JPH05221871A - 薬理学上活性で酸に安定なポリペプチドの製剤 - Google Patents

薬理学上活性で酸に安定なポリペプチドの製剤

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JPH05221871A JP3098686A JP9868691A JPH05221871A JP H05221871 A JPH05221871 A JP H05221871A JP 3098686 A JP3098686 A JP 3098686A JP 9868691 A JP9868691 A JP 9868691A JP H05221871 A JPH05221871 A JP H05221871A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 注射用懸濁液の形の薬理学上活性で酸に安定
なポリペプチドの製剤 【構成】 酸に安定なポリペプチド０．１〜５０重量％
及びグリコリド単位対ラクチド単位の割合が０〜３であ
り、ベンゼンに可溶で固有粘度（ベンゼンにとかした１
ｇ／１００ｍｌ溶液）０．５以下を有するか又はベンゼ
ンに不溶で固有粘度（クロロホルム又はジオキサンにと
かした１ｇ／１００ｍｌ溶液）０．０９〜４を有するポ
リラクチド５０〜９９．９重量％を含有し、成形体を微
細な粒度に砕いた固体調合物１〜５０重量％を、哺乳類
の注射に適当な液状担体５０〜９９重量％と一緒に含有
する注射用懸濁液の形の薬理学上活性で酸に安定なポリ
ペプチド製剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、薬理学上活性で酸に安
定なポリペプチドの製剤に関する。この製剤は、生理学
的水性環境に入れると延長した期間にわたってポリペプ
チドの連続的放出をもたらす。
【０００２】
【従来の技術】単一投与による延長した期間にわたる一
定の薬剤の連続的放出は、臨床上では実際に重要な利点
を有し、既に組成物は開発されて、経口投与後［参照：
例えばレミントンズ・ファーマソイティカル・サイエン
スズ（Ｒemington′ｓ Ｐharmaceutical Science
s）、マック（Ｍack）出版社版、米国、ペンシルバニ
ア、イートン在、第１５版、１９７５年、第１６１８〜
１６３１頁］，非経口投与後（同書、第１６３１〜１６
４３頁）及び局所的投与後（参照：例えば英国特許第１
３５１４０９号明細書）に多くの臨床上有用な薬剤の延
長された放出が得られた。非経口投与の適当な方法は皮
下注射又は固体、例えば薬剤を含有するペレット又はフ
ィルムの挿入であり、かかる多くの挿入することのでき
る調合物が記載されている。実際に多くの薬剤に対して
延長した薬剤の放出を得る適当な挿入することのできる
調合物は、薬剤を生減成し得るポリマーに装入するか又
は薬剤をかかるポリマーマトリックスに分散させて得る
ことができ、それ故薬剤はポリマーマトリックスの減成
が進行するにつれて放出されることは公知である。
【０００３】持続した放出の調合物に使用するために適
当な生減成するポリマーは公知であり、生理学的水性環
境に入れると加水分解によって徐々に減成するポリエス
テルを包含する。使用した特別のポリエステルはヒドロ
キシカルボン酸から誘導されたポリエステルであり、多
くの文献はα−ヒドロキシカルボン酸、殊にラセミ形及
び光学活性の乳酸及びグリコール酸から誘導されたポリ
マー及びそのコーポリマーに関する−例えば米国特許第
３７７３９１９号及び第３８８７６９９号明細書；ジャ
ッカニツ(Ｊackanicz)その他、コントラセプション(Ｃo
ntraception)、１９７３年、第８巻、第２２７〜２３４
頁；アンダーソン(Ａnderson）その他、同書、１９７６
年、第１１巻、第３７５〜３８４頁；ワイズ(Ｗise）そ
の他、ライフ・サイエンセズ（Ｌife Ｓciences）、１
９７６年、第１９巻、第８６７〜８７４頁；ウードラン
ド(Ｗoodland）その他、ジャーナル・オブ・メディカル
・ケミストリー(Ｊournal of Ｍedicinal Chemistr
y）１９７３年、第１６巻、第８９７〜９０１頁；ヨー
レス(Ｙolles）その他、ブレチン・オブ・ザ・パレンテ
ラル・ドラグ・アソシェーション（Ｂulletin of the
Ｐarenteral ＤrugＡssociation）、１９７６年、第
３０巻、第３０６〜３１２頁；ワイズ（Ｗise）その
他、ジャーナル・オブ・ファーマシー・アンド・ファマ
コロジー（Ｊournal of Ｐharmacy and Ｐharmacol
ogy）、１９７８年、第３０巻、第６８６〜６８９頁及
び１９７９年、第３１巻、第２０１〜２０４頁参照。
【０００４】本明細書中で、“ポリラクチド”という用
語は通常の意味で使用され、乳酸だけのポリマー、乳酸
とグリコール酸とのコーポリマー、かかるポリマー混合
物、かかるコーポリマー混合物及びかかるポリマーとコ
ーポリマーとの混合物を包含し、乳酸はラセミ形か又は
光学活性形である。更に、“酸に安定な”という用語
は、ポリペプチドが本発明の製剤内の条件下で予定の使
用期間の間中、即ち、ｐＨ２、哺乳類の体温で、つまり
４０℃まで、６ケ月まで著しく加水分解しないことを表
わす。
【０００５】英国特許第１３２５２０９号明細書（米国
特許第３７７３９１９号明細書に相応）及び米国特許第
３８８７６６９号明細書は、ポリペプチドの延長した又
は持続した放出に関する公知文献に過ぎない。後者はイ
ンシュリンが挙げられているのに過ぎないが、かかる調
合物の特定の例は記載されていない。ポリペプチドに関
する論及は明らかに全く空論であり、記載の種類の調合
物中へ配合し得る多くの種々の薬剤群の広いリストアッ
プであるのに過ぎない。実際に、ポリペプチドは別とし
て、この明細書に記載された他のすべての薬剤は比較的
疎水性でかつ比較的小さい分子量であり、この明細書に
は多くは比較的親水性で、比較的高分子量のポリペプチ
ドの十分に持続した放出の調合物を得ようとする場合に
そうぐうする難点は、何も開示されてはいない。
【０００６】薬剤の“持続した”又は“延長した”放出
は、連続的又は不連続であってもよいことは明らかであ
る。ところで、実際に公知方法、特に英国特許第１３２
５２０９号明細書を、酸に安定なポリペプチド調合物の
製造に使用する場合には、調合物からのポリペプチドの
放出は延ばした時間にわたって生じるのにもかかわら
ず、不連続であることが判明した。例えば前記明細書に
記載されているようなポリラクチドポリマーからのポリ
ペプチドの放出は、屡々ポリペプチドが放出されないか
又は二相である誘導期が先に立ち、一定のポリペプチド
が放出される初期、ポリペプチドが殆んど又は全く放出
されない第２期及びポリペプチドの残りの殆んどが放出
される第３期からなる。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、比較
的短い初誘導期は別として、ポリペプチドが連続的に放
出され、ポリペプチドが殆んど又全く放出されない期間
を有しない酸に安定なポリペプチド組成物を得ることで
ある。“連続的放出”という用語は、本明細書では単に
単相である放出に使用し、湾曲点を有するが、“高原”
相を有しない。
【０００８】
【課題を解決する手段】このようにして、本発明によっ
て、前述のようなポリラクチド及び酸に安定なポリペプ
チドからなり、生理学的水性環境に入れると、ポリペプ
チドをこの生理学的水性環境に、主としてポリペプチド
全部が放出されるまで連続的に放出する、マイクロカプ
セル以外の製剤が得られる。即ち、ポリペプチドがポリ
ラクチド中に、かつその表面部にも均一に分散されてい
る成形体、例えば棒状物、球状物、フィルム又はペレッ
トが得られる。更に、この成形体を微細に粉砕して注射
に適当な液体中に懸濁させて、注射用懸濁液を得ること
もできる。
【０００９】本発明は、構造及び分子量に関して限定さ
れないで酸に安定なポリペプチドに使用することができ
るが、多くは比較的親水性のポリペプチドに有用であ
り、次のものが本発明の製剤に使用することのできるポ
リペプチドである：オキシトシン、バソプレッシン、向
副腎皮質性ホルモン（ＡＣＴＨ）、表皮生長因子（ＥＧ
Ｆ）、プロラクチン、ルリベリン又はルティン性ホルモ
ン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）、インシュリン、ソマト
スタチン、グルカゴン、インターフェロン、ガストリ
ン、テトラガストリン、ベンタガストリン、ウロガスト
リン、セクレチン、カルシトニン、エンケファリン、エ
ンドルフィン、アンギオテンシン、レニン、ブラジキニ
ン、バシトラシン、ポリマイキシン、コリスチン、チロ
シジン、グラマイシジン及びこれらの合成同族体及び変
成体及び薬理学上活性フラグメント。
【００１０】しかしながら、酸性条件下で不安定なポリ
ペプチドは、ポリラクチドが加水分解によって減成し始
めると、ポリマーマトリックス中で生じた酸性環境で減
成し、このようにしてカルボン酸末端基が生じるので、
本発明による組成物に使用するのには不適当である。
【００１１】“生理学的水性環境”とは、温血動物の身
体、特に筋組織又は循環系である。しかしながら実験室
の研究ではかかる環境は、場合により温度３５〜４０℃
で生理学的ｐＨに緩衝された水性液体で模倣してもよ
い。
【００１２】本発明の連続的放出組成物は、ポリペプチ
ドでの治療が所望される動物の身体に、例えば筋肉内又
は皮内の注射によるか又は皮下の外科的挿入によって臨
床的又は獣医学的方法で装入してもよい。
【００１３】本発明の製剤は、ポリペプチドの連続的放
出を得るためには種々のパラメータの適当な選択又は調
節、例えばポリラクチドの組成、特にコーポリマー中の
乳酸対グリコール酸の割合を変える；ポリラクチドの分
子量重量平均分子量及び分子量の範囲又は多分散性［重
量平均分子量（Ｍｗ）対数平均分子量（Ｍｎ）の比、即
ちＭｗ／Ｍｎによって測定］を調整する；ポリペプチド
対ポリラクチドの割合を選択する；又は挿入用の固体製
剤の幾何学的形又は注射用の製剤の粒度を選択すること
によって行うことができることが判明した。更にかかる
組成物の放出特性は、或る程度ペプチド自体の性質によ
って調整される。特に高分子量（６０００以上）のポリ
ペプチドの本発明の組成物を調整する場合には、低分子
量（６０００以下）のポリペプチドの組成物を調整する
場合よりも選択の余地が小さい。更に、ポリラクチドと
ポリペプチドとからなる組成物からのポリペプチドの放
出は、別個に独立した２つのメカニズム、即ち第１に表
面からの浸出からなるポリラクチド／ポリペプチドマト
リックスからのポリペプチドの拡散による放出、及び低
分子量のポリペプチドに対してはポリペプチド自体の分
配による拡散；次いでポリラクチドが減成する際組成物
からのポリペプチド水溶液の水性チャンネルへの拡散に
よって進行する。
【００１４】一般にポリラクチドポリマー中のポリペプ
チド相容性は、ポリラクチドとの一定の特定の反応を有
する低分子量（６０００までの分子量）のポリペプチ
ド、例えば塩基性であり、それ故ポリラクチドの末端カ
ルボン酸基と反応する低分子量のポリペプチドの場合を
除いて限られている。ポリラクチド中のポリペプチドの
この限定された相容性のために、ポリペプチド／ポリラ
クチド製剤は、水性環境に入れる場合ポリマーマトリッ
クスへの拡散によってポリペプチドを余り放出しない。
これは一般にポリペプチドとポリラクチドとのすべての
組合せ物について言えるが、マトリックスの拡散は高分
子量のポリラクチド中の高分子量のポリペプチドに対し
ては最小である。ポリペプチドの放出で生じる一定のマ
トリックスの拡散は、最初組成物を水性環境に入れると
表面からか又は表面近くからの放出によって生じる場合
にさえも、これはすぐに止む、それというのもポリラク
チド中へのポリペプチドの拡散は、組成物の内部からそ
の表面へのポリペプチドの連続的運搬が生じるのには不
十分だからである。
【００１５】ポリペプチド／ポリラクチド組成物を水性
環境に入れる場合には、水はマトリックス中に拡散し、
ポリペプチドとポリラクチドとに分配され、ポリペプチ
ド水溶液を形成する。吸収された水がポリペプチドとポ
リラクチドとに分配される場合に得られるこのポリペプ
チド水溶液はポリラクチド、特に高分子量のポリラクチ
ドと両立せず、これに不溶であるので、組成物による水
の吸収によって、更に組成物内からポリペプチドのマト
リックス拡散の可能性は減少する。このようにして形成
したポリペプチド水溶液が分離すると、組成物はポリペ
プチドを放出することができない。しかしながら一定の
継続を有するポリペプチド水溶液は、組成物中のポリペ
プチドの濃度が増大しつかつ水の吸収が増大するにつれ
て増大し、ポリペプチド水溶液の継続が組成物の外面と
通じるのに十分な水準に達すると、ポリペプチドは製剤
から拡散によってポリラクチドマトリックスにではな
く、ポリペプチド水性チャンネルに放出し始める。表面
近くの一定のポリペプチド水溶液が拡がって組成物の外
面に達する場合にさえも、分離領域に存在するポリペプ
チド水溶液は放出されず、拡散の第二次親水路が得られ
る場合に放出されるのに過ぎない。高分子量のポリペプ
チドに対しては、この第二次親水拡散路は、ポリラクチ
ドが水の吸収増大の割合に対して十分な減成を受ける場
合に生じる。これが生じると、水性孔又はチャンネルが
ポリラクチドマトリックス中に生じ、これによって前述
の分離領域からの水溶液としてのポリペプチドの連続的
放出が可能になる。
【００１６】前述のように、公知方法の持続した放出組
成物、殊に英国特許第１３２５２０９号明細書に記載の
組成物をポリペプチドの放出に使用する場合には、ポリ
ペプチド放出の最初のマトリックスの拡散層及びポリラ
クチドの減成で生じるポリペプチドの第二次放出は、ポ
リペプチドの放出は連続的ではなく、二相でかつ不連続
的な結果に分かれ、ポリペプチドの第１の小さい放出、
ポリペプチドが放出されないデッド相及び残留ポリペプ
チド全部が放出される第２の放出相からなることが判明
した。ところで、組成物のパラメータを適当に選ぶこと
によって、放出のマトリックスの拡散相及び続く減成で
惹起する放出の相を丁度よい時期に重ねることができる
ことが判明した。
【００１７】それ故本発明のもう１つの特徴によって、
前述のようなポリラクチド及び酸に安定なポリペプチド
を含有し、生理学的水性環境に入れると、ポリペプチド
放出の２つの連続相を示し、第１の相はマトリックスの
拡散によって放出され、第２の相はポリラクチドが減成
する際に放出され、拡散相及び減成で惹起した相はちょ
うどよい時期に重なる製剤が得られる。
【００１８】２つの相は、最初の拡散相を延長するか又
は減成で惹起した相を早めるか又は両方によって重ねる
ことができる。
【００１９】最初のマトリックスの放出相は延長するの
が困難であるが、マトリックス中のポリペプチドの濃度
及び限定された範囲でポリペプチドの性質、殊にその親
水性に対して敏感である。
【００２０】減成で惹起した放出相は、ポリラクチド組
成物（グリコリドの多いポリマー分子、これはラクチド
の多い分子よりも迅速に減成する）、Ｍｗ（低分子量の
分子は、水性チャンネルがマトリックス中に生じるレベ
ルに迅速に減成する）及びポリペプチドの濃度（高濃度
のポリペプチドによって、迅速な水の吸収、従ってポリ
ペプチドの放出を促進する連続的水性チャンネルの迅速
な生成が可能になる）を適当に選ぶことによって、早め
に開始させることができる。
【００２１】しかしながら、減成で惹起した放出相を早
期に開始させる必要と同じく、更にこの相の間中にポリ
ペプチド放出の割合を調節し、この相の全期間は意図し
た臨床上又は獣医学上の目的に十分であるのを保証する
ことが必要である。減成で惹起した放出相の持続期を延
長する１つの方法は、グリコリドの多い分子よりも緩慢
に減成するラクチドの多い分子を有するポリラクチドを
使用することであるか、又は選択的に水性チャンネルが
形成するレベルに減成するのが長くかかる高分子量の分
子を有するポリラクチドを使用することができる。
【００２２】それ故、減成相が迅速に開始する場合に
は、グリコリドの多いポリマー分子及び／又は低分子量
の分子が好ましく、減成で惹起した放出相が十分な時間
続く場合には、ラクチドの多い分子及び／又は高分子量
の分子が好ましいので、有利なポリラクチドは、グリコ
リドの多い分子及びラクチドの多い分子に関して高度の
不均一性を有するか又は大きい多分散性のポリラクチド
である。
【００２３】選択的に、同じ特性は、ラクチド／グリコ
リド含量及び／又はＭｗの異なる２種又は数種の異なる
ポリラクチドを混合することにより得られる。更に、わ
ずかな割合の高Ｍｗのポリラクチドを低Ｍｗのポリラク
チドと混合することによって、本発明の組成物で所望の
物理的性質が得られ、加工が容易になる。
【００２４】更に、公知方法のポリラクチド及び新規ポ
リラクチドからのポリペプチドの放出は、水の吸収によ
って殆んど正確に平行であることが判明した。即ち、ポ
リペプチドの放出が不連続的にある場合には、水の吸収
も同じ方法で不連続であり、逆にポリペプチドの放出が
連続的の場合には、水の吸収も連続的であることが判明
した。更に、組成物のポリペプチドの放出特性を調節す
る前述のパラメータの変動は、組成物による水の吸収に
正確に平行な方法で影響することが判明した。このよう
にして、本発明の他の特徴によって、前記のようなポリ
ラクチド及び酸に安定なポリペプチドを含有し、生理学
的水性環境に入れると、ポリラクチドが減成し、ポリペ
プチド全部が生理学的水性環境中に放出されるまで前記
のように水を連続的に吸収する製剤が得られる。
【００２５】本発明の組成物のポリペプチドの放出及び
／又は水の吸収特性に関する前述の種々のパラメータの
影響を、次の実験によって説明する： （Ａ） ポリラクチド成分の分子量 （Ａ．１） 低分子量のポリペプチド （Ａ．１．１） 等モル比のＤ，Ｌ−ラクチド単位及び
グリコリドからなるポリラクチド中に、胃のペプチドフ
ラグメントテトラガストリン塩酸塩、Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−
Ａｓｐ−Ｐｈｅ−ＮＨ2・ＨＣｌ（分子量＝６３３）２
２Ｗ／Ｗ％を含有する製剤を、厚さ０．２ｍｍのフィル
ム形で製造した。このフィルムをそれぞれ３７℃の水
（これは毎日変えた）に入れ、２７７ｎｍでの紫外線の
吸収を測定して、その日に製剤で放出されたテトラガス
トリンを分析した。
【００２６】公知方法のＭｗ約２４００００のポリラク
チド（固有粘度＝１．３６）で、テトラガストリンの初
期放出、次いで殆んど放出されない“デッド期”約５〜
２１日間、続いて主要放出２４日間以上が得られた。
【００２７】Ｍｗ約１５０００の新規ポリラクチド（固
有粘度＝０．２５）で、放出のパターンは同じである
が、デット期は４又は５日間〜８又は９日間続いたのに
過ぎなかった。
【００２８】低Ｍｗの新規ポリラクチド（クロロホルム
にとかした１ｇ／１００ｍｌ溶液の固有粘度＝０．１
１）で、デット期は存在せず、テトラガストリンは時間
０（Ｔｏ）から連続的に放出された。
【００２９】（Ａ．１．２） 同じ製剤を、テトラガス
トリンの代わりに、合成ルリベリン同族体
【００３０】
【化１】
【００３１】１０重量％を用いて製造した。
【００３２】公知方法のＭｗ〜２４００００ポリラクチ
ド（固有粘度＝１．３６）で、ポリペプチドの放出は二
相であり、デット期約１５日を有していた。
【００３３】Ｍｗ〜１５０００の新規ポリラクチド（固
有粘度＝０．２５）で、短い誘導期が存在し、次いで連
続的放出が得られた。
【００３４】低Ｍｗの新規ポリラクチド（クロロホルム
にとかした１ｇ／１００ｍｌ溶液の固有粘度＝０．１
１）で、Ｔｏからの連続的放出が得られた。
【００３５】（Ａ．２） 中位の分子量のポリペプチド 等モル比のＤ，Ｌ−乳酸単位及びグリコール酸単位から
なり異なるＭｗのポリラクチド中に、ねずみの表皮生長
因子（ＥＧＦ）（分子量＝６０４１）０．１重量％を含
有する製剤を製造し、ｐＨ７の緩衝液に入れた。ＥＧＦ
の放出を、ラジオイムノアッセイによって監視した。
【００３６】公知方法のＭｗ〜２０００００のポリラク
チド（固有粘度＝１．０８）で、初期の放出は得られ
ず、Ｔｏ後は１３〜２０日までポリペプチドの放出は得
られず、その後放出は連続的であった。
【００３７】Ｍｗ〜８００００の新規ポリラクチド（固
有粘度＝０．５８）で、初期の放出は得られず、Ｔｏ後
６〜１０日まで放出は生ぜず、その後放出は連続的であ
った。
【００３８】低Ｍｗの新規ポリラクチド（クロロホルム
にとかした１ｇ／１００ｍｌ溶液の固有粘度＝０．１
１）で、Ｔｏから連続的に放出した。
【００３９】（Ａ．３） 高分子量のポリペプチド 等モル比のＤ，Ｌ−乳酸単位及びグリコール酸単位から
なり低Ｍｗの新規ポリラクチド（クロロホルムにとかし
た１ｇ／１００ｍｌ溶液の固有粘度＝０．１１）中に、
牛のプロラクチン（分子量〜２２０００）２０Ｗ／Ｗ％
を含有する製剤を製造した。前記実験Ａ．１．１、Ａ．
１．２及びＡ．２から予期されるように、この製剤もね
ずみの生体内で試験すると、ポリペプチドをＴｏから連
続的に放出し、循環する牛のプロラクチンをラジオイム
ノアッセイによって分析した。
【００４０】このように、実験Ａ．１〜Ａ．３は、この
組成物の製造で使用したポリラクチドの分子量、Ｍｗ又
は粘度の減少が、低い又は中位の分子量のポリペプチド
に対してポリペプチド放出の二相性を減少させるか、又
は中位又は大きい分子量のポリペプチドの放出では初期
の遅延を減少させ、ポリペプチドのＴｏからの連続的放
出をもたらすことを示している。
【００４１】（Ｂ） ポリラクチド中のラクチド／グリ
コリドの割合 製剤を、Ｍｗ〜３０００００であるが、種々のラクチド
／グリコリドの割合のポリラクチド中にルリベリン同族
体ＩＣＩ．１１８６３０ １００μｇ（３Ｗ／Ｗ％）を
含有する挿入物の形で製造した。これらのすべての製剤
は、成熟した雌ねずみの生体内で試験すると、通常の発
情挙動を示し、ポリペプチドの二相の放出が得られ、処
理後に約６日間の放出、次いでポリペプチドが放出され
ないデッド期を有していた。このデッド期の長さは、次
のように、減少するラクチド／グリコリドの割合（Ｌ／
Ｇ）と共に減少する：Ｌ／Ｇ デッド期（日） １００／０ 放出しない ７５／２５ ５１ ６７／３３ ３４ ５０／５０ １５ このように、この実験は、ポリペプチドの二相の放出を
示す組成物が、使用したポリラクチド中のグリコリド対
ラクチドの割合をグリコリド約５０％まで増大すること
によって、連続的放出の点で改良することができること
を示している。
【００４２】（Ｃ） ポリペプチド対ポリラクチドの割
合 挿入物の形の組成物を、公知方法のＭｗ〜２０００００
の５０／５０のラクチド／グリコリドのポリラクチドで
異なる濃度の合成ルリベリン同族体のＩＣＩ．１１８６
３０を用いて製造し、前述のようにしてねずみの生体内
で試験した。５〜１０Ｗ／Ｗ％の配合では、ポリペプチ
ドの放出は二相であったが、１５〜２０Ｗ／Ｗ％の配合
では二相性は消滅した。
【００４３】このように、この実験によって、ポリペプ
チドを低いレベルで配合するのに過ぎない場合、ポリペ
プチドの二相の放出を生ぜしめる高分子量のポリラクチ
ドは、ポリペプチドの割合を十分に大きくすると、十分
な連続的放出の製剤を得るために使用することができる
ことが証明される。
【００４４】（Ｄ） 分子量の分布 広い分子量分布のポリマー配合物（多分散性）の溶液
が、低Ｍｗの５０／５０のＤ，Ｌ−ラクチド／グリコリ
ドのポリラクチド（クロロホルムにとかした１ｇ／１０
０ｍｌ溶液の換算比粘度＝０．１１５）３重量部及びＭ
ｗ＝２０００００の５０／５０のＬ，Ｄ−ラクチド／グ
リコリドのポリラクチド（固有粘度＝１．０８）１重量
部の溶液を混合して得られた。テトラガストリン１重量
部を添加し、混合物を注出すると、テトラガストリン２
０重量％を含有するポリラクチド／テトラガストリン組
成物が得られ、次いでこれを成形すると、厚さ０．０２
ｃｍのプレートが得られた。プレートを３７℃の水に入
れると、テトラガストリンの放出はＴｏから連続的であ
り、少なくとも４４日間続くことが判明した。
【００４５】広い分子量分布のポリラクチドが、予め成
形した異なる分子量のポリマーを混合するか、又は重合
法を公知方法で適当に調節して得られ、かかるポリラク
チドによって重要な利点が得られる。例えば低分子量の
ポリラクチドによって主として一定のポリペプチドの即
時の放出が可能になるが、高分子量のポリラクチドは放
出期を延長し、ポリペプチドの全体の放出割合を遅延す
る。更に、低Ｍｗ及び高Ｍｗのフラクションの混合物
は、ポリラクチドの水の吸水特性を平行な方法で変え
る。
【００４６】（Ｅ） 挿入物の厚さ （Ｅ．１） 等モル比のＤ，Ｌ−乳酸単位及びグリコー
ル酸単位からなりＭｗ〜１５０００のポリラクチドに、
テトラガストリン１０重量％をとかした溶液を、厚さ
０．０２ｃｍ、０．０６ｃｍ及び０．１２ｃｍのフィル
ムに注出成形した。３つのすべてのフィルムはＴｏから
テトラガストリンの連続的放出を示し、３つのフィルム
は２８日間でそれぞれそのテトラガストリン含量の８５
％、５５％及び６６％を放出した。
【００４７】（Ｅ．２） 等モル比のＤ，Ｌ−乳酸単位
及びグリコール酸単位からなりＭｗ〜２０００００、固
有粘度＝１．０８及び厚さ０．０２ｃｍ、０．０６ｃ
ｍ、０．１２ｃｍのポリラクチドプレートによるｐＨ
７．４の緩衝液からのトリチエイド（tritiated）水の
吸収を、緩衝液からかかるプレートを取出して測定し、
続いて浸漬時間を変えた後に、三重水素含量をシンチレ
ーションカウンターによって測定した。
【００４８】これらの実験は、挿入物の厚さは水の吸収
を調節するために使用することができ、このようにして
本発明の組成物からのポリペプチドの放出割合は、薄い
挿入物よりも厚い挿入物はポリペプチドを緩慢に放出す
ることを示す。
【００４９】前述のように、本発明の組成物は皮下注射
又は挿入用の固体組成物としてか又は筋肉内又は皮下の
注射用の液状製剤に調製することができる。
【００５０】皮下注射又は挿入用の適当な固体組成物
は、例えば棒状物、球状物、フィルム又はペレットであ
り、皮下注射針又は套管針によって注射することのでき
るシリンダー状棒状物が好ましい。
【００５１】かかる組成物は、製薬分野で公知の常用の
技術によって製造することができる。
【００５２】本発明の種々の分子量のポリペプチドの好
ましい固体組成物は第１表に示されており、特に重要な
特別のポリペプチドの好ましい組成物は第２表に記載さ
れている。このように、第１表及び第２表の各々の記載
は、更に本発明の特徴をなす 。 第 １ 表 番 ポリペプチド ポリラクチド グリコリド ポリペプチ ポリペプチド 号 の分子量 の固有粘度 ／ラクチド の％ の好ましい％ １ ＜2000 ＞0.5 0.5−3 5−50 ２ ＜2000 0.2−0.5 0.2−3 5−50 10−30 ３ ＜2000 ＜0.2 0−3 0.1−50 ４ 1500−10000 0.4−0.8 0.5−3 10−50 20−50 ５ 1500−10000 0.15−0.4 0.2−3 5−30 10−30 ６ 1500−10000 ＜0.15 0−3 0.1−20 1−20 ７ 8000−30000 0.15−0.4 0−3 0.1−50 ８ 8000−30000 0.1−0.15 0.7−3 10−50 ９ 8000−30000 ＜0.1 0−3 0.1−50 第 ２ 表 ポリペプチド ポリラクチド グリコリド ポリペプチド 番号 の固有粘度 ／ラクチド の％ 10 テトラガストリン >0.5 1−3 5−50 １１ テトラガストリン 0.2−0.5 0.5−3 5−50 １２ テトラガストリン ＜0.2 0−3 0.1−50 １３ ICI.１１８６３０ ＞0.5 0.8−3 5−50 １４ ICI.１１８６３０ 0.2−0.5 0.2−3 5−50 １５ ICI.１１８６３０ ＜0.2 0−3 0.1−50 １６ ＥＧＦ 0.4−0.8 0.5−3 10−50 １７ ＥＧＦ 0.15−0.4 0−3 0.1−50 １８ プロラクチン ＜0.15 0−3 0.1−50 前述のように、本発明の組成物は、注射用の懸濁液とし
て調合することもできる。かかる懸濁液は製薬分野で公
知の一般的技術、例えばポリラクチド／ポリペプチド混
合物を適当なメッシュの篩、例えば１２０メッシュを備
えた超遠心分離ミル中でミリングし、ミリングして篩っ
た粒子を注射用溶剤、例えばプロピレングリコール、場
合により常用の粒度増大剤又は懸濁剤を有する水、油又
は注射用の適当な液状賦形剤に懸濁させて製造すること
ができる。
【００５３】本発明の懸濁液組成物からのＩＣＩ．１１
８６３０の連続的放出は、１２０メッシュにミリングし
等モル比のＤ，Ｌ−乳酸単位及びグリコール酸単位及び
Ｍｗ〜２４００００を有するポリラクチド（固有粘度＝
１．３６）に、ＩＣＩ．１１８６３０ ３重量％を含有
する粒子のプロピレングリコール懸濁液か、又はＩＣ
Ｉ．１１８６３０ １００μｇ、２００μｇ又は３００
μｇの食塩溶液を皮下に投与した通常の成熟した雌ねず
みの発情挙動を比較して証明した。食塩溶液を用いる
と、直ちに短期の発情間期が存在したが、投与３日後に
通常の周期を回復した。比較すると、本発明の懸濁液組
成物を用いると、動物は実際に約４０日間の発情間期を
示した。同じ結果が、固有粘度＞０．５を有する同じポ
リラクチドにＩＣＩ．１１８６３０ １重量％を有する
混合物を基質とする注射用の調合物で得られた。
【００５４】このようにして、本発明のもう１つの特徴
によって、酸に安定なポリペプチド０．１〜５０重量％
及びグリコリド単位対ラクチド対の割合が０〜３であ
り、ベンゼンに可溶で固有粘度（ベンゼンにとかした１
ｇ／１００ｍｌ溶液）０．５以下を有するか、又はベン
ゼンに不溶で固有粘度（クロロホルム又はジオキサンに
とかした１ｇ／１００ｍｌ溶液）０．０９〜４を有する
ポリラクチド５０〜９９．９重量％を含有し、微細な粒
度に砕いた固体調合物１〜５０重量％を、哺乳類の注射
に適当な液状担体５０〜９９重量％と一緒に含有する懸
濁液調合物が得られる。
【００５５】注射用懸濁液中の砕いた粒度のポリペプチ
ド／ポリラクチドによって、挿入に不適当な一定の固体
調合物は、砕いて細かい粒度にし、注射用の懸濁液とし
て調合すると有用である。例えば前述の２つの特別の懸
濁液調合物は、第１表及び第２表に示されるように、挿
入する調合物に受容されるよりもわずかなＩＣＩ．１１
８６３０を含有する。
【００５６】前述のように、特に６００００までの範囲
内の低位〜中位のＭｗ及び大きい多分散性（Ｍｗ／Ｍ
ｎ）のポリラクチドを製造するのが望ましいことは明ら
かであり、これは特に本発明の組成物で重要である。一
般にポリラクチド、特に乳酸単位及びグリコール酸単位
を有するコーポリマーに関する公知方法には、かかる低
分子量のコーポリマーの製造及びかかるコーポリマーで
大きい多分散性を得る方法は記載されていない。ポリラ
クチドの公知方法の記載では、ポリラクチドは無水条件
下では連鎖停止剤を添加しないその製造ために、一般に
約３００００〜６００００以上（固有粘度０．５以上）
のＭｗ及び低い多分散性である。乳酸及びグリコール酸
の環状二量体の重合条件下における異なる反応性の故
に、ポリマーに関して不均一性の大きいコーポリマー
が、２つの環状二量体混合物を連鎖停止剤の存在で開環
重合させて得ることができ、固有粘度０．５以下を有す
るポリラクチドが得られる。グリコール酸の環状二量体
は重合条件下で反応性であり、このようにして重合で形
成する最初のコーポリマー分子はグリコール酸が多い。
従って形成した後のコーポリマー分子は必然的に乳酸が
多く、所望の大きい不均一性の乳酸とグリコール酸との
コーポリマーが得られる。
【００５７】更に、所望の低Ｍｗの範囲内のコーポリマ
ーを得るためには、常用のポリマー技術によって混合環
状二量体の開環共重合を水、乳酸含有水又は他の一定の
公知連鎖増大調整剤の存在で行うことによって重合を調
節する。
【００５８】適当な重合触媒は酸化亜鉛、炭酸亜鉛、塩
基性炭酸亜鉛、ジエチル亜鉛、有機錫化合物、例えばオ
クタン酸第１錫、トリブチルアルミニウム、チタン、マ
グネシウム又はバリウム化合物又はリサージであり、こ
れらのうちオクタン酸第１錫が好ましい。
【００５９】混合環状二量体の共重合は、他の点で時間
及び温度に関してはポリマー分野で公知の常法で行う。
【００６０】低分子量のポリラクチドは、環状二量体よ
りもむしろそれ自体ヒドロキシ酸を共重合させても得ら
れる。この方法では不均一性の小さいポリマーが得られ
るが、ポリペプチドの連続的放出に適当なマトリックス
は、この方法で得られた異なる組成のかかるポリラクチ
ドを混合するか、又はこの方法で得られたポリラクチド
を、環状二量体の開環重合によって得られた１種以上の
ポリラクチドと混合して得ることができる。
【００６１】前述の乳酸／グリコール酸コーポリマーの
或ものは新規である。
【００６２】従って、更に本発明の特徴によれば、乳酸
単位２５〜１００モル％及びグリコール酸単位０〜７５
モル％を含有し、ベンゼンに可溶でかつ固有粘度（ベン
ゼンにとかした１ｇ／１００ｍｌ溶液）０．５以下を有
するか又はベンゼンに不溶でかつ固有粘度（クロロホル
ム又はジオキサンにとかした１ｇ／１００ｍｌ溶液）
０．０９〜４を有する不均一なポリラクチドが得られ
る。“不均一なポリラクチド”とは、前述のようにグリ
コリドの多い及びラクチドの多い分子に関して高度の不
均一性又は大きい多分散性を有するポリラクチドか又は
前述のようにラクチド／グリコリド含量及び／又はＭｗ
の異なる種々のポリラクチド２種以上の混合物である。
【００６３】この意味で個々のコーポリマーが不均一で
あるかどうかは、例えばジューテロ化ジメチルスルホキ
シド中でコーポリマーの２５ＭＨｚ13Ｃ核磁気共鳴スペ
クトルの測定から容易に測定することができる。公知方
法の乳酸及びグリコール酸モノマーの共重合で得られる
均一なコーポリマーでは、グリコール酸単位のカルボニ
ルカーボンの共鳴（δ＝１６６．０〜１６６．２）は、
この炭素原子が存在する殆んど等しい４つの異なる分
子、即ち、
【００６４】
【化２】
【００６５】の結果として２つの二重線として表われ
る。これに反して、本発明で使用する不均一なコーポリ
マーでは、
【００６６】
【化３】
【００６７】は生じないので、均一なコーポリマーのス
ペクトル中の二重線の１つは一重線として表われる。実
際に不均一なコーポリマーのスペクトル中では、このグ
リコール酸単位のカルボニルカーボンは屡々２つの一重
線として表われる。従って、前述のように定義した“不
均一なコーポリマー”は、13Ｃｎ．ｍ．ｒ．のグリコー
ル酸のカルボニルカーボンが１対の二重線とは異なった
ものとして表われるコーポリマーである。
【００６８】乳酸／グリコール酸コーポリマーの不均一
性は又は均一性は、それらの減成試験で証明することも
できる。即ち、コーポリマーをｐＨ７．４の緩衝液に３
７℃で入れ、周期的に取出し、乾燥し、サンプルを取
り、サンプル中の乳酸対グリコール酸の割合をＮＭＲに
よって測定し、不均一なコーポリマーに対しては、Ｌ／
Ｇの割合はグリコール酸が加水分解するのに従って増大
する。これに対して、均一なコーポリマーに対しては、
Ｌ／Ｇの割合は減成が進行するのに従って一定である。
【００６９】コーポリマーの乳酸は、好ましくはラセミ
（Ｄ，Ｌ）形か又は光学活性Ｌ形である。
【００７０】更に本発明の特徴によって、前述のような
乳酸及びグリコール酸の新規コーポリマーの製造法が得
られ、これは乳酸及びグリコール酸の環状二量体混合物
を、場合により連鎖増大調節剤の存在で開環共重合させ
ることからなる。
【００７１】適当な連鎖増大調節剤は、例えば水、乳
酸、グリコール酸又は他のヒドロキシ酸、アルコール又
はカルボン酸である。
【００７２】
【実施例】次に調製品及び実施例につき本発明を説明す
る。
【００７３】調製品１ 酸化亜鉛（１６ｇ）を、Ｄ，Ｌ−乳酸（８００ｇ）に撹
拌器、温度計及び水のコンデンサーに結合した蒸留頭を
備えた２ｌの三頚円形フラスコ中で添加した。混合物を
撹拌し、約１３５℃に加熱し、この温度で水が留出し始
めた。加熱を８時間続け、この時間の間に温度は約１９
０℃に上がった。水の蒸留が止むと、圧力が減じ、蒸留
を固体がコンデンサー中に集まり始めるまで続けた。こ
の段階で水のコンデンサーを空気のコンデンサーに代
え、残渣を冷却し、次いで高真空（２〜８ｍｍＨｇ）下
に蒸留させ、１３０〜１６０℃の間に留出するフラクシ
ョン（約３００ｇ）を集めると、これはＤ，Ｌ−ラクチ
ド（３，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２，５−
ジオン）、Ｄ，Ｌ−乳酸の環状二量体であった。
【００７４】この粗製Ｄ，Ｌ−ラクチドを酢酸エチル
（約６００ｍｌ）から３回結晶させ、再結晶生成物を最
後に減圧（２ｍｍＨｇ）下に４５℃で２４〜４８時間乾
燥させ、この後に融点１２４〜１２５℃を有していた。
【００７５】調製品２ グリコリド（１，４−ジオキサン−２，５−ジオン）、
グリコール酸の環状二量体を、“プリパレーティブ、メ
ソーズ・イン・ポリマー・ケミストリー（Ｐreparative
Ｍethods in Ｐolymer Ｃhemistry）”［Ｗ．Ｒ．
Ｓorenson及びＴ．Ｗ．Ｃampbell著、第２版、第３６３
頁、１９６８年、Ｉnterscience社刊］に記載の方法で
製造した。粗製グリコリドを乾燥した酢酸エチルから３
回結晶させることによって精製し、次いで減圧（２〜８
ｍｍＨｇ）下に４５℃で２４〜４８時間乾燥させた。融
点８２〜８４℃。
【００７６】例１〜例１３ Ｄ，Ｌ−ラクチド及びグリコリドのポリマーを、次のよ
うにして製造した：純粋の乾燥Ｄ，Ｌ−ラクチド（調製
品１）、純粋の乾燥グリコリド（調製品２）（全体で４
２ｇ）、市場で得られる水約１２重量％を含有するＤ，
Ｌ−乳酸及びオクタン酸第１錫をヘキサンにとかした８
重量％の溶液１ｍｌを、予め乾燥したガラス管に装入し
た。ヘキサンを減圧下に蒸発させ、管を一定に撹拌しな
がら１６０℃で６時間加熱した。管を粉末状固体二酸化
炭素中で冷却し、ポリラクチドを取出し、小片に粉砕
し、クロロホルム（４００ｍｌ）にとかした。クロロホ
ルム溶液を濾過し、濾液をメタノール（２ｌ）中に注い
でポリラクチドを沈澱させ、これを濾取し、真空下に４
０℃で２４時間、次いで８０℃で２４時間乾燥させた。
こうして得られたポリラクチド全部をクロロホルム及び
ジオキサンにとかし、次表のポリラクチド１〜９はベン
ゼンに可溶性であったが、ポリラクチド１０〜１３はベ
ンゼンに不溶であった。
【００７７】この方法で次のポリラクチドを、製造し
た：
【００７８】
【表１】
【００７９】選択的にラクチド、グリコリド及び乳酸
（存在する場合）を１６０℃で加熱し、次いでオクタン
酸第１錫０．０８ｇを添加して重合を開始してもよい。
【００８０】例１４ 等モル比のグリコール酸単位及びＤ，Ｌ−乳酸単位から
なり固有粘度１．３６を有するポリラクチド（５０ｍ
ｇ）をジオキサン（１ｍｌ）にとかし、
【００８１】
【化４】
【００８２】（酢酸塩１ｍｌ当り２３３ｍｇ、塩基１ｍ
ｌ当り２００ｍｇと当量）を蒸留水にとかした溶液５０
μｌを添加した。得られたこん濁溶液をフィルムとして
注出し、溶剤を暗所で窒素気流中で蒸発させ、フィルム
を減圧（０．０２ｍｍＨｇ）下に４０℃で４８時間乾燥
した。ポリラクチド中にＩＣＩ．１１８６３０を〜１７
重量％含有する混合物を、１１０℃で１０秒間の３回の
連続的圧縮成形によって均一にし、最後にそれぞれ重量
０．５ｍｇでＩＣＩ．１１８６３０ ３０９±７、μｇ
（〜１７重量％）を含有する厚さ０．０３８ｃｍの挿入
物に圧縮成形した。
【００８３】かかる挿入物からのＩＣＩ．１１８６３０
の連続的放出を、通常の発情挙動を示す雌ねずみに挿入
することによって証明した。挿入後、ねずみは発情間期
（角質化の膣内容塗布標本の欠乏によって検出）に入
り、これは３１〜４０日間続き、このようにして、ＩＣ
Ｉ．１１８６３０はこの期間の間連続的に放出されるこ
とが示された。
【００８４】前記方法をＩＣＩ．１１８６３０酢酸塩溶
液（水１ｍｌ当り純粋のペプチド１５０ｍｇ）５０μｌ
を用いてくり返し、同じようにして、重さ２ｍｇでＩＣ
Ｉ．１１８６３０ ３０６±６μｇ（１３重量％）を含
有する厚さ０．００３８ｃｍの挿入物を製造した。前述
のねずみの発情試験で、この挿入物はねずみの発情期間
で立証されるようにＩＣＩ．１１８６３０を連続的に３
０〜３８日間にわたって放出した。
【００８５】人体の治療にはＩＣＩ．１１８６３０ １
〜１００ｍｇ（５〜５０重量％）を含有し、重量２ｍｇ
〜１ｇで套管針で挿入するのに適当なシリンダー状の棒
の挿入物を、前記方法で製造した。
【００８６】例１５ ＩＣＩ．１１８６３０ １０重量％を含有し、重量約３
ｍｇ及び厚さ０．０８ｃｍの挿入物を製造するために、
例１の方法をくり返したが、等モル比のＤ，Ｌ−乳酸単
位及びグリコール酸単位からなり、固有粘度１．３６の
代わりに０．３３及び０．２５を有するポリラクチドを
使用した。
【００８７】この挿入物を、挿入前に規則的な発情挙動
を示す雌ねずみ（グループ当り５匹）に装入した。固有
粘度０．３３のポリラクチドから製造した挿入物は、誘
導期５日間、続いて発情間期約２６日間を示した；固有
粘度０．２５のポリラクチドから製造した挿入物は、誘
導期３〜４日間、つついて発情間期約２５日間を示し
た。
【００８８】同じであるが、ＩＣＩ．１１８６３０ ２
０重量％を含有する挿入物を同じ方法で製造し、これは
前述のねずみの試験で同じ発情間期を示したが、誘導期
を示さなかった。
【００８９】人体の治療には、ＩＣＩ．１１８６３０
１〜１００ｍｇ（５〜５０重量％）を含有し、重量２ｍ
ｇ〜１ｇで套管針で挿入するのに適当なシリンダー状の
棒の形の挿入物を、同じ方法で製造した。
【００９０】例１６ ＩＣＩ．１１８６３０と、ＩＣＩ．１１８６３０ ３重
量％及び１重量％を含有するポリラクチドとの混合物を
製造するために、等モル比のＤ，Ｌ−乳酸単位及びグリ
コール酸単位からなり、固有粘度１．３６を有するポリ
ラクチドを用いて例１の方法をくり返した。混合物を、
１２０メッシュの篩を備えた超遠心分離機で室温で粉砕
し、粉砕粒子を注射用のプロピレングリコールに１００
ｍｇ／１ｍｌの濃度で懸濁させた。
【００９１】規則的な発情挙動を示す雌ねずみに、前述
の３重量％のプロピレングリコール懸濁液０．１ｍｌま
たは１重量％のプロピレングリコール懸濁液０．３ｍｌ
を皮下に注射した。両群を、毎日角質化の膣内容塗布標
本、投与後２０〜２４日間まで時折り示した角質化塗布
標本、続いて投与後３８〜４２日間までの明らかな発情
間期を検査して監視し、このようにしてこの期間にわた
るＩＣＩ．１１８６３０の連続的放出が証明された。
【００９２】例１７ テトラガストリン塩酸塩（Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐ
ｈｅ−ＮＨ2・ＨＣｌ）２００ｍｇを、ジオキサン９ｍ
ｌと水（１ｍｌ）との混合物にとかし、溶液にポリラク
チド（１．８ｇ）を添加した。混合物をフィルムとして
注出し、溶剤を窒素気流中で蒸発させた。得られたフィ
ルムを減圧（０．０２ｍｍＨｇ）下に４０℃で４８時間
乾燥し、８０℃で１０秒間の３回の圧縮成形によって均
一にし、成形してそれぞれ重さ８０ｍｇの厚さ０．０２
ｃｍ、０．０６ｃｍ又は０．１２ｃｍのフィルムが得ら
れた。
【００９３】テトラガストリンの放出を、フィルムを蒸
留水に入れ、蒸留水のサンプルを毎日取出し、蒸留する
蒸留水をすべて新しい水に代え、サンプルを毎日２７７
ｎｍでの紫外線吸収を測定することによって測定した。
【００９４】３つのすべての厚さのフィルムからのテト
ラガストリンの連続的放出を示す、次の結果が得られ
た： 放出したテトラガストリンの累積（％） 時間 ０．０２ｃｍの ０．０６ｃｍの ０．１２ｃｍの （日） フィルム フィルム フィルム １ ９．６ ５．６ ４．０ ４ １４．９ １０．５ ９．０ ７ ２０．３ １３．９ １１．７ ９ ２５．３ １７．７ １４．８ １１ ３３．１ ２２．６ １９．４ １４ ４８．６ ３３．２ ２８．１ １７ ６１．９ ４５．９ ４０．５ ２１ ７４．７ ５９．８ ５３．２ ２４ ８１．８ ６８．１ ６０．２ ２８ ８５．２ ７４．９ ６６．４ ３１ ８６．９ ７７．７ ７０．９ ３６ ８８．５ ８２．５ ７７．５ ３９ ８９．２ ８５．１ ８２．６ 例１８ テトラガストリン塩酸塩（４０ｍｇ）を、含水ジオキサ
ン（１：９の容量）にとかし、次のもの： （ａ） 等モル比のＤ，Ｌ−乳酸単位及びグリコール酸
単位からなり換算比粘度０．１１５（クロロホルムにと
かした１ｇ／１００ｍｌ溶液として）を有するポリラク
チド（１２０ｍｇ）及び（ｂ） 等モル比のＤ，Ｌ−乳
酸単位及びグリコール酸単位からなり固有粘度１． ０
８を有するポリラクチド（４０ｍｇ） をジオキサン（２ｍｌ）にとかした溶液に添加した。混
合溶液を例１のようにしてフィルムとして注出し、重さ
約５０ｍｇ及び厚さ０．０２ｃｍの挿入物として成形し
た。
【００９５】これらの挿入物からのテトラガストリンの
放出を、例１７の方法で測定し、連続的放出を示す次の
結果が得られた： 例１９ 等モル比のＤ，Ｌ−乳酸単位及びグリコール酸単位から
なり固有粘度０．１１（クロロホルムにとかした１ｇ／
１００ｍｌ溶液）を有するポリラクチド（５０ｍｇ）を
ジオキサン（１ｍｌ）にとかし、ねずみの表皮成長因子
（ＥＧＦ、０．０５ｍｇ）を水（０．０５ｍｌ）にとか
した溶液を添加した。混合物をポリテトラフルオルエチ
レンクロス上にフィルムとして注出し、溶剤を暗所で窒
素気流中で除去した。フィルムを減圧（０．８ｍｍＨ
ｇ）下に６０℃で４８時間乾燥した。フィルムを１２０
℃で１０秒間圧縮成形すると、厚さ０．０２ｃｍ及び重
さ１０ｍｇの挿入物が得られた。
【００９６】挿入物を、アジ化ナトリウム０．０２重量
％を有するマツキルベイン（Ｍcllvain′s）の緩衝液
（ｐＨ７．４）［ガイギー（Ｇeigy）社の文献、サイエ
ンティフィック・テーブルズ（Ｓcientific Ｔable
s）、ジエン（Ｋ．Ｄiem）及びロイトナー（Ｃ．Ｌeutn
er）編集、スイス国バーゼル在のガイギー（Ｊ．Ｒ．Ｇ
eigy ＳＡ）出版、第７版、１９７０年、２８０頁参
照］１ｍｌを含有する黒色のがらすびんに３７℃で装入
した。緩衝液を毎日取出し、新しい水に代え、挿入物に
よって緩衝液中に放出されたＥＧＦをラジオイムノアッ
セイによって測定した。これによって、放出は直ちに始
まり、毎日１００〜２００μｇの放出が少なくとも２週
間続くことが立証された。
【００９７】例２０ 等モル比のＤ，Ｌ−ラクチド及びグリコリドからなり換
算比粘度０．１１（クロロホルムにとかした１ｇ／１０
０ｍｌ溶液）を有するポリラクチド（４００ｍｇ）をジ
オキサン（２ｍｌ）にとかし、牛のプロラクチン（１０
０ｍｇ）を蒸留水（０．５ｍｌ）にとかした溶液／懸濁
液を激しく撹拌しながら添加した。混合物をポリテトラ
フルオルエチレンクロス上に注出し、先づ窒素気流中
で、次いで減圧（０．０１ｍｍＨｇ）下に４０℃で２４
時間乾燥した。こうして得られた不均一な混合物を、６
０℃で４回圧縮成形することによって均一にし、次いで
厚さ０．２ｃｍのプレートに成形し、これから重さ６０
ｍｇの挿入物を切取った。
【００９８】挿入物を成熟したねずみの皮下に挿入し、
次いでねずみを周期的に尾から出血させ、こうして得ら
れた血液試料中のプロラクチンを放射線免疫分析によっ
て測定した。同じようにして挿入物にプロラクチンを有
しない偽薬群を分析し、循環するプロラクチンを比較し
た。次の結果が得られた： 時間 牛のプロラクチンの血漿（μｇ／ｍｌ） （日） 偽 薬 群 処 理 群 １ ０.３８ ２４.７ ２ ０.４５ １０５.９ ６ ０.５４ ７.７ ９ ０.７２ １７.８ １３ ０.５２ ６５.４ １６ ０.５６ ８９.７ ２０ ０.７５ ２８８ ２３ ０.８１ １４２ ２６ ０.８４ ５６２ ４２ １.２５ １２５０ 例２１ 例１〜例１３の方法を、ポリラクチドをクロロホルムの
代わりにジオキサンにとかした点を除いてくり返し、同
じポリラクチドが得られた。
【００９９】例２２〜例２９ 例１〜例１３の方法を、ポリラクチドを沈澱させるため
に、ポリラクチドを氷酢酸にとかし、こうして得られた
氷酢酸溶液をメタノールに滴加した点を除いてくり返
し、ポリラクチドを濾取し、真空下に４０℃で２４時
間、次いで８０℃で２４時間乾燥した。
【０１００】次のポリラクチドを、この方法で製造し
た。
【０１０１】
【表２】
【０１０２】例２２〜２８のポリラクチドはベンゼン不
溶であり、例２９のポリラクチドはベンゼン可溶であっ
た。
【０１０３】例３０ 等モル比のグリコール酸単位及びＤ，Ｌ−乳酸単位から
なり固有粘度０．２５を有するポリラクチドを氷酢酸に
とかし、凍結乾燥させた。凍結乾燥粉末（５４０．７ｍ
ｇ）及び酢酸塩のＩＣＩ．１１８６３０（１４２．１ｍ
ｇ）［１２４ｍｇの塩基と当量］を、無水酢酸を含まな
い氷酢酸６．８ｍｌに溶かし、２４時間凍結乾燥させ
た。（氷酢酸を水１％と２時間還流させて、無水酢酸を
除去した）。凍結乾燥生成物を圧下に７０℃で押出成形
して直径１ｍｍの棒状物にし、これから必要な重量の挿
入物を切取った。挿入物を適当な溶剤、例えばアセトニ
トリルにとかし、薬剤の含量及び純度について分析し
た。挿入物は、純ＩＣＩ．１１８６３０塩基１６．１Ｗ
／Ｗ％を含有することを示した。
【０１０４】ＩＣＩ．１１８６３０の放出を、重量約１
０ｍｇの挿入物をマツキルベイン（Ｍcllvains）のｐＨ
７の緩衝液に３７℃で浸漬して評価した。ＩＣＩ．１１
８６３０は、連続的に少なくとも５週間放出した。
【０１０５】もう１つの実験で、重量約３９０μｇ、８
６０μｇ、１５００μｇ、３０００μｇ、及び〜６００
０μｇの挿入物を、規則的周期を有する成熟した雌ねず
み群に皮下に挿入した。２８日間続く挿入で、動物は活
性薬剤がこの期間の間連続的に放出されることを示す発
情間隔を有していなかった。
【０１０６】例３１ ＩＣＩ．１１８６３０酢酸塩溶液を、ＩＣＩ．１１８６
３０酢酸塩１７０．８ｍｇを無水酢酸を含まない氷酢酸
５ｍｌにとかして製造した（氷酢酸を水１％と２時間還
流させて、無水酢酸を除去した）。この溶液は、高圧液
体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって、１ｍｌ当
りＩＣＩ．１１８６３０塩基２５．２１ｍｇを含有する
ことを示した。ポリラクチド４４２．５ｍｇを酢酸溶液
４．５ｍｌにとかし、得られた溶液を２５時間凍結乾燥
させた。凍結乾燥生成物を圧下に７４℃で押出成形し、
直径１ｍｍの棒状物にし、これから必要な重量の挿入物
を切取った。挿入物を適当な溶剤、例えばアセトニトリ
ル中にとかし、得られた溶液をＨＰＬＣによって分析し
た。挿入物は、純粋のＩＣＩ．１１８６３０塩基２０Ｗ
／Ｗ％を含有していることを示した。
【０１０７】例３２ 等モル比のＤ，Ｌ−乳酸単位及びグリコール酸単位から
なり換算比粘度０．１２６（クロロホルムにとかした１
ｇ／１００ｍｌ溶液）を有するポリラクチド（２４０ｍ
ｇ）を氷酢酸（５ｍｌ）にとかし、テトラガストリン塩
酸塩（６０ｍｇ）を氷酢酸（５ｍｌ）にとかした溶液を
激しく撹拌しながら添加した。溶液を２４時間凍結乾燥
させ、得られた固体を５０℃で２０秒間圧縮成形する
と、厚さ０．２ｃｍ及び重量３５〜４０ｍｇの挿入物が
得られた。
【０１０８】前記方法を、次のポリマーでくり返した： （ａ） Ｄ，Ｌ−乳酸単位６７モル％及びグリコール酸
単位３３モル％からなり換算比粘度０．１２１（クロロ
ホルムにとかした１ｇ／１００ｍｌ溶液）を有するポリ
ラクチド。
【０１０９】（ｂ） Ｄ，Ｌ−乳酸単位７５モル％及び
グリコール酸単位２５モル％からなり換算比粘度０．１
０８（クロロホルムにとかした１ｇ／１００ｍｌ溶液）
を有するポリラクチド。
【０１１０】（ｃ） Ｄ，Ｌ−乳酸１００％からなり換
算比粘度０．１００（クロロホルムにとかした１ｇ／１
００ｍｌ溶液）を有するポリラクチド。
【０１１１】これらの挿入物からのテトラガストリンの
放出を例１７の方法で測定し、次の結果が得られた：
【０１１２】
【表３】
【０１１３】これらの結果は、テトラガストリンの連続
的放出は低分子量のポリラクチドを用いて得られ、放出
の持続は加水分解に不安定なポリエステルの組成物によ
って決まることを示している。
【０１１４】例３３ 等モル比のＤ，Ｌ−乳酸単位及びグリコール酸単位から
なり固有粘度０．１２６（クロロホルムにとかした１ｇ
／１００ｍｌ溶液）を有するポリラクチド（９．５ｍ
ｇ）を、蒸留したジオキサン（０．２５ｍｌ）にとか
し、ねずみの表皮成長因子（ＥＧＦ、０．５ｍｇ）を蒸
留水（０．１ｍｌ）にとかした溶液を添加した。混合物
を、ポリテトラフルオルエチレンクロス上にフィルムと
して注出し、溶剤を暗所で窒素気流中で除去し、フィル
ムを減圧（０．０１ｍｍＨｇ）下に４０℃で４８時間乾
燥した。次いでフィルムを７０℃で１０秒間圧縮成形し
て、厚さ０．０２ｃｍ及び重量約９ｍｇ挿入物にした。
更に、偽薬挿入物を製造した。
【０１１５】サンプルを、頚動脈挿管処理のモルモット
に皮下に挿入し、血液のサンプルを周期的に取出し、血
漿のＥＧＦをラジオイムノアッセイによって測定した。
【０１１６】増大した血漿のＥＧＦが３日目から認めら
れ、少なくとも１週間続いた。
【０１１７】同じ挿入物を前述のようにしてであるが、
等モル比のＤ，Ｌ−乳酸単位及びグリコール酸単位から
なり固有粘度１．０６を有するポリラクチドを用いて製
造した。この挿入物の圧縮成形を１２０℃で行った。
【０１１８】挿入物及び血漿の分析を前記のようにして
行ったが、増大した血漿のＥＧＦは、挿入後１７日間ま
で認められなかった。
【０１１９】例３４ 等モル比のＤ，Ｌ−乳酸単位及びグリコール酸単位から
なり、クロロホルムにとかした１ｇ／１００ｍｌ溶液と
しての固有粘度０．０９３を有するポリラクチド（４０
ｍｇ）を、無水酢酸を含まない氷酢酸（１ｍｌ）にとか
し、ねずみの表皮成長因子（ＥＧＦ、０．１５ｍｇ）を
水（０．５ｍｌ）と無水酢酸を含まない氷酢酸（３ｍ
ｌ）との混合物にとかした溶液を添加した。溶液を２４
時間凍結乾燥させた。次いで得られた粉末を５０℃で圧
縮成形すると、２×２×１０ｍｍの重量３６．１ｍｇの
挿入物が得られた。
【０１２０】サンプルを挿管処理の猫に皮下に挿入し、
血液のサンプルを周期的に取出し、血漿のＥＧＦをラジ
オイムノアッセイによって測定した。
【０１２１】増大した血漿のＥＧＦが３日目から認めら
れ、少なくとも４０日間続いた。
【０１２２】例３５ 牛のプロラクチンを含有する挿入物を、例２０のように
して製造したが、次のもの： （ａ） ジオキサン（４ｍｌ）にとかした等モル比の
Ｄ，Ｌ−乳酸単位及びグリコール酸単位からなり換算比
粘度０．１１（クロロホルムにとかした１ｇ／１００ｍ
ｌ溶液）を有するポリラクチド（４００ｍｇ）；及び
（ｂ） ジオキサン（４ｍｌ）にとかした等モル比の
Ｄ，Ｌ−乳酸単位及びグリコール酸単位からなり固有粘
度１．０６を有するポリラクチド（４００ｍｇ）を使用
した。このサンプルを１１０℃で成形した。
【０１２３】調合物（ａ）及び（ｂ）を、それぞれ例２
０のようにして生体内で試験した。調合物（ａ）は血漿
の牛のプロラクチンを少なくとも４日目から著しく放出
し、放出が少なくとも８５日間続いたが、調合物（ｂ）
は少なくとも８日目から放出し、少なくとも８５日間続
いた。

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 酸に安定なポリペプチド０．１〜５０重
    量％及びグリコリド単位対ラクチド単位の割合が０〜３
    であり、ベンゼンに可溶で固有粘度（ベンゼンにとかし
    た１ｇ／１００ｍｌ溶液）０．５以下を有するか又はベ
    ンゼンに不溶で固有粘度（クロロホルム又はジオキサン
    にとかした１ｇ／１００ｍｌ溶液）０．０９〜４を有す
    るポリラクチド５０〜９９．９重量％を含有し、成形体
    を微細な粒度に砕いた固体調合物１〜５０重量％を、哺
    乳類の注射に適当な液状担体５０〜９９重量％と一緒に
    含有する注射用懸濁液の形の薬理学上活性で酸に安定な
    ポリペプチド製剤。
JP3098686A 1981-02-16 1991-04-30 薬理学上活性で酸に安定なポリペプチドの製剤 Expired - Lifetime JPH0686390B2 (ja)

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