JPH0774143B2 - ポリ（ラクチド−共−グリコリド）ポリマーの製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、薬理学上活性で酸に安
定なポリペプチドの製剤に使用されるポリ（ラクチド−
共−グリコリド）ポリマーの製法関する。この製剤は、
生理学的水性環境に入れると延長した期間にわたってポ
リペプチドの連続的放出をもたらす。

【０００２】

【従来の技術】単一投与による延長した期間にわたる一
定の薬剤の連続的放出は、臨床上では実際に重要な利点
を有し、既に組成物は開発されて、経口投与後［参照：
例えばレミントンズ・ファーマソイティカル・サイエン
スズ（Remington's Pharmaceutical Sciences）、マッ
ク（Ｍａｃｋ）出版社版、米国、ペンシルバニア、イー
トン在、第１５版、１９７５年、第１６１８〜１６３１
頁］、非経口投与後（同書、第１６３１〜１６４３頁）
及び局所的投与後（参照：例えば英国特許第１３５１４
０９号明細書）に多くの臨床上有用な薬剤の延長された
放出が得られた。非経口投与の適当な方法は皮下注射又
は固体、例えば薬剤を含有するペレット又はフィルムの
挿入であり、かかる多くの挿入することのできる調合物
が記載されている。実際に多くの薬剤に対して延長した
薬剤の放出を得る適当な挿入することのできる調合物
は、薬剤を生減成し得るポリマーに装入するか又は薬剤
をかかるポリマーマトリックスに分散させて得ることが
でき、それ故薬剤はポリマーマトリックスの減成が進行
するにつれて放出されることは公知である。

【０００３】持続した放出の調合物に使用するために適
当な生減成するポリマーは公知であり、生理学的水性環
境に入れると加水分解によって徐々に減成するポリエス
テルを包含する。使用した特別のポリエステルはヒドロ
キシカルボン酸から誘導されたポリエステルであり、多
くの文献はα−ヒドロキシカルボン酸、殊にラセミ形及
び光学活性の乳酸及びグリコール酸から誘導されたポリ
マー及びそのコーポリマーに関する−例えば米国特許第
３７７３９１９号及び第３８８７６９９号明細書；ジャ
ッカニツ（Ｊａｃｋａｎｉｃｚ）その他、コントラセプ
ション（Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｏｎ）、１９７３年、
第８巻、第２２７〜２３４頁；アンダーソン（Ａｎｄｅ
ｒｓｏｎ）その他、同書、１９７６年、第１１巻、第３
７５〜３８４頁；ワイズ（Ｗｉｓｅ）その他、ライフ・
サイエンセズ（Ｌｅｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、１９７
６年、第１９巻、第８６７〜８７４頁；ウードランド
（Ｗｏｏｄｌａｎｄ）その他、ジャーナル・オブ・メデ
ィカル・ケミストリー（Journal of Medicinal Chemist
ry）、１９７３年、第１６巻、第８９７〜９０１頁；ヨ
ーレス（Ｙｏｌｌｅｓ）その他、ブレチン・オブ・ザ・
パレンテラル・ドラグ・アソシェーション（Bulletin o
f the Parenteral Drug Association）、１９７６年、
第３０巻、第３０６〜３１２頁；ワイズ（Ｗｉｓｅ）そ
の他、ジャーナル・オブ・ファマシー・アンド・ファマ
コロジー（Journal of Pharmacy and Pharmacology）、
１９７８年、第３０巻、第６８６〜６８９頁及び１９７
９年、第３１巻、第２０１〜２０４頁参照。

【０００４】本明細書中で、“ポリラクチド”という用
語は通常の意味で使用され、乳酸とグリコール酸とのコ
ーポリマー、及びかかるコーポリマー混合物を包含し、
乳酸はラセミ形か又は光学活性形である。更に、“酸に
安定な”という用語は、ポリラクチドが製剤内の条件下
で予定の使用期間の間中、即ち、ｐＨ２、哺乳類の体温
で、つまり４０℃まで、６カ月まで著しく加水分解しな
いことを表わす。

【０００５】英国特許第１３２５２０９号明細書（米国
特許第３７７３９１９号明細書に相応）及び米国特許第
３８８７６６９号明細書は、ポリペプチドの延長した又
は持続した放出に関する公知文献に過ぎない。後者には
インシュリンが挙げられているのに過ぎないが、かかる
調合物の特定の例は記載されていない。ポリペプチドに
関する論及は明らかに全く空論であり、記載の種類の調
合物中へ配合し得る多くの種々の薬剤群の広いリストア
ップであるのに過ぎない。実際に、ポリペプチドは別と
して、この明細書に記載された他のすべての薬剤は比較
的疎水性でかつ比較的小さい分子量であり、この明細書
には多くは比較的親水性で、比較的高分子量のポリペプ
チドの十分に持続した放出の調合物を得ようとする場合
にそうぐうする難点は、何も開示されてはいない。

【０００６】薬剤の“持続した”又は“延長した”放出
は、連続的又は不連続であってもよいことは明らかであ
る。ところで、実際に公知方法、特に英国特許第１３２
５２０９号明細書を、酸に安定なポリペプチド調合物の
製造に使用する場合には、調合物からのポリペプチドの
放出は延ばした時間にわたって生じるのにもかかわら
ず、不連続であることが判明した。例えば前記明細書に
記載されているようなポリラクチドポリマーからのポリ
ペプチドの放出は、屡々ポリペプチドが放出されないか
又は二相である誘導期が先に立ち、一定のポリペプチド
が放出される初期、ポリペプチドが殆んど又は全く放出
されない第２期及びポリペプチドの残りの殆んどが放出
される第３期からなる。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、比較
的短い初誘導期は別として、ポリペプチドが連続的に放
出され、ポリペプチドが殆んど又全く放出されない期間
を有しない酸に安定なポリペプチド組成物を得るための
ポリ（ラクチド−共−グリコリド）ポリマーである。
“連続的放出”という用語は、本明細書では単に単相で
ある放出に使用し、湾曲点を有するが、“高原”相を有
しない。

【０００８】

【課題を解決するための手段】このようにして、本発明
によるポリラクチド及び酸に安定なポリペプチドからら
なり、生理学的水性環境に入れると、ポリペプチドをこ
の生理学的水性環境に、主としてポリペプチド全部が放
出されるまで連続的に放出する、マイクロカプセル以外
の製剤が得られる。即ち、ポリペプチドがポリラクチド
中に、かつその表面部にも均一に分散されている成形
体、例えば棒状物、球状物、フィルム又はペレットが得
られる。更に、この成形体を微細に粉砕して注射に適当
な液体中に懸濁させて、注射用懸濁液を得ることもでき
る。

【０００９】本発明は、構造及び分子量に関して限定さ
れないで酸に安定なポリペプチドに使用することができ
るが、多くは比較的親水性のポリペプチドに有用であ
り、次のものが本発明の製剤に使用することのできるポ
リペプチドである：オキシトシン、バソプレッシン、向
副腎皮質性ホルモン（ＡＣＴＨ）、表皮生長因子（ＥＧ
Ｆ）、プロラクチン、ルリベリン又はルテイン性ホルモ
ン放出ホルモン（ＬＨ−ＲＨ）、インシュリン、ソマト
スタチン、グルカゴン、インターフェロン、ガストリ
ン、テトラガストリン、ペンタガストリン、ウロガスト
ロン、セクレチン、カルシトニン、エンケファリン、エ
ンドルフィン、アンギオテンシン、レニン、ブラジキニ
ン、バシトラシン、ポリマイキシン、コリスチン、チロ
シジン、グラマイシジン及びこれらの合成同族体及び変
成体及び薬理学上活性フラグメント。

【００１０】しかしながら、酸性条件下で不安定なポリ
ペプチドは、ポリラクチドが加水分解によって減成し始
めると、ポリマーマトリックス中で生じた酸性環境で減
成し、このようにしてカルボン酸末端基が生じるので、
本発明による組成物に使用するのには不適当である。

【００１１】“生理学的水性環境”とは、温血動物の身
体、特に筋組織又は循環系である。しかしながら実験室
の研究ではかかる環境は、場合により温度３５〜４０℃
で生理学的ｐＨに緩衝された水性液体で模倣してもよ
い。

【００１２】本発明のポリラクチドを用いて得られる連
続的放出組成物は、ポリペプチドでの治療が所望される
動物の身体に、例えば筋肉内又は皮内の注射によるか又
は皮下の外科的挿入によって臨床的又は獣医学的方法で
装入してもよい。

【００１３】本発明のポリラクチドを用いて得られる製
剤は、ポリペプチドの連続的放出を得るためには種々の
パラメータの適当な選択又は調節、例えばポリラクチド
の組成、特にコーポリマー中の乳酸対グリコール酸の割
合を変える；ポリラクチドの分子量重量平均分子量及び
分子量の範囲又は多分散性［重量平均分子量（Ｍｗ）対
数平均分子量（Ｍｎ）の比、即ちＭｗ／Ｍｎによって測
定］を調整する；ポリペプチド対ポリラクチドの割合を
選択する；又は挿入用の固体製剤の幾何学的形又は注射
用の製剤の粒度を選択することによって行うことができ
ることが判明した。更にかかる組成物の放出特性は、或
る程度ペプチド自体の性質によって調整される。特に高
分子量（６０００以上）のポリペプチドの組成物を調整
する場合には、低分子量（６０００以下）のポリペプチ
ドの組成物を調整する場合よりも選択の余地が小さい。

【００１４】更に、ポリラクチドとポリペプチドとから
なる組成物からのポリペプチドの放出は、別個に独立し
た２つのメカニズム、即ち第１に表面からの浸出からな
るポリラクチド／ポリペプチドマトリックスからのポリ
ペプチドの拡散による放出、及び低分子量のポリペプチ
ドに対してはポリペプチド自体の分配による拡散；次い
でポリラクチドが減成する際組成物からのポリペプチド
水溶液の水性チャンネルへの拡散によって進行する。

【００１５】一般にポリラクチドポリマー中のポリペプ
チドの相容性は、ポリラクチドとの一定の特定の反応を
有する低分子量（６０００までの分子量）のポリペプチ
ド、例えば塩基性であり、それ故ポリラクチドの末端カ
ルボン酸基と反応する低分子量のポリペプチドの場合を
除いて限定されている。ポリラクチド中のポリペプチド
のこの限定された相容性のために、ポリペプチド／ポリ
ラクチド製剤は、水性環境に入れる場合ポリマーマトリ
ックスへの拡散によってポリペプチドを余り放出しな
い。これは一般にポリペプチドとポリラクチドとのすべ
ての組合せ物について言えるが、マトリックスの拡散は
高分子量のポリラクチド中の高分子量のポリペプチドに
対しては最小である。ポリペプチドの放出で生じる一定
のマトリックスの拡散は、最初組成物も水性環境に入れ
ると表面からか又は表面近くからの放出によって生じる
場合にさえも、これはすぐに止む、それというのもポリ
ラクチド中へのポリペプチドの拡散は、組成物の内部か
らその表面へのポリペプチドの連続的運搬が生じるのに
は不十分だからである。

【００１６】ポリペプチド／ポリラクチド組成物を水性
環境に入れる場合には、水はマトリックス中に拡散し、
ポリペプチドとポリラクチドとに分配され、ポリペプチ
ド水溶液を形成する。吸収された水がポリペプチドとポ
リラクチドとに分配される場合に得られるこのポリペプ
チド水溶液はポリラクチド、特に高分子量のポリラクチ
ドと両立せず、これに不溶であるので、組成物による水
の吸収によって、更に組成物内からポリペプチドのマト
リックス拡散の可能性は減少する。このようにして形成
したポリペプチド水溶液が分離すると、組成物はポリペ
プチドを放出することができない。しかしながら一定の
継続を有するポリペプチド水溶液は、組成物中のポリペ
プチドの濃度が増大しかつ水の吸収が増大するにつれて
増大し、ポリペプチド水溶液の継続が組成物の外面と通
じるのに十分な水準に達すると、ポリペプチドは製剤か
ら拡散によってポリラクチドマトリックスにではなく、
ポリペプチド水性チャンネルに放出し始める。表面近く
の一定のポリペプチド水溶液が拡がって組成物の外面に
達する場合にさえも、分離領域に存在するポリペプチド
水溶液は放出されず、拡散の第二次親水路が得られる場
合に放出されるのに過ぎない。高分子量のポリペプチド
に対しては、この第二次親水拡散路は、ポリラクチドが
水の吸収対増大の割合に対して十分な減成を受ける場合
に生じる。これが生じると、水性孔又はチャンネルがポ
リラクチドマトリックス中に生じ、これによって前述の
分離領域からの水溶液としてのポリペプチドの連続的放
出が可能になる。

【００１７】前述のように、公知方法の持続した放出組
成物、殊に英国特許第１３２５２０９号明細書に記載の
組成物をポリペプチドの放出に使用する場合には、ポリ
ペプチド放出の最初のマトリックスの拡散層及びポリラ
クチドの減成で生じるポリペプチドの第二次放出は、ポ
リペプチドの放出は連続的ではなく、二相でかつ不連続
的な結果に分かれ、ポリペプチドの第１の小さい放出、
ポリペプチドが放出されないデッド相及び残留ポリペプ
チド全部が放出される第２の放出相からなることが判明
した。ところで、組成物のパラメータを適当に選ぶこと
によって、放出のマトリックスの拡散相及び続く減成で
惹起する放出の相を丁度よい時期に重ねることができる
ことが判明した。

【００１８】それ故本発明のポリラクチドを用いて、前
述のようなポリラクチド及び酸に安定なポリペプチドを
含有し、生理学的水性環境に入れると、ポリペプチド放
出の２つの連続相を示し、第１の相はマトリックスの拡
散によって放出され、第２の相はポリラクチドが減成す
る際に放出され、拡散相及び減成で惹起した相はちょう
どよい時期に重なる製剤が得られる。

【００１９】２つの相は、最初の拡散相を延長するか又
は減成で惹起した相を早めるか又は両方によって重ねる
ことができる。

【００２０】最初のマトリックスの放出相は延長するの
が困難であるが、マトリックス中のポリペプチドの濃度
及び限定された範囲でポリペプチドの性質、殊にその親
水性に対して敏感である。

【００２１】減成で惹起した放出相は、ポリラクチド組
成物（グリコリドの多いポリマー分子、これはラクチド
の多い分子よりも迅速に減成する）、Ｍｗ（低分子量の
分子は、水性チャンネルがマトリックス中に生じるレベ
ルに迅速に減成する）及びポリペプチドの濃度（高濃度
のポリペプチドによって、迅速な水の吸収、従ってポリ
ペプチドの放出を促進する連続的水性チャンネルの迅速
な生成が可能になる）を適当に選ぶことによって、早め
に開始させることができる。

【００２２】しかしながら、減成で惹起した放出相を早
期に開始させる必要と同じく、更にこの相の間中にポリ
ペプチド放出の割合を調節し、この相の全期間は意図し
た臨床上又は獣医学上の目的に十分であるのを保証する
ことが必要である。減成で惹起した放出相の持続期を延
長する１つの方法は、グリコリドの多い分子よりも緩慢
に減成するラクチドの多い分子を有するポリラクチドを
使用することであるか、又は選択的に水性チャンネルが
形成するレベルに減成するのが長くかかる高分子量の分
子を有するポリラクチドを使用することができる。

【００２３】それ故、減成相が迅速に開始する場合に
は、グリコリドの多いポリマー分子及び／又は低分子量
の分子が好ましく、減成で惹起した放出相が十分な時間
続く場合には、ラクチドの多い分子及び／又は高分子量
の分子が好ましいので、有利なポリラクチドは、グリコ
リドの多い分子及びラクチドの多い分子に関して高度の
不均一性を有するか又は大きい多分散性のポリラクチド
である。

【００２４】選択的に、同じ特性は、ラクチド／グリコ
リド含量及び／又はＭｗの異なる２種又は数種の異なる
ポリラクチドを混合することにより得られる。更に、わ
ずかな割合の高Ｍｗのポリラクチドを低Ｍｗのポリラク
チドと混合することによって、組成物で所望の物理的性
質が得られ、加工が容易になる。

【００２５】更に、公知方法のポリラクチド及び新規ポ
リラクチドからのポリペプチドの放出は、水の吸収によ
って殆んど正確に平行であることが判明した。即ち、ポ
リペプチドの放出が不連続的である場合には、水の吸収
も同じ方法で不連続であり、逆にポリペプチドの放出が
連続的の場合には、水の吸収も連続的であることが判明
した。更に、組成物のポリペプチドの放出特性を調節す
る前述のパラメータの変動は、組成物による水の吸収に
正確に平行な方法で影響することが判明した。

【００２６】このようにして、前記のようなポリラクチ
ド及び酸に安定なポリペプチドを含有し、生理学的水性
環境に入れると、ポリラクチドが減成し、ポリペプチド
全部が生理学的水性環境中に放出されるまで前記のよう
に水を連続的に吸収する製剤が得られる。

【００２７】組成物のポリペプチドの放出及び／または
水の吸収特性に関する前述の種々のパラメータの影響
を、次の実験によって説明する： （Ａ） ポリラクチド成分の分子量 （Ａ．１） 低分子量のポリペプチド （Ａ．１．１） 等モル比のＤ，Ｌ−ラクチド単位及び
グリコリド単位からなるポリラクチド中に、胃のペプチ
ドフラグメントテトラガストリン塩酸塩、Trp-Met-Asp-
Phe-NH₂・HCl（分子量＝６３３）２２Ｗ／Ｗ％を含有す
る製剤を、厚さ０．２ｍｍのフィルム形で製造した。こ
のフィルムをそれぞれ３７℃の水（これは毎日変えた）
に入れ、２７７ｎｍでの紫外線の吸収を測定して、その
日に製剤で放出されたテトラガストリンを分析した。

【００２８】公知方法のＭｗ約２４００００のポリラク
チド（固有粘度＝１．３６）で、テトラガストリンの初
期放出、次いで殆んど放出されない“デット期”約５〜
２１日間、続いて主要放出２４日間以上が得られた。

【００２９】Ｍｗ約１５０００の新規ポリラクチド（固
有粘度＝０．２５）で、放出のパターンは同じである
が、デット期は４又は５日間〜８又は９日間続いたのに
過ぎなかった。

【００３０】低Ｍｗの新規ポリラクチド（クロロホルム
にとかした１ｇ／１００ｍｌ溶液の固有粘度＝０．１
１）で、デット期は存在せず、テトラガストリンは時間
０（Ｔｏ）から連続的に放出された。

【００３１】（Ａ．１．２） 同じ製剤を、テトラガス
トリンの代わりに、合成ルリベリン同族体

【００３２】

【化１】

【００３３】１０重量％を用いて製造した。

【００３４】公知方法のＭｗ〜２４００００ポリラクチ
ド（固有粘度＝１．３６）で、ポリペプチドの放出は二
相であり、デット期約１５日を有していた。

【００３５】Ｍｗ〜１５０００の新規ポリラクチド（固
有粘度＝０．２５）で、短い誘導期が存在し、次いで連
続的放出が得られた。

【００３６】低いＭｗの新規ポリラクチド（クロロホル
ムにとかした１ｇ／１００ｍｌ溶液の固有粘度＝０．１
１）で、Ｔｏからの連続的放出が得られた。

【００３７】（Ａ．２） 中位の分子量のポリペプチド 等モル比のＤ，Ｌ−乳酸単位及びグリコール酸単位から
なり異なるＭｗのポリラクチド中に、ねずみの表皮生長
因子（ＥＧＦ）（分子量＝６．０４１）０．１重量％を
含有する製剤を製造し、ｐＨ７の緩衝液に入れた。ＥＧ
Ｆの放出を、ラジオイムノアッセイによって監視した。

【００３８】公知方法のＭｗ〜２０００００のポリラク
チド（固有粘度＝１．０８）で、初期の放出は得られ
ず、Ｔｏ後１３〜２０日までポリペプチドの放出は得ら
れず、その後放出は連続的であった。

【００３９】Ｍｗ〜８００００の新規ポリラクチド（固
有粘度＝０．５８）で、初期の放出は得られず、Ｔｏ後
６〜１０日まで放出は生ぜず、その後放出は連続的であ
った。

【００４０】低Ｍｗの新規ポリラクチド（クロロホルム
にとかした１ｇ／１００ｍｌ溶液の固有粘度＝０．１
１）で、Ｔｏから連続的に放出した。

【００４１】（Ａ．３） 高分子量のポリペプチド 等モル比のＤ，Ｌ−乳酸単位及びグリコール酸単位から
なり低Ｍｗの新規ポリラクチド（クロロホルムにとかし
た１ｇ／１００ｍｌ溶液の固有粘度＝０．１１）中に、
牛のプロラクチン（分子量〜２２０００）２０Ｗ／Ｗ％
を含有する製剤を製造した。前記実験Ａ．１．１、Ａ．
１．２及びＡ．２から予期されるように、この製剤もね
ずみの生体内で試験すると、ポリペプチドをＴｏから連
続的に放出し、循環する牛のプロラクチンをラジオイム
ノアッセイによって分析した。

【００４２】このように、実験Ａ．１〜Ａ．３は、この
組成物の製造で使用したポリラクチドの分子量、Ｍｗ又
は粘度の減少が、低い又は中位の分子量のポリペプチド
に対してはポリペプチド放出の二相性を減少させるか、
又は中位又は大きい分子量のポリペプチドの放出では初
期の遅延を減少させ、ポリペプチドのＴｏからの連続的
放出をもたらすことを示している。

【００４３】 （Ｂ） ポリラクチド中のラクチド／グリコリドの割合 製剤を、Ｍｗ〜３０００００であるが、種々のラクチド
／グリコリドの割合のポリラクチド中にルリベリン同族
体のＩＣＩ．１１８６３０１００μｇ（３Ｗ／Ｗ％）を
含有する挿入物の形で製造した。これらのすべての製剤
は、成熟した雌ねずみの生体内で試験すると、通常の発
情挙動を示し、ポリペプチドの二相の放出が得られ、処
理後に約６日間の放出、次いでポリペプチドが放出され
ないデッド期を有していた。このデッド期の長さは、次
のように、減少するラクチド／グリコリドの割合（Ｌ／
Ｇ）と共に減少する： Ｌ／Ｇ デッド期（日） １００／０ 放出しない ７５／２５ ５１ ６７／３３ ３４ ５０／５０ １５ このように、この実験は、ポリペプチドの二相の放出を
示す組成物が、使用したポリラクチド中のグリコリド対
ラクチドの割合をグリコリド約５０％まで増大すること
によって、連続的放出の点で改良することができること
を示している。

【００４４】 （Ｃ） ポリペプチド対ポリラクチドの割合 挿入物の形の組成物を、公知方法のＭｗ〜２０００００
の５０／５０のラクチド／グリコリドのポリラクチドで
異なる濃度の合成ルリベリン同族体のＩＣＩ．１１８６
３０を用いて製造し、前述のようにしてねずみの生体内
で試験した。５〜１０Ｗ／Ｗ％の配合では、ポリペプチ
ドの放出は二相であったが、１５〜２０Ｗ／Ｗ％の配合
では二相性は消滅した。

【００４５】このように、この実験によって、ポリペプ
チドを低いレベルで配合するのに過ぎない場合、ポリペ
プチドの二相の放出を生ぜしめる高分子量のポリラクチ
ドは、ポリペプチドの割合を十分に大きくすると、十分
な連続的放出の製剤を得るために使用することができる
ことが証明される。

【００４６】（Ｄ） 分子量の分布 広い分子量分布のポリマー配合物（多分散性）の溶液
が、低Ｍｗの５０／５０のＤ，Ｌ−ラクチド／グリコリ
ドのポリラクチド（クロロホルムにとかした１ｇ／１０
０ｍｌ溶液の換算比粘度＝０．１１５）３重量部及びＭ
ｗ＝２０００００の５０／５０のＬ，Ｄ−ラクチド／グ
リコリドのポリラクチド（固有粘度＝１．０８）１重量
部の溶液を混合して得られた。テトラガストリン１重量
部を添加し、混合物を注出すると、テトラガストリン２
０重量％を含有するポリラクチド／テトラガストリン組
成物が得られ、次いでこれを成形すると、厚さ０．０２
ｃｍのプレートが得られた。プレートを３７℃の水に入
れると、テトラガストリンの放出はＴｏから連続的であ
り、少なくとも４４日間続くことが判明した。

【００４７】広い分子量分布のポリラクチドが、予め成
形した異なる分子量のポリマーを混合するか、又は重合
法を公知方法で適当に調節して得られ、かかるポリラク
チドによって重要な利点が得られる。例えば低分子量の
ポリラクチドによって主として一定のポリペプチドの即
時の放出が可能になるが、高分子量のポリラクチドは放
出期を延長し、ポリペプチドの全体の放出割合を遅延す
る。更に、低Ｍｗ及び高Ｍｗのフラクションの混合物
は、ポリラクチドの水の吸水特性を平行な方法で変え
る。

【００４８】（Ｅ） 挿入物の厚さ （Ｅ．１） 等モル比のＤ，Ｌ−乳酸単位及びグリコー
ル酸単位からなりＭｗ〜１５０００のポリラクチドに、
テトラガストリン１０重量％をとかした溶液を、厚さ
０．０２ｃｍ、０．０６ｃｍ及び０．１２ｃｍのフィル
ムに注出成形した。３つのすべてのフィルムはＴｏから
テトラガストリンの連続的放出を示し、３つのフィルム
は２８日間でそれぞれのテトラガストリン含量の８５
％、５５％及び６６％を放出した。

【００４９】（Ｅ．２） 等モル比のＤ，Ｌ−乳酸単位
及びグリコール酸単位からなりＭｗ〜２０００００、固
有粘度＝１．０８及び厚さ０．０２ｃｍ、０．０６ｃ
ｍ、０．１２ｃｍ及び０．２０ｃｍのポリラクチドプレ
ートによるｐＨ７．４の緩衝液からのトリチエイド（ｔ
ｒｉｔｉａｔｅｄ）水の吸収を、緩衝液からかかるプレ
ートを取出して測定し、続いて浸漬時間を変えた後に、
三重水素含量をシンチレーションカウンターによって測
定した。

【００５０】これらの実験は、挿入物の厚さは水の吸収
を調節するために使用することができ、このようにして
本発明の組成物からのポリペプチドの放出割合は、薄い
挿入物よりも厚い挿入物はポリペプチドを緩慢に放出す
ることを示す。

【００５１】前述のように、本発明の組成物は皮下注射
又は挿入用の固体組成物としてか又は筋肉内又は皮下の
注射用の液状製剤に調製することができる。

【００５２】皮下注射又は挿入用の適当な固体組成物
は、例えば棒状物、球状物、フィルム又はペレットであ
り、皮下注射針又は套管針によって注射することのでき
るシリンダー状棒状物が好ましい。

【００５３】かかる組成物は、製薬分野で公知の常用の
技術によって製造することができる。

【００５４】本発明のポリラクチドと組み合された種々
の分子量のポリペプチドの好ましい固体組成物は第１表
に示されており、特に重要な特別のポリペプチドの好ま
しい組成物は第２表に記載されている。

【００５５】 第１表 番号 ポリペプチド ポリラクチド グリコリド ポリペプチド ポリペプチド の分子量 の固有粘度 ／ラクチド の％ の好ましい％ １ ＜2000 ＞0.5 0.5-3 5-50 ２ ＜2000 0.2 -0.5 0.2-3 5-50 10-30 ３ ＜2000 ＜0.2 0-3 0.1-50 ４ 1500-10000 0.4 -0.8 0.5-3 10-50 20-50 ５ 1500-10000 0.15-0.4 0.2-3 5-30 10-30 ６ 1500-10000 ＜0.15 0-3 0.1-20 1-20 ７ 8000-30000 0.15-0.4 0-3 0.1-50 ８ 8000-30000 0.1 -0.15 0.7-3 10-50 ９ 8000-30000 ＜0.1 0-3 0.1-50 第２表 番号 ポリペプチド ポリラクチド グリコリド ポリラクチド の固有粘度 ／ラクチド の％ １０ テトラガストリン ＞0.5 1-3 5-50 １１ テトラガストリン 0.2-0.5 0.5-3 5-50 １２ テトラガストリン ＜0.2 0-3 0.1-50 １３ ICI.118630 ＞0.5 0.8-3 5-50 １４ ICI.118630 0.2-0.5 0.2-3 5-50 １５ ICI.118630 ＜0.2 0-3 0.1-50 １６ ＥＧＦ 0.4-0.8 0.5-3 10-50 １７ ＥＧＦ 0.15-0.4 0-3 0.1-50 １８ プロラクチン ＜0.15 0-3 0.1-50 本発明のポリラクチド中の組成物は、注射用の懸濁液と
して調合することもできる。かかる懸濁液は製薬分野で
公知の一般的技術、例えばポリラクチド／ポリペプチド
混合物を適当なメッシュの篩、例えば１２０メッシュを
備えた超遠心分離ミル中でミリングし、ミリングして篩
った粒子を注射用溶剤、例えばプロピレングリコール、
場合により常用の粒度増大剤又は懸濁剤を有する水、油
又は注射用の適当な液状賦形剤に懸濁させて製造するこ
とができる。

【００５６】こうして得られる懸濁液組成物からのＩＣ
Ｉ．１１８６３０の連続的放出は、１２０メッシュにミ
リングし等モル比のＤ，Ｌ−乳酸単位及びグリコール酸
単位及びＭｗ〜２４００００を有するポリラクチド（固
有粘度＝１．３６）に、ＩＣＩ．１１８６３０ ３重量
％を含有する粒子のプロピレングリコール懸濁液か、又
はＩＣＩ．１１８６３０ １００μｇ、２００μｇ又は
３００μｇの食塩溶液を皮下に投与した通常の成熟した
雌ねずみの発情挙動を比較して証明した。食塩溶液を用
いると、直ちに短期の発情間期が存在したが、投与３日
後に通常の周期を回復した。比較すると、本発明のポリ
ラクチド中の懸濁液組成物を用いると、動物は実際に約
４０日間の発情間期を示した。同じ結果が、固有粘度＞
０．５を有する同じポリラクチドにＩＣＩ．１１８６３
０ １重量％を有する混合物を基質とする注射用の調合
物で得られた。

【００５７】このようにして、酸に安定なポリペプチド
０．１〜５０重量％及びグリコリド単位対ラクチド単位
の割合が０〜３であり、ベンゼンに不溶で固有粘度（ク
ロロホルム又はジオキサンにとかした１ｇ／１００ｍｌ
溶液）０．０９〜４を有するポリラクチド５０〜９９．
９重量％を含有し、微細な粒度に砕いた固体調合物１〜
５０重量％を、哺乳類の注射に適当な液状担体５０〜９
９重量％と一緒に含有する懸濁液調合物が得られる。

【００５８】注射用懸濁液中の砕いた粒度のポリペプチ
ド／ポリラクチドによって、挿入に不適当な一定の固体
調合物は、砕いて細かい粒度にし、注射用の懸濁液とし
て調合すると有用である。例えば前述の２つの特別の懸
濁液調合物は、第１表及び第２表に示されるように、挿
入する調合物に受容されるよりもわずかなＩＣＩ．１１
８６３０を含有する。

【００５９】前述のように、特に６００００までの範囲
内の低位〜中位のＭｗ及び大きい多分散性（Ｍｗ／Ｍ
ｎ）のポリラクチドを製造するのが望ましいことは明ら
かである。一般にポリラクチド、特に乳酸単位及びグリ
コール酸単位を有するコーポリマーに関する公知方法に
は、かかる低分子量のコーポリマーの製造及びかかるコ
ーポリマーで大きい多分散性を得る方法は記載されてい
ない。ポリラクチドの公知方法の記載では、ポリラクチ
ドは無水条件下で連鎖停止剤を添加しないその製造ため
に、一般に約３００００〜６００００以上（固有粘度
０．５以上）のＭｗ及び低い多分散性である。乳酸及び
グリコール酸の環状二量体の重合条件下における異なる
反応性の故に、ポリマーに関して不均一性の大きいコー
ポリマーが、２つの環状二量体混合物を連鎖停止剤の存
在で開環重合させて得ることができ、固有粘度０．５以
下を有するポリラクチドが得られる。グリコール酸の環
状二量体は重合条件下で反応性であり、このようにして
重合で形成する最初のコーポリマー分子はグリコール酸
が多い。従って形成した後のコーポリマー分子は必然的
に乳酸が多く、所望の大きい不均一性の乳酸とグリコー
ル酸とのコーポリマーが得られる。

【００６０】更に、所望の低Ｍｗの範囲内のコーポリマ
ーを得るためには、常用のポリマー技術によって混合環
状二量体の開環共重合を水、乳酸含有水又は他の一定の
公知連鎖増大調整剤の存在で行うことによって重合を調
節する。

【００６１】適当な重合触媒は酸化亜鉛、炭酸亜鉛、塩
基性炭酸亜鉛、ジエチル亜鉛、有機錫化合物、例えばオ
クタン酸第１錫、トリブチルアルミニウム、チタン、マ
グネシウム又はバリウム化合物又はリサージであり、こ
れらのうちオクタン酸第１錫が好ましい。

【００６２】混合環状二量体の共重合は、他の点で時間
及び温度に関してはポリマー分野で公知の常法で行う。

【００６３】低分子量のポリラクチドは、環状二量体よ
りもむしろそれ自体ヒドロキシ酸を共重合させても得ら
れる。この方法では不均一性の小さいポリマーが得られ
るが、ポリペプチドの連続的放出に適当なマトリックス
は、この方法で得られた異なる組成のかかるポリラクチ
ドを混合するか、又はこの方法で得られたポリラクチド
を、環状二量体の開環重合によって得られた１種以上の
ポリラクチドと混合して得ることができる。

【００６４】前述の乳酸／グリコール酸コーポリマーは
新規である。

【００６５】従って、更に本発明の特徴によれば、乳酸
単位２５〜１００モル％及びグリコール酸単位０〜７５
モル％を含有し、ベンゼンに不溶でかつ固有粘度（クロ
ロホルム又はジオキサンにとかした１ｇ／１００ｍｌ溶
液）１．３６以下を有する不均一なポリラクチドが得ら
れる。“不均一なポリラクチド”とは、前述のようにグ
リコリドの多い及びラクチドの多い分子に関して高度の
不均一性又は大きい多分散性を有するポリラクチドか又
は前述のようにラクチド／グリコリド含量及び／又はＭ
ｗの異なる種々のポリラクチド２種以上の混合物であ
る。

【００６６】この意味で個々のコーポリマーが不均一で
あるかどうかは、例えばジューテロ化ジメチルスルホキ
シド中でコーポリマーの２５ＭＨｚ¹³Ｃ核磁気共鳴スペ
クトルの測定から容易に測定することができる。公知方
法の乳酸及びグリコール酸モノマーの共重合で得られる
均一なコーポリマーでは、グリコール酸単位のカルボニ
ルカーボンの共鳴（δ＝１６６．０〜１６６．２）は、
この炭素原子が存在する殆んど等しい４つの異なる分
子、即ち

【００６７】

【化２】

【００６８】の結果として２つの二重線として表われ
る。これに反して、本発明で使用する不均一なコーポリ
マーでは、

【００６９】

【化３】

【００７０】は生じないので、均一なコーポリマーのス
ペクトル中の二重線の１つは一重線として表われる。実
際に不均一なコーポリマーのスペクトル中では、このグ
リコール酸単位のカルボニルカーボンは屡々２つの一重
線として表われる。従って、前述のように定義した“不
均一なコーポリマー”は、¹³Ｃｎ．ｍ．ｒ．のグリコー
ル酸のカルボニルカーボンが１対の二重線とは異なった
ものとして表われるコーポリマーである。

【００７１】乳酸／グリコール酸コーポリマーの不均一
性又は均一性は、それらの減成試験で証明することもで
きる。即ち、コーポリマーをｐＨ７．４の緩衝液に３７
℃で入れ、周期的に取出し、乾燥し、サンプルを取り、
サンプル中の乳酸対グリコール酸の割合をＮＭＲによっ
て測定し、不均一なコーポリマーに対しては、Ｌ／Ｇの
割合はグリコール酸が加水分解するのに従って増大す
る。これに対して、均一なコーポリマーに対しては、Ｌ
／Ｇの割合は減成が進行するのに従って一定である。

【００７２】コーポリマーの乳酸は、好ましくはラセミ
（Ｄ，Ｌ）形か又は光学活性Ｌ形である。

【００７３】更に本発明の特徴によって、前述のような
乳酸及びグリコール酸の新規コーポリマーの製造法が得
られ、これは乳酸及びグリコール酸の環状二量体混合物
を、場合により連鎖増大調整剤の存在で開環共重合させ
ることからなる。

【００７４】適当な連鎖増大調整剤は、例えば水、乳
酸、グリコール酸又は他のヒドロキシ酸、アルコール又
はカルボン酸である。

【００７５】

【実施例】次に調製品及び実施例につき本発明を説明す
る。

【００７６】調製品１ 酸化亜鉛（１６ｇ）を、Ｄ，Ｌ−乳酸（８００ｇ）に撹
拌器、温度計及び水のコンデンサーに結合した蒸留頭を
備えた２ｌの三頚円形フラスコ中で添加した。混合物を
撹拌し、約１３５℃に加熱し、この温度で水が留出し始
めた。加熱を８時間続け、この時間の間に温度は約１９
０℃に上がった。水の蒸留が止むと、圧力が減じ、蒸留
を固体がコンデンサー中に集まり始めるまで続けた。こ
の段階で水のコンデンサーを空気のコンデンサーに代
え、残渣を冷却し、次いで高真空（２〜８ｍｍＨｇ）下
に蒸留させ、１３０〜１６０℃の間にに留出するフラク
ション（約３００ｇ）を集めると、これはＤ，Ｌ−ラク
チド（３，６−ジメチル−１，４−ジオキサン−２，５
−ジオン）、Ｄ，Ｌ−乳酸の環状二量体であった。

【００７７】この粗製Ｄ，Ｌ−ラクチドを酢酸エチル
（約６００ｍｌ）から３回結晶させ、再結晶生成物を最
後に減圧（２ｍｍＨｇ）下に４５℃で２４〜４８時間乾
燥させ、この後に融点１２４〜１２５℃を有していた。

【００７８】調製品２ グリコリド（１，４−ジオキサン−２，５−ジオン）、
グリコール酸の環状二量体を、“プリパレーティブ、メ
ソーズ・イン・ポリマー・ケミストリー（Preparative
Methods in Polymer Chemistry）”［W.R.Sorenson及び
T.W.Campbell著、第２版、第３６３頁、１９６８年、In
terscience社刊］に記載の方法で製造した。粗製グリコ
リドを乾燥した酢酸エチルから３回結晶させることによ
って精製し、次いで減圧（２〜８ｍｍＨｇ）下に４５℃
で２４〜４８時間乾燥させた。融点８２〜８４℃。

【００７９】例１〜例４ Ｄ，Ｌ−ラクチド及びグリコリドのポリマーを、次のよ
うにして製造した：純粋の乾燥Ｄ，Ｌ−ラクチド（調製
品１）、純粋の乾燥グリコリド（調製品２）（全体で４
２ｇ）、市場で得られる水約１２重量％を含有するＤ，
Ｌ−乳酸及びオクタン酸第１錫をヘキサンにとかした８
重量％の溶液１ｍｌを、予め乾燥したガラス管に装入し
た。ヘキサンを減圧下に蒸発させ、管を一定に撹拌しな
がら１６０℃で６時間加熱した。管を粉末状固体二酸化
炭素中で冷却し、ポリラクチドを取出し、小片に粉砕
し、クロロホルム（４００ｍｌ）にとかした。クロロホ
ルム溶液を濾過し、濾液をメタノール（２ｌ）中に注い
でポリラクチドを沈澱させ、これを濾取し、真空下に４
０℃で２４時間、次いで８０℃で２４時間乾燥させた。
こうして得られたポリラクチド全部をクロロホルム及び
ジオキサンにとかし、次表のポリラクチド１〜４はベン
ゼンに不溶であった。

【００８０】この方法で次のポリラクチドが、製造され
た： 例の Ｄ，Ｌ− グリコリド Ｌ／Ｇの Ｄ，Ｌ− 固有粘度 Ｍｗ 番号 ラクチド モル比 乳酸 （約） (Ｌ)(ｇ) (Ｇ)(ｇ) １ 23.0 18.5 50/50 0 1.045 300 000 ２ 23.0 18.5 50/50 400μl 0.25 15 200 ３ 23.0 18.5 50/50 920μl 0.126* 低い ４ 23.0 18.5 50/50 1380μl 0.108* 低い Ｍｗはポリスチレン標準に対する。

【００８１】＊ はクロロホルムにとかした１ｇ／１０
０ｍｌ溶液の換算比粘度である。

【００８２】選択的にラクチド、グリコリド及び乳酸
（存在する場合）を１６０℃で加熱し、次いでオクタン
酸第１錫０．０８ｇを添加して重合を開始してもよい。

【００８３】例１〜４記載と同様の方法で製造された
Ｄ，Ｌ−ラクチド２３．０ｇ及びグリコリド１８．５ｇ
即ち等モル比（５０／５０）のグリコール酸単位及び
Ｄ，Ｌ−乳酸単位からなり、ベンゼン不溶の固有粘度
１．３６を有し、分子量３２００００を有するポリラク
チド（５０ｍｇ）をジオキサン（１ｍｌ）にとかし、

【００８４】

【化４】

【００８５】（酢酸塩１ｍｌ当り２３３ｍｇ、塩基１ｍ
ｌ当り２００ｍｇと当量）を蒸留水にとかした溶液５０
μｌを添加した。得られたこん濁溶液をフィルムとして
注出し、溶剤を暗所で窒素気流中で蒸発させ、フィルム
を減圧（０．０２ｍｍＨｇ）下に４０℃で４８時間乾燥
した。ポリラクチド中にＩＣＩ．１１８６３０を〜１７
重量％含有する混合物を、１１０℃で１０秒間の３回の
連続的圧縮成形によって均一にし、最後にそれぞれ重量
１．５ｍｇでＩＣＩ．１１８６３０ ３０９±７μｇ
（〜１７重量％）を含有する厚さ０．０３８ｃｍの挿入
物に圧縮成形した。

【００８６】かかる挿入物からのＩＣＩ．１１８６３０
の連続的放出を、通常の発情挙動を示す雌ねずみに挿入
することによって証明した。挿入後、ねずみは発情間期
（角質化の膣内容塗布標本の欠乏によって検出）に入
り、これは３１〜４０日間続き、このようにして、ＩＣ
Ｉ．１１８６３０はこの期間の間連続的に放出されるこ
とが示された。

【００８７】前記方法をＩＣＩ．１１８６３０酢酸塩溶
液（水１ｍｌ当り純粋のペプチド１５０ｍｇ）５０μｌ
を用いてくり返し、同じようにして、重さ２ｍｇでＩＣ
Ｉ．１１８６３０ ３０６±６μｇ（１３重量％）を含
有する厚さ０．００３８ｃｍの挿入物を製造した。前述
のねずみの発情試験で、この挿入物はねずみの発情間期
で立証されるようにＩＣＩ．１１８６３０を連続的に３
０〜３８日間にわたって放出した。

【００８８】人体の治療にはＩＣＩ．１１８６３０ １
〜１００ｍｇ（５〜５０重量％）を含有し、重量２ｍｇ
〜１ｇで套管針で挿入するのに適当なシリンダー状の棒
の挿入物を、前記方法で製造した。

【００８９】 例６ ＩＣＩ．１１８６３０ １０重量％を含有し、重量約３
ｍｇ及び厚さ０．０８ｃｍの挿入物を製造するために、
例５の方法をくり返したが、等モル比のＤ，Ｌ−乳酸単
位及びグリコール酸単位からなり、固有粘度１．３６の
代わりに０．３３及び０．２５を有するポリラクチドを
使用した。

【００９０】この挿入物を、挿入前に規則的な発情挙動
を示す雌ねずみ（グループ当り５匹）に装入した。固有
粘度０．３３のポリラクチドから製造した挿入物は、誘
導期５日間、続いて発情間期約２６日間を示した；固有
粘度０．２５のポリラクチドから製造した挿入物は、誘
導期３〜４日間、続いて発情間期約２５日間を示した。

【００９１】同じであるが、ＩＣＩ．１１８６３０ ２
０重量％を含有する挿入物を同じ方法で製造し、これは
前述のねずみの試験で同じ発情間期を示したが、誘導期
を示さなかった。

【００９２】人体の治療には、ＩＣＩ．１１８６３０
１〜１００ｍｇ（５〜５０重量％）を含有し、重量２ｍ
ｇ〜１ｇで套管針で挿入するのに適当なシリンダー状の
棒の形の挿入物を、同じ方法で製造した。

【００９３】 例７ ＩＣＩ．１１８６３０ ３重量％及び１重量％を含有す
るＩＣＩ．１１８６３０とポリラクチドとの混合物を製
造するために、等モル比のＤ，Ｌ−乳酸単位及びグリコ
ール酸単位からなり、ベンゼン不溶の固有粘度１．３６
を有するポリラクチドを用いて例５の方法をくり返し
た。混合物を、１２０メッシュの篩を備えた超遠心分離
機で室温で粉砕し、粉砕粒子を注射用のプロピレングリ
コールに１００ｍｇ／１ｍｌの濃度で懸濁させた。

【００９４】規則的な発情挙動を示す雌ねずみに、前述
の３重量％のプロピレングリコール懸濁液０．１ｍｌ又
は重量％のプロピレングリコール懸濁液０．３ｍｌを皮
下に注射した。両群を、毎日角質化の膣内容塗布標本、
投与後２０〜２４日間まで時折り示した角質化塗布標
本、続いて投与後３８〜４２日間までの明らかな発情間
期を検査して監視し、このようにしてこの期間にわたる
ＩＣＩ．１１８６３０の連続的放出が証明された。

【００９５】 例８ テトラガストリン塩酸塩（Ｔｒｐ−Ｍｅｔ−Ａｓｐ−Ｐ
ｈｅ−ＮＨ_２・ＨＣＩ）２００ｍｇを、ジオキサン（９
ｍｌ）と水（１ｍｌ）との混合物中に溶かし、溶液に例
２に記載のポリラクチド（１．８ｇ）を添加した。混合
物をフィルムとして注出し、溶剤を窒素気流中で蒸発さ
せた。得られたフィルムを減圧（０．０２ｍｍＨｇ）下
に４０℃で４８時間乾燥し、８０℃で１０秒間の３回の
圧縮成形によって均一にし、成形してそれぞれ重さ８０
ｍｇの厚さ０．０２ｃｍ、０．０６ｃｍ又は０．１２ｃ
ｍのフィルムを得た。テトラガストリンの放出を、フィ
ルムを蒸留水中に入れ、蒸留水のサンプルを毎日取出
し、残留する蒸留水をすべて新しい水に代え、サンプル
を毎日２７７ｎｍでの紫外線吸収を測定することによっ
て測定した。

【００９６】３つのすべての厚さのフィルムからのテト
ラガストリンの連続的放出を示す、次の結果が得られ
た： 例９ テトラガストリン塩酸塩（４０ｍｇ）を、含水ジオキサ
ン（１：９の容量）に溶かし、次のもの： （ａ） 等モル比のＤ，Ｌ−乳酸単位及びグリコール酸
単位からなり換算比粘度０．１１５（クロロホルムに溶
かした１ｇ／１００ｍｌ溶液として）を有するポリラク
チド（１２０ｍｇ）及び （ｂ） 等モル比のＤ，Ｌ−乳酸単位及びグリコール酸
単位からなり固有粘度１．０８を有するポリラクチド
（４０ｍｇ） をジオキサン（２ｍｌ）に溶かした溶液に添加した。混
合溶液を例５のようにしてフィルムとして注出し、重さ
約５０ｍｇ及び厚さ０．０２ｃｍの挿入物として成形し
た。

【００９７】これらの挿入物からのテトラガストリンの
放出を、例８の方法で測定し、連続的放出を示す次の結
果が得られた： 時間（日） 放出したテトラガストリンの累積（％） １ ０．６ ２ １．０ ３ １．６ ４ ２．７ ７ ８．６ １０ １７．２ １４ ２９．４ １８ ４３．１ ２３ ５６．３ ２８ ６４．９ ３２ ７１．２ ３６ ７９．０ ３９ ８３．９ ４４ ９０．５ 例１０ 等モル比のＤ，Ｌ−乳酸単位及びグリコール酸単位から
なり固有粘度０．１１（クロロホルムにとかした１ｇ／
１００ｍｌ溶液）を有するポリラクチド（５０ｍｇ）を
ジオキサン（１ｍｌ）にとかし、ねずみの表皮成長因子
（ＥＧＦ、０．０５ｍｇ）を水（０．０５ｍｌ）にとか
した溶液を添加した。混合物をポリテトラフルオルエチ
レンクロス上にフィルムとして注出し、溶剤を暗所で窒
素気流中で除去した。フィルムを減圧（０．８ｍｍＨ
ｇ）下に６０℃で４８時間乾燥した。フィルムを１２０
℃で１０秒間圧縮成形すると、厚さ０．０２ｃｍ及び重
さ１０ｍｇの挿入物が得られた。

【００９８】挿入物を、アジ化ナトリウム０．０２重量
％を有するマツキルベイン（Ｍｃｌｌｖａｉｎ’ｓ）の
緩衝液（ｐＨ７．４）［ガイギー（Ｇｅｉｇｙ）社の文
献、サイエンティフィック・テーブルズ（Ｓｃｉｅｎｔ
ｉｆｉｃ Ｔａｂｌｅｓ）、ジエン（Ｋ．Ｄｉｅｍ）及
びロイトナー（Ｃ．Ｌｅｕｔｎｅｒ）編集、スイス国バ
ーゼル在のガイギー（Ｊ．Ｒ．Ｇｅｉｇｙ ＳＡ）出
版、第７版、１９７０年、２８０頁参照］１ｍｌを含有
する黒色のがらすびんに３７℃で装入した。緩衝液を毎
日取出し、新しい水に代え、挿入物によって緩衝液中に
放出されたＥＧＦをラジオイムノアッセイによって測定
した。これによって、放出は直ちに始まり、毎日１００
〜２００μｇの放出が少なくとも２週間続くことが立証
された。

【００９９】例１１ 等モル比のＤ，Ｌ−ラクチド及びグリコリドからなり換
算比粘度０．１１（クロロホルムにとかした１ｇ／１０
０ｍｌ溶液）を有するポリラクチド（４００ｍｇ）をジ
オキサン（２ｍｌ）にとかし、牛のプロラクチン（１０
０ｍｇ）を蒸留水（０．５ｍｌ）にとかした溶液／懸濁
液を激しく撹拌しながら添加した。混合物をポリテトラ
フルオルエチレンクロス上に注出口し、先づ窒素気流中
で、次いで減圧（０．０１ｍｍＨｇ）下に４０℃で２４
時間乾燥した。こうして得られた不均一な混合物を、６
０℃で４回圧縮成形することによって均一にし、次いで
厚さ０．２ｃｍのプレートに成形し、これから重さ６０
ｍｇの挿入物を切取った。

【０１００】挿入物を成熟した雌ねずみの皮下に挿入
し、次いでねずみを周期的に尾から出血させ、こうして
得られた血液試料中のプロラクチンを放射線免疫分析に
よって測定した。同じようにして挿入物にプロラクチン
を有しない偽薬群を分析し、循環するプロラクチンを比
較した。次の結果が得られた： 時 間 牛のプロラクチン血漿（μｇ／ｍｌ） （日） 偽 薬 群 処 理 群 １ ０．３８ ２４．７ ２ ０．４５ １０５．９ ６ ０．５４ ７．７ ９ ０．７２ １７．８ １３ ０．５２ ６５．４ １６ ０．５６ ８９．７ ２０ ０．７５ ２８８ ２３ ０．８１ １４２ ２６ ０．８４ ５６２ ４２ １．２５ １２５０ 例１２ 例１〜例４の方法を、ポリラクチドをクロロホルムの代
わりにジオキサンにとかした点を除いてくり返し、同じ
ポリラクチドが得られた。

【０１０１】例１３〜例１９ 例１〜例４の方法を、ポリラクチドを沈澱させるため
に、ポリラクチドを氷酢酸にとかし、こうして得られた
氷酢酸溶液をメタノールに滴加した点を除いてくり返
し、ポリラクチドを濾取し、真空下に４０℃で２４時
間、次いで８０℃で２４時間乾燥した。

【０１０２】次のポリラクチドを、この方法で製造し
た。

【０１０３】

【表１】

【０１０４】例１３〜１９のポリラクチドはベンゼン不
溶であった。

【０１０５】例２０ 等モル比のグリコール酸単位及びＤ，Ｌ−乳酸単位から
なり固有粘度０．２５を有するポリラクチドを氷酢酸に
とかし、凍結乾燥させた。凍結乾燥粉末（５４０．７ｍ
ｇ）及び酢酸塩のＩＣＩ．１１８６３０（１４２．１ｍ
ｇ）［１２４ｍｇの塩基と当量］を、無水酢酸を含まな
い氷酢酸６．８ｍｌに溶かし、２４時間凍結乾燥させ
た。（氷酢酸を水１％と２時間還流させて、無水酢酸を
除去した）。凍結乾燥生成物を圧下に７０℃で押出成形
して直径１ｍｍの棒状物にし、これから必要な重量の挿
入物を切取った。挿入物を適当な溶剤、例えばアセトニ
トリルにとかし、薬剤の含量及び純度について分析し
た。挿入物は、純ＩＣＩ．１１８６３０塩基１６．１Ｗ
／Ｗ％を含有することを示した。

【０１０６】ＩＣＩ．１１８６３０の放出を、重量約１
０ｍｇの挿入物をマツキルベイン（Ｍｃｌｌｖａｉｎ
ｓ）のｐＨの緩衝液に３７℃で浸漬して評価した。ＩＣ
Ｉ．１１８６３０は、連続的に少なくとも５週間放出し
た。

【０１０７】もう１つの実験で、重量約３９０μｇ、８
６０μｇ、１５００μｇ、３０００μｇ、及び〜６００
０μｇの挿入物を、規則的周期を有する成熟した雌ねず
み群に皮下に挿入した。２８日間続く挿入で、動物は活
性薬剤がこの期間の間連続的に放出されることを示す発
情間隔を有していなかった。

【０１０８】例２１ ＩＣＩ．１１８６３０酢酸塩溶液を、ＩＣＩ．１１８６
３０酢酸塩１７０．８ｍｇを無水酢酸を含まない氷酢酸
５ｍｌにとかして製造した（氷酢酸を水１％と２時間還
流させて、無水酢酸を除去した）。この溶液は、高圧液
体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって、１ｍｌ当
りＩＣＩ．１１８６３０塩基２５．２１ｍｇを含有する
ことを示した。ポリラクチド４４２．５ｍｇを酢酸溶液
４．５ｍｌにとかし、得られた溶液を２５時間凍結乾燥
させた。凍結乾燥生成物を圧下に７４℃で押出成形し、
直径１ｍｍの棒状物にし、これから必要な重量の挿入物
を切取った。挿入物を適当な溶剤、例えばアセトニトリ
ル中にとかし、得られた溶液をＨＰＬＣによって分析し
た。挿入物は、純粋のＩＣＩ．１１８６３０塩基２０Ｗ
／Ｗ％を含有していることを示した。

【０１０９】例２２ 等モル比のＤ，Ｌ−乳酸単位及びグリコール酸単位から
なり換算比粘度０．１２６（クロロホルムにとかした１
ｇ／１００ｍｌ溶液）を有するポリラクチド（２４０ｍ
ｇ）を氷酢酸（５ｍｌ）にとかし、テトラガストリン塩
酸塩（６０ｍｇ）を氷酢酸（５ｍｌ）にとかした溶液を
激しく撹拌しながら添加した。溶液を２４時間凍結乾燥
させ、得られた固体を５０℃で２０秒間圧縮成形する
と、厚さ０．２ｃｍ及び重量３５〜４０ｍｇの挿入物が
得られた。

【０１１０】前記方法を、次のポリマーでくり返した： （ａ） Ｄ，Ｌ−乳酸単位６７モル％及びグリコール酸
単位３３モル％からなり換算比粘度０．１２１（クロロ
ホルムにとかした１ｇ／１００ｍｌ溶液）を有するポリ
ラクチド。

【０１１１】（ｂ） Ｄ，Ｌ−乳酸単位７５モル％及び
グリコール酸単位２５モル％からなり換算比粘度０．１
０８（クロロホルムにとかした１ｇ／１００ｍｌ溶液）
を有するポリラクチド。

【０１１２】（ｃ） Ｄ，Ｌ−乳酸１００％からなり換
算比粘度０．１００（クロロホルムにとかした１ｇ／１
００ｍｌ溶液）を有するポリラクチド。

【０１１３】これらの挿入物からのテトラガストリンの
放出を例８の方法で測定し、次の結果が得られた： 放出したテトラガストリンの累積（％） Ｄ，Ｌ− Ｄ，Ｌ− Ｄ，Ｌ− Ｄ，Ｌ− ラクチド ラクチド ラクチド ラクチド 時 間 50モル％、 67モル％、 75モル％、 100％ （日） グリコリド グリコリド グリコリド 50モル％ 33モル％ 25モル％ １ 6.0 1.0 1.7 1.9 ３ 12.9 2.1 3.2 3.0 ７ 23.3 7.1 8.0 5.1 ９ 27.2 12.2 11.6 6.5 １１ 30.3 20.2 15.8 8.2 １５ 36.7 40.0 27.0 14.0 １７ 39.3 45.0 29.7 17.9 ２１ 44.5 51.8 35.1 25.5 ２４ 49.6 55.6 37.9 30.4 ２８ 58.8 59.6 41.1 36.1 ３１ 68.8 62.3 42.8 40.1 ３５ 81.5 67.3 45.0 45.6 ３９ 91.0 74.3 47.6 50.7 ４２ 95.9 81.9 50.6 55.3 ４６ 96.5 89.1 55.5 60.4 ４９ 97.5 93.2 60.0 65.2 ５３ 95.4 64.8 70.0 ５６ 96.3 68.6 73.6 ５９ 97.0 73.1 77.8 ６３ 97.2 77.1 81.5 ７０ 82.7 86.1 ７４ 85.0 87.5 ８４ 90.4 89.5 これらの結果は、テトラガストリンの連続的放出は低分
子量のポリラクチドを用いて得られ、放出の持続は加水
分解的に不安定なポリエステルの組成物によって決まる
ことを示している。

【０１１４】例２３ 等モル比のＤ，Ｌ−乳酸単位及びグリコール酸単位から
なり固有粘度０．１２６（クロロホルムにとかした１ｇ
／１００ｍｌ溶液）を有するポリラクチド（９．５ｍ
ｇ）を、蒸留したジオキサン（０．２５ｍｌ）にとか
し、ねずみの表皮成長因子（ＥＧＦ，０．５ｍｇ）を蒸
留水（０．１ｍｌ）にとかした溶液を添加した。混合物
を、ポリテトラフルオルエチレンクロス上にフィルムと
して注出し、溶剤を暗所で窒素気流中で除去し、フィル
ムを減圧（０．０１ｍｍＨｇ）下に４０℃で４８時間乾
燥した。次いでフィルムを７０℃で１０秒間圧縮成形し
て、厚さ０．０２ｃｍ及び重量約９ｍｇ挿入物にした。
更に、偽薬挿入物を製造した。

【０１１５】サンプルを、頚動脈挿管処理のモルモット
に皮下に挿入し、血液のサンプルを周期的に取出し、血
漿のＥＧＦをラジオイムノアッセイによって測定した。

【０１１６】増大した血漿のＥＧＦが３日目から認めら
れ、少なくとも１週間続いた。

【０１１７】同じ挿入物を前述のようにしてであるが、
等モル比のＤ，Ｌ−乳酸単位及びグリコール酸単位から
なり固有粘度１．０６を有するポリラクチドを用いて製
造した。この挿入物の圧縮成形を１２０℃で行った。

【０１１８】挿入物及び血漿の分析を前記のようにして
行ったが、増大した血漿のＥＧＦは、挿入後１７日間ま
で認められなかった。

【０１１９】例２４ 等モル比のＤ，Ｌ−乳酸単位及びグリコール酸単位から
なり、クロロホルムにとかした１ｇ／１００ｍｌ溶液と
しての固有粘度０．０９３を有するポリラクチド（４０
ｍｇ）を、無水酢酸を含まない氷酢酸（１ｍｌ）にとか
し、ねずみの表皮成長因子（ＥＧＦ、０．１５ｍｇ）を
水（０．５ｍｌ）と無水酢酸を含まない氷酢酸（３ｍ
ｌ）との混合物にとかした溶液を添加した。溶液を２４
時間凍結乾燥させた。次いで得られた粉末を５０℃で圧
縮成形すると、２×２×１０ｍｍの重量３６．１ｍｇの
挿入物が得られた。

【０１２０】サンプルを挿管処理の猫に皮下に挿入し、
血液のサンプルを周期的に取出し、血漿のＥＧＦをラジ
オイムノアッセイによって測定した。

【０１２１】増大した血漿のＥＧＦが３日目から認めら
れ、少なくとも４０日間続いた。

【０１２２】例２５ 牛のプロラクチンを含有する挿入物を、例１１のように
して製造したが、次のもの： （ａ） ジオキサン（４ｍｌ）にとかした等モル比の
Ｄ，Ｌ−乳酸単位及びグリコール酸単位からなり換算比
粘度０．１１（クロロホルムにとかした１ｇ／１００ｍ
ｌ溶液）を有するポリラクチド（４００ｍｇ）；及び （ｂ） ジオキサン（４ｍｌ）にとかした等モル比の
Ｄ，Ｌ−乳酸単位及びグリコール酸単位からなり固有粘
度１．０６を有するポリラクチド（４００ｍｇ）を使用
した。このサンプルを１１０℃で成形した。

【０１２３】調合物（ａ）及び（ｂ）を、それぞれ例１
１のようにして生体内で試験した。調合物（ａ）は血漿
の牛のプロラクチンを少なくとも４日目から著しく放出
し、放出が少なくとも８５日間続いたが、調合物（ｂ）
は少なくとも８日目から放出し、少なくとも８５日間続
いた。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０８Ｇ 63/08 ＮＬＹ // Ａ６１Ｋ 38/00 38/22

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 乳酸単位２５〜６０モル％及びグリコー
   ル酸単位４０〜７５モル％よりなり、ベンゼンに不溶で
   固有粘度１．３６以下を有するポリ（ラクチド−共−グ
   リコリド）ポリマーを製造する方法において、乳酸とグ
   リコール酸との環状二量体混合物を、酸化亜鉛、炭酸亜
   鉛、塩基性炭酸亜鉛、ジエチル亜鉛、オクタン酸第１
   錫、トリブチルアルミニウム、チタン、マグネシウム又
   はバリウム化合物又はリサージから選んだ触媒０．００
   １〜１．０％及び水、乳酸、グリコール酸及び他のヒド
   ロキシ酸、アルコール及びカルボン酸から選んだ連鎖調
   整剤０．０５％までを用いて、温度１３０〜２００℃で
   重合が完結するまで０．５〜２４時間開環共重合させる
   ことを特徴とするポリ（ラクチド−共−グリコリド）ポ
   リマーの製造法。