BE530534A - - Google Patents

Description

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   La présente invention concerne un procédé nouveau pour la pré- paration de 4-hydroxy-coumarines, c'est à dire de la 4-hydroxy-coumarine elle-même, de 4-hydroxy-coumarines substituées en position 3 ainsi que des dérivés analogues à la 4-hydroxy-coumarine par rapport au noyau aromatique et de 1-thio-dérivés de ces composés. 



   La 4-hydroxy-coumarine est un produit de départ précieux, aussi bien pour la préparation de remèdes, parmi lesquels on peut citer la 3,3'- méthylène-bis-4-hydroxy-coumarine et l'ester éthylique de l'acide bis-   [4-hy-   droxy-coumarinyl-(3)] -acétique, que pour la préparation de produits de lut- te contre les parasites, par exemple les rodenticides comme la   3-([alpha]-phényl-     ss-acétyl-éthyl)-4-hydroxy-coumarine et la 3-([alpha]-p-chlorophényl-ss-acétyl-éthyl) -4-hydroxy-coumarine.

   Parmi les procédés déjà connus pour la préparation de     4-hydroxy-coumarines,   la condensation du chlorure de l'acide acétylsalicyli- que avec l'ester acétylacétique ainsi que la condensation de l'o-hydroxy- acétophone avec le carbonate de diéthyle en particulier ont prouvé une appli- cation pratique. 



   Cependant, d'après ces procédés, la préparation de la 4-hydroxy- coumarine est relativement   coûteuse,   ceci est le cas plus particulièrement de la préparation de 4-hydroxy-coumarines substituées sur le noyau, pour les- quelles on est obligé d'utiliser comme produits de départ les acides salicy- liques ou les o-hydroxy-acétophénones substitués qui sont en parties diffi- ciles à préparer. 



   La demanderesse a fait la surprenante découverte que l'on peut obtenir à partir de produits de départ faciles à préparer, avec un excellent rendement, la 4-hydroxy-coumarine, les   4-hydroxy-coumarines   substituées en position 3 ainsi que les dérivés analogues en ce qui concerne le noyau aro- matique et les 1-thio-dérivés, qui répondent à la formule générale I du des- sin annexé dans laquelle Ar désigne un reste   ortho-arylénique,   le cas échéant substitué par des ato- mes d'halogène ou/et des groupes alcoyliques, R désigne un atome d'hydrogène, un reste alcoylique ou arylique, le cas échéant substitué par des atomes d'halogène ou/et des groupes alcoyliques, et X désigne un atome d'oxygène ou de soufre. 



  Pour ce faire on chauffe avec du chlorure d'aluminium à 160  au moins des esters diaryliques de l'acide malonique répondant à la formule II, dans la- quelle Ar désigne un reste arylique, le cas échéant substitué par des atomes d'halogène ou/et des groupes alcoyliques, mais possédant cependant au moins une position ortho libre par rapport à l'atome de liaison X et dans laquelle X et R ont   les,significations   indiquées ci-dessus. 



   Lorsqu'on effectue cette réaction avec l'ester diphénylique de l'acide malonique, on   Qbtient   facilement des rendements de 85% de la théo- rie. En utilisant des malonates de phénols p-substitués on atteint des ren- dements de 90-95% de la téorie.En regard des diverses manières selon lesquel- les la réaction aurait pu théoriquement se   déroùler,   parmi lesquels on ne cite que la décomposition complète de l'acide malonique, la double transpo- sition de Fries en position ortho et, lorsque la position para est libre, la transposition simple ou double de Fries en position para, la réussite de la réaction en général et les rendements élevés en particulier, apparaissent comme surprenants et absolument imprévisibles. 



   En outre, ce procédé a permis d'obtenir la 1-thio-4-hydroxy-   couramine pour la première fois avec un rendement satisfaisant. 



  Les produits de départ repondant à la formule II peuvent être   préparée à partir de 2 moles de composés aromatiques nydroxyliques ou mer- captos répondant à la formule 
Ar - X - H (III) et 1 mole d'acide malonique répondant à la formule IV ; voir Auger et Billy, Comptes rendus 136, 566 (1903) ; un procédé particulièrement approprié consiste 

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 à chauffer à env.   90-150    1 mole d'acide malonique, env. 2 moles d'un composé aromatique hydroxylique ou mercapto et au moins 2 moles   d'oxychlorure   de phosphore. 



   Lorsqu'on utilise les quantités indiquées, il n'est pas nécessaire d'isoler l'ester diarylique de l'acide malonique obtenu avant de le traiter avec du chlorure d'aluminium; on peut ajouter lentement le chlorure d'aluminium au mélange réactionnel obtenu par l'estérification et faire monter ensuite la température à 160  au moins. Lorsqu'on utilise en particulier comme produit de départ des acides maloniques substitués, (dans lesquels R' n'est donc pas un hydrogène), on obtient dans ce cas, même selon cette méthode très simple, des 4-hydroxy-coumarines substituées en position 3 avec des rendements très satisfaisants. 



   Comme produits de départ répondant à la formule II entrent en ligne de compte les   diesters.de   nombreux composés aromatiques hydroxyliques et mercapto, tels que les phénols et les naphtols et leurs analogues   sulfu-   rés, estérifiés avec l'acide malonique ou avec des acides alcoyl-maloniques ou arylmaloniques nouveaux ou faciles à préparer selon des procédés connus. 



   Ainsi entrent en ligne de compte comme composés aromatiques hydroxyliques et mercapto répondant à la formule III en premier lieu le phénol, les phénols halogénés et polyhalogénés, tels que le 4-chloro-phénol, le 2,4 dichloro-phénol, le   3,4-dichloro-phénol   et le   4-bromo-phénol,   l'o-crésol, le m-crésol et le p-crésol, les   halogéno-crésols   tels que le 4-chloro-2-méthylphénol, les xylénols, tels que le 3,4-diméthyl-phénol, le thiophénol,   1'[alpha]-   naphtol, le ss-naphthol, les méthyl-naphtols et les naphtols halogénés et polyhalogénés. 



   Comme acides maloniques répondant à la formule IV, on peut utiliser, outre l'acide malonique non substitué, par exemple l'acide méthyl-maIonique, les acides éthyl-malonique, n-propyl-malonique, n-butyl-malonique,   n-amyl-malonique,   n-hexyl-malonique, phényl-malonique   et [alpha]-naphtyl-malonique.   



   Les exemples suivants illustrent l'exécution du nouveau procédé. Les parties sont indiquées en poids. 



   Exemple 1. La 4-hydroxy-coumarine 
On cnauffe pendant une demi-heure à reflux, sur bain marie, 18,8 parties de phénol et 10,4 parties d'acide malonique avec 17,5 parties en volume de POCl3 (= 30,4 parties). Le mélange réactionnel est rapidement refroiai et lavé avec beaucoup d'eau. Puis on l'agite avec de la soude caustique à 10%, ce qui produit la transformation immédiate de la couche huileuse en une masse cristalline. On filtre cette masse et on la sèche dans un déssicateur au vide. Rendement: 22 parties d'ester diphénylique de l'acide malonique =   84 %   de la théorie. 



   Après recristallisation dans de l'alcool dilué, la substance fond à 49 . Cependant il n'est pas nécessaire de recristalliser la substance lorsqu'on veut l'utiliser pour la préparation de la   4-hydroxy-coumarine,   on peut utiliser directement le produit de réaction soigneusement lavé. 



   On chauffe 12,8 parties d'ester diphénylique de l'acide malonique et 13,2 parties de chlorure d'aluminium pendant 25 minutes en agitant ae temps à autre, à une température de   180-185 .   On laisse refroidir la masse et on y ajoute de la glace et de l'acide chlorhydrique. Afin de compléter la décomposition, on chauffe le mélange un moment au bain marie, on le laisse refroidir et on le filtre. La première purification se fait de préférence par   reprécipitation;   on dissout la masse de cristaux à chaud dans de la soude caustique à 10%, on la refroidit, on filtre et on fait reprécipiter la 4-hy-   droxy-coumarine   par addition d'acide chlorhydrique. Le rendement est en moyenne de   85%.   



   La recristallisation peut être effectuée par exemple dans une 

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 grande quantité d'eau, à l'aide de noir animal ou dans de l'alcool dilué. 



  P. f. 206 . 



   Exemple 2. La   -hydroxy-coumarine.   



   On chauffe pendant une demi-heure à 100  7,5 parties de phénol et 5,2 parties d'acide malonique avec 8,75 parties en volume de   POC13.   Puis on ajoute au mélange en agitant avec précaution 6,60 parties de AlCl3 et on continue à chauffer pendant 20 minutes à 180-185 . Puis on ajoute au mélange de l'eau et de l'acide chlorhydrique, on porte le tout à ébullition pendant un court moment, on refroidit et on filtre le produit de réaction. Pour le purifier, on le dissout dans de la soude caustique et on le reprécipite avec de l'acide chlorhydrique. 
 EMI3.1 
 



  Exemple 3. La 4-hydroxy-6-méthyl-coumarine (voir Anschiitz, A. 367, 
251, 1909) 
On chauffe pendant 15 minutes à reflux à 120-125 , 2,08 parties d'acide malonique, 6,08 parties de POC13 et 4,72 parties de crésol. On ajoute de l'eau à la masse qui se fige en cristaux. Rendement : 5,25 parties d'ester di-p-tolylique de l'acide malonique = 92%. 



   Après recristallisation dans de l'alcool dilué, la substance fond à 69 . 



   On chauffe pendant 20 minutes à 180-1850 2,84 parties d'ester di-p-tolylique de l'acide malonique et 2,64 parties de AlC13. On ajoute de la glace et de l'acide chlorhydrique au mélange réactionnel, on le laisse reposer pendant un certain temps avec de l'eau et on filtre. On obtient la   4-hydroxy-6-méthyl-coumarine   avec un rendement de 96% = 1,7 parties. Après recristallisation dans de l'alcool dilué, elle possède un point de fusion à 240 . 
 EMI3.2 
 



  Exemple 4. La 3-éthyl-4-hydroxy-ooumarlne (voir M.A. Stahmann 
K. P. Link, USP 2,465,293) 
On chauffe à reflux pendant 20 minutes à 145  2,64 parties d'acide éthyl-malonique, 3,76 parties de phénol et 3,5 parties en volume de   POC13.   Puis on laisse refroidir le mélange, on le lave avec de l'eau, on ajoute un peu de soude caustique et on décante. La solution aqueuse est extraite 5 fois avec de l'éther. L'émulsion qui se forme souvent peut être éliminée par addition d'un peu d'alcool. La solution éthérée est séchée avec du sulfate de sodium et l'éther est évaporé au vide. Le résidu joint à la couche huileuse est distillé au vide, p.e17mm 215 . Rendement : 4 parties = 71% d'ester diphénylique de l'acide   éthylmalonique.   



   On chauffe pendant 15 minutes à 210  1,42 parties d'ester diphénylique de l'acide éthylmalonique et 1,32 parties de AlCl3. Puis on ajoute de l'eau et de l'acide chlorhydrique au mélange réactionnel, on le chauffe pendant un court moment, on le refroidit et on filtre. 



   La   3-éthyl-4-hydroxy-coumarine   est recristallisée dans de l'alcool et de l'eau. Rendement : 0,7 parties =   74%,   p.f. 154 . 
 EMI3.3 
 



  Exemple 5. La 3-éthyl--hydroxy-coumarine. 



   On chauffe pendant 20 minutes à reflux à 145  1,32 parties d'acide éthyl-malonique, 1,88 parties de phénol et   1,75   parties en volume de POC13. 



  Puis on ajoute au mélange avec précaution en agitant 2,64 parties de AlCl3 et on le chauffe pendant 15 minutes à 210 . 



   On refroidit le mélange, on y ajoute de l'eau et de l'acide chlorhydrique et on essore le produit brut. La première purification se fait par précipitation dans la soude caustique aqueuse à l'aide d'acide chlorhydrique. 



  Rendement : 1,2 parties de   3-éthyl-4-hydroxy-coumarine   =   63%.   

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   Après recristallisation dans de l'alcool dilué, la substance fond à 154 .Point de fusion du mélange avec la 3-éthyl-4-hydroxy-coumarine de l'exemple 4 : 154 . 
 EMI4.1 
 



  Exemple 6. La 1-thio-4-hydroicy;,-coumarine (voir C. Mentzer, Bul1 soc. chim. 12,   430-7,   1945)
On chauffe à reflux pendant 25 minutes à 115-120    4,4   parties de thiophénol et 2,08 parties d'acide malonique avec 1,78 parties en volume de POC13. On ajoute de la soude caustique aqueuse au produit de réaction et on le refroidit avec de la glace. Le produit qui s'est figé est filtré, mélangé et broyé avec de l'alcool et filtré une seconde fois. On peut recristalliser l'ester S,S-diphénylique de l'acide dithiomalonique dans de l'alcool; p.f. 94 . 



   On chauffe pendant 15 minutes à 190  2,88 parties d'ester S, Saiphénylique de l'acide dithiomalonique dans 2,64 parties de AlCl3. On   décom-   pose le mélange avec de l'acide chlorhydrique et dé la glace et ensuite on y ajoute une grande quantité de soude caustique, jusqu'à ce que l'hydroxyde d'aluminium précipité se redissolve, puis on filtre pour éliminer les parti- 
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 cules neutres. Après addition d'acide chlorhydrique, la 1-thio-4-hydroxy-coù- marine brute précipite. On la filtre et on la traite le cas échéant encore une fois avec de la soude caustique. La recristallisation peut se faire dans de l'eau à l'aide de noir animal. Recristallisée dans du chlorobenzène, la substance possède un point de fusion à 207-208 . 



   On peut égalément préparer les composés énumérés ci-d3ssous en appliquant les procédés décrits dans les exemples avec les températures et les durées de réaction indiquées dans les parenthèses : la   8-méthyl-4-hydroxy-coumarine   p.f. 223  (190 , 15 min.) 
 EMI4.3 
 la 6,7-dimethyl-4-hydroxy-coumarine, p.f. 2430 (180 , 15 min.) la   6-chloro-8-méthyl-4-hydroxy-coumarine,   p.f. 280  (180 , 15 min) la   6-chloro-4-hydroxy-coumarine,   p.f. 264  (180 , 15 min.) 
 EMI4.4 
 la 6,7-àicnloro-4-hydroxy-coumarine, p.f. 268 , (180-190 , 25 min.) la 6-bromo-4 hydroxy-coumar,ne, p.f. 276  (185-190 , 15 min.) la 6-phényl-L hydro coumarine, p.f. 257 (210-225 ,15 min.) la   5,6-benzo-4-hydroxy-coumarine,   p.f.

   281  (180 , 7   min.)   la   7,8-benzo-4-hydroxy-coumarine,   p.f. 276  (160 , 8 min. ) 
 EMI4.5 
 la 3-méthyl-4.-hydFory-coumarine, p.f. 226  (200 , 15 min.) la 3-n-propyl-4-hydroxy-coumarine, p.f. 139  (210 , 15 min.) la 3-rbutyl-la.-hydroxy coumarine, p.f. 157  (195 , 15 min.) la 3-n-amyl-4-hydroxy-coumarine, p.f. 135  (195 ,20 min.) la   3-n-héxyl-4-hydroxy-coumarine,   p.f. 1500 (195 , 18 min. ) la   3-phényl-4-hydroxy-coumarine,   p.f. 229  (190 , 10 min. ) 
 EMI4.6 

Claims (1)

1. RESUME La présente invention comprend notamment : 1 . Un procédé pour la préparation ae 4-hydroxycoumarines répondant à la formule I du dessin annexé dans laquelle Ar désigne un reste ortho-arylénique, le cas échéant substitué par des ato- mes d'halogène ou/et des groupes alcoyliques, R désigne un atome d'hydrogène ou un reste alcoylique ou arylique, le cas @ échéant substitué par des atomes d'halogène ou/et des groupes alcoyliques et X désigne un atome d'oxygène ou de soufre, selon lequel on chauffe avec du chlorure d'aluminium à 160 au moins des eàters diaryliques de l'acide malonique répondant à la formule II, dans laquelle Ar désigne un reste arylique le cas échéant substitué par des atomes d'halogène ou/et des groupes alcoyliques,

   mais possédant au moins une position ortholibre par rapport à l'atome de liaison X et dans laquelle X et R ont les significations idiquées ci-dessus.

   2 . Une modification du procédé spécifié sous 1 , selon laquelle on chauffe au moins à 1600 le mélange réactionnel obtenu par chauffage d'une mole d'acide malonique répondant à la formule IV avec env. 2 moles de composés aromatiques hydroxylique ou mercapto réponaant à la formule Ar - X - H ou R, X et Ar ont la signification indiquée sous 1 et au moins 2 moles d'oxy- chlorure de phosphore en présence de 2 moles au moins de chlorure d'aluminium, ceci pendant un court moment.