CH304628A - Procédé de préparation d'une sulfonamide hétérocyclique. - Google Patents

Description

  <B>Procédé de préparation</B>     d'une        sulfonamide        hétérocyclique.       La présente invention est relative à un  procédé de préparation de la     2-isovaléryl-          amino-1,3,4-thiadiazol-5-sdfonamide,    qui est  une     sulfonamide        hétérocyclique        nouvelle.     



  On ,sait que de nombreuses     fonctions    et  comportements du corps humain sont réglés  dans     une    large mesure par une grande variété       d'enzymes.    L'une de ces nombreuses     enzymes     est appelée     anhydrase    carbonique, car elle  intervient dans le métabolisme de     l'anhydrïde     carbonique. Cette     enzyme    a également     d'autres          fonctions;    elle peut     catalyser    la conversion  de l'anhydride carbonique en acide carbonique.

    On pense que l'excrétion d'acides par     les,    reins  est due à cette fonction de     l'anhydrase    car  bonique.  



  L'excrétion     d'acides    par les     reins    est un       processus    grâce     auquel    le corps conserve nor  malement son sel. Le maintien d'une propor  tion     constante    de sel dans l'eau du corps est  d'une     importance    exceptionnelle pour la santé  générale.

   Dans certains     cas,    cependant, un  excès de sel et d'eau s'accumule dans     les    tis  sus, provoquant     ime    affection nommée     #dème.     On la rencontre souvent accompagnée d'une       défaillance    congestive du     eceur.    L'excès d'eau  et de sel provoque un gonflement désagréable  des     tissus    et soumet le     coeur    à un effort sup  plémentaire. Pour combattre cette affection,  on     utilise    parfois des agents dits     diurétiques,     pour augmenter l'excrétion de l'excès d'eau  et de sel.

   Ces     agents    ont été jusqu'ici pour la       plupart    des dérivés du mercure. Comme ces    composés contiennent du mercure,     ils    ne sont  pas     sans    présenter une certaine     toxicité    si on  en fait un usage prolongé et, de plus, on doit  les administrer par injection.  



  Peu     après    le début de     l'utilisation    à grande  échelle de la     sulfanilamide,    Mann et     geilin     ( Nature , 146,164 [1940] ) trouvèrent qu'elle,       mais        aucune    des autres sulfamides, inhibait  spécifiquement l'enzyme     anhydrase    carboni  que.

       Jusqu'à    ces dernières années, on a utilisé  expérimentalement la     sulfanilamide    dans plu  sieurs cas de     défaillance    congestive du     caeur.     Bien que la     sulfanilamide    aide à augmenter  l'excrétion de l'excès d'eau et de sel, elle n'est  pas suffisamment active pour être     administrée     avec sécurité en doses adéquates.  



  On a     trouvé    que la nouvelle     sulfonamide     hétérocyclique, dont la préparation fait l'objet  de l'invention, présente une activité bien plus  grande que la     sulfanilamide    comme     inhibiteur     de     l'anhydrase    carbonique et pourrait se révé  ler     précieuse    pour le traitement d'infections,       d'aedèmes        associés    à des défaillances conges  tives du     coeur    et d'autres troubles     dans    les  quels     l'inhibition    de     l'anhydrase    carbonique  doit intervenir.  



  Selon la présente invention, on prépare la  nouvelle     sulfonamide    hétérocyclique, qui pré  sente la formule suivante:  
EMI0001.0068     
      en faisant réagir- un halogénure de     2-iso-          valérylamino-1,3,4-thiadiazol-5        sulfonyle    avec  de l'ammoniac. .  



  Ledit halogénure de     sulfonyle    peut être  obtenu en faisant agir un excès d'halogène       sur    le     2-isovalérylamino-5-mercapto-1,3,4-thia-          diazole    en     -solution    aqueuse acide, l'halogène,  par     exemple    le chlore, étant ajouté à une vi  tesse telle que la température ne s'élève pas  de façon excessive, et     jusqu'à    ce qu'un excès  soit présent dans le mélange réactionnel. Pen  dant la     chloriiration,    on     maintient    de préfé  rence la température dans l'intervalle de  -10  C à 25  C.

   En revanche, pendant la  réaction entre l'halogénure de     sulfonyle    et  l'ammoniac, on peut élever la température  jusqu'à     environ    60  C.  



  L'exemple suivant montre comment on  peut réaliser l'invention.    <I>Exemple:</I>  Le produit de départ est préparé comme       suit     On introduit goutte à goutte 26,5     g     (0,22 mole) de chlorure     d'isovaléryle    dans un  ballon de 500     cm3    à trois     tubulures    renfer  mant 120 cors de     pyridine    et 26,7 g (0;20  mole) de     2-amino-5-mercapto-1,3,4-thiadiazole,     la     température    étant maintenue entre 20 et  35  C.

   On chauffe ensuite le mélange réaction  nel pendant 2 h. à     une        température    de 60 à  65  C.     Puis    on refroidit le mélange à une tem  pérature de 50  C, on ajoute 50     em3    d'eau et,  après refroidissement pendant 21/2 h. à     5-8     C,  on filtre le produit solide et on le lave avec  150     cm3    d'eau.

   Le composé     mercapto    ainsi  obtenu est purifié par dissolution dans 400     cm3     d'eau contenant 15     ems    d'hydroxyde d'ammo  nium concentré, par décoloration à 25  C à  l'aide dé charbon activé et par précipitation  à l'aide de 20     cms    d'acide chlorhydrique con  centré. Les cristaux sont séparés par filtra  tion, lavés jusqu'à ce-     qu'ils    soient     exempts    de  chlorure et séchés à 90  C.

   Le rendement est  de 33 g, soit 76,2  /a de la théorie. 10 g  (0,046 mole) de     2-isovalérylamino-5-mercapto-          1,3,4-thiadiazole    ainsi obtenu- sont ajoutés à    100     cm3    d'acide chlorhydrique 1 N qui se  trouvent dans un ballon à trois     tubulures    d'un  volume de 250     cms    muni d'un agitateur, d'un  tube pour l'introduction de gaz et d'un thermo  mètre. La     suspension    est refroidie à 5 à 10  C,  après quoi on fait barboter du chlore gazeux       dans    la suspension tout en     maintenant    la tem  pérature du mélangé réactionnel à     moins    dé  10  C.

   On peut considérer la     chloruration     comme complète lorsque     trois    gouttes de sus  pension ajoutées à 10     cm3    d'acétate d'éthyle  donnent     une    solution claire. Le chlorure de       2-isovalérylamino-1,3,4    =     thiadiazol-    5     -sulfonyle          est        isolé,    lavé à l'eau et séché par essorage à  l'aide     d'une    trompe à eau.  



  Le produit essoré est introduit dans 55     em3     d'hydroxyde d'ammonium concentré (28     '/m).     en maintenant la     température    de la solution  à     moins    de 20  C. On ajoute à cette solution  claire environ 5 g de     charbon    activé et on  clarifie la     suspension.    La     2-isovalérylamino-          1,3,4-thiadiazol-5-sulfonamide    est     recristallisée          dans    900     cm3    d'eau, isolée et séchée.

   Le rende  ment en produit purifié     soufis    forme de cris  taux blancs est de 6,0 g (0,023 mole, soit  50      /o,    de la théorie). Les propriétés du pro  duit sont     les    suivantes: point de     fusion    246 à  248  C (décomposition), peu soluble dans  l'eau chaude, soluble dans de l'alcali,       pKai    = 7,2,     pKa2    = 8,6.

Claims (1)

1. REVENDICATION: Procédé de préparation de 2-isovaléryl- amino-1,3,4-thiadiazol-5-suifonamide, caracté risé en ce qu'on fait réagir un halogénure de 2-isovalérylamino-1,3,4-thiadiazol- 5-sulfonyle avec de l'ammoniac. Le produit blanc et. cristallin ainsi obtenu fond à 246-248 C en se décomposant. SOIS-REVENDICATION Procédé suivant la revendication, caracté risé en ce qu'on opère à une température infé- rieure à 60 C.