CH315123A

CH315123A - Procédé de préparation de nouvelles amino-alcoyl-10-phénothiazines

Info

Publication number: CH315123A
Authority: CH
Inventors: Metivier Jean; Horclois Raymond-Jacques; Suau Edouard
Original assignee: Rhone Poulenc Chemicals
Priority date: 1952-05-30
Filing date: 1953-05-21
Publication date: 1956-07-31

Description


  Procédé de préparation de nouvelles     'amino-alcoyl-10-phénothiazines       La présente invention a pour objet un pro  cédé de préparation de nouvelles     amino-alcoyl-          10-phénothiazines    dans lesquelles le substituant       amino-alcoyle    est de la forme     -C.HznNH,,     où n est égal à 2 ou 3.

   Ces amines peuvent être  substituées sur le noyau     phénothiazine,    par  exemple par un atome d'halogène ou un reste  alcoyle inférieur situé plus particulièrement en  position 1 ou 3 du noyau de la     phénothiazine     (numérotation     Beilstein)    et répondent alors à  la formule générale  
EMI0001.0009     
    où<I>X</I> est le substituant mentionné, et     -CnHzn     représente un radical hydrocarboné aliphatique  saturé à chaîne droite ou ramifiée, comportant  2 à 3 atomes de carbone.  



  Selon l'invention, . on prépare lesdites       amino-alcoyl-10-phénothiazines    en effectuant  la scission de la     phtalimido-alcoyl-10-phéno-          thiazine    correspondante.  



  Les     phtalimido-alcoyl-10-phénothiazines     employées comme matières premières peu  vent être préparées, par exemple, en faisant  réagir le     phtalimide    potassique sur une     halo-          génoalcoyl-10-phénothiazine    convenable, ou  un     halogénoalcoyl-phtalimide    sur une phéno-         thiazine    convenable. La transformation du dé  rivé     phtalimidé    obtenu en amine primaire peut  se faire, par exemple, au moyen d'hydrate       d'hydrazine.     



  Ces     amino-alcoyl-10-phénothiazines    consti  tuent des produits intermédiaires importants  pour la préparation de corps doués d'actions  pharmacodynamiques intéressantes.  



  Les exemples suivants montrent comment  le procédé selon l'invention peut être mis en  pratique.  



  Les points de fusion indiqués ont été<B>dé-'</B>  terminés au banc     Kofler.     



  <I>Exemple 1</I>  On part d'un dérivé     phtalimidé    obtenu de  la façon suivante  On chauffe 15 heures à     reflux    50 cm-' de       diméthyl-formamide    avec 18,5 g de     phtalimide     potassique et 26,1 g de     (chloro-2'-éthyl)-10-          phénothiazine,    préparée selon     Gilman    et Shir  ley, Am. Soc. 66, 890 (1944). On verse le  mélange refroidi dans 300 cm' d'eau. Après  filtration, lavage à l'eau et séchage à     110o,    on  obtient 37 g de     (phtalimido-2'-éthyl)-10-phé-          nothiazine    qui, recristallisée dans 15 parties  d'acétone, fond à 173-174.

    



  Ce dérivé     phtalimidé    est traité comme  suit  On chauffe une heure à reflux<B>100</B>     cm-3     d'alcool absolu avec<B>11,6</B> g de (phtalimido-2'-           éthyl)-10-phénothiazine    et 1,65 g d'hydrate       d'hydrazine    à     100        %,        selon        la        méthode        de        Ing     et     Manske,    Soc. 1926, 2348.  



  On ajoute ensuite 10     cm3    d'acide chlorhy  drique d=1,19 et on chauffe une heure à re  flux. On refroidit à 200, filtre le     phtalylhydra-          zide    et concentre la solution alcoolique sous  vide. On reprend le résidu d'évaporation par  100     cm-9    d'eau à l'ébullition, on passe au noir  et filtre.  



  Par refroidissement, on obtient 7,5 g de  chlorhydrate     d'(amino-2'-éthyl)-10-phénothia-          zinc,    qui fond à     270-2710.     



  Le     maléate    acide     d'(amino-2'-éthyl)-10-          phénothiazine    fond à<B>1810.</B>    <I>Exemple 2</I>  On part d'un dérivé     phtalimidé    obtenu  comme suit  On chauffe à reflux durant 4 heures  50     cm3    de     diméthylformamide    avec 11,3 g de       phtalimide    potassique et 19 g de     chloro-3-          (chloro-3'-propyl)-10-phénothiazine    préparée  par analogie avec la méthode décrite par     Gil-          man    et Shirley,

       loc.        cit.    On verse le mélange  5 réactionnel froid dans 400     cm8    d'eau distillée  et on agite une demi-heure. Le solide filtré est  .mis en solution dans 360     cm3    d'alcool éthyli  que chaud et traité au noir. On obtient par re  froidissement la     chloro-3-(phtalimido-3'-pro-          D        pyl)-10-phénothiazine    fondant à 1150.  



  La scission de ce dérivé     phtalimidé    est  faite à     l'hydrazine    comme dans l'exemple 1.  On obtient la     chloro-3-(amino-3'-propyl)-10-          phénothiazine,    dont on prépare le     maléate.    Le       maléate    acide de la     chloro-3-(amino-3'propyl)-          10-phénothiazine    fond à 191-192 C.

      <I>Exemple 3</I>  On part d'un dérivé     phtalimidé    obtenu en  opérant comme suit  On chauffe à reflux avec agitation 11,6 g  de     chloro-3-phénothiazine    avec 40     cm3    de  xylène anhydre et 2,1 g     d'amidure    de sodium  en poudre. On coule en 15 minutes une solu  tion dans 50     cm2    de xylène anhydre à     100,1     de 13,4 g de     bromopropylphtalimide    préparée    selon Gabriel et     Weiner,    B. 21,<B>2671</B> (1888).  On chauffe encore 5 heures à     reflux.    On filtre  le bromure de sodium et chasse le xylène sous  vide. On cristallise le produit dans l'alcool par  chaud et froid.

   Le     dérivé        phtalimidé    obtenu  est traité comme dans l'exemple 2.    <I>Exemple 4</I>  On utilise un dérivé     phtalimidé    obtenu  comme suit  On chauffe à     reflux    pendant 4 heures une  solution de 20 g de     (chloro-2'-propyl)-10-phé-          nothiazine    et 13,4 g de     phtalimide    potassique  dans 60     cm8    de     diméthylformamide.    Après re  froidissement, on verse dans l'eau, filtre et     re-          cristallise    dans l'alcool éthylique.

   On obtient  ainsi 6,3 g de     (phtalimido-2'-propyl)-10-phé-          nothiazine    (P. F. =     172-174o).     



  La scission de ce dérivé est effectuée de  la manière suivante  On chauffe à     reflux    pendant 4 heures une  solution de 6 g de     (phtalimido-2'-propyl)-10-          phénothiazine    et de 0,85 g d'hydrate     d'hydra-          zine    (à 95 %) dans 250     cm3    d'alcool éthyli  que. On refroidit, ajoute 4,5     cm3    d'acide  chlorhydrique (d = 1,19) et chauffe pendant  encore 1 h 30 à reflux. Après refroidissement,  on filtre et lave à l'alcool le précipité formé.  On rassemble les filtrats     alcooliques    et chasse  l'alcool au bain-marie.

   On     alcalinise    au moyen  de 15     cm3    de soude 10 N et extrait avec  500     cm3    d'éther. On sèche l'extrait éthéré sur  sulfate de soude et chasse l'éther au     bain-          marie.    On obtient ainsi 4 g     d'(amino-2'-pro-          pyl)-10-phénothiazine    que l'on purifie par pas  sage au chlorhydrate qui, après recristallisation  dans un mélange alcool     éthylique-cyclohexane,     fond à 244-245. La base     (amino-2'-propyl)-          10-phénothiazine    fond à     132-133o.     



  La     (chloro-2'-propyl)-10-phénothiazine    (P.  F. =     120-1220)    est elle-même obtenue par ac  tion du chlorure de     thionyle    sur     l'(hydroxy-2'-          propyl)-10-phénothiazine        (Eb.    0,35 =     190-          195 ),    préparée par hydrolyse chlorhydrique  de la     (tétrahydropyrannyloxy-2'-propyl)

  -10-          phénothiazine    obtenue par action de     tétra-          hydropyrannyloxy-2-chloro-1-propane    sur la           phénothiazine    dans le xylène en présence       d'amidure    de sodium.  



       E.Xemple   <I>5</I>  En opérant comme dans l'exemple 4, mais  en partant d'un dérivé     phtalimidé    obtenu à par  tir de     chloro-l-(chloro-3'-propyl)-10-phéno-          thiazine,    on obtient la     chloro-l-(amino-3'-pro-          pyl)-10-phénothiazine    dont le     maléate    fond à       169 .     



  La     chloro-l-(chloro-3'-propyl)-10-phéno-          thiazine    est préparée de la même manière que  la     (chloro-2'-propyl)-10-phénothiazine    précé  dente à partir de     chloro-1-phénothiazine     et du     tétrahydropyrannyloxy-3-chloro-1-          propane    par l'intermédiaire de la     chloro-1-          (hydroxy-3'-propyl)-10-phénothiazine        (Eb.     0,35 = 225-233).

Claims

REVENDICATION Procédé de préparation de nouvelles amino- alcoyl-10-phénothiazines dans lesquelles le substituant amino-alcoyle est de la forme -C.H2nNH2, <I>n</I> étant égal à 2 ou 3, caractérisé en ce qu'on effectue la scission de la phtali- mido-alcoyl-10-phénothiazine correspondante. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caracté risé en ce que la scission est effectuée au moyen d'hydrate d'hydrazine. 2.

Procédé selon la revendication, carac térisé en ce que l'on soumet à la scission un composé phtalimidé substitué sur le noyau phénothiazine par un atome d'halogène. 3. Procédé selon la revendication, carac térisé en ce que l'on soumet à la scission un composé phtalimidé substitué sur le noyau phénothiazine par un reste alcoyle inférieur.