 voie 'b.N.ço'8.I,caractérisé en ce qu'on prépare des sulfonylcarbamides de formule générale : 
 EMI5.5

Claims

dans laquelle R désigne un radical alcoyle ou cycloalcoyle, par les procédés courants pour 1 obtention de sulfonyluréeso 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on sapo- EMI5.6 nifie des acyl-méthanilyl-urées.

3o A titre de nouveaux composés, les m-aminobenzèneaulfonyl-urges de formule générale : EMI5.7 dans laquelle R désigne un radical alcoyle ou cycloalcoyleo EMI5.8 40 N,-(ram.n,o-benzènesulfonyl-N2 (n-butyl,-urée 5 N-(m-ami.no-benzènesulfonyl,-N2 (cyclohexyly-ureo 6. N -(m-amino-benzèneaulfonyl)-N 2- (2-pentyl)-urée. o 70 Procédé et composés, en substance, tels que décrits plus haut, notamment dans les exemples..