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" Procédé de préparation de dérivés de diphénylsulfones".
La présente invention est relative à des dérivés de diphénylsulfoneset à un procédé pour leur préparation.
Le 4,4'-diamino-diphénylsulfone et certains de ses dérivés ont une influence favorable sur les infections par les streptocoques (streptococcie) des individus à sang chaud. Toutefois, ces composés ne conviennent pas aux fins d'injection puisqu'ils sont eux-mêmes pratiquement insolubles dans l'eau et puisque leurs sels d'acides minéraux,à cause d'une faible basicité de la base, donnent une réaction acide au oongo et, par conséquente causent de la nécrose en cas d'injection hypodermique.
Conformément à la présente invention, des dérivés de diphénylsulfones qui sont solubles dans l'eau avec réaction neutre et conviennent, per conséquent, aux fins d'injection et qui ont encore une haute activité sur les infections par les streptocoques, peuvent être obtenus par la fabrication
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de dérivés de diphénylsulfones qui contiennent en position 4 un groupe nitro, amino ou acylamino et en position 4' un groupe urée, dont un atome d'azote est lié à un radical organique rendant le composé de diphénylsulfone hydrosolu- ble par la présence d'au moins un groupe rendant hydrosolu- ble. Ce radical organique peut être un radical aliphatique, aromatique et/ou hétérocyclique.
Le groupe rendant hydroso- luble contenu dans ce radical peut être un groupe acide car- boxylique, sulfonique ou sulfinique ou peut être représenté par un certain nombre de groupes hydroxyle combinés ali- phatiquement tels que ceux présents, par exemple, dans les composés polyhydroxylés dérivés de sucres . Le groupe acyle du groupe acylamino qui peut se trouver dans la position 4 du composé de diphénylsulfone peut être un radical d'un aci- de aliphatique ou aromatique, tels que le radical ester car- bonique ou le radical acide carbamique, les radicaux d'aci- de acétique, propionique, lactique, butyrique , isobutyri- que, valérique, isohexylique, benzoïque et d'autres radi- caux d'acide asuels de ce genre.
Les composés prémentionnés contenant un groupe acide sont employés de préférence sous la forme de leurs sels avec des bases inorganiques ou orga- niques pour les injections. Des sels convenables sont,par exemple, les sels de sodium, d'ammonium, de calcium, de di- éthylamine, d'éthanolamine, de diéthanolamine, de pipéridi- ne, d'éthylènediamine, de pipérazine et des sels similaires.
Les nouveaux composés se distinguent par une bonne stabili- té.
@
Ils ent @ formulegénérale :
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dans laquelle @e représente un groupe azoté tel que les groupes nitro, amino et acylamina, et R représente le radical organique rendant les produits hydrosolubles, tel que les radicaux de polyhydroxycomposés aliphatiques dérivés de
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sucres et d'acides alcoyloarboniques , sulfoniques et sulfiniques et d'aoides carboxyliques, sulfoniques et sulfiniques aromatiques et hétérooyoliques y compris les acides carboxyliques, sulfoniques et sulfiniques aromatiques et hétérocycliques benzoylaminosubstitués, dont un atome de l'anneau de carbone du radical benzoyle est attaché à l'azote de la oarbamide .
Conformément à la présente invention, les nouveaux composés susdits sont obtenus par réaction d'un isocyanate ou d'un uréthane d'un 4-nitro-4'-amino-diphénylsulfone ou d'un 4-acylamino-4'-amino-diphénylsulfone avec un composé organique contenant ,outre un groupe amino, au moins un groupe rendant hydrosoluble; ou vioe versa un isooyanate ou une uréthane d'un composé organique contenant le groupe rendant hydrosoluble, si on le désire sous la forme d'un dérivée d'ester, peut être mis en réaction avec un 4-nitro- 4'-amino-diphénylsulfone ou avec un 4-aoylamino-4'-amino- diphénylsulfone.
Les uréthanes arylés, c'est-à-dire les esters arylés de l'acide oarbamique, sont employés de préférence en tant que composés d'uréthanes cités plus haut.
Les nouveaux composés peuvent aussi être obtenus par oxydation des sulfures de diphényle ou des sulfoxydes de. diphényle qui sont substitués dans la position 4 par un groupe nitro, amino ou aoylamino et dans la position 4' Par un groupe urée, dont l'atome d'azote est lié au radical organique spécifié plus haut qui possède un groupe rendant hydrosoluble, de façon à arriver aux dérivés de diphénylsul- fones caractérisés plus haut, par l'action d'un agent oxydant tale que du peroxyde d'hydrogène ou du permanganate.
Lesdits nouveaux produits ont encore été obtenus par introduction d'un groupe rendant hydrosoluble, conformément aux méthodes usitées à cette fin, dans un radical organique qui est lié au moyen du groupe urée à la position 4' d'un 4-nitro-, 4-amino-, ou 4-acylamino-diphénylsulfone. Ces groupes peuvent être introduits directement ou par conver-
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sion de groupes qui sont présents dans ledit radical organique et qui peuvent être convertis en groupes carboxyliques sulfoniques, sulfiniques ou hydroxyle conformément aux méthodes connues en elles-mmes. Ainsi, par exemple, des groupes ester carboxylique, amide carboxylique ou nitrile carboxylique ou des groupes ester d'acide sulfonique ou des groupes acyloxy peuvent être saponifiés ou bien des groupes méthyle,
aldéhyde ou mercapto peuvent être oxydés en groupe acide carboxylique ou sulfonique.
Les composés de 4-amino-diphénylsulfone du type spéci- fié plus haut peuvent encore être obtenus par réduction d'un groupe nitro ou azo se trouvant dans la position 4 du diphénylsulfone, dont la position 4' est-liée au moyen du groupe urée au dit radical organique rendant hydrosoluble, ou des groupes azométhine ou acylamino se trouvant dans la position 4 de composés de diphénylsulfone5 comme mentionné plus haut peuvent être convertis en composés 4-amino correspon- dants par saponification.
L'invention est illustrée plus en détail par les exemples suivants, sans qu'elle y soit limitée: EXEMPLE 1.
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36 g. de 4-nitro-4'- iuT'-(3't,5"-dicarbomêthoxyph6nyl.)-carbamidoi -diphénylsulfone sont saponifiés par une solution alcoolique d'hydrate de sodium (10%). L'acide dicarboxylique ( 22,5 g.), obtenu après acidification,se décompose à 225-226 C.
La matière première est obtenue comme suit:
27,8 g. de 4-nitro-4'-aminodiphénylsulfone sont bouillis pendant 5 heures avec 23,5 g. d'ester méthylique de
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l'acide 1-isocyanatebenzùne-3,5 dicarboxylique dans 300 cm3 d'acétone. Le produit de condensation qui s'est séparé est enlevé par aspiration, lavé à l'éther et séché à 100 C. On obtient 36 g. fondant à 245 C.
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EXEMPLE 3.
40 g. de 4-aoétylamino-4'- [N'-(3",5"-dicarbométhoxy- phényl)-carbamido] -diphénylsulfone sont bouillis avec une solution alcoolique d'hydrate de sodium (10%) pendant 1- minute au reflux. Après acidification., 32,5 g. de l'aoide dicarboxylique, se décomposant à 231-233 C, sont obtenus.
La matière de départ est obtenue comme suit : 29 g. de 4-acétylamino-4'-amino-diphénylsulfone sont bouillis au reflux pendant 3 heures avec 23,5 g. d'ester méthylique de l'aoide 1-isocyanatebenzène-3,5-dicarboxyli- que dans 300 cm3 d'acétone. Le produit de oondensation est séparé par aspiration à froid, lavé à l'éther et séché à 100 0. On obtient 40 g. fondant à 240 0.
EXEMPLE 3.
27,8 g. de 4-nitro-4'-amino-diphénylsulfone sont dis- sous dans 100 cm3 de dioxane, 12,5 g. de diméthylaniline sont ajoutés et 16 g. d'ester phénylique de l'acide ohloro- formique sont introduits lentement goutter goutte pendant @ qu'on agite. Après chauffage pendant une/heure au bain- marie, on ajoute au tout 26,3 g. d'acide 2-naphtylamine-6- sulfonique, dissous dans 400 cm3 de solution à 1% d'hydrate de sodium. La solution est normalisée à un pH de 7,5 par l'addition de phosphate monosodique et bouillie pendant 4 heures au reflux avec agitation. L'ester phénylique de l'a- cide 4-nitro-diphénylsulfonecarbamique se dissout alors. La solution de réaction est rendue légèrement alcalineet la diméthylaniline est chassée à la vapeur.
Après acidifica- tion avec de l'acide acétique glacial, le phénol est élimi- né à la vapeur et la solution rouge claire est refroidie à la glaoe. Le produit de oondensation précipite sous la forme d'un précipité cristallin jaune. Il est séparé par as- piration et séché à l'air.
EXEMPLE 4.
80 g. de fer, 10 cm3 d'acide acétique glacial et 200
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cm3 d'eau sont bouillis au reflux avec agitation et une solution aqueuse, comme il en reste dans l'exemple 3 après l'élimination de la diméthylaniline et du phénol, est ajoutée au tout goutte à goutte . Après 4 heures d'ébullition, on filtre 8 l'état très chaud par aspiration et le filtrat est acidifié par de l'acide chlorhydrique après re-
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froidissement . Le 4-amino-4'-j N'-6"-aoide sulfoniquenaphtyl-(2")-carbamido -diphênylsulfone qui s'est précipi- té est séparé par aspiration, lavé à l'eau et séché à l'air.
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EX:BJIJ1PLE 5.
29 g. de 4-amino-4'-acétylamino-diphénylsulfone sont mis en suspension dans 150 cm3 de dioxane . 12,5 g. de di-
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mêthylaniline sont ajoutés et au tout on ajoute goutte à goutta, en agitant, 16 g. d'ester phénylique de l'acide chloroformique. La température monte presque à 70 et le
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4-amino-4t-acëtylamino-diphênylsulfone est dissous. Après avoir chauffé de nouveau pendant une demi-heure au bainmarie, on ajoute 26,3 g. d'aoide 2-naphtylamine-6-sulfoni- que, dissous dans 400 cm3 d'une solution à 1% d'hydrate de sodium,et la solution est normalisée à un pH de 7,5. Après
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5 heures d'ébullition et d'agitation, l'ester phênylique de l'acide 4'-acétylamino-dâphénylsulfone-(4)-carbamique pré- cipité s'est dissous .
La solution claire est débarrassée de la diméthylaniline et du phénol de la façon décrite dans l'exemple 3 et versée dans 1000 cm3 d'une solution à 35% de chlorure de sodium pendant qu'on agite. Le produit de condensation précipité alors est sépaBé par aspiration et séché à l'air.
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De la même manière, de l'acide Z-naphtylamine-3,6-disulfo nique, de l'acide 6-aminoquinoléine-(4) sulfonique et de l'acide 6-aminobenzthiazol-()-sulf onique sont mis en réaction avec l'ester phénylique de l'acide 4-acétylaminodiphénylsulfone-4'-oarbamique pour arriver aux composés sulfonés correspondants.
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De même, le 4-amino-4'-benzoylaminodiphénylsulfone fondant à 250 C ainsi que le 4-amino-4'-isohexoylaminodiphénylsulfone fondant à 112 C. sont mis en réaction au
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moyen de leurs esters phényliques de l'acide 4-aarbamique f avec de l'acide -naphtylamin-6-sulf onique et les composés sulfonés correspondants sont ainsi obtenus. Le 4-amino-4'- benzoylamino-diphénylsulfone employé comme matière première , fondant à 250 C, est obtenu à partir de 4-nitro-4'-aminodiphénylsulfone et de chlorure de benzoyle dans de l'aoé- tone-pyridine et réduction du 4-nitro-4'-benzoylamino-di- phénylsulfone formé, fondant à 226 C.
De la même manière, le 4-amino-4'-isohexoylamino-diphénylsulfone est obtenu par chauffage de chlorure d'aoide isohexylique avec du 4amino-4'-nitrodiphénylsulfone en présence de pyridine et par réduction du nitrooomposé formé.
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Au lieu de l'ester phénylique de, l'acide ahloroformique, l'ester ?) -naphtylique de l'acide chloroformique (bouillant à 150 t7. sous une pression de 15 mm)par exemple, peut être employé pour produire les oomposés d'ester aryli-
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ques de l'acide Qarbamique. Les esters (3 -naphtylcarbami- ques ainsi formés réagissent lentement avec les aminooompo- sés, en éliminant du -naphtol et en formant les dérivés d'urée des composés de sulfone.
EXEMPLE 6.
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24,5 g. de 4-acétylamino-4t- iV'-(6tt-varbométhoxynaphtol-3")-oarbamido) -diphénylsulfone sont bouillis aveo 200 om3 d'alcool, 20 om3 de solution à 28% M d'hydrate de sodium et 20 cm3 d'eau pendant 1 minute. Par acidification avec de l'acide chlorhydrique, l'acide carboxylique formé est précipité sous la forme d'un précipité blanc qui est séparé par aspiration,lavé à l'eau et séché à 100 C. Il
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fond à 280-28100. avec décomposition.
Le produit de départ est obtenu comme suit: 18 g. d'ester méthylique de l'acide naphtyl-e-isooyana-
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te-6-carboxylique sont bouillis avec 23 g. de 4-aeétylamino- 4'-amino-diphénylsulfone dans 250 cm3 d'acétone pendant 10 heures au reflux. Le produit de condensation est séparé par aspiration à froid, lavé à l'éther et séché à 100 0.
Il fond à 230 C avec décomposition.
EXEMPLE 7.
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20 g. de 4-nitro-4'- [N'-ùarboéthoxyméthyl-ùarbemide] - diphénylsulfone sont soumis à une saponification par une solution alcoolique à 10% d'hydrate de sodium pendant peu de temps. L'acide carboxylique formé est précipité par de l'acide chlorhydrique dilué, séparé par aspiration, lavé à l'eau et séché à 100 0. La matière première est obtenue comme suit : 27,8 g. de 4-nitro-4'-amino-diphénylsulfone sont bouillis au reflux pendant 8 heures avec 13 g. d'ester éthylique de l'acide isooyanateaoétique dans 200 cm3 d'acétone. La solution claire est séparée de quelques impuretés par filtration et concentrée. Lors du refroidissement,le produit de condensation se cristallise en cristaux jaunes.
Il est séparé par aspiration, lavé à l'éther et séché à 100 C. Il fond à 212-213 C.
EXEMPLE 8.
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20 g. de 4-nitro-4'- N'-(4"-sulfcfluorure-phényl)carbamido ] -diphénylsulfone sont saponifiés par une solu- tion alcoolique d'hydrate de sodium (10%). La solution olaire est ajoutée à une solution à 35% de chlorure de sodium pendant qu'on agite, après quoi le sel de sodium de l'acide sulfonique correspondant précipite.
Le.produit de départ est obtenu comme suit :
27,8 g. de 4-amino-4'-nitro-diphénylsulfone sont bouillis pendant une heure avec 20,1 g. de phénylisocyanate -4'sulfofluorure dans 300 cm3 d'acétone . Le produit de condensation est séparé par aspiration à froid, lavé à l'éther
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et séché à 100 C. Le phénylisocyanate-4-sulfoxorure a
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été préparé couimâ ll14
117 g. de p-acétylamino-benzènesulfochlorure sont traités par 1000 cm3 d'eau et 35 g. de fluorure de sodium
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pendant 5 heures à 40-4500. pendant qu'on agite. Le p-aoétylaminobenzènesulfochlorure ainsi obtenu est séparé par as- piration et lavé à l'eau. Ensuite, il est dissous dans l'acétone et la solution est séchée avec du carbonate de potassium.
Après évaporation de l'acétone, on obtient 53 g.
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de p-acétylamino-benzènesulfochlorure fondant à 156-15'7 0.
53 g. de ce produit sont bouillis au reflux avec 200 cm3 d'acide chlorhydrique dilué. La solution est filtrée pendant qu'elle est très chaude et le 4-aminobenzènesulfochlorure est précipité par de l'acétate de sodium. La base est dissoute dans l'éther et la solution est séchée avec. du oarbonate de potassium. Après évaporation de l'éther , on obtient le 4-aminobenzènesulfochlorure fondant à 72-73 C. 60 g. de ce produit sont dissous dans 500 cm3 de benzène . Du phosgène est introduit dans cette solution à la température habi-
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tuelle pendant qu'on agite. Le sel d'acide chlorhydrique du p-aminob'énzène-s1Üi'ochlorure précipite alors. Du phosgè- ne est encore introduit au reflux pendant qu'on agite jusqu'à ce que le sel d'acide chlorhydrique ait disparu et qu'une solution presque claire se soit formée.
L'excès de phosgène est éliminé par introduction d'air. La salution benzénique est filtrée et concentrée sous pression réduite.
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Le résidu, le phénylîsocyanate-4-sulfofluorure distille à 132 0. sous 11 mm de pression. EXEMPLE 9.
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10 g. de 4-nitro-4'- [NI-oarbOxyméthyl-Oarbamide 1 -di- phénylsulfure sont traités par 150 cm3 d'acide acétique glacial et 50 cm3 d'une solution aqueuse à 25% de peroxyde d'hydrogène pendant 15 heures à la température normale pen-
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dant qu'on agite. Le 4-nitro-4'- 1 NI-oarboxyméthyl-carbamidot-diphényisulfone formé est séparé par aspiration,lavé
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à l'eau et séché à 100 C. Il fond à 205-208 C avec décomposition.
La matière de départ est obtenue comme suit:
49,2 g. de 4-nitro-4'-aminodiphénylsulfure sont bouillis au reflux dans 400 cm3 d'aoétone avec 26 g. d'ester isocyanateacétique pendant 2 heures. Après refroidissement,
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le 4-ni tro-4 '- [N'-carboéthOxyméthyl-carbamido 1 -diphényl- sulfure est séparé par aspiration,lavé à l'éther et séché
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à 100 C. Il fond à 201-2020C. 58,5 g. de cet ester sont bouillis au reflux avec 150 cm3 de solution alcoolique à 10% d'hydrate de sodium, 150 cm3 d'alcool et 50 cm3 d'eau pendant 1 minute. Les particules non dissoutes sont séparées par filtration d'avec la solution rouge et le filtrat est acidifié par de l'acide chlorhydrique. L'acide jaune
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séparé, le 4-nitro-4 '- 1Nt-carboxyméthyl-oarbamido 1 -diphé- nylsulfure, est séparé par aspiration, lavé à l'eau et séché à 100 C.
Il fond à 171 C. avec décomposition.
EXEMPLE 10.
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25 g. de 4-earbamido-4'-L N'-carboxymêthyl-e bamido7 diphénylsulfure sont traités par 200 or/ d'acide acétique glacial et 100 cm3 de solution aqueuse à 25% de peroxyde d'hydrogène pendant 15 heures à la température habituelle
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pendant qu'on agite. Le 4-oarbamido-4'- fN'-oarboxyméthylcarbamido]-diphénY1SUlfOneoformé est séparé par aspiration, lavé à l'eau et séché à 100 C.: Il fond au-dessus de 260 C; à partir de 250 C. le composé commence à foncer graduellement.
La matière de départ est obtenue comme suit :
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51,8 g. de 4-carbamido-4t-amino-diphénylsulfure sont bouillis au reflux pendant 2 heures avec 26 g. d'ester isoayanateacétique dans 200 cmv d'acétone. Le 4-carbamido-41- !N'-(carbêthoxy-méthyl)-oarbamido'! -diphénylsulfure cristalli- se déjà pendant qu'il est encore chaud. Il est séparé par aspiration après refroidissement,lavé à l'éther et séché
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à 10000. Il fond au-dessus de 260 0; à partir de 250 Cil Commence à foncer graduellement.
62,5 g. de cet ester sont bouillis avec 150 cm3 de solution alcoolique à 10% d'hydrate de sodium, 150 cm3 d'alcool. et 50 cm3 d'eau pendant 2 minutes au reflux. Le sel de
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sodium difficilement soluble du 4-carbamido-4 '- [N' -carboxyméthyl-oarbamido'? -diphénylsulfure est séparé par aspira- tion, lavé à l'alcool et séché à 100 C. Il est soluble dans l'eau très chaude.
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Le 4-earbamido-4'- 1 NI-çarboxyméthyl-oarbamîde 1 -diphé- nylsulfure est obtenu du sel de sodium par l'action d'acide
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chlorhydrique . Le point de fusion n'est pas caractêrîsti- que comme c'est le cas pour l'ester.
EXEMPLE 11.
15,2 g. de mêthylglucamine sont dissous dans'300 om d'eau. 32 g. d'ester phénylique de l'acide 4-aoétylamino-
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diphénylsulfon-4'-oarbamique et 150 oma de dioxane y sont ajoutés. Le mélange est bouilli avec agitation et au reflux.
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Après Vébullition d'une heure, l'ester phénylique de l'aci- de carbamique s'est dissou$. La solution, claire ,est filtrée avec du noir animal pendant qu'elle est très chaude et le filtrat est évaporé sous pression réduite . Le résidu,qui se solidifie comme du verre est dissous dans-du méthanol,la solution est filtrée pendant qu'elle est très chaude avec du noir animal et l'alcool méthylique est évaporé sous
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pression réduite.
Le résidu du 4-acétylamino-4t- 1 N'-(1", 2rf n 4er 5fr¯pentahydroxy-hexyl )-Nt-mëthyloarbamido 1 - di- phénylsulfone se dissout facilement dans l'eau.
De la même manière, l'ester phénylique de l'acide 4-
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propionylamin o-dip hénylsulfone-4'-oar bami gue, l'ester phénylique de l'acide 4-méthoxy-acêtylamino-diphénylsulfone-4'carbamique et l'ester phénylique de l'acide 4-oarbamido-diphénylsulfone-4t-carbamique sont mis en réaction avec de la méthylglucamine pour donner les composés d'urée correspondants.
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EXEMPLE 12.
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9,1 g. de 4-carbamido-4'-aninodiphénylsulfone sont mis en suspension dans 100 cm3 de dioxane . 12,5 g. de dithyl- aniline sont ajoutés et 16 g. d'ester phénylique de l'acide
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omoroformique, dilués dans l'acétone, sont ajoutas au tout goutte à goutte pendant qu'on agite. Le 4-oai?bamido-4'-aminoéiphénylsulfone se dissout graduellement.
Après ohauffage pendant une heure à 80 C., on ajoute une solution très chaude d'aoide 2-naphtylamine-6-sulfonique dans 300 cm3 d'eau et 4 g. d'hydrate de sodium. Le mélange est normalisé à un pH de 7,5 par addition de phosphate monosodiqae et est bouilli pendant 4 heures avec agitation et au reflux. L'ester phénylique de l'acide 4-carbamido-diphénylsulfone-4'- carbamique est alors dissous. La solution est rendue faiblement alcaline et la diméthylaniline est chassée à la vapeur.
La solution, olaire, est fortement concentrée sous pression réduite. Après refroidissement, le 4-carbamido-4'- [N'-(2"-
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sodium-naphtalène-6'-sulfonate7-carbamidol -diphénylsulfne précipité est séparé par aspiration et dissous dans du méthanol. La solution dans l'alcool méthylique est évaporée sous pression réduite . Le composé d'urée restant se dissout facilement dans l'eau froide.
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Le 4-carbamîdo-4t-amino-diphénylsuifone employé comme matière première est obtenu par réaction de cyanate de potassium sur du 4-amino-4'-nitrodiphénylsulfure dans l'acide acétique glacial en présence d'acide chlorhydrique concentré, oxydation du 4-carbamido-4'-nitrodiphénylsulfure formé , fondant à 25000.,dans l'acide acétique glacial avec du
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peroxyde d'hydrogène et réduction du 4-oarbamido-4'-nitro- diphênylsulfone fondant à 225 C.
De la même manière, le 4-carbométhoxyamino-4'-amino-
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diphény1-sulfone est transformé par l'intermédiaire de l'ester phénylique de l'acide 4'-carbamique avec de l'acide 3-naphtylamine-6-sulfonique en composé d'urée correspondant. Le 4-carbométhoxyamino-4'-aminodiphénylsulfone em-
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ployé comme matière première et fondant à 235 C. est obtenu comme suit:
Du 4-amino-4'-nitrodiphénylsulfure est transformé dans une solution d'acétone en présence de pyridine au moyen d'es-
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ter méthylique de l'acide chlcroformique en 4-oarbométhoxy- amino-4'-nitrodiphénylsulfure fondant à 157 C, ce dernier est oxydé dans l'aoide acétique glacial par du peroxyde d'hydrogène en 4-oarbométhoxyamino-4'-nitrodiphénsulfone, fondant à 226 C, et le groupe nitro de ce composé est réduit en groupe amino.
EXEMPLE 13.
44,4 g. de sel monosodique de l'aoide 2-(3'-aminoben-
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zoyl-amino)-naphtalèn e-3,6disulfonique sont dissous dans 300 cm3 d'eauoependant qu'on ajoute 4 g. d'hydrate de sodium. 41 g. d'ester phényliquede l'acide 4-aoétylamino-
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diphénylsulfone-4f-oarbam:iqus et 200 6m de dioxane sont ajoutés au tout . Le mélange est normalisé à un pH de 7,5 et bouilli au reflux pendant qu'on agite. Après 6 heures d'ébullition, une petite portion d'essai de ce mélange ne donne plus de précipité quand on la dilue dans l'eau. La solution , claire, est filtrée pendant qu'elle est très chaude avec du noir animal et le filtrat est ajouté,après refroidissement, à une solution à 35% de chlorure de sodium pendant qu'on agite.
Le sel disodique du sulfone -< {N-
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phényl-4-aoétamide : 2- C3'-(4t"-phénylearbamido)-benzamido] -naphtalène,-aoide disulfonique-(,6) précipite alors. Il est dissout dans le méthanol .La solution dans l'alcool méthylique est séparée par filtration du ohlorure et
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t i de sodium non dissous G vaporéeà sicoité.
L'acide 2-(6'-aminobenzoyl)-aminonaphtaléne-5j6-disul- fonique employé comme matière première est obtenu comme suit :
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36,5 g. du sel monosodique de l'acide 2-naphtylamine- 3,6-disulfonique sont dissous dans 250 cm3 d'eau contenant 4 g. d'hydrate de sodium. 30 g. d'acétate de sodium sont ajoutés au tout et, à une température de 30-35 C, on intro-
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duit 36,5 g. de m-nitro-benoylohloicure en agitant. Après peu de temps, le sel de sodium de l'acide 2-(3'-nitroben- zoylamino)-naphtalène-3,6-disulfonique se cristallise. Il est séparé par aspiration, dissous dans de l'eau très chaude et cette solution est introduite goutte à goutte, pendant qu'on agite, dans un mélange bouillant de 500 g. de fer, 1000 cm3 d'eau et 10 cm3 d'acide acétique glacial.
Après 5 heures d'ébullition, le mélange de réaction est rendu alcalin avec du carbonate de sodium, filtré avec du noir animal pendant qu'il est très chaud et le filtrat est mélangé avec une grande quantité d'acide chlorhydrique après refroidissement.
L'acide 2-(3t-aminobenzoylamino)-naphtalène-3,6-di- sulfonique précipite alors sous forme de cristaux. Il est séparé par aspiration et séché à 100 C. De la même manière,
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l'acide 2-(4'-alàinobenzoylalùino)-naphtalène-6,E-àisulfoni- l'acide 2-(4t-aminobenzoylamino)-naphtalène-6,8-disulfoni- que, l'acide 1-(4'-aminobenzoylamino)-naphtalène-3,8-disulfo-
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nique et l'acide S-(4'-aminobenzoylamino)-6-sulfonique sont produits et mis en réaction avec de l'ester phénylique de l'acide 4-aaétylamino-diphénylsulfone-4'-aarbamiqueypour arriver aux composés de sulfone correspondants.
REVENDICATIONS.
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