CH335664A - Procédé de préparation d'un nouveau dérivé de l'acétate de cortisone - Google Patents
Procédé de préparation d'un nouveau dérivé de l'acétate de cortisoneInfo
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Description
Procédé de préparation d'un nouveau dérivé de l'acétate de cortisone Parmi les dérivés de l'acétate de cortisone, sa 3,20-disemicarbazone de formule 1, inconnue jus qu'ici, présente un intérêt particulier, car elle permet une synthèse économiquement intéressante de l'hy drocortisone (11(3,17a,21-trihydroxy-A4-prégnène- 3,20-dione).
Selon M. L. Wendler, Huang-Minlon et M. Tishler (J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 3818) on prépare l'acétate d'hydrocortisone en réduisant par l'hydrure de bore et de lithium la 3,20-disemicarba- zone de la cortisone libre en composé 11 [3-hydroxylé correspondant. Après acétylation en 21, l'échange pyruvique fournit l'acétate-21 d'hydrocortisone.
La cortisone libre, servant de matière première à cette synthèse, provient elle-même de l'acétate de cortisone, lequel est généralement obtenu lui-même par débromhydratation de l'acétate-21 de la 17a,21 dihydroxy-4-bromo-pregnane-3,11,20-trione de for mule 11, par l'intermédiaire de sa monosemicarba- zone de formule 111.
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L'intérêt d'une formation directe de la 3,20-di- semicarbazone 1, au départ de la bromocétone 11, devient donc évident car elle permet de supprimer trois étapes de la synthèse de l'hydrocortisone.
Wendler, Huanb Minlon et Tishler (1. c.) ont constaté que la bromocétone II et l'acétate de cor tisone fournissent exclusivement la monosemicarba- zone III, même en forçant les conditions opératoires et en présence d'un excès de réactif. Les auteurs ont attribué leur résultat à l'empêchement stérique du carbonyle 20 dû au voisinage de la fonction ester en 21 et ont travaillé dans l'acide acétique à 70 - 751, C.
On a trouvé qu'il est possible d'obtenir la 3,20 disemicarbazone de l'acétate de cortisone directe ment à partir de la bromocétone II.
L'objet de la présente invention est un procédé de préparation directe de la 3,20-disemicarbazone de l'acétate de cortisone de formule 1 ; ce procédé con siste à faire réagir le chlorhydrate de semicarbazide en excès, par exemple en quantité de 5 moles, en présence d'un agent tampon tel que l'acétate de sodium ou de potassium ou le phosphate disodique, sur la 17a-hydroxy-21-acétoxy-4-bromo-pregnane- 3,11,20-trione, au sein d'acide acétique cristallisable et à une température ne dépassant pas 500 C.
L'exemple suivant illustre la mise en oeuvre du procédé suivant l'invention.
<I>Exemple</I> La 4-bromo-17a-hydroxy-21-acétoxy-pregnane- 3,11,20-trione II, servant de produit de départ, peut être préparé selon le procédé faisant l'objet du bre vet suisse No 324083.
On chauffe au-dessous de 50o C et agite sous courant d'azote 160 cm3 d'acide acétique renfermant 1,5 % d'eau, puis on introduit 20 g de 4-bromo- 17a -hydroxy -21- acétoxy-pregnane - 3,11,20 - trione, 22,
4 g de chlorhydrate de semicarbazide et 50 g de phosphate disodique. Après avoir maintenu ces conditions pendant quatre heures, on verse dans 1500 cm3 d'eau tiède. On refroidit en glacière, es sore, lave, sèche et recristallise en éthoxy-éthanol.
On obtient ainsi 14 - 15 g (65 - 70 0/0) de di- semicarbazone pure qui se décompose au-dessus de 240o C ; [ ]ri = -f- 1980 -r 3,1 (c = 1 % pyridine) ; !",a, = 269 mu, s"" = 32,400 (alcool).
EMI0002.0059
<I>Analyse:</I> <SEP> C.,,;H3600N. <SEP> <B>=-516,6</B>
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 58,1 <SEP> % <SEP> H <SEP> 7,0 <SEP> % <SEP> N <SEP> 16,3 <SEP> 0/0
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> 58,0 <SEP> % <SEP> H <SEP> 7,2 <SEP> % <SEP> N <SEP> 16,2 <SEP> 0/0 Le produit est identique à celui obtenu à partir de la 3,20-disemicarbazone de la cortisone libre par acétylation comme suit On ajoute à 30 cm," de pyridine, 10 g de 3,20- disemicarbazone de la cortisone préparée selon Wendler, Huang et Tishler (J.
Am. Chem. Soc., 1951, 73, 3818), chauffe à 80-90,)C en agitant et introduit 20 cm3 d'anhydride acétique. Après quinze minutes, on verse dans l'eau glacée puis agite en refroidissant. On aboutit ainsi à la 3,20-disemicar- bazone de l'acétate de cortisone identique au pro duit obtenu selon l'exemple ci-dessus.
Claims (1)
- REVENDICATION Procédé de préparation de la 3,20-disemicarba- zone de l'acétate de cortisone, caractérisé en ce qu'on fait réagir le chlorhydrate de semicarbazide en excès, en présence d'un agent tampon, sur la 17a-hydroxy-21-acétoxy-4-bromo-pregnane-3,11,20- trione, au sein d'acide acétique cristallisable et à une température ne dépassant pas 50 C. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on utilise l'acétate de sodium comme agent tampon. 2. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on utilise l'acétate de potassium comme agent tampon. 3.Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on utilise le phosphate disodique comme agent tampon. 4. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on purifie la 3,20-disemicarbazone de l'acétate de cortisone par recristallisation en éthoxy- éthanol.
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