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Publication number: BE431218A
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Description


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 procédé pour la préparation de composés s ayel op enta o.p o7.yhyàro- ph4rw athrùnez. 



  Il a été trouvé que l'on peu( obtenir de nouveaux composés 
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 de la série oyclopentano-polyhydro-phé#nthrène en convertis- sant,à   l'aide   de composés métalliques de l'acétylène ou d'acé-   tylène     mono-substétué,   des composés   halogénés   saturés ou non saturés de ladite série, ayant la   formule :   
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 dans la quel Te désigne un radical cyol op enta no-p Olyhyd ro-phe# n- thrène.. et R de l'hydrogène ou un radical hydrocarbure quelcon -que. On obtient des composés particulièrement de valeur quand 

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 1 on transforme des composés 17-hblogéno-anàrostbne avec des acetylures alcalins.

   Il se prooevit alors, pur double transformation, a partir des hblogénures, les dérivés éthi- 
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 ayles correspondants. les matières de départ peuvent comporter 
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 encore (t'aut"res substituants, comme, par exemple, les groupes carboxyles ec hydroxyles, sou des groupes qui se laissent transformer a nouveau en groupes owrb oxyles ou hydroxyles et, 
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 ea ou,re, aussi des cétones. Expérimentalement, les groupes cétones peuvent également entrer an réaction avec des acetylu- 
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 res s,1.lJ.ns et aonner naissance ainsi â l'entrée d'autres grou -pes éthinyles dans la molécule stér01de. 
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  Dans le cas ou l'on utilise des composés 17-haiogéno- 
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 al1&.lrOS1iSne, on obtiens des composés de la série androstane sa- turés ou non salures uans le cycle ayont la formule : 
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 dans laquelle Y est une chaîne latérale rlorl-S8;urée lie la l'or- mule - HO = CHR ou - C ¯ %R, dans laquelle R est l'hydrogène ou un radical hydrocarbure quelconque, ec R' désigne soit de l'oxy -gène, '<(' ou /R , Rr ér% Q5 un groupe transformable 
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 en groupe hydroxyle par hydrolyse. 
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  Comme m8tér18lK (,Le départ sont particulièrement appropriées des stérlnes halogène es et particulièrement des stérines ohlo- ru rées ou bromurées, ;,elles que le 3-Qhlorocholestùne, 3-ohloro- choiescane, L-bromocholesta-aone-3, 4-dilromoQholesLanor., ,4-dlbromooholest8nol-3, d1 -ô-bromocholesténo. 4-bromo- cop rOS1;a non6, t,4-àibromo-coprosanone-5, composés halogènes 8 airos te ne et- pr6rne conme le 5'6-l?-Çhloro-androsténol-, 4 5619-bromo-anctrosténol-3, 17-ahloro-androstanol-3, 17-bro- mo-a I1d.ros ts nO.i.-3. 44'5-17-ahloro-annrostnone-3, 17-ohloro- 

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 a ndr osta none-6 , 11  ,6-3-0oro-androstét101-17t 3-ehloro-andro- stanol-l7t Lj 63wchloro-androstnnne-y, 3-ohloro..a r1drosta no- ne-17.

   Fbromo-endrostandione.3,1'T" *4-dibromo-androstandïone- 3'Z'T,r , 4-di'bromo.a ndros La ndi ol-.3,17, A 5, 6-s  chl or o-pregn6- none-%0, 2-brODIO-PrognelUiOUe-3#201 4-bromo-pregnandione-,, carbooates halogènes de oholane, axyuholeue et cétocholone, 3"'halogéno-satio-Oholényle-17ldéhyda. 3-ohloro-oestrone,, 17aohloro-oestra no1-., g4nines de poison cardiaque halogénées et dérivés oêtones halogénés de celles-ci, ainsi que, d'une m8ère générale, tout compose de la série cyoloptJl1ts no-poly- hyàro-phÀnanthréne qui comporte de l'halogène. 



   Dans la réalisation de la réaction revendiquée, tous les groupes capables   de réaction   peuvent   'Cure   convertis. Cependant, 
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 la capacité de réaocàon très souvdnt variable d'atomes dthalo- gène et de groupes oarbonyles,gui sont éventuellement présents, peut produire cet   effe     qu'au   presence de oonditions appropriées une partie seulement des groupes capables de réac-ions en 
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 présence sont convertis par l'action du sel draeéty.8ne utili- sé.

     Eventuellement,   des groupes cétones presents dans la molé- cule peuvent 'être protégés de façon intermédiaire dans le cas 
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 où une transfox'!IlS1iion avec le composé d'acétylène n'est pas   désirable,   notamment par conversion avec des réactifs de céto- nes appropriés. 



   Comme composés, métalliques, on utilise avantageusement, par exemple, les composes de sodium, potassium, rubidium, cae- 
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 sium, lithium, argent ou guivrfle l'acétylène ou de 1Ta g8ty- l8ne mono'substitué, comme, par exeuple, du ph8nyl-a çéyl8ne, des carbonates7sofitylène comme les butyrates7s cétyl8ne , les malonurates d'acétylène, soil leurs dérivés oomrlle les sels, esters,amides ou similaires, pareils carbonates d'aoëtylene soit leurs   dérives   se laissent préparer, par exemple, d'une manière simple par transformation des composés métalliques 
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 cLTacètyl8ne*mentïonnës ci-devant , avec des dérivés de osrbo- 

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 oste d'halogène.

   ie conversion des aeétylures métalliques 
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 avec les composés halogènes susdits s'effectue avantageusement en présence d'ammoniaque, par exemple o.'ammoniaque liquide pur 
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 et/ou d'amines, tels ae l'aniline, des anilines alcoyloas, de la pyridine, de la pipériame, de la quinoline, etc.. et éven- , uellement encore en présence d'au-ures solvants, comme de 116- ther, aes hyarocarbures aromatiques, etc..En outre, on peut utiliser aussi des soluzions ou suspensions d'acétylures métal- lieues, préalablement préparées, tel que, par exemple, on peut les obtenir par introduction à 'a gé àylé ne dans des solutions am- monacales anhydres ae métaux alcalins ou d'amides alcalins ou par inGrOcLUCta.0n ue méva ux elC91lns ou amiCl6s alcalins dans ats solutions ammoniacales anhydres d'acétylènes.

   D'autre pari. on peu;, aussi in1irodulre ae prime aborcl les composés halogènes susdits (le la série e cy cl op e nk no-p olyhyà ro-p hd na nthré ne dans la SolU0.J.on ae réaction, de façon que la conversion s'opère d<H1S la masse ùes acétylures métalliques 1'or16s . La conver- sion peut, en ouire, être conduire sous pression e-c éventuelle- ment en réchauffant, le mélange de réaction, il convient év1Clem -ment de tenir compte que l'on observe des conditions de réac- zion celles l1u'.Ll ne se prouuise pas de conversion entre l'ha- logène du slhrolae eu la base utilisée ou tout au moins pas dru -nE 'l1lJrutire appréciable.

   Dans l'emploi d'ammoniaque liquide 
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 comme solvant, cette condition est réalisée d'une manière par- 
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 ticulièrement facile, éoanw aonné que ce solvant n'entre pas en réaocion ne façon appré(,,:Lable,,gux basses temperatures , avec l'halogène du stérolde employé, et du fait qu'il se laisse 
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 aisément volatiliser en raison de son point d'ébullition bas. 
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 Les composés additionnels a teneur meualllque obtenus par con- version des composés cyclopentD no-p olybydro-phê#nthrènes pos- sédant des groupes cétones sont traités ensuite d'une mgnière 
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 usuelle, par exemple hydrolyses par traitement avec de lteau 
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 ou des aciaes, ou bien encore traités aveu des agents a.cor,. 

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    @   lants, cependant que dans ce dernier cas on obtient les déri- vés O-alcyles ou 0-aryles correspondants. 



   Les composés trois fois non saturés Clans la chaîne latéra -le obtenus de cette façon ou d'une autre se laissent ensuite partiellement hydrogéner de façon qu'on arrive à des composés de valeur qui présentent des doubles liaisons dans la chaîne latérale. Tous ces composés possèdent la formule générale :   X # CH = CHR,   dans laquelle X désigne un radical cyclopentano-polyhydro-phé- nanthrène, et R de l'hydrogène ou un radical hydrocarbure quel- conque. pour l'hydrogénation partielle   aont   appropriés tous ces agents réducteurs qui sont à même de transformer une triple liaison en une double liaison.

   Cette   hydrogénation   peut être effectuée aussi bien avec de l'hydrogène produit par voie ca- talytique, cependant qu'alors on utilise comme catalyseurs aussi   blendes   métaux nobles que des métaux non nobles, soit aussi   à   l'aide d'hydrogène naissant, l'hydrogénation étant cependant interrompue avantageusement quand une molécule d'hy-   drogène   aura été absorbée .

   Comme catalyseurs sont appropriés, par exemple les catalyseurs en   nickel   avec ou sans support, de palladium ou de boue de platine et   similaires.   pour   l'hy-   drogénation au moyen d'hydrogène Naissant entre en   considéra-   tion, par exemple, de   le   poussière   \le   zinc cuivré en solu- tion alcoolique, telle du méthanol. 



   La réduction peut s'effectuer aussi bien avec surpression ou non à là température ordinaire ou plus élevée. Les produits obtenus sont de grande signification au point de vue   physiolo-   gique et peuvent particulièrement être travaillés ensuite pour obtenir d'autres hormones. 

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  Exemple 1: 
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 7,b gr. de potassium sonc dissous aans environ 50 cm a.Tb:J1ffiOCllS<lUe liquioeo (refroidi au moyen de glace sèche et dTecé"one) ec l'on inrocL.ii; dans la solution de l'aoébylëne jusqu'a ce que la   coloration,   bleue air disparu. (environ 3 heu- res). On ajoute   ensuite   lentement une solution ou une suspen- 
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 sion de 3 gr. de â'6-3-acetoxy-17-chloro-androsténe dans 1bO om3 de benzol. On enlevé maintenant le mélange réfrigérant on laisse au repos pendant environ 4 heures et on agite durant la   nuit .   
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  On traire alors la solution ae reaotioneveo de la glace et de l'eau. On acidifie avec de l'acide sulfurique jusqu'à réaction acide congois et l'on extrait cinq fois en agitant avec de   l'ether.   Les extraits   etherés   réunis sont lavés deux 
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 fo,.s à l'eau, une fois aveu une solution as soude à 5µ1 e% à nouveau avec cie l'eau jusqu'à ce que ltoeu de lavage soit< neu- tre. oa fe i alors évaporer l'éther et a partir du resi.u on obtien-u, par recristslhsetion. le ao.-3-oxy-l7yéthir3yl- androstène. 



    Exemple :   On utilisa comme catalyseur un catalyseur au   nickel   
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 d'après Rupe (Helv.Chem.Ac6. Livre.1., page 453). Le catalyseur est réduit pendant 20 heures a 400  jusque 410  dans le courant d'hydrogène et conservé dans de l'alcool isopropylique. une pe- 
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 "1 ce quantité au catalyseur ainsi obtenu est saturé d'hydrogène Gens une cornue ctlagi-te vion, on y a joute lieux grammes âe '51 dissous g p 5! &-3-oxy-.17-éthmyl-anârost8nedans 100 eme de méthanol et le tout est agité jusqu'à ce que l'absorption d'hydrogène comporte 1 mol.

   On sépare du catalyseur par filtrage et on éva- 
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 pore la solucion a slcciw, par recristellisation de méthanol, on isole au résiau le Qo,6-3-oxy-19-éthinyl-androstène, Exempl e 3: 0,4 gr. de bt6 -3-cxy-17-éthiayl--aridrostène sont dissous 

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 en présence de chaleur dans 20 om3 de méthanol et 5 cm3 d'eau. 



  A la solution on ajoute 1 gr. de poussière de zinc suivra et le mélange est mis en ébullition au réfrigérateur a reflux pendant 24 heures. On sépare alors, par filtra ion, et la 
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 solution est extraite l'éther. Après évaporocfon de 1'élhhl;jr, on obtient un résidu que   l'on   cristallise plusieurs fois a par -tir de méthanol, de façon à obtenir également le   #5,6-3-   
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 oxy-17thinyl-androstèna. sont appropriés oomme matériaux de   dépare,   non seule- ment les composés androstane contenant une triple liaison et cités dans les exemples, mais, par exemple, aussi ceux de la 
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 série oestrane comme, par exemple, le 3-oxy-17-éthinyl-oestrat-   triène,   
Revendications. 



   1.-Procédé peur la préparation de dérivés d'acétylènes 
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 de la série oy al op enta no-p olyhyclr o-p hé ne nthebae, caractérisé par le fait que des composés halogènes de cette série sont convertis à l'aide de composés métalliques de l'acétylène ou 
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 de l'acétylène monosubstitué, de préférence en présence d'am- moniaque et/ou d'amines et éventuellement encore d'autres solvants, éventuellement sous pression et/ou réchauffage.

Claims

2.- procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que les composés additionnels métalliques obtenus par cette conversion sont hydrolysés ou traités avec des agents EMI7.6 al ooylEnts ou aayisnts.

3.- procédé selon les revendioations 1 eu 2, caractérisé par le fait que les dérivés d'acétylènes obtenus sont épurés.

4.- procédé selon les revendications 1 à 3, caracterisé par le fait que les groypes hydroxyles,qui se trouvent dans la molécule, sont estérifiés ou ethérifiés.

5.- procédé selon les revendications 1 à 4, caractérise EMI7.7 par le fait qu'on utilise comme matériaux ae cLé,part les com- posés lhalogéno-3oxy-androstane, <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 6. - proceue selon les revendica Ilions 1 à ? , caractérisé par le fai qu'on utilise des composés métalliques (le l'ace- tylène ou de l'acétylène à l'état naissant.

7.- procéué pour la préparation de composés non-saturés EMI8.2 de la série cyelopentano-polyhydro-phénanthrène, a partir de composés fortement non satures de cette série, caractérisé par le fait que des composés cyclopenteno-pulyhjdro-phénBnthr -nes sutures ou non-sauures dans le système cyclique qui com- porte des chaînes latérales à triple liaison de carbone, et qui ne pas de groupe hydroxyle a l'atome de carbone porté par ces chaînes latérales, sont soumis à une hydrogene- tion partielle.

8.- procéde selon la revendication 7, caractérisé par le EMI8.3 fai-c qu'on part de composés qui coa1iiennenll à l'atome de carbone 17 une chvine laL6raîe 3 foie non saturée.

9.- Procédé se,:on les revendications 7 et 8, caractérisé par le fait, qu'un utilise de l'hydrogène produic par voie catalytique. EMI8.4

10. -pr océl.1é selon les revendications 7 et 8, caractérisé par l'emploi a'hyarogene naissent. il. -3rocéaé selon les revend:lo/;!',ioDS 7 et 10, caractérisé par le fam qu'on utilise comme matière de départ le 5,6¯-OXY" 17-évhayl-andros,ène, 12. - gro>éae selon les revendications à 10, caractérisé par l'emploi comme fna bière ae départ du 3-oxy-17-éthinyl-an- drostane. EMI8.5

1;. - procéde selon les revendications 7 à 10, c8ra etéris par le t'aic qu'on utilise COmme matière de départ le Q1 35-3-oxy--17-éthinyl-oestratriène.

14.-proceue selon les revendication 7 à 13. caractérisé par le t810 que l'h,ya.rogéJ:19uion est interrompue quand 1 mol. d'hydrogène est absorbé. EMI8.6 15.- proc61.1é selon les revendications 7 à 14, #raQtérisé <Desc/Clms Page number 9> par le fait qu'on isole du produit; d'hydrogénation le composé éthinyle correspondant, EMI10.1

"..-'c3 ;ié ' i11:,. 1':'. :-J." \.C-,.t50i C;8 ^.C.: ¯y,C:a; c:7cJ-o;;ertt:::1.l1o-})OlJ711ï.rO- ::{ ', t. -1'Í;1'l8 3H .- j , j z ¯ ,, ¯ , ±É"ÀiO]?C ljfizjîd EMI10.2 j.:' C 1.2.3 I\; f( j:" '11 t 1. , 1.-:. i. eu :;,r.' (1 de 'brevet ci-dessus, .nous .nous . :::::\, '"et;C1:D c1e .\iO¯-¯ :Z'::,i:t.'''C=) 1'er.!:'r' 118T we quelques erreurs se sont - c¯ j¯ z ¯ ;g, e ..,... le ij e= =1; :-1 ')C8é µ ?.. i0Ï' ;. ¯';--1?1 et notamment les suivantes: ":',"'8 J. 11'.Y1e e ;j i= la 1 , rij 1 J =i,e : le }!,'"J.SJ8.:'e TT . ,j1' la, fOl'll'71Jle : .9.....

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