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La présente invention concerne de nouveaux benzophénone-sulfamides possédant d'intéressantes propriétés pharmacologiques, ainsi qu'un procédé pour préparer ces corps.
Le Demanderesse a trouvé que les benzophénone-sulfamides répondant 8 la formule générale 1 annexée possédaient une remarquable action diurétique.
Dans la formule 1, les symboles ont les significations suivantes : R' : atome d'halogène, groupe aminé ou groupe alcoylique ou alcoxyli- que à bas poids moléculaire, @ R atome d'hydrogène ou d'halogène, groupe alcoylique ou alcoxylique 6 bas poids moléculaire, groupe carboxylique, oarbalcoxylique, carbamylique
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ou carbamy.G-alcoxylique, groupe sulfamylique ou groupe sulfanaylique,oarbamylique ou carbamyllalaoxylique portant comme substituants des restes a3.ooyliques, alcény- liques, hydrox,%--alcoyliquesjou poly-méthyléniques À bas poids moléculaire ou le reste 3-oxapentylène-(1-5), ou groupe carbaxy--alo.ylique.
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R reste répondant à la définition donnée pour R 2 ou groupe aminé, alcanoyl-amine, nitré ou hydroxylique, et
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R. atome d'hydrogène ou d'halogène ou groupe alcoylique ou alcoxy- lique à bas poids moléculaire.
Pour de nombreux buts thérapeutiques le rapport réciproque des ions éliminés est alors très favorable : par exemple l'élimination du potassium est relativement faible en comparaison de celle du sodium et, par ailleurs, à la for- te élimination de sodium, correspond aussi une augmentation importante de l'éli- mination de l'eau et du chlore. Certains des composés définis ci-dessus convien- nent aussi comme produits intermédiaires pour la préparation d'autres corps à ac- tivité diurétique.
On peut préparer les composés précédemment définis en faisant réagir avec de l'ammoniaque un dérivé d'acide benzophénone-sulfonique de formule géné- rale 2 annexée, dans laquelle :
X représente le ohlore, le brome ou un groupe alcoxylique et
R2' un reste répondant à la définition donnée pour R2 ou un reste chlo- ro- ou bromo- sulfonylique ou -carbonylique et
R1' R3 et R4 ont les significations données ci-dessus.
Les corps de départ de formule générale 2 sont accessibles par diver- ses méthodes connues. Pour préparer des corps de départ de formule générale 2 on peut introduire dans des benzophénones substituées en position 4, le groupe 3-ha- logéno-sulfonylique, par exemple par sulfonation et réaction de l'acide sulfonique obtenu avec un halogénure d'acide minéral approprié, directement par réaction avec la chlorhydrine sulfurique, ou par nitration, réduction du groupe nitré, diazota- tion du groupe aminé obtenu et décomposition de l'halogénure de diazonium avec de l'anhydride sulfureux en présence de sels de cuivre tels que le chlorure de cuivre.
Souvent, dans de telles réactions, le second reste phénylique subira naturelle- ment aussi une substitution, ou bien des substituants déjà présents dans ce reste se transformeront. Un groupe nitré déjà présent dans le second reste phénylique peut par exemple être transformé, en même temps que le groupe nitré introduit en position 3, en un reste chloro-sulfonylique.
La réaction de tels corps de départ, comportant deux groupes chlorp- sulfonyliques, avec l'ammoniaque, donne des corps finals dans lesquels se troù- vent deux groupes sulfamyliques exempts de substituants.
Lorsque l'on veut préparer des corps finals comportant un groupe sul- famylique substitué R2' on peut obtenir des corps de départ de formule 2 convena- bles par exemple en transformant de la même manière en un groupe chloro-sulfony- lique un groupe nitré déjà présent dans le second reste phénylique, avant l'intro-
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duction du groupe nitré en position 3. On peut alors effectuer la nitration, puis transformer le groupe chloro-sulfonylique du second reste phénylique en un groupe sulfamylique substitué conformément à la définition par réaction avec une amine aliphatique appropriée, et transformer ensuite le groupe nitré en position 3, de la manière précédemment indiquée en un groupe chloro-sulfonylique.
Comme amines convenant pour la réaction avec le groupe chloro-sulfonylique du second reste phé- nylique, citons la méthylamine, l'éthylamine, l'isopropylamine, la n-butylamine, l'allylamine, la (3 -hydroxy-éthylamine, la P -hydroxy-propylamine, la diméthylami- ne, la diéthylamine, la di-n-butylamine, la diallylamine et la bis-( P -hydroxy- éthyl)-amine, la pyrrolidine, la pipéridine et la morpholine.
Plus spécialement, on peut obtenir des corps de départ destinés à la préparation de composés comportant deux groupes sulfamyliques non substitués, par exemple en traitant par de la chlorhydrine sulfurique des benzophénones portant des substituants convenables de façon à introduire un groupe halogéno-sulfonyli- que en chacune des positions 3 et 3' ou en sulfonant ou nitrant d'abord en ses deux positions et en transformant, par les méthodes indiquées ci-dessus, les aci-
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des benzophénones-3a3'-disulfoniques ou les 3*3'-di-nitrobenzophénones substituées en 33' bis-chlorosûlfonyl-benzophénones substituées.
On obtient un autre groupe intéressant de corps de départ en faisant réagir selon Friedel et Crafts des halogéno- ou alcoyl-benzènes avec des anhydri- des phtaliques éventuellement substitués, en nitrant les 4-halogéno- ou 4-alcoyl- 2'-carboxy-benzophénones obtenues et en transformant, par les méthodes décrites
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ci-dessus, les 3-nitro-21-carboxy-benzophénones substituées en 4 en 3-chloro-sul- fonyl-2'-carboxybenzophénones ou 3-chloro-sulfonyl-2'-chloro-carbonyl-benzophé- nones substituées en position 4'
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La condensation d'halogénures d'acides 3-nitro benzoiques substitués en position 4 avec un benzène portant éventuellement des substituants correspon- dant a.ux définitions données pour R2' R3 et R.,
permet de nombreuses variations
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dans la substitution du second reste phenyliqie, et permet aussi la préparation de corps de départ dans lesquels ce reste ne porte pas de substituant.
Cette énumération est loin d'épuiser les possibilités permettant de préparer par des méthodes connues des corps de départ appropriés répondant la formule générale 2 annexée. Comme exemples de corps de départ citons les composés suivants : les 4-chloro-benzophénone-3-sulfochlorures et-3-sulfobromures.
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le 4-ohloro-41-méthyl-benzophénone-3-sulfochlorurêt le 4-chloxo-'a4'-dïméthyl-benzophénone-3-sulfochlorure, le 4-ohloro-2'-oarboxy enzophénone-3-sulfoahlorure le 4-chloro-2'-carbéthoxy-benzophénone-3-sulfochlorure, le 4-chloro-2'-carbéthoxy-benzophénone-3-sulfonate d'éthyle,
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le 4-méthyl-21-ahlorocarbonyl-benzophénone-3-sulfochlorure, le 4-chloro-4'-nitro-benzophénone-3-sulfochlorure, le 4-isopropyl-benzophénone-3-sulfochlorure, le 4-chloro-4'-sulfamyl-benzophénone-3-sulfochlorure, le 4-chloro-benzophénone-3.4'-disulfochlorure,
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le 4-bromo-benzophénone-3-41-disulfochloruret le 4-méthyl-benzophénone-3.4'-disulfochlorure, le 4.4-dichloro-benzophénone-33'-disulfochlorure9 le 4.4'-diméthoxy-benzophénone-3.3'-disulfochlorure,
le 4-isopropoxy-4'-méthyl-benzophénone-3.3'-disulfochlorure, le 4-chloro-4'-amino-benzophénone-3.3'-disulfochlorure et
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le 4-chloro-2'. 4'-diméthyl-benzophénone-3* 5'-disulfochlorure.
Un autre procédé de préparation des benzophénone-sulfamides répondant à la formule générale 1 définie au début,-. lléxoeption des composés dans lesquels R1 et/ou R3 sont des groupes aminés, consiste à traiter par des agents oxydants, par exemple par une solution de permanganate de potassium, des composés de formu-
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le 3 annexée dans laquelle
Y représente -CH2- ou -CO-
Z représente -S- ou -SO2-, un au moins de ces deux symboles étant le
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reste oxydable, o'est-à-dire -CH2-:.?1rï¯-S- R1' et R désignent des restes répondant aux définitions données cidessus pour R1 et R3 à l'exception des groupes aminés, et
R2 et R4 ont les significations précédemment données.
Comme corps de départ de formule générale 3 citons par exemple le 3-
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sulfamyl-4-chloio-2'-carbamyl-àiphényl-méthane, le 3-sulfamyl-4-chloro-àiphénylméthane et le 3--arnino-sulfênyl-4-chlora-diphénylméthane. Ces composés et d'autres sont accessibles à partir des 3-halogéno-sulfonyl-diphényl-métha.nes' 3-halogéno- sulfényl-benzophénones ou 3-halogéno-sulfényl-diphényl-méthanes substitués en po- sition 4, par réaction avec l'ammoniaque comme dans le procédé cité en premier pour la préparation de composés répondant à la formule générale l;
les composés 3-amino-sulfényliques peuvent de plus être préparés aussi par exemple par traite- ment de composés 3-mercapto avec des solutions ammoniacales de chlore ou de brome, 2 condition qu'on ne désire pas de produits finals renfermant des groupes carba- myliques comme substituants.
Ainsi qu'il a déjà été dit, les composés de formule générale 1 peuvent aussi être utilisés comme produits intermédiaires. En particulier on peut trans- former des composés répondant à cette formule générale dans laquelle R3 représente un groupe nitré, ou bien R3 et/ou R1 représentent des groupes aminés ou bien R2 et/ou R3 représentent des groupes methyliques, en d'autres composés répondant à la formule,générale 1.
Par exemple des composés de formule générale 1 dans la- quelle R est un groupe nitré alors que R1, R2 et R ont les significations précédemmen indiquées, peuvent être réduits en composes renfermant un groupe aminé R3' De tels composés, ainsi que des composés comportant un groupe aminé R1' peuvent être transformés en sels de diazonium que l'on peut faire réagir ultérieure- ment par les diverses méthodes connues.
A titre d'exemples citons la transformation des halogénures de dia- zonium en composés halogénés correspondants (R et/ou R1 = halogène, en particulier le chlore) ou en composés cyanés par traiement de leur solution avec un ha- logénure cuivreux, de la poudre de cuivre ou du cuprocyanure de potassium, la dé- composition de sels dé diazonium, par exemple de sulfates, par de l'eau ou par des acides minéraux dilués pour obtenir les composés hydroxyliques correspondants (R3 = OR) ou par des alcanols à bas poids moléculaire pour obtenir des composés alcoxyliques (R3 et/ou R1 = groupes alcoxyliques) et le remplacement des groupes diazonium par de l'hydrogène par traitement des sels de diazonium avec une solu- tion aqueuse d'hypophosphite de sodium, avec de l'acide formique, du formamide,
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du diméthyl-formamide ou un alcool. On peut de plus transformer les composés com- portant un groupe aminé R3' par réaction avec des acides gras à bas poids molécu- laire ou avec leurs dérives fonctionnels réactifs, en composés comportant un grou- pe alcanoyl-aminé R3 à bas poids moléculaire.
Tous les-produits de transformation qui viennent d'être cités, à l'ex- ception des composés cyanés, répondent à la formule générale 1; par hydrolyse partielle ou totale des composés cyanés, on obtient cependant des composés égale- ment englobés par la formule 1 et comportant un groupe carbamylique ou carboxy- lique R3 ou R2 On peut de plus transformer les chlorures de diazonium convenables en suflochlorures, comme dans la préparation des corps de départ de formule géné- rale 2, par traitement avec de l'anhydride sulfureux et faire réagir ces sulfochlo- rures avec de l'ammoniaque ou des amines aliphatiques convenables, c'est-à-dire
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des mono- et dzalcoylamines à bas poids moléculaire, des mono-aloanolamines, des dialcanolamines, des N-alcoyl-alcanolaminas ou avec la pyrrolidine,
la pipéridine ou la morpholine, pour obtenir des composés comportant un groupe sulfamylique R éventuellement substitué. Enfin, on peut oxyder par exemple des composés qui ont2
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un ou deux groupes méthyliques R2 et/ou R et de préférence un atome d'halogène R1 pour obtenir des composés correspondants comportant un ou deux groupes carbo- xyliques, par exemple à l'aide de solutions de permanganate de potassium et enle- ver ensuite éventuellement un des deux groupes carboxyliques par chauffage.
Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée.Les parties dont il est question dans ces exemples sont des parties en poids, lesquelles sont aux parties en volumes ce que le gramme est au centimètre cube.
EXEMPLE 1 :
On dissout 24,6 parties de 3.4'-diamino-4-chloro-benzophénone dans 100 parties d'acide acétique glacial par chauffage à environ 75 et, après avoir ajouté 85,2 parties d'acide chlorhydrique à 37,5 %, on refroidit à 5 . On effec- tue la diazotation en 15 minutes en introduisant goutte à goutte dans la bouillie cristalline obtenue 30 parties en volume d'une solution aqueuse de nitrite de sodium à 46 %, tout en refroidissent à 5-10 par de la glace :
se forme alors une solution jaune clair du sel de bis-diazonium. Puis, en 2 minutes, on fait couler cette solution dans un mélange refroidi par de la glace de 400 parties en volume d'une solution à 30% d'anhydride sulfureux dans de l'acide acétique gla- cial, de 1 partie de chlorure cuivrique cristallisé et de 10 parties d'eau. Par suite de la chaleur réactionnelle, la température s'élève d'environ 10 et il se produit un vif dégagement d'azote. Au bout d'une heure, on ajoute à la solution ainsi obtenue 2 à 3 fois son volume d'eau. Le 4-chloro-benzophénone-3.4'-disul- fochlorure précipite alors sous forme d'une masse épaisse qui cristallise bientôt.
Après lavage à l'eau on dissout cette masse dans environ 100 parties en volume de chloroforme et on fait.couler le tout dans un mélange de 150 parties en volume d'une solution ammoniacale aqueuse concentrée et de 150 parties en volume d'al- cool. Au bout d'une heure on fait passer dans ce mélange un courant de vapeur d'eau jusqu'à ce que le solvant et l'ammoniaque en excès aient disparu. Le 4- chloro-benzophénone-3.4'-disulfamide se sépare en général à l'état huileux et cristallise lorsqu'on le laisse reposer. On le purifie par recristallisation dans l'alcool. Point de fusion : 201-202 .
EXEMPLE 2 :
On diazote en 5 minutes, à 5 - 10 , un mélange de 23,2 parties de 4'-amino-4-chloro-benzophénone, de 200 parties d'acide acétique glacial, de 22 parties d'acide chlorhydrique à 37 % et de 40 parties de glace, avec 15 parties d'une solution de nitrite de sodium à 46 %. En 2 minutes, on introduit la solu- tion ainsi obtenue du sel de diazonium dans un mélange à 10 de 200 parties d'une solution à 30 % d'anhydride sulfuréux dans l'acide acétique glacial et de 2 par- ties de chlorure cuivrique cristallisé dans 10 parties d'eau. La température s'é- lève spontanément à environ 25 tandis qu'il se produit un rapide dégagement d'azote. Peu de temps après, le 4-chloro-benzophénone-4'-sulfochlorune précipite à l'état cristallisé.
On le sépare par filtration, on le lave à l'eau, on le dissout ensuite dans du chloroforme, on le sèche avec du "Siccon" et on l'isole par évaporation du chloroforme. Point de fusion : 112-114 .
On dissout 31,5 parties de 4-chloro-benzophénone-4'-sulfochlorure dans 100 parties de mono- hydrate d'acide sulfurique et, à une température compri- se entre -5 et 0 , on nitre en 2 heures avec 13,9 parties d'acide de nitration à 50 % (densité 1,73). Après avoir abandonné la solution pendant 14 heures à 0-5 , on la verse dans 200 parties d'eau et 200 parties de glace : le 4-chloro-3-nitro- benzophénone-4'-sulfo-chlorure précipite alors sous forme d'une masse visqueuse qui cristallise lorsqu'on l'agite. On sépare ce corps par filtration, on le lave à l'eau et on le dissout dans 200 parties de chloroforme. Pour introduire la fonc- tion amide on verse cette solution, à la température ambiante, dans un mélange de 100 parties de solution aqueuse concentrée d'ammoniaque et de 120 parties d'alcool.
Après avoir laissé reposer le mélange pendant 1 heure à 45 on évapore la solution à. siccité sous pression réduite, on lave à l'eau le 4-chloro-3-nitro-
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benzophénone-4.'-sulfamide restant et on le recristallise dans l'alcool. Point de fusion 166-169 .
En 2 heures sous vive agitation, on introduit 30,9 parties de 4-chlo- ro-3-nitro-benzophénone-4'-sulfamide dans un mélange bouillant de 25 parties de tournure de fer broyée, de 2,5 parties d'acide chlorhydrique à 37 %, de 150 par- ties d'eau et de 120 parties d'alcool. On fait bouillir à reflux pendant 2 heures ce mélange de réduction, après quoi l'on rend faiblement alcalin à la phénol-phta- léine par une lessive de soude caustique, on filtre à chaud et l'on fait bouillir plusieurs fois le solide de filtration avec de l'alcool. On concentre les filtrats rassemblés et on les laisse refroidir pour que se produise la cristallisation. Le
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4-ohloro-3-amino-benzophénone-4'sulfamide ainsi obtenu fond à 176-178 .
On d'azote en 5 minutes, à 5 - 10 , un mélange de 31,1 parties de 4-chloro-3-amino-benzophénone-4'-sulfamide, de 180 parties d'acide acétique gla- cial et de 25 parties d'acide chlorhydrique à 37 %, en ajoutant 15 parties d'une solution aqueuse à 46 % de nitrite de sodium. A 0 , on introduit en 2 minutes la solution ainsi obtenue du sel de diazonium, dans un mélange de 200 parties de so- lution à 30% d'anhydride sulfureux dans l'acide acétique glacial, de 10 parties
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d'eau et de 2 parties de chlorure oui-v-2iTae cristallisé : il se produit alors un échauffement à environ 100 avec dégagemen'h d'azote. Au bout d'environ 15 minutes le 4-chloro-4'-sulfamyl-benzophénone-3- sulfochlorure commence a cristalliser* Au bout d'une heure on le sépare par filtration, on le lave à l'eau et on le sè- che dans le dessiccateur.
Point de fusion : 188-191 .
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On introduit 39,4 parties de °--ohloro-°' -au. 'a,;:!.-lenzophênone-3- sulfochlorure dans un mélange de 100 parties d'une solution ammoniacale aqueuse à 25% et de 20 parties d'alcool. La température s'élève alors de 10 à 20 et il apparaît une solution limpide.On chasse ensuite l'alcool et l'ammoniaque en ex-
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cès par distillation sous pression réduite et le 4-chloro-benzophénone-3.4'-disul- famide cristallise. Après recristallisation dans l'eau ou l'alcool il fond à 201- 202 .
EXEMPLE 3
A un mélange de 27,5 parties d'acide 4-chloro-3-amino-benzophénone- 2'-carboxylique, de 200 parties d'acide acétique glacial et de 20 parties d'acide chlorhydrique à 37 %, on ajoute peu à peu, à 0 - 10 , 15 parties d'une solution aqueuse 46% de nitrite de sodium. On fait ensuite couler la solution du sel de diazonium dans un mélange refroidi par de la glace de 200 parties de solution à. 30% d'anhydride sulfureux dans l'acide acétique glacial et de 3 parties de chlorure cuivrique cristallisé dans 15 parties d'eau. De l'azote se dégage et, peu
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de temps après, le 4"ohloro-2'-oarboxy-benzophénone-3-sulfoohlorure cristallise* Au bout d'une heure on le sépare par filtration et on le lave à l'eau.
Point de
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fusion 178-. 8G On introduit 35,9 parties de 4-ahloro-2'-aarboxy-benzophénone-3-sul- fochlorure dans 240 parties de solution ammoniacale aqueuse à 25% et 120 parties de glace.Lorsque l'on acidifie la solution ainsi obtenue le 4-chloro-2'-carboxy- benzophénone-3-sulfamide se sépare en général d'abord sous forme huileuse et il cristallise ultérieurement.
Son point de fusion, après reoristallisation dans l'eau, est de 223 EXEMPLE 4
Dans 100 parties d'eau, 25 parties d'acide acétique glacial et 20 parties d'acide chlorhydrique 37 %, on met en suspension 29,1 parties d'acide
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4amino-4-méthYl-benzophénon0-3-sulfonique, 9 corps qui est facilement accessible par sulfonation de la 4'""nitro-*4-méthyl-benzophénone et réduction ultérieure du groupe nitré, et on diazote à 10-15 en ajoutant progressivement 15 parties de solution à 46 % de nitrite de sodium.
On sépare par filtration le sel de dia- zonium qui a précipité et on l'introduit rapidement dans un mélange redroidi par de la glace de 200 parties d'une solution à 30 % d'anhydride sulfureux dans l'aci-
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de acétique glacial, de 0,5 partie d'hydrate de chlorure cuivrique dans 50 parties d'eau et de 10 parties d'acide chlorhydrique à 37 %. Le sel de diazonium se décom- pose avec dégagement d'azote. Au bout de 2 heures de repos à la température ambi- ante, la solution ainsi obtenue est évaporée à siccité sous pression réduite. On dissout le résidu dans 80 parties d'eau et on le neutralise au moyen d'une solu- tion de soude caustique. Par évaporation de la solution à siccité, on isole le
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sel disodique de l'acide 4-méthyl benzophënone-3.4'-dïsulfonique.
On agite pendant 2 heures, à 105 , 35,2 parties du sel disodique pré- cédent avec 300 parties d'oxychlorure de phosphore. La solution obtenue est intro- duite prudemment dans 250 parties d'eau dont la température est maintenue à 30-35
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par des additions successives de glace. Le 4.-méthyl benzophénone-34'-d.isulfochlo- rure qui s'est d'abord séparé à l'état huileux, cristallise bient8t et on le sépa- re'par filtration, on le lave à l'eau et, pour le traitement ultérieur, on le dis- sout dans 100 parties de chloroforme.
On verse la solution chloroformique du disulfochlorure dans un mélange de 100 parties d'alcool et de 100 parties d'une solution ammoniacale aqueuse à 25 %. Après avoir abandonné le mélange à 45 pendant 20 minutes, on chasse le sol- vant et l'ammoniaque en excès par évaporation :le 4-méthyl-benzophénone-3.4'-di- sulfamide cristallise alors. Pour le purifier on le recristallise dans de l'alcool dilué. Point de fusion : 114 .
EXEMPLE 5 :
On chauffe pendant 3 heures à 30-35 , puis pendant 1 heure à 45 , 35,9 parties du 4-chloro-2'-carboxy-benzophénone-3-sulfochlorure obtenu selon l'exemple 3 avec 50 parties de chlorure de thionyle. On chasse le chlorure de thionyle en excès par distillation sous pression réduite, on dissout dans 150 parties de chloroforme le diohlorure qui reste sous forme d'une masse cristalli- sée et, en une demi-heure, tout en agitant et en redroidissant à environ 10 , on introduit goutte à goutte un mélange de 200 parties de solution ammoniacale aqueu- se à 25 % et 200 parties d'éthanol. Après avoir agité pendant 1 heure à 40 , on chasse le solvant par distillation sous pression réduite et l'on ajoute de l'a-
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cide chlorhydrique dilué au résidu : le 4-chloro-2'-carbamyl-benzophénone-3-sulfa- mide se sépare alors.
Après recristallisation dans l'alcool dilué il fond à 215 avec décomposition.
Au lieu d'utiliser de l'ammoniaque en solution aqueuse on peut aussi faire réagir le dichlorure avec de l'ammoniaque liquide en grand excès, à une tem- pérature de -50 à -40 . Le produit brut restant après l'élimination de l'ammonia- que est recristallisé comme précédemment.
De la manière décrite dans les exemples précédents, on peut aussi pré- parer par exemple les benzophénone-3-sulfamides substitués suivants:
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d..ohloroerophénone-3p3'-disulfamïde F = 236 ; 4-bromo-benzophénone-3.4'-disulfamide, F = 229,5 ; 4-méthyl--2'.-cax'boxy-benzophénone-3-sulfamïde F = 202 ; 4.4'-d.ichlaro-benzophénone-3.3'-disulfamide, F = 237 ; 4.4' -dibromo-benzophénone-3. 3 '-.disulfamide ; 4.4'-difluoro-benzophénone-3.3'-disulfamide ; 4e4'-diméthoxy-benzophénone-3.3'-disulfamide, F = 292 ; 4-chloro-4'-méthyl-benzophénone-3-sulfamide, F = 167-168,5 ; 4-chloro-2'.4'-diméthyl-benzophénone-3-sulfamide, F = 173-175 ;
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4-chloro-3',4'--diméthyl benzophénone-3-sulfamidep F = 185 ; 4-ohloro-41-méthyl-benzo-phénone-3-31-clisulfamide, F = 216-219 ;
4-ahloro-4'.6'-diméthyl-benzophénone-3.3'-disulfamide, F = 222,5-225 ; 4-chloro-4'-méthoxy-benzophénone-3-sulfamide9 F = 161 g 4-chloro-4-êthoxy benzophénone-3-sulfamide F 161 ; 4-chloro-3'-méthyl-4t-n-propoxy-enzophénone-3-sulfamide, F = 186 ; 4-ahloro-2'-aarbométhoxy-benzophénone-3-sulfamide, F = 178,5-182 ; 4-chloro-2'-carbéthoxy-benzophénone-3-sulfamide, F = 150,5-1530;
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°--chloro-2 i-carbamylméthoxy-benzophénone-3-su7.famide ; °-chloro-2'-(diéthylcarbamyl-méthoxy):r.nzophénone-3-sulfamide ; °-chZoro-2'-(dïallylcarbamyl-méthoxy)-benzophénone-3-sulfamide ; 4-chloro-4''-carbamyl-benzophénone-3'"sulfamide, F = 244-247 ; 4-chloro-4'-oarboxyméthoxy-benzophénone-3-sulfamide, F =191-1935 ; 4-ohloro-4'-oarbamylméthoxy-benzophénone-3-sulfamide, F = 233-237 (avec décompo- sition);
4-chloro-4'-(diméthylcarbamyl-méthoxy)-benzophénone-3-sulfamide, F = 144,5-147 ; 4-chloro-4'-( (3 -carbamyl-éthoxy)-benzophénone-3-sulfamide et 4'-ohloro-4 ' -( P -diéthylcarbamyl-éthoxy)-benzophénone-3-sulfamide.
EXEMPLE 6 On chauffe à 140' 26,1 parties de 4-ohloro-3'-nitro-benzophénone avec 61 parties d'oléum à 26 % et 190 parties d'acide sulfurique à 100 % et l'on agite pendant 5 heures à cette température. On fait couler la solution dans 700 parties d'un mélange glace-eau dont on maintient la température au-dessous de 50 par des
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additions ultérieures de glace. On sépare par essorage l'acide °-chlora-3'-nitrô- benzophénone-3-sulfonique, on le dissout dans 400 parties d'eau et on le neutra- lise avec une solution de soude caustique. Le sel de sodium cristallise alors et on le sèche à 100 sous pression réduite. On introduit 36,4 parties du sel de so- dium dans 77 parties d'oxychlorure de phosphore et on agite à 100-105 pendant 3 heures.
On introduit la masse réactionnelle dans de l'eau dont la température
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est maintenue constamment à 25-35 par des additions de glace. Le 4.-chloro-3' -ni- trobenzophénone-3-sulfochlorure se sépare alors à l'état cristallisé. Après fil- tration et lavage il fond à 163-165 .
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On dissout le sulfochlorure dans 400 parties en volume dl":. chloroforme et l'on verse la solution dans un mélange de 250 parties en volume d'une solution ammoniacale aqueuse à 25 % et de 500 parties en volume d'éthanol. On chasse les'
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solvants et l'ammoniaque en excès par un courant de vapeur et le 4-chloro-3"-nitro- benzophénone-3-sulfamide cristallise. Après recristallisation dans de 116-thanol' il fond à 189-191 .
On introduit progressivement .34,1 parties du composé nitré ainsi ob- tenu dans un mélange bouillant de 120 parties en volume d'éthanol, de 120 parties d'eau, de 3 parties d'acide chlorhydrique concentré et de 31,3 parties de poudre de fonte. On fait bouillir le mélange pendant 12 heures, puis on le rend faible- ment alcalin avec une solution de soude caustique. On filtre à chaud et l'on fait bouillir le solide de filtration avec de l'éthanol. Des filtrats rassemblés on
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retire le .-chloro-3'-amina-benzophénone-3-.sulfamide qui fond à 175-176 .
On fait bouillir à reflux pendant 8 heures 31,1 parties du composé a- miné ainsi obtenu avec 120 parties d'acide acétique glacial. Après refroidisse-
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ment on sépare le 4.-ahloro-3'-aaétylamino-benzophénone-3-sulfamide qui a cris- tallisé et on le recristallise dans l'éthanol. Point de fusion 231-232 .
A partir des sulfochlorures correspondants on obtient de manière anàlogue le 4-chloro-3'-nitro-4'-méthyl-benzophénone-3-sulfamide qui fond à 195-199
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et le °-chlor.o-3'--nitro-°'o 6'-diméthyl-benzophénone-3-sulfamide qui fond à 193- 1970; et par réduction analogue de ce dernier on obtient le 4-ohloro-3t-amino-41. 6'-diméthyl-benzophénone-3-sulfamide (F = 168-170 ) qui, par acétylation analogue, donne le 4-chloro-3'-aaétylamino-4'*6'-.diméthyl-benzophénone-3-sulfamide dont le point de fusion est de 218,5-220,5 .
EXEMPLE 7 :
On met en suspension 31,1 parties de 4-chloro-3'-amino-benzophénone- 3-sulfamide dans 100 parties d'eau et 11,2 parties d'acie sulfurique à 96 % et ' l'on diazo.te en 15 minutes, à 0-10 , avec 15 parties en volume d'une solution à' 46 % de nitrite de sodium. On fait couler la solution du sel de diazonium dans
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200 parties d'acide sulfurique à, 5 . Le 4-chloro"3'"hydroxy-benzophénone-3-sulfa- mide précipite alors sous forme huileuse et on le lave à l'eau jusqu'à ce qu'il
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cristallise. On purifie le produit brut par dissolution avec une solution de car- bonate de sodium, reprécipitation par de l'acide chlorhydrique et recristallisa- tion ultérieure dans le chlorobenzène. Point de fusion : 133 .
EXEMPLE 8 :
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On dissout 31,1 parties de °--ch.loro¯3'-amio-benzophénone-3-sulfamide dans 200 parties d'acide acétique glacial et 20 parties en volume d'acide chlorhy- drique concentré. Au bout de quelque temps de chlorhydrate cristallise et il ap- paraît une bouillie épaisse. Après addition de 50 parties d'eau on diazote en 10 minutes, à 0-15 , avec 16 parties en volume d'une solution aqueuse à 46 % de ni- trite de sodium. On verse la solution limpide du sel de diazonium dans un mélange de 100 parties d'une solution à 30 % d'anhydride sulfureux dans l'acide acétique glacial, de 2 parties de dihydrate de chlorure cuivrique et de 10 parties d'eau, après quoi l'on procède à la décomposition du sel de diazonium en 5-10 minutes avec dégagement d'azote.
Après addition de 500 parties d'eau le 4-ohloro-benzophé- none-3-sulfamyl-3'-sulfochlorure précipite sous forme d'une masse amorphe qui cristallise lorsqu'on la malaxe avec de l'eau.
On dissout le sulfochlorure dans 100 parties d'acétone eton verse la solution dans 100 parties d'une solution ammoniacale aqueuse à 25 %. Au bout de 30 minutes on chasse l'acétone et l'ammoniaque en excès par un courant de
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vapeur. Le 4-ohloro-benzophénone-3-31-disulfamide cristallise alors. Le point de fusion du composé recristallisé dans l'éthanol est de 236 .
Si, au lieu de l'ammoniaque, on utilise les amines correspondantes on obtient de la même façon : le 4-chloro-3'-éthylsulfamyl-benzophénone-3-sulfamide, F = 213
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le °-chloro-3'-diéthylsulfamyl-benzophérone-3-sulfamide F = 1630; le pipéridide de l'acide 3-sulfamyl-°-chloro benzophénone-3t-sulfon.c;,,za le morpholide de l'acide 3-sulfamyl-4-chloro-benzophénone-3'-sulfonique et le 4-chloro-3'-( p -hydroxyéthylsulfamyl)-benzophénone-3-sulfamide, F = 149 .
Dans le dernier cas on élimine l'amine en excès au moyen d'acide chlo- rhydrique dilué.
EXEMPLE 9 :
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On dissout 31 parties de 4-chloro-°'-méthyl benzophénone--3--sulfamide dans 220 parties en volume d'une solution binormale de soude caustique et on chauffe à environ 95 . Dans cette solution, on introduit, sous agitation, en 1 heure., 37 parties de permanganate de potassium et l'on poursuit l'agitation du tout jusqu'à ce que la couleur de la solution ne soit plus que verdâtre. Puis on ajoute encore quelques parties en volume d'une solution concentrée de'bisul- fite de sodium jusqu'à ce que la solution réactionnelle, abstraction faite du pré- cipité de bi-oxyde de manganèse, soit limpide. On ajoute un peu de noir animal et on essore sur "Hyflo", puis on ajoute de l'acide chlorhydrique concentré à la solution encore chaude.
On sépare par essorage le précipité obtenu après refroi- dissement, on le lave, on le dissout dans une solution de bicarbonate de sodium
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et on filtre la solution. Lorsqu'on acidifie le filtrat le 4-chloro-4'-carboxy- benzophénone-3-sulfamide précipite déjà à l'état pur. Par recristàllisation dans l'acide acétique glacial, dans l'acide acétique ou dans l'eau on peut le purifier encore plus et il fond alors à 277-278,5 avec une légère décomposition.
De la même façon on obtient par oxydation du 4-chloro-3'-méthyl-4'-
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n-propoxy-benzophénone-3-sulfamide, le 4-ahloro-31-carboxy-41-n-propoxy-benzophé- none-3-sulfamide qui fond'à 188 , et par oxydation du °-chloro-3'-nitro-°'-méthyl- benzophénone-3-sulfamide on obtient le 4-ahloro-3'-nitro-4iaarboxy-benzophénone- 3-sulfamide-qui fond à 213-215 (avec décomposition); et la réduction de ce der- nier comme à l'exemple 6 donne le .-chloro-3'--amino-°'-carbogy-'6enzophénone-3-sul- famide qui fond à 273 .
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EXEMPLE 10.
On dissout dans 400 parties de lessive de soude caustique à 1% 32,6
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parties du 4-'ohloro-2'-oarboxy-diphényl-méthane-3-sulfamide (F = 194,5 ), corps que l'on peut facilement préparer par réduction de l'acide 4-chloro-3-amino-ben- zophénone-2'-oarboxylique avec de la poudre de zinc et de l'ammoniaque et trans- formation du groupe aminé en groupe sulfamylique par le procédé mentionné à plusieurs reprises dans les exemples précédents. On soumet la solution précédem- ment obtenue à une oxydation, à 90-95 , par addition progressive de 520 parties d'une solution aqueuse à 5% de permanganate de potassium. Après addition d'un peu de bisulfite de sodium on sépare par filtration le bi-oxyde de manganèse qui a pré- cipité.
Lorsqu'on acidifie le filtrat par de l'acide chlorhydrique le 4-ohloro-
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'--carboxy-benzophénone-3-sulfamide précipite. Après plusieurs recristallisations dans l'eau le point de fusion est de 223 .
EXEMPLE 11.
On met en suspension dans 100 parties en volume d.e chloroforme 100
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parties de chlorure de l'acide 4-chloro-3-sulfamyl-benzophénone-2'-carboxylique finement pulvérisé et, en refroidissant efficacement, on ajoute lentement la sus-, pension obtenue à 200 parties en volume de diéthylamine. On agite encore le mélan- ge pendant quelque temps, on le chauffe à 40 et on chasse les parties volatiles sous pression réduite à cette température. On dissout ensuite le résidu dans de l'eau chaude et on acidifie la solution. On sépare le précipité par essorage, on le lave à l'eau et avec une solution de bicarbonate de sodium en broyant et en agitant pour éliminer les petites quantités diacide carboxylique éventuellement formé, et on le lave encore une fois à l'eau.
On purifie le 3-chloro-2'-diéthyl-
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aarbamyl-benzophénone-3-sulfawide obtenu par recrîstallisa-Li.on d.ans de l'acide acétique à 50 %e Le corps fond alors â 202-204 .
De manière analogue on peut préparer par exemple le 4-chlcro-2t-mé- thyl-carbamyl-benzophénone-3-sulfamide qui fond à 232-234 avec décomposition,
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le 4-chloro-2'-diméthyl-carbamyl-benzophénone-3-sulfamide qui fond à i',w'5 et le 4--chloro-2'.-éthylcarbamyl-benzophénone-wsulfamide qui fond à 216,5-219 o