RS61225B1 - Anti-fibrotički piridinoni - Google Patents

Anti-fibrotički piridinoni

Info

Publication number
RS61225B1
RS61225B1 RS20201510A RSP20201510A RS61225B1 RS 61225 B1 RS61225 B1 RS 61225B1 RS 20201510 A RS20201510 A RS 20201510A RS P20201510 A RSP20201510 A RS P20201510A RS 61225 B1 RS61225 B1 RS 61225B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
optionally substituted
group
following
compound
6alkyl
Prior art date
Application number
RS20201510A
Other languages
English (en)
Inventor
Brad Owen Buckman
John Beamond Nicholas
Johnnie Y Ramphal
Kumaraswamy Emayan
Scott D Seiwert
Original Assignee
Intermune Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=50435378&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS61225(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Intermune Inc filed Critical Intermune Inc
Publication of RS61225B1 publication Critical patent/RS61225B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D223/02—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D223/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D223/08—Oxygen atoms
    • C07D223/10—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Description

Opis
OSNOVA PRONALASKA
Oblast pronalaska
[0001] Data su jedinjenja piridinona, postupak za pripremu takvih jedinjenja, farmaceutske kompozicije i lekovi koji sadrže takva jedinjenja i postupci za upotrebu takvih jedinjenja za lečenje, prevenciju ili dijagnozu bolesti, poremećaja ili stanja povezanih sa fibrozom.
Opis
[0002] Fibroza je formiranje viška fibroznog vezivnog tkiva u organu ili tkivu u reparativnom ili reaktivnom procesu. Primeri fibroze obuhvataju, ali bez ograničenja na plućnu fibrozu, fibrozu jetre, dermalnu fibrozu i renalnu fibrozu. Plućna fibroza, takođe označena i kao idiopatska plućna fibroza (IPF), intersticijalna difuzna plućna fibroza, inflamatorna plućna fibroza ili fibrozni alveolitis, je poremećaj pluća i heterogena grupa stanja okarakterisanih abnormalnim formiranjem fibroznog tkiva između alveola uzrokovanih alveolitisom koji sadrži ćelijsku infiltraciju u alveolarne septe sa rezultujućom fibrozom. Efekti IPF su hronični, progresivni i često fatalni. Nemačka patentna prijava DE 21 43 744 A1 otkriva postupak za pripremu supstituisanih 3,4-dihidroizohinolin-1(2H)-ona koji su korisni kao lekovi za snižavanje lipida. Nemačka patentna prijava DE 2112 026 A1 otkriva postupak za pripremu supstituisanih derivata 1-amino-3,4-dihidroizohinolina. Gentile et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 2011. 21, 4823) objavljuju 2-(4-piridil)tienopiridinone kao inhibitore GSK-3β, koji mogu biti korisni za lečenje neurodegenerativnih bolesti. Međunarodna patentna prijava WO 2005/123687 A1 otkriva supstituisane 5,6,7,8-tetrahidroizohinolin-1(2H)-one koji su inhibitori poli (ADP-riboza)polimeraze (PARP). Evropska patentna prijava EP 1544 194 A1 otkriva 4-supstituisane derivate aril-5-hidroksiizohinolinona koji ispoljavaju inhibitornu aktivnost prema poli(ADP-riboza) sintetazi. Međunarodna patentna prijava WO 2010/088177 A1 se odnosi na inhibitore serin/treonin kinaze Akt. U.S. patentna prijava US 2011/105509 A1 otkriva indol-supstitusiane derivate izohinolinona koji su efikasni antagonisti CRTH2 receptora i korisni su u lečenju autoimunih bolesti. Međunarodne patentne prijave WO 2006/072037 A1 i WO 2006/072039 A1 otkrivaju dihidronepetalaktame i njihove N-supstituisane derivate, koji su korisni kao repelenti za insekte i artropode. Kineska patentna prijava CN 102276616A otkriva sintezu furan[3,2-c]piridin-4(5H)-ona.
[0003] Nastavlja se potreba za bezbednim i efikasnim lekovima za lečenje fibrotičkih stanja kao što je idiopatska plućna fibroza.
KRATAK OPIS PRONALASKA
[0004] Predmetni pronalazak daje jedinjenje koje ima strukturu formule (III) kao što je definisano u patentnom zahtevu 1.
[0005] Neki primeri izvođenja predmetnog otkrića daju jedinjenje koje ima strukturu formule (I):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde
R1 je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, -CN, -C(O)R<8>, -SO2R16, C1-6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<4>, C2-6alkenil izborno supstituisan sa jednim ili više R4 , C2-6alkinil izborno supstituisan sa jednim ili više R4 , C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R<4>, 5-10 -člani heteroaril izborno supstituisan sa jednim ili više R<4>, C3-10karbociklil izborno supstituisan sa jednim ili više R<4>, i 3-10 -člani heterociklil izborno supstituisan sa jednim ili više R4;
R2 je izabran iz grupe koja se sastoji od halogena, -CN, -OR5, -SR5, -NR6R7 i -C(O)R8;
R3 je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, -(CH2)n-(C6-10aril), -(CH2)n-(5-10 -člani heteroaril), -(CH2)n-(C3-10karbociklil) i -(CH2)n-(3-10 -člani heterociklil), svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<9>;
svaki R4 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, -CN, -OH, - C(O)R<8>, -SO2R16, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, izborno supstituisani C1-6alkoksi, izborno supstituisani C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>, C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R11 , 5-10 -člani heteroaril izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>ili nezavisno dva geminalna R<4>zajedno su okso;
svaki R5 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, izborno supstituisani C2-8alkoksialkil, C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R11 , C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>i -(CH2)n-(3-10-člani heterociklil) izborno supstituisan sa jednim ili više R<10>;
R6 je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>, C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R11 , (5-10 -člani heteroaril)alkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>, -C(O)R<8>i -C(O)OR<5>;
R7 je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>, C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R11 , (5-10 -člani heteroaril)alkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>, -C(O)R<8>i -C(O)OR<5>;
ili R6 i R7 zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju 3-10 -člani heterociklil izborno supstituisan sa jednim ili više R<10>;
svaki R8 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>, C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R11 , -NR12R13 i -OR5;
svaki R9 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: hidroksi, halogen, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, izborno supstituisani C1-6alkiltio, izborno supstituisani C2-8alkoksialkil, izborno supstituisani C3-10karbociklil, izborno supstituisani C6-10aril, -OR5, -NR14R15, - C(O)R8, -CN, -SO 16
2R i -NO2;
svaki R10 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil i izborno supstituisani C2-6alkinil, ili nezavisno dva geminalna R10 zajedno su okso;
svaki R11 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, -CN, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, -O-(CH2)n-C1-8alkoksi, -C(O)R8 i izborno supstituisani C1-6alkoksi;
svaki R12 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>i C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R11; svaki R13 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>i C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R11;
R14 je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C6-10aril i -C(O)R8;
R15 je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C6-10aril i -C(O)R8;
svaki R16 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>, C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R11 , -NR12R13 i -OR5;
Z je izabran od kiseonika i sumpora;
svaki n je nezavisno ceo broj od 0 do 4; i
veze predstavljene punom i isprekidanom linijom su nezavisno izabrane iz grupe koja se sastoji od jednogube veze i dvogube veze, uz uslov kada je R3 jednako H, tada je R1 izabran od C6-10arila izborno supstituisanog sa jednim ili više R<4>, ili 5-10 -članog heteroarila izborno supstituisanog sa jednim ili više R<4>;
kada je R2 jednak -NH-(2-fluoro-4-bromo-fenil) i R1 je C(O)OH, tada R3 ne može biti -CH2-fenil;
kada je R2 jednak metoksi, R1 je 4-metoksifenil, i Z je O, tada R3 nije -(CH2)-2-fluro-4-hlorofenil;
kada je R3 jednak fenil; R2 je OR5 ili NR6R7; tada R1 nije triazolil;
kada je R3 jednak 4-metil fenil, R2 je morfolinil, i Z je O; tada R1 nije metil; i
kada je R3 jednak 4-metil fenil, R2 je -N(CH3)2, Z je O; tada R1 nije metil.
[0006] Neki primeri izvođenja predmetnog otkrića daju jedinjenje koje ima strukturu formule (II):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde
R2 je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil i izborno supstituisani C2-6alkinil;
R3 je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, -(CH2)n-(C6-10aril), -(CH2)n-(5-10 -člani heteroaril), -(CH2)n-(C3-10karbociklil) i -(CH2)n-(3-10 -člani heterociklil), svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<9>;
Y je izabran od N i CR4;
svaki R4 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećoh: halogen, -CN, -OH, - C(O)R<8>, -SO2R16, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, izborno supstituisani C1-6alkoksi, C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R11 , C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R11 , 5-10 -člani heteroaril izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>,
ili nezavisno dva susedna R4 zajedno sa atomima ugljenika za kojis u vezani formiraju fuzionisani prsten izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: izborno supstituisani fenil, izborno supstituisani 5-6 -člani heteroaril, izborno supstituisani C3-7karbociklil i izborno supstituisani 3-7 -člani heterociklil;
svaki R9 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: hidroksi, halogen, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, izborno supstituisani C1-6alkiltio, izborno supstituisani C2-8alkoksialkil, izborno supstituisani C R5
3-10 karbociklil, izborno supstituisani C6-10aril, -O , -NR14R15, - C(O)R8, -CN, -SO 6
2R1 i -NO2;
R14 je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C 8
6-10aril i -C(O)R ;
R15 je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C6-10aril i -C(O)R8;
svaki R8 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>, C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R11 , -NR12R13 i -OR5;
svaki R12 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>i C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R11; svaki R13 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>i C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R11; svaki R5 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, izborno supstituisani C2-8alkoksialkil, C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R11 , C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>i -(CH2)n-(3-1-člani heterociklil) izborno supstituisan sa jednim ili više R<10>;
svaki R10 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od izborno sledećih: supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil i izborno supstituisani C2-6alkinil ili nezavisno dva geminalna R10 zajedno su okso;
svaki R11 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, -CN, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil i izborno supstituisani C1-6alkoksi;
svaki R16 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>, C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R11 , -NR12R13 i -OR5;
Z je izabran od kiseonika i sumpora;
svaki n je nezavisno ceo broj od 0 do 4; i
veze predstavljene punom i isprekidanom linijom su nezavisno izabrane iz grupe koja se sastoji od jednogube veze i dvogube veze.
[0007] U nekim primerima izvođenja, ako je R<3>jednak vodonik, tada
i dva susedna R4 zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani formiraju fuzionisani prsten izabran od sledećih: izborno supstituisani 5 ili 6 -člani heteroaril ili izborno supstituisani 5 ili 6 -člani heterociklil.
[0008] Neki primeri izvođenja prema predmetnom pronalasku obezbeđuju jedinjenje koje ima strukturu formule (III):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde
R1 je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, -CN, -C(O)R<8>, -SO 6
2R1 , C1-6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<4>, C2-6alkenil izborno supstituisan sa jednim ili više R4 , C2-6alkinil izborno supstituisan sa jednim ili više R4 , C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R<4>, 5-10 -člani heteroaril izborno supstituisan sa jednim ili više R<4>, C3-10karbociklil izborno supstituisan sa jednim ili više R<4>i 3-10 -člani heterociklil izborno supstituisan sa jednim ili više R4;
R3 je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, -(CH2)n-(C6-10aril), -(CH2)n-(5-10 -člani heteroaril), -(CH2)n-(C3-10karbociklil) i -(CH2)n-(3-10 -člani heterociklil), svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<9>;
prsten A je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: fenil, 5-6 -člani heteroaril, C3-7karbociklil i 3-7 -člani heterociklil, svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<4>;
svaki R4 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, -CN, -OH, - C(O)R<8>, -SO2R16, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, izborno supstituisani C1-6alkoksi, izborno supstituisani C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>, C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R11 , 5-10 -člani heteroaril izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>, ili nezavisno dva geminalna R<4>zajedno su okso;
svaki R9 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: hidroksi, halogen, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, izborno supstituisani C1-6alkiltio, izborno supstituisani C2-8alkoksialkil, izborno supstituisani C3-10karbociklil, izborno supstituisani C6-10aril, -OR5, -NR14R15, - C(O)R8, -SO2R16, -CN i -NO2;
R14 je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C6-10aril i -C(O)R8;
R15 je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C6-10aril i -C(O)R8;
svaki R8 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>, C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R11 , -NR12R13 i -OR5;
svaki R12 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>i C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R11; svaki R13 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>i C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R11; svaki R5 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, izborno supstituisani C2-8alkoksialkil, C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R11 , C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>i -(CH2)n-(3-10-člani heterociklil) izborno supstituisan sa jednim ili više R<10>;
svaki R10 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil i izborno supstituisani C2-6alkinil ili nezavisno dva geminalna R10 zajedno su okso;
svaki R11 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, -CN, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil i izborno supstituisani C1-6alkoksi;
svaki R16 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih. izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>, C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R11 , -NR12R13 i -OR5;
Z je izabran od kiseonika i sumpora;
svaki n je nezavisno ceo broj od 0 do 4; i
veze predstavljene punom i isprekidanom linijom su nezavisno izabrane iz grupe koja se sastoji od jednogube veze i dvogube veze, uz uslov kada je R3 jednako H, tada je R1 izabran od C6-10arila izborno supstituisanog sa jednim ili više R<4>, ili 5-10 -članog heteroarila izborno supstituisanog sa jednim ili više R<4>;
kada je R3 jednako fenil izborno supstituisan sa jednim ili više R<9>, i Z je O; tada prsten A ne može biti izborno supstituisani fenil;
kada je prsten A izabran od sledećih: ciklopentenil, izborno supstituisani pirolil ili izborno supstituisani dihidropirolidinil, R3 je fenil izborno supstituisan sa jednim ili više R<9>i Z je O; tada R1 nije halogen, 3-metoksi fenil ili 3,5-dimetoksi fenil;
kada je prsten A jednak piridil, R1 je izborno supstituisani fenil, i Z je O; tada je n u R3 jednak nula i R3 nije halogenom supstituisani fenil;
pri čemu je A izborno supstituisani pirimidil, R<3>je fenil ili benzil, i Z je O; tada R<1>nije metil ili benzil;
kada je prsten A izborno supstituisani furanil, R3 je fenil izborno supstituisan sa jednim ili više R9 i Z je O; tada R1 nije fluoro;
kada je prsten A izborno supstituisani pirolil, R3 je fenil izborno supstituisan sa jednim ili više R9, i Z je O; tada R1 nije metil;
kada je prsten A jednak tetrahidrofuranil, R3 je fenil, i Z je O; tada R1 nije metil ili fenil; i kada je prsten A jednak piradizinil, R3 je 4-NO2-fenil i Z je O; tada R1 nije metil.
[0009] Neki primeri izvođenja prema predmetnom otkriću daju jedinjenje, koje ima strukturu formule (IV):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde
R1 je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, C1-6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<4>, C2-6alkenil izborno supstituisan sa jednim ili više R4 , C2-6alkinil izborno supstituisan sa jednim ili više R<4>, C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R4 , 5-10 -člani heteroaril izborno supstituisani sa jednim ili više R<4>, C3-10karbociklil izborno supstituisan sa jednim ili više R<4>, i 3-10 -člani heterociklil izborno supstituisan sa jednim ili više R<4>;
1
svaki R2 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, halogen, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, -CN, -OR5, -NR6R7 i -C(O)R8, ili oba R2 zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani formiraju fuzionisani prsten izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih. fenil, 5-6 -člani heteroaril, C3-7karbociklil i 3-7 -člani heterociklil, svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<4>;
svaki R4 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, -CN, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil i izborno supstituisani C1-6alkoksi;
svaki R5 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, izborno supstituisani C2-8alkoksialkil, C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R11 , C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>, -(CH2)n-(3-10-člani heterociklil) izborno supstituisan sa jednim ili više R<10>i -(CH2)n-(C6-10aril) izborno supstituisan sa jednim ili više R11;
R6 je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>, C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R11 , (5-10 -člani heteroaril)alkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>, -C(O)R<8>i -C(O)OR<5>;
R7 je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>, C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R11 , (5-10 -člani heteroaril)alkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>, -C(O)R<8>i -C(O)OR<5>;
ili R6 i R7 zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju 3-10 -člani heterociklil izborno supstituisan sa jednim ili više R<10>;
svaki R8 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C 3
2-6alkinil, -NR12R1 i -OR5;
svaki Y je nezavisno N ili CR9;
svaki R9 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, izborno supstituisani C1-6alkoksi i -NR14R15, ili nezavisno dva susedna R9 zajedno sa atomima prstena za koje su vezani formiraju fuzionisani izborno supstituisani 3-10 -člani heterociklil ili fuzionisani izborno supstituisani 5-10 -člani heteroaril;
svaki R10 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih. okso, izborno supstituisani C1-
6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil i izborno supstituisani C2-6alkinil;
svaki R11 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, -CN, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil i izborno supstituisani C1-6alkoksi;
svaki R12 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>i C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R11; svaki R13 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>i C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R11;
R14 je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih. vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C6-10aril i -C(O)R8;
R15 je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C6-10aril i -C(O)R8;
Z je izabran od kiseonika i sumpora;
n je ceo broj od 0 do 4;
m je ceo broj od 1 do 4; i
veze predstavljene punom i isprekidanom linijom su nezavisno izabrane iz grupe koja se sastoji od jednogube veze i dvogube veze.
[0010] Neki primeri izvođenja prema predmetnom otkriću obezbeđuju jedinjenje koje ima strukturu formule (V):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde
A je C5-7karbociklil izborno supstituisan sa jednim ili više R4;
svaki R2 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, halogen, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, -CN, -OR5, -NR6R7 i -C(O)R8, ili oba R2 zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani formiraju fuzionisani prrsten izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: fenil, 5-6 -člani heteroaril, C3-7karbociklil i 3-7 -člani heterociklil, svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<4>;
R3 je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: -(CH2)n-(C6-10aril), -(CH2)n-(5-10 -člani heteroaril), -(CH2)n-(C3-10karbociklil) i -(CH2)n-(3-10 -člani heterociklil), svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<9>;
svaki R4 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, -CN, -OH, -C(O)R<8>, -SO2R16, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, izborno supstituisani C1-6alkoksi, izborno supstituisani C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>, C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R11 , 5-10 -člani heteroaril izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>, ili nezavosno dva geminalna R<4>zajedno su okso;
svaki R5 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, izborno supstituisani C2-8alkoksialkil, C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R11 , C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>i -(CH2)n-(3-10 -člani heterociklil) izborno supstituisan sa jednim ili više R<10>;
R6 je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>, C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R11 , (5-10 -člani heteroaril)alkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>, -C(O)R<8>i -C(O)OR<5>;
R7 je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>, C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R11 , (5-10 -člani heteroaril)alkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>, -C(O)R<8>i -C(O)OR<5>;
ili R6 i R7 zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju 3-10 -člani heterociklil izborno supstituisan sa jednim ili više R<10>;
svaki R8 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>, C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R11 , -NR12R13 i -OR5;
svaki R9 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, izborno supstituisani C1-6alkiltio, izborno supstituisani C2-8alkoksialkil, izborno supstituisani C3-10karbociklil, izborno supstituisani C6-10aril, -OR5, -NR14R15, -C(O)R8, -SO2R16 i -NO2; svaki R10 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil i izborno supstituisani C2-6alkinil, ili nezavisno dva geminalna R10 zajedno su okso;
1
svaki R11 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, -CN, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil i izborno supstituisani C1-6alkoksi;
svaki R12 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih. vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>i C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R11; svaki R13 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>i C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R11;
R14 je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C6-10aril i -C(O)R8;
R15 je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C 8
6-10aril i -C(O)R ;
svaki R16 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih. izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>, C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R11 , -NR12R13 i -OR5;
Z je izabran od kiseonika i sumpora;
svaki n je nezavisno ceo broj od 0 do 4; i
veze predstavljene punom i isprekidanom linijom su nezavisno izabrane iz grupe koja se sastoji od jednogube veze i dvogube veze.
[0011] Neki primeri izvođenja prema predmetnom otkriću daju jedinjenje koje ima strukturu formule (VIa):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde
R1 je C4-7karbociklil izborno supstituisan sa jednim ili više R4;
svaki R2 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, halogen, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, -CN, OR5, -NR6R7 i -C(O)R8, ili oba R2 zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani formiraju fuzionisani prsten izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: fenil, 5-6 -člani heteroaril, C3-7karbociklil i 3-7 -člani heterociklil, svak iizborno supstituisan sa jednim ili više R<4>;
R3 je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: -(CH2)n-(C6-10aril), -(CH2)n-(5-10 -člani heteroaril), -(CH2)n-(C3-10karbociklil) i -(CH2)n-(3-10 -člani heterociklil), svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<9>;
svaki R4 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, -CN, -OH, - C(O)R<8>, -SO2R16, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, izborno supstituisani C1-6alkoksi, izborno supstituisani C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>, C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R11 , 5-10 -člani heteroaril izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>, ili nezavisno dva geminalna R<4>zajedno su okso;
svaki R5 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, izborno supstituisani C2-8alkoksialkil, C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R11 , C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>i -(CH2)n-(3-10-člani heterociklil) izborno supstituisan sa jednim ili više R<10>;
R6 je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>, C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R11 , (5-10 -člani heteroaril)alkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>, -C(O)R<8>i -C(O)OR<5>;
R7 je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>, C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R11 , (5-10 -člani heteroaril)alkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>, -C(O)R<8>i -C(O)OR<5>;
ili R6 i R7 zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju 3-10 -člani heterociklil izborno supstituisan sa jednim ili više R<10>;
svaki R8 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>, C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R11 , -NR12R13 i -OR5;
svaki R9 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, izborno supstituisani C1-6alkiltio, izborno supstituisani C2-8alkoksialkil, izborno supstituisani C3-10karbociklil, izborno supstituisani C6-10aril, -OR5, -NR14R15, -C(O)R8, -SO2R16 i -NO2;
1
svaki R10 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil i izborno supstituisani C2-6alkinil ili nezavisno dva geminalna R10 zajedno su okso;
svaki R11 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, -CN, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil i izborno supstituisani C1-6alkoksi;
each R12 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>i C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R11; svaki R13 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>i C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R11;
R14 je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C6-10aril i -C(O)R8;
R15 je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C6-10aril i -C(O)R8;
svaki R16 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>, C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R11 , -NR12R13 i -OR5;
Z je izabran od kiseonika i sumpora;
svaki n je nezavisno ceo broj od 0 do 4; i
veze predstavljene punom i isprekidanom linijom su nezavisno izabrane iz grupe koja se sastoji od jednogube veze i dvogube veze.
[0012] Neki primeri izvođenja predmetnog otkrića daju jedinjenje koje ima strukturu formule (VII):
ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so, gde
1
svaki R2 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, halogen, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, -CN, -OR5, -NR6R7 i -C(O)R8, ili oba R2 zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani formiraju fuzionisani prsten izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: fenil, 5-6 -člani heteroaril, C3-7karbociklil i 3-7 -člani heterociklil, svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<4>;
R3 je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: -(CH2)n-(C6-10aril), -(CH2)n-(5-10 -člani heteroaril), -(CH2)n-(C3-10karbociklil) i -(CH2)n-(3-10 -člani heterociklil), svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<9>;
svaki R4 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, -CN, -OH, - C(O)R<8>, -SO2R16, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, izborno supstituisani C1-6alkoksi, izborno supstituisani C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>, C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R11 , 5-10 -člani heteroaril izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>, ili nezavisno dva geminalna R<4>zajedno su okso;
svaki R5 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, izborno supstituisani C2-8alkoksialkil, C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R11 , C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>i -(CH2)n-(3-10-člani heterociklil) izborno supstituisan sa jednim ili više R<10>;
R6 je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>, C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R11 , (5-10 -člani heteroaril)alkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>, -C(O)R<8>i -C(O)OR<5>;
R7 je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>, C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R11 , (5-10 -člani heteroaril)alkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>, -C(O)R<8>i -C(O)OR<5>;
ili R6 i R7 zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju 3-10 -člani heterociklil izborno supstituisan sa jednim ili više R<10>;
svaki R8 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>, C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R11 , -NR12R13 i -OR5;
svaki R9 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, izborno
1
supstituisani C1-6alkiltio, izborno supstituisani C2-8alkoksialkil, izborno supstituisani C3-10karbociklil, izborno supstituisani C6-10aril, -OR5, -NR14R15, -C(O)R8, -SO2R16 i -NO2; svaki R10 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil i izborno supstituisani C2-6alkinil, ili nezavisno dva geminalna R10 zajedno su okso;
svaki R11 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, -CN, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil i izborno supstituisani C1-6alkoksi;
svaki R12 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>i C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R11; svaki R13 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>i C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R11;
R14 je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C6-10aril i -C(O)R8;
R15 je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C 8
6-10aril i -C(O)R ;
Q je izabran od C(O) i S(O)t;
svaki R16 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>, C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R11 , -NR12R13 i -OR5;
Z je izabran od kiseonika i sumpora;
svaki n je nezavisno ceo broj od 0 do 4;
t je 1 ili 2; i
veze predstavljene punom i isprekidanom linijom su nezavisno izabrane iz grupe koja se sastoji od jednogube veze i dvogube veze.
[0013] Neki primeri izvođenja prema predmetnom pronalasku daju jedinjenje koje ima strukturu formule (VIb):
1
R1 je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, -CN, -C(O)R<8>, -SO2R16, C1-6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<4>, C2-6alkenil izborno supstituisan sa jednim ili više R4 , C2-6alkinil izborno supstituisan sa jednim ili više R4 , C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R<4>, 5-10 -člani heteroaril izborno supstituisan sa jednim ili više R<4>, C3-10karbociklil izborno supstituisan sa jednim ili više R<4>i 3-10 -člani heterociklil izborno supstituisan sa jednim ili više R4;
svaki R2 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, halogen, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, -CN, -OR5, -NR6R7 i -C(O)R8, ili oba R2 zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani formiraju fuzioni prsten izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: fenil, 5-6 -člani heteroaril, C3-7karbociklil i 3-7 -člani heterociklil, svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<4>;
R3 je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: -(CH2)1-4-(C6-10aril), -(CH2)1-4-(5-10 -člani heteroaril), -(CH2)1-4-(C3-10 karbociklil) i -(CH2)1-4-(3-10 -člani heterociklil), svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<9>;
svaki R4 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, -CN, -OH, - C(O)R<8>, -SO2R16, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, izborno supstituisani C1-6alkoksi, izborno supstituisani C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>, C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R11 , 5-10 -člani heteroaril izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>, ili nezavisno dva geminalna R<4>zajedno su okso;
svaki R5 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, izborno supstituisani C2-8alkoksialkil, C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R11 , C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>i -(CH2)n-(3-10-člani heterociklil) izborno supstituisan sa jednim ili više R<10>;
R6 je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, C6-10aril izborno supstituisan
1
sa jednim ili više R<11>, C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R11 , (5-10 -člani heteroaril)alkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>, -C(O)R<8>i -C(O)OR<5>;
R7 je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>, C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R11 , (5-10 -člani heteroaril)alkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>, -C(O)R<8>i -C(O)OR<5>;
ili R6 i R7 zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju 3-10 -člani heterociklil izborno supstituisan sa jednim ili više R<10>;
svaki R8 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>, C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R11 , -NR12R13 i -OR5;
svaki R9 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, izborno supstituisani C1-6alkiltio, izborno supstituisani C2-8alkoksialkil, izborno supstituisani C3-10karbociklil, izborno supstituisani C6-10aril, -OR5, -NR14R15, -C(O)R8, -SO2R16 i -NO2; svaki R10 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil i izborno supstituisani C2-6alkinil ili nezavisno dva geminalna R10 zajedno su okso;
svaki R11 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, -CN, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil i izborno supstituisani C1-6alkoksi;
svaki R12 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>i C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R11; svaki R13 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>i C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R11;
R14 je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C6-10aril i -C(O)R8;
R15 je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C 8
6-10aril i -C(O)R ;
svaki R16 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, C6-10aril izborno
2
supstituisan sa jednim ili više R<11>, C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R11 , -NR12R13 i -OR5;
Z je izabran od kiseonika i sumpora;
svaki n je nezavisno ceo broj od 0 do 4; i
veze predstavljene punom i isprekidanom linijom su nezavisno izabrane iz grupe koja se sastoji od jednogube veze i dvogube veze; uz uslov kada je R1 je izabran iz grupe koja se sastoji od izborno supstituisanog C6-10arila, izborno supstituisanog 5 do 10-članog heteroarila, izborno supstituisanog 6 do 10 -članog heterociklila, izborno supstituisanog heksila, izborno supstituisanog alkila, izborno supstituisanog alkenila; svaki od R2 je vodonik ili jedan od R2 je vodonik i drugi R2 je metil; i Z je O; tada R3 nije -CH2-fenil supstituisan sa jednim ili više atoma halogena; i uz uslov da R1 nije 4-metoksi fenil.
[0014] Neki primeri izvođenja predmetnog otkrića daju jedinjenje koje ima strukturu formule (VIII):
R3 je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, -(CH2)n-(C6-10aril) izborno supstituisan sa jednim ili više R<9>, -(CH2)n-(5-10-člani heteroaril) izborno supstituisan sa jednim ili više R<9>, -(CH2)n-(C3-10karbociklil) izborno supstituisan sa jednim ili više R9, i -(CH2)n-(3-10 -člani heterociklil) izborno supstituisan sa jednim ili više R<9>;
svaki R9 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, izborno supstituisani C1-6alkiltio, izborno supstituisani C2-8alkoksialkil, izborno supstituisani C3-10karbociklil, izborno supstituisani C6-10aril, -OR5, -NR14R15, -C(O)R8, -SO2R16 i -NO2;
R14 je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C 8
6-10aril i -C(O)R ;
R15 je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C6-10aril i -C(O)R8;
svaki R8 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>, C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R11 , -NR12R13 i -OR5;
svaki R12 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>i C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R11; svaki R13 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>i C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R11; svaki R5 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, izborno supstituisani C2-8alkoksialkil, C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R11 , C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>i -(CH2)n-(3-10-člani heterociklil) izborno supstituisan sa jednim ili više R<10>;
svaki R10 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih. izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil i izborno supstituisani C2-6alkinil, ili nezavisno dva geminalna R10 zajedno su okso;
svaki R11 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, -CN, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil i izborno supstituisani C1-6alkoksi;
svaki R17 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, okso, halogen, -CN, -C(O)R8, -SO2R16, C1-6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više R4 , C2-6alkenil izborno supstituisan sa jednim ili više R<4>, C2-6alkinil izborno supstituisan sa jednim ili više R4 , C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R<4>, 5-10-člani heteroaril izborno supstituisan sa jednim ili više R<4>, C3-10karbociklil izborno supstituisan sa jednim ili više R4 i 3-10 -člani heterociklil izborno supstituisan sa jednim ili više R<4>, ili nezavisno dva susedna R<17>zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani formiraju fuzionisani fenil ili 5-6 -člani heteroaril, svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<4>;
svaki R4 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, -CN, -OH, - C(O)R<8>, -SO2R16, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, izborno supstituisani C1-6alkoksi, izborno supstituisani C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>, C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R11 , 5-10 -člani heteroaril izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>, ili nezavisno dva geminalna R<4>zajedno su okso;
svaki R16 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>, C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R11-NR12R13 i -OR5;
Z je izabran od kiseonika i sumpora;
svaki n je nezavisno ceo broj od 0 do 4;
s je 0, 1 ili 3; i
veze predstavljene punom i isprekidanom linijom su nezavisno izabrane iz grupe koja se sastoji od jednogube veze i dvogube veze.
[0015] Neki primeri izvođenja predmetnog otkrića daju jedinjenje koje ima strukturu formule (IX):
R1 je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, halogen, -CN, -C(O)R<8>, -SO2R16, C1-6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<4>, C2-6alkenil izborno supstituisan sa jednim ili više R4 , C2-6alkinil izborno supstituisan sa jednim ili više R4 , C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R<4>, 5-10 -člani heteroaril izborno supstituisan sa jednim ili više R<4>, C3-10karbociklil izborno supstituisan sa jednim ili više R<4>i 3-10 -člani heterociklil izborno supstituisan sa jednim ili više R<4>;
svaki R2 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, halogen, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, -CN, -OR5, -NR6R7 i -C(O)R8, ili oba R2 zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani formiraju fuzionisani prsten izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: C3-7karbociklil i 3-7 -člani heterociklil, svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<4>;
R3 je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: -(CH2)n-(C6-10aril), -(CH2)n-(5-10 -člani heteroaril), -(CH2)n-(C3-10karbociklil) i -(CH2)n-(3-10 -člani heterociklil), svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<9>;
svaki R4 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, -CN, -OH, - C(O)R<8>, -SO2R16, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani
2
C2-6alkinil, izborno supstituisani C1-6alkoksi, izborno supstituisani C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>, C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R11 , 5-10 -člani heteroaril izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>ili nezavisno dva geminalna R<4>zajedno su okso;
each R5 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, izborno supstituisani C2-8alkoksialkil, C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R11 , C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>i -(CH2)n-(3-10 -člani heterociklil) izborno supstituisan sa jednim ili više R<10>;
R6 je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>, C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R11 , (5-10 -člani heteroaril)alkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>, -C(O)R<8>i -C(O)OR<5>;
R7 je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>, C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R11 , (5-10 -člani heteroaril)alkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>, -C(O)R<8>i -C(O)OR<5>;
ili R6 i R7 zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju 3-10 -člani heterociklil izborno supstituisan sa jednim ili više R<10>;
svaki R8 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>, C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R11 , -NR12R13 i -OR5;
svaki R9 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, izborno supstituisani C1-6alkiltio, izborno supstituisani C2-8alkoksialkil, izborno supstituisani C3-10karbociklil, izborno supstituisani C6-10aril, -OR5, -NR14R15, -C(O)R8, -SO2R16 i -NO2; svaki R10 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil i izborno supstituisani C2-6alkinil ili nezavisno dva geminalna R10 zajedno su okso;
svaki R11 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, -CN, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil i izborno supstituisani C1-6alkoksi;
svaki R12 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>i C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R11; svaki R13 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>i C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R11;
R14 je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C6-10aril i -C(O)R8;
R15 je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C6-10aril i -C(O)R8;
svaki R16 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>, C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R11 , -NR12R13 i -OR5;
Z je izabran od kiseonika i sumpora; i
svaki n je nezavisno ceo broj od 0 do 4.
[0016] Neki primeri izvođenja otkriveni ovde odnose se na postupke za lečenje fibrotičkog stanja, koji sadrže primenu terapeutski efikasne količine jedinjenja bilo koje od formula (I), (II), (III), (IV), (V), (VIa), (VIb), (VII), (VIII) i (IX), jedinjenja izabranog iz Tabele 1, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegove farmaceutske kompozicije na subjekta kod koga postoji potreba za tim. U nekim takvim primerima izvođenja, postupak dalje sadrži identifikaciju subjekta da ima ili je u riziku od toga da ima navedeno fibrotičko stanje. U nekim takvim primerima izvođenja, fibrotičko stanje je izabrano iz grupe koja se sastoji od plućne fibroze, dermalne fibroze, fibroze pankreasa, fibroze jetre i bubrežne fibroze. U nekom primeru izvođenja, fibrotičko stanje je idiopatska plućna fibroza. U nekim primerima izvođenja, subjekat koji prima takav postupak lečenja je čovek.
[0017] Neki primeri izvođenja otkriveni ovde odnose se na upotrebu terapeutski efikasne količine jedinjenja bilo koje od formula (I), (II), (III), (IV), (V), (VIa), (VIb), (VII), (VIII) i (IX), jedinjenja izabranog iz Tabele 1, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegove farmaceutske kompozicije u pripremi leka za lečenje fibrotičkog stanja. U nekim takvim primerima izvođenja, upotreba dalje sadrži identifikaciju subjekta da ima ili je u riziku od toga da ima navedeno fibrotičko stanje. U nekim takvim primerima izvođenja, fibrotičko stanje je izabrano iz grupe koja se sastoji od plućne fibroze, dermalne fibroze, fibroze pankreasa, fibroze jetre i bubrežne fibroze. U nekim primerima izvođenja, fibrotičko stanje je idiopatska plućna fibroza. U nekim primerima izvođenja, subjekat koji prima takav postupak lečenja je čovek.
2
[0018] Neki primeri izvođenja otkriveni ovde odnose se na terapeutski efikasnu količinu jedinjenja bilo koje od formula (I), (II), (III), (IV), (V), (VIa), (VIb), (VII), (VIII) i (IX), jedinjenja izabranog iz Tabele 1, njegove farmaceutski prihvatljive soli ili njegove farmaceutske kompozicije u pripremi leka za lečenje fibrotičkog stanja. U nekim takvim primerima izvođenja, upotreba dalje sadrži identifikaciju subjekta da ima ili je u riziku od toga da ima navedeno fibrotičko stanje. U nekim takvim primerima izvođenja, fibrotičko stanje je izabrano iz grupe koja se sastoji od plućne fibroze, dermalne fibroze, fibroze pankreasa, fibroze jetre i bubrežne fibroze. U nekim primerima izvođenja, fibrotičko stanje je idiopatska plućna fibroza. U nekim primerima izvođenja, subjekat koji prima takav postupak lečenja je čovek.
DETALJAN OPIS POŽELJNIH PRIMERA IZVOĐENJA
Definicije
[0019] Osim ukoliko su definisani drugačije, svi tehnički i naučni termini korišćeni ovde imaju isto značenje kao što uobičajeno razume stručnjak iz date oblasti tehnike. Osim ukoliko je naznačeno drugačije, koriste se konvencionalni postupci masene spektroskopije, NMR, HPLC, hemije proteina, biohemije, tehnika rekombinantne DNK i farmakologije. Upotreba "ili" ili "i" označava "i/ili" osim ukoliko nije naznačeno drugačije. Pored toga, upotreba termina "uključujući" kao i drugi oblici, kao što su "obuhvataju", "obuhvata," i "uključen," nije ograničavajuća.
[0020] Podnaslovi koji su ovde korišćeni su dati samo za organizacione svrhe.
[0021] Kao što su ovde korišćene, uobičajene organske skraćenice su definisane kao što sledi: Ac Acetil
Ac2O anhidrid sirćetne kiseline
aq. vodeni
Bn Benzil
Bz Benzoil
BOC ili Boc terc-butoksikarbonil
Bu n-Butil
kat. katalitički
Cbz karbobenziloksi
CDI 1,1’-karbonildiimidazol
°C Temperatura u stepenima Celzijusa
DBU 1,8-Diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en
DCE 1,2-Dihloroetan
DCM Metilen hlorid
2
DIEA Diizopropiletilamin
DMA Dimetilacetamid
DME Dimetoksietan
DMF N,N’-Dimetilformamid
DMSO Dimetilsulfoksid
DPPA Difenilfosforil azid
ee% Enantiomerni višak
Et Etil
EtOAc ili EA Etil acetat
g Gram(i)
h ili hr čas(ovi)
HATU 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil uronijum heksafluorofosfat HOBT N-Hidroksibenzotriazol
iPr Izopropil
LCMS Tečna hromatografija-masena spektrometrija
LDA Litijum diizopropilamid
LiHMDS Litijum bis(trimetilsilil)amid
m ili min Minut(i)
mCPBA meta-Hloroperoksibenzojeva kiselina
MeOH Metanol
MeCN Acetonitril
mL Mililitar(mililitri)
MTBE Metil tercijarni-butil etar
NH4OAc amonijum acetat
PE Petrol etar
PG Zaštitna grupa
Pd/C Paladijum na aktivnom uglju
Pd(dppf)Cl21,1’-Bis(difenilfosfino)ferocen-paladijum(II)dihlorid
Ph Fenil
ppt Talog
PMBC 4-Metoksibenzil hlorid
RCM Metateza koja zatvara prsten
rt sobna temperatura
sBuLi sek-butil litijum
SFC Superkritična tečna hromatografija
2
TBAF Tetrabutilamonijum fluorid
TEA Trietilamin
TCDI 1,1’-Tiokarbonil diimidazol
Terc, t tercijarni
TFA trifluorosirćetna kiselina
TFAA anhidrid trifluorosirćetne kiseline
THF Tetrahidrofuran
TLC Hromatografija na tankom sloju
TMEDA Tetrametiltilendiamin
TMSNCO trimetilsilil izocijanat
µL Mikrolitar(mikrolitri)
[0022] "Solvat" označava jedinjenje formirano interakcijom rastvarača i jedinjenja opisanog ovde i njegove soli. Pogodni solvati su farmaceutski prihvatljivi solvati uključujući hidrate.
[0023] Termin "farmaceutski prihvatljiva so" označava soli koje zadržavaju biološku efikasnost i osobine jedinjenja i, koje nisu biološki ili na drugi način nepoželjne za upotrebu u farmaceutskom proizvodu. U mnogim slučajevima, jedinjenja otkrivena ovde su sposobna da formiraju kisele i/ili bazne soli preko prisustva amino i/ili karboksil grupa ili grupa koje su im slične. Farmaceutski prihvatljive kisele adicione soli mogu biti formirane sa neorganskim kiselinama i organskim kiselinama. Neorganske kiseline od kojih mogu biti izvedene soli obuhvataju, na primer, hlorovodoničnu kiselinu, bromovodoničnu kiselinu, sumpornu kiselinu, azotnu kiselinu, fosfornu kiselinu i slično. Organske kiseline od kojih se mogu izvesti soli obuhvataju, na primer, sirćetnu kiselinu, propionsku kiselinu, glikolnu kiselinu, piruvinsku kiselinu, oksalnu kiselinu, maleinsku kiselinu, malonsku kiselinu, ćilibarnu kiselinu, fumarnu kiselinu, vinsku kiselinu, limunsku kiselinu, benzojevu kiselinu, cimetnu kiselinu, bademovu kiselinu, metansulfonsku kiselinu, etansulfonsku kiselinu, p-toluensulfonsku kiselinu, salicilnu kiselinu i slično. Farmaceutski prihvatljive bazne adcione soli mogu biti formirane sa neorganskim i organskim bazama. Neorganske baze od koji mogu biti izvedene soli obuhvataju, na primer, natrijum, kalijum, litijum, amonijum, kalcijum, magnezijum, gvožđe, cink, bakar, mangan, aluminijum i slično; naročito su poželjne soli amonijuma, kalijuma, natrijuma, kalcijuma i magnezijuma. Organske baze od kojih mogu biti izvedene soli obuhvataju, na primer, primarne, sekundarne i tercijarne amine, supstituisane amine koji uključuju prirodne supstituisane amine, ciklične amine, bazne jono-izmenjivačke smole i slično, specifično kao što su izopropilamin, trimetilamin, dietilamin, trietilamin, tripropilamin i etanolamin. Mnoge od
2
takvih soli su poznate u stanju tehnike, kao što je opisano u WO 87/05297, Johnston et al., objavljenom 11.9.1987. (ovde obuhvaćen referencom u njegovoj celini).
[0024] Kao što su ovde korišćeni, "Cado Cb" ili "Ca-b" u kojima su "a" i "b" celi brojevi, označavaju broj atoma ugljenika u naznačenoj grupi. To jest, grupa može da sadrži od "a" do "b", uključujući i navedene vrednosti, atoma ugljenika. Na taj način, na primer, "C1do C4alkil" ili "C1-4alkil" grupa označava sve alkil grupe koje imaju od 1 do 4 ugljenika, to jest, CH3-, CH3CH2-, CH3CH2CH2-, (CH3)2CH-, CH3CH2CH2CH2-, CH3CH2CH(CH3)- i (CH3)3C-.
[0025] Termin "halogen" ili "halo," kao što je ovde korišćen, označava bilo koji od radiostabilnih atoma kolone 7 Periodnog sistema elemenata, npr., fluor, hlor, brom ili jod, pri čemu su poželjni fluor i hlor.
[0026] Kao što je ovde korišćen, "alkil" označava pravollančani ili granati ugljovodonični lanac koji je potpuno zasićen (tj., ne sadrži dvogube ili trogube veze). Alkil grupa može imati 1 do 20 atoma ugljenika (kada god se pojavljuje ovde, brojčani opseg kao što je "1 do 20" označava svaki ceo broj u datom opsegu; npr., "1 do 20 atoma ugljenika" označava da alkil grupa može da se sastoji od 1 atoma ugljenika, 2 atoma ugljenika, 3 atoma ugljenika, itd., do i uključujući 20 atoma ugljenika, iako predmetna definicija takođe pokriva pojavu termina "alkil" gde nije označen numerički opseg). Alkil grupa takođe može biti alkil srednje veličine koji ima 1 do 9 atoma ugljenika. Alkil grupa bi takođe mogla biti niži alkil koji ima 1 do 4 atoma ugljenika. Alkil grupa može biti označena kao "C1-4alkil" ili slične oznake. Samo radi primera, "C1-4alkil" označava da u alkil lancu ima jedan do četiri atoma ugljenika, tj., alkil lanac je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih. metil, etil, propil, izo-propil, n-butil, izo-butil, sek-butil i t-butil. Tipične alkil grupe obuhvataju, ali bez ograničenenja na, metil, etil, propil, izopropil, butil, izobutil, tercijarni butil, pentil, heksil i slično.
[0027] Kao što je ovde korišćen, "alkoksi" označava formulu -OR gde R je alkil kao što je definisan u prethodnom tekstu, kao što je "C1-9alkoksi", uključujući, ali bez ograničenja na metoksi, etoksi, n-propoksi, 1-metiletoksi (izopropoksi), n-butoksi, izo-butoksi, sek-butoksi i terc-butoksi i slično.
[0028] Kao što je ovde korišćen, "alkiltio" označava formulu -SR gde R je alkil kao što je definisan u prethodnom tekstu, kao što je "C1-9alkiltio" i slično, uključujući, ali bez ograničenja na metilmerkapto, etilmerkapto, n-propilmerkapto, 1-metiletilmerkapto (izopropilmerkapto), nbutilmerkapto, izo-butilmerkapto, sek-butilmerkapto, terc-butilmerkapto i slično.
[0029] Kao što je ovde korišćen, "alkenil" označava pravolančani ili granati ugljovodobični lanac koji sadrži jednu ili više dvogubih veza. Alkenil grupa može imati 2 do 20 atoma ugljenika, iako predmetna definicija takođe pokriva pojavu termina "alkenil" gde nije označen numerički opseg. Alkenil grupa takođe može biti alkenil srednje veličine koji ima 2 do 9 atoma
2
ugljenika. Alkenil grupa bi takođe mogla biti niži alkenil koji ima 2 do 4 atoma ugljenika. Alkenil grupa može biti označena kao "C2-4alkenil" ili slične oznake. Samo radi primera, "C2-4alkenil" označava da u alkenil lancu ima dva do četiri atoma ugljenika, tj., alkenil lanac je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: etenil, propen-1-il, propen-2-il, propen-3-il, buten-1-il, buten-2-il, buten-3-il, buten-4-il, 1-metil-propen-1-il, 2-metil-propen-1-il, 1-etil-eten-1-il, 2-metil-propen-3-il, buta-1,3-dienil, buta-1,2,-dienil i buta-1,2-dien-4-il. Tipične alkenil grupe obuhvataju, ali bez ograničenja na, etenil, propenil, butenil, pentenil i heksenil i slično.
[0030] Kao što je ovde korišćen, "alkinil" označava pravolančani ili granati ugljovodobični lanac koji sadrži jednu ili više trogubih veza. Alkinil grupa može imati 2 do 20 atoma ugljenika, iako predmetna defincija takođe pokriva pojavu termina "alkinil" gde nije označen numerički opseg. Alkinil grupa može takođe biti alkinil srednje veličine lanca koji ima 2 do 9 atoma ugljenika. Alkinil grupa bi takođe mogla biti niži alkinil koji ima 2 do 4 atoma ugljenika. Alkinil grupa može biti označena kao "C2-4alkinil" ili sličnim oznakama. Samo radi primera, "C2-4alkinil" označava da u alkinil lancu ima dva do četiri atoma ugljenika, tj., alkinil lanac je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: etinil, propin-1-il, propin-2-il, butin-1-il, butin-3-il, butin-4-il i 2-butinil. Tipične alkinil grupe obuhvataju, ali bez ograničenja na, etinil, propinil, butinil, pentinil i heksinil, i slično.
[0031] Kao što je ovde korišćen, "heteroalkil" označava pravolančani ili granati ugljovodonični lanac koji sadrži jedan ili više heteroatoma, to jest, element osim ugljenika, uključujući, ali bez ograničenja na, azot, kiseonik i sumpor, u osnovi lanca. Heteroalkil grupa može imati 1 do 20 atoma ugljenika, iako predmetna definicija takođe pokriva pojavu termina "heteroalkil" gde nije označen numerički opseg. Heteroalkil grupa može takođe biti heteroalkil srednje veličine koji ima 1 do 9 atoma ugljenika. Heteroalkil grupa bi takođe mogla biti niži heteroalkil koji ima 1 do 4 atoma ugljenika. Heteroalkil grupa može biti označena kao "C1-4heteroalkil" ili slične oznake. Heteroalkil grupa može da sadrži jedan ili više heteroatoma. Samo radi primera, "C1-4heteroalkil" označava da u heteroalkil lacu ima jedan do četiri atoma ugljenika i dodatno jedan ili više heteroatoma u osnovi lanca.
[0032] Kao što je ovde korišćen, "alkilen" označava granatu, ili pravolančanu potpuno zasićenu di-radikalnu hemijsku grupu koja sadrži samo ugljenik i vodonik koja je vezana za ostatak molekula preko dve tačke vezivanja (tj., alkandiil). Alkilen grupa može da ima 1 do 20 atoma ugljenika, iako predmetna definicija takođe pokriva pojavu termina alkilen gde nije označen numerički opseg. Alkilen grupa može takođe biti alkilen srednje veličine koji ima 1 do 9 atoma ugljenika. Alkilen grupa bi takođe mogla biti nići alkilen koji ima 1 do 4 atoma ugljenika. Alkilen grupa može biti označena kao "C1-4alkilen" ili sličnim oznakama. Samo radi primera, "C1-4alkilen" označava da u alkilen lancu ima jedan do četiri atoma ugljenika, tj., alkilen lanac je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih metilen, etilen, etan-1,1-diil, propilen, propan-1,1-diil, propan-2,2-diil, 1-metil-etilen, butilen, butan-1,1-diil, butan-2,2-diil, 2-metil-propan-1,1-diil, 1-metil-propilen, 2-metil-propilen, 1,1-dimetil-etilen, 1,2-dimetil-etilen i 1-etil-etilen.
[0033] Kao što je ovde korišćen, "alkenilen" označava pravolančani ili granati lanac di-radikal hemijske grupe koja sadrži samo ugljenik i vodonik i sadrži najmanje jednu ugljenik-ugljenik dvogubu vezu koja je vezana za ostatak molekula preko dve tačke vezivanja. Alkenilen grupa može imati 2 do 20 atoma ugljenika, iako predmetna definicija takođe pokriva pojavu termina alkenilen gde nije označen numerički opseg. Alkenilen grupa takođe može biti alkenilen srednje veličine koji ima 2 do 9 atoma ugljenika. Alkenilen grupa takođe bi mogla da bude niži alkenilen koji ima 2 do 4 atoma ugljenika. Alkenilen grupa može biti označena kao "C2-4alkenilen" ili slične oznake. Samo kao primer, "C2-4alkenilen" označava da u alkenilen lancu ima dva do četiri atoma ugljenika, tj., alkenilen lanac je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: etenilen, eten-1,1-diil, propenilen, propen-1,1-diil, prop-2-en-1,1-diil, 1-metil-etenilen, but-1-enilen, but-2-enilen, but-1,3-dienilen, buten-1,1-diil, but-1,3-dien-1,1-diil, but-2-en-1,1-diil, but-3-en-1,1-diil, 1-metil-prop-2-en-1,1-diil, 2-metil-prop-2-en-1,1-diil, 1-etil-etenilen, 1,2-dimetil-etenilen, 1-metil-propenilen, 2-metil-propenilen, 3-metil-propenilen, 2-metil-propen-1,1-diil i 2,2-dimetileten-1,1-diil.
[0034] Termin "aromatičan" označava prsten ili sistem prstena koji ima konjugovani sistem pi elektrona i obuhvata karbociklične aromatične (npr., fenil) i heterociklične aromatične grupe (npr., piridin). Termin obuhvata monociklične ili policiklične sa fuzionisanim prstenom (tj., prstenove koji dele susedne parove atoma) grupe pod uslovom da je ceo sistem prstena aromatičan.
[0035] Kao što je ovde korišćen, "aril" označava aromatičan prsten ili sistem prstena (tj., dva ili više fuzionisanih prstenova koji dele dva susedna atoma ugljenika) koji sadrže samo ugljenik u osnovi prstena. Kada je aril jednak sistemu prstena, svaki prsten u sistemu je aromatičan. Aril grupa može imati 6 do 18 atoma ugljenika, iako predmetna definicija takođe pokriva pojavu terma "aril" gde nije označen numerički opseg. U nekim primerima izvođenja, aril grupa ima 6 do 10 atoma ugljenika. Aril grupa može biti označena kao "C6-10aril," "C6ili C10aril," ili slične oznake. Primeri aril grupa obuhvataju, ali bez ograničenja na, fenil, naftil, azulenil i antracenil.
[0036] Kao što je ovde korišćen, "ariloksi" i "ariltio" označava RO- i RS-, u kome R je aril kao što je definisan u prethodnom tekstu, kao što je "C6-10ariloksi" ili "C6-10ariltio" i slično, uključujući, ali bez ograničenja na feniloksi.
[0037] "Aralkil" ili "arilalkil" je aril grupa vezana, kao supstituent, preko alkilen grupe, kao što je "C7-14aralkil" i slično, uključujući, ali bez ograničenja na benzil, 2-feniletil, 3-fenilpropil i naftilalkil. U nekim slučajevima, alkilen grupa je niža alkilen grupa (tj., C1-4alkilen grupa).
1
[0038] Kao što je ovde korišćen, "heteroaril" označava aromatičan prsten ili sistem prstena (tj., dva ili više fuzionisanih prstenova koji dele dva susedna atoma) koji sadrži/sadrže jedan ili više heteroatoma, to jest, element osim ugljenika, uključujući, ali bez ograničenja na, azot, kiseonik i sumpor, u osnovi prstena. Kada je heteroaril sistem prstena, svaki prsten u sistemu je aromatičan. Heteroaril grupa može imati 5-18 članova prstena (tj., broj atoma koji grade osnovu prstena, uključujući atome ugljenika i heteroatome), iako predmetna definicija takođe pokriva pojavu termina "heteroaril" gde nije označen numerički opseg. U nekim primerima izvođenja, heteroaril grupa ima 5 do 10 članova prstena ili 5 do 7 članova prstena. Heteroaril grupa može biti označena kao "5-7 -člani heteroaril," "5-10 -člani heteroaril," ili sličnim oznakama. Primeri heteroaril prstenova obuhvataju, ali bez ogrraničenja na, furil, tienil, ftalazinil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, triazolil, tiadiazolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, triazinil, hinolinil, izohinlinil, benzimidazolil, benzoksazolil, benzotiazolil, indolil, izoindolil i benzotienil.
[0039] "Heteroaralkil" ili "heteroarilalkil" je heteroaril grupa vezana, kao supstituent, preko alkilen grupe. Primeri obuhvataju, ali bez ograničenja na 2-tienilmetil, 3-tienilmetil, furilmetil, tieniletil, pirolilalkil, piridilalkil, izoksazolilalkil i imidazolilalkil. U nekim slučajevima, alkilen grupa je niža alkilen grupa (tj., C1-4alkilen grupa).
[0040] Kao što je ovde korišćen, "karbociklil" označava nearomatičan cikličan prsten ili sistem prstena koji sadrži samo ugljenikove atome u osnovi sistema prstena. Kada je karbociklil sistem prstena, dva ili više prstenova mogu biti spojeni zajedno na fuzionisani, premošćeni ili spirovezani način. Karbociklili mogu imati bilo koji stepen zasićenja uz uslov da najmanje jedan prsten u sistemu prstena nije aromatičan. Na taj način, karbociklili obuhvataju cikloalkile, cikloalkenile i cikloalkinile. Karbociklil grupa može imati 3 do 20 atoma ugljenika, iako predmetna definicija takođe pokriva pojavu termina "karbociklil" gde nije označen numerički opseg. Karbociklil grupa može takođe biti karbociklil srednje veličine koji ima 3 do 10 atoma ugljenika. Karbociklil grupa bi takođe mogla biti karbociklil koji ima 3 do 6 atoma ugljenika. Karbociklil grupa može biti označena kao "C3-6karbociklil" ili sličnim oznakama. Primeri karbociklil prstenova obuhvataju, ali bez ograničenja na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheksenil, 2,3-dihidro-inden, biciklus[2.2.2]oktanil, adamantil i spiro[4.4]nonanil.
[0041] "(Karbociklil)alkil" je karbociklil grupa vezana, kao supstituent, preko alkilen grupe, kao što je "C4-10(karbociklil)alkil" i slično, uključujući, ali bez ograničenja na, ciklopropilmetil, ciklobutilmetil, ciklopropiletil, ciklopropilbutil, ciklobutiletil, ciklopropilizopropil, ciklopentilmetil, ciklopentiletil, cikloheksilmetil, cikloheksiletil, cikloheptilmetil i slično. U nekim slučajevima, alkilen grupa je niža alkilen grupa.
2
[0042] Kao što je ovde korišćen, "cikloalkil" označava potpuno zasićeni karbociklil prsten ili sistem prstena. Primeri obuhvataju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil.
[0043] Kao što je ovde korišćen, "cikloalkenil" označava karbociklil prsten ili sistem prstena koji ima najmanje jednu dvogubu vezu, gde nijedan prsten u sistemu prstena nije aromatičan. Primer je cikloheksenil.
[0044] Kao što je ovde korišćen, "heterociklil" označava nearomatičan cikliačan prsten ili sistem prstena koji sadrži najmanje jedan heteroatom u osnovi prstena. Heterociklili mogu biti spojeni zajedno na fuzionisani, premošćeni ili spiro-vezani način. Heterociklili mogu imati bilo koji stepen zasićenja uz uslov da najmanje jedan prsten u sistemu prstena nije aromatičan. Heteroatom(i) mogu biti prisutni u nearomatičnom ili aromatičnom prstenu u sistemu prstena. Heterociklil grupa može imati 3 do 20 članova prstena (tj., broj atoma koji grade osnovu prstena, uključujući atome ugljenika i heteroatome), iako predmetna definicija takođe pokriva pojavu termina "heterociklil" gde nije označen numerički opseg. Heterociklil grupa takođe može biti heterociklil srednje veličine koji ima 3 do 10 članova prstena. Heterociklil grupa bi takođe mogla biti heterociklil koji ima 3 do 6 članova prstena. Heterociklil grupa može biti označena kao "3-6 -člani heterociklil" ili sličnim oznakama. U poželjnim šesto -članim monocikličnim heterociklilima, heteroatom(i) su izabrani od jednog do tri od O, N ili S, i u poželjnim petočlanim monikličnim heterociklilima, heteroatom(i) su izabrani od jednog ili dva heteroatoma izabranih od O, N ili S. Primeri heterociklil prstenova obuhvataju, ali bez ograničenja na, azepinil, akridinil, karbazolil, cinolinil, dioksolanil, imidazolinil, imidazolidinil, morfolinil, oksiranil, oksepanil, tiepanil, piperidinil, piperazinil, dioksopiperazinil, pirolidinil, pirolidonil, pirolidionil, 4-piperidonil, pirazolinil, pirazolidinil, 1,3-dioksinil, 1,3-dioksanil, 1,4-dioksinil, 1,4-dioksanil, 1,3-oksatianil, 1,4-oksatiinil, 1,4-oksatianil, 2H-1,2-oksazinil, trioksanil, heksahidro-1,3,5-triazinil, 1,3-dioksolil, 1,3-dioksolanil, 1,3-ditiolil, 1,3-ditiolanil, izoksazolinil, izoksazolidinil, oksazolinil, oksazolidinil, oksazolidinonil, tiazolinil, tiazolidinil, 1,3-oksatiolanil, indolinil, izoindolinil, tetrahidrofuranil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiofenil, tetrahidrotiopiranil, tetrahidro-1,4-tiazinil, tiamorfolinil, dihidrobenzofuranil, benzimidazolidinil i tetrahidrohinolin.
[0045] "(Heterociklil)alkil" je heterociklil grupa vezana, kao supstituent, preko alkilen grupe. Primeri obuhvataju, ali bez ograničenja na, imidazolinilmetil i indoliniletil.
[0046] Kao što je ovde korišćen, "acil" označava -C(=O)R, gde R je vodonik, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-7 karbociklil, C6-10aril, 5-10 -člani heteroaril i 5-10 -člani heterociklil, kao što je ovde definisan. Neograničavajući primeri obuhvataju formil, acetil, propanoil, benzoil i akril.
[0047] "O-karboksi" grupa označava "-OC(=O)R" grupu u kojoj je R izabran od sledećih: vodonik, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-7karbociklil, C6-10aril, 5-10 -člani heteroaril i 5-10 -člani heterociklil, kao što je ovde definisan.
[0048] "C-karboksi" grupa označava "-C(=O)OR" grupu u kojoj R je izabran od sledećih: vodonik, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-7karbociklil, C6-10aril, 5-10 -člani heteroaril i 5-10 -člani heterociklil, kao što je ovde definisan. Neograničavajući primer obuhvata karboksil (tj., -C(=O)OH).
[0049] "Cijano" grupa označava "-CN" grupu.
[0050] "Cijanato" grupa označava "-OCN" grupu.
[0051] "Izocijanato" grupa označava "-NCO" grupu.
[0052] "Tiocijanato" grupa označava "-SCN" grupu.
[0053] "Izotiocijanato" grupa označava " -NCS" grupu.
[0054] "Sulfinil" grupa označava "-S(=O)R" grupu u kojoj je R izabran od sledećih: vodonik, C1-
6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-7karbociklil, C6-10aril, 5-10 -člani heteroaril i 5-10 -člani heterociklil, kao što je ovde definisan.
[0055] "Sulfonil" grupa označava "-SO2R" grupu u kojoj je R izabran od sledećih: vodonik, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-7karbociklil, C6-10aril, 5-10 -člani heteroaril i 5-10 -člani heterociklil, kao što je ovde definisan.
[0056] "S-sulfonamido" grupa označava "-SO2NRARB" grupu u kojoj su RAi RBsvaki nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-7karbociklil, C6-10aril, 5-10 -člani heteroaril i 5-10 -člani heterociklil, kao što je ovde definisan.
[0057] "N-sulfonamido" grupa označava "-N(RA)SO2RB" grupu u kojoj su RAi Rbsvaki nbezavisno izabrani od sledećih: vodonik, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-7karbociklil, C6-
10aril, 5-10 -člani heteroaril i 5-10 -člani heterociklil, kao što je ovde definisan.
[0058] "O-karbamil" grupa označava "-OC(=O)nRARB" grupu kojoj su RAi RBsvaki nezavisno izabrani od vodonika, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-7karbociklil, C6-10aril, 5-10 -člani heteroaril i 5-10 -člani heterociklil, kao što je ovde definisan.
[0059] "N-karbamil" grupa označava "-N(RA)OC(=O)RB" grupu u kojoj su RAi RBsvaki nezavisno od sledećih: vodonik, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-7karbociklil, C6-10aril, 5-10 -člani heteroaril i 5-10 -člani heterociklil, kao što je ovde definisan.
[0060] "O-tiokarbamil" grupa označava "-OC(=S)nRARB" grupu u kojoj su RAi RBsvaki nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-7karbociklil, C6-
10aril, 5-10 -člani heteroaril i 5-10 -člani heterociklil, kao što je ovde definisan.
4
[0061] "N-tiokarbamil" grupa označava "-N(RA)OC(=S)RB" grupa u kojoj su RAi RBsvaki nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-7karbociklil, C6-
10aril, 5-10 -člani heteroaril i 5-10 -člani heterociklil, kao što je ovde definisan.
[0062] "C-amido" grupa označava "-C(=O)nRARB" grupu u kojoj su RAi RBsvaki nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-7karbociklil, C6-10aril, 5-10 -člani heteroaril i 5-10 -člani heterociklil, kao što je ovde definisan.
[0063] "N-amido" grupa označava "-N(RA)C(=O)RB" grupu u kojoj su RAi RBsvaki nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-7karbociklil, C6-10aril, 5-10 -člani heteroaril i 5-10 -člani heterociklil, kao što je ovde definisan.
[0064] "Amino" grupa označava "-NRARB" grupu u kojoj su RAi RBsvaki nezavisno izabrani od sledećih: vodonik, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-7karbociklil, C6-10aril, 5-10 -člani heteroaril i 5-10 -člani heterociklil, kao što je ovde definisan. Neograničavajući primer obuhvata slobodan amino (tj., -NH2).
[0065] "Aminoalkil" grupa označava amino grupu vezanu preko alkilen grupe.
[0066] "Alkoksialkil" grupa označava alkoksi grupu vezanu preko alkilen grupe, kao što je "C2-8alkoksialkil" i slično.
[0067] Kao što je ovde korišćen, supstituisana grupa je poreklom od nesupstituisane matične grupe u kojoj se desila razmena jednog ili više atoma vodonika za drugi atom ili grupu. Osim ukoliko je drugačije naznačeno, kada je grupa označena kao "supstituisana," to znači da je grupa supstituisana sa jednim ili više supstituenata nezavisno izabranih od sledećih: C1-C6alkil, C1-C6alkenil, C1-C6alkinil, C1-C6heteroalkil, C3-C7karbociklil (izborno supstituisan sa halo, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkil i C1-C6haloalkoksi), C3-C7-karbociklil-C1-C6-alkil (izborno supstituisan sa halo, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkil i C1-C6haloalkoksi), 5-10 -člani heterociklil (izborno supstituisan sa halo, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkil i C1-C6haloalkoksi), 5-10 -člani heterociklil-C1-C6-alkil (izborno supstituisan sa halo, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkil i C1-C6haloalkoksi), aril (izborno supstituisan sa halo, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkil i C1-C6haloalkoksi), aril(C1-C6)alkil (izborno supstituisan sa halo, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkil i C1-C6haloalkoksi), 5-10 -člani heteroaril (izborno supstituisan sa halo, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkil i C1-C6haloalkoksi), 5-10 -člani heteroaril(C1-C6)alkil (izborno supstituisan sa halo, C1-C6alkil, C1-C6alkoksi, C1-C6haloalkil, i C1-C6haloalkoksi), halo, cijano, hidroksi, C1-C6alkoksi, C1-C6alkoksi(C1-C6)alkil (tj., etar), ariloksi, sulfhidril (merkapto), halo(C1-C6)alkil (npr., -CF3), halo(C1-C6)alkoksi (npr., -OCF3), C1-C6alkiltio, ariltio, amino, amino(C1-C6)alkil, nitro, O-karbamil, N-karbamil, O-tiokarbamil, N-tiokarbamil, C-amido, N-amido, S-sulfonamido, N-sulfonamido, C-karboksi, O-karboksi, acil, cijanato, izocijanato, tiocijanato, izotiocijanato, sulfinil, sulfonil i okso (=O). Gde god je grupa opisana kao "izborno supstituisana" ta grupa može biti supstituisana sa gore navedenim supstituentima.
[0068] Potrebno je razumeti da određene konvencije za imenovanje radikala mogu da obuhvataju mono-radikal ili di-radikal, u zavisnosti od konteksta. Na primer, tamo gde supstituent zahteva dve tačke vezivanja za ostatak molekula, razume se da je supstituent di-radikal. Na primer, supstituent identifikovan kao alkil koji zahteva dve tačke vezivanja obuhvata di-radikale kao što su -CH2-, -CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2- i slično. Ostale konvencije za imenovanje radikala jasno ukazuju na to da je radikal di-radikal kao što je "alkilen" ili "alkenilen."
[0069] Kada se navodi da dve R grupe formiraju prsten (npr., karbociklil, heterociklil, aril ili heteroaril prsten) "zajedno sa atomom za koji su vezani," to znači da zajednička jedinica atoma i dve R grupe su navedeni prsten. Prsten nije inače ograničen definicijom svake R grupe kada je uzet pojedinačno. Na primer, kada je prisutna sledeća struktura:
i R1 i R2 su definisani kao izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika i alkila, ili R1 i R2 zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju heterociklil, to znači da R<1>i R<2>mogu biti izabrani od vodonika ili alkila, ili alternativno, substruktura ima strukturu:
gde prsten A je heteroaril prsten koji sadrži prikazani azot.
[0070] Slično, kada je navedeno da dve "susedne" R grupe formiraju prsten "zajedno sa atomom za koji su vezani," to označava da zajedničke jedinice atoma, veza koje se nalaze između njih i dve R grupe su navedeni prsten. Na primer, kada je prisutna sledeća struktura:
i R1 i R2 su definisani kao izabrani iz grupe koja se sastoji od vodonika i alkila, ili R1 i R2 zajedno sa atomima za koje su vezani formiraju aril ili karbociklil, to označava da R<1>i R<2>mogu biti izabrani od vodonika ili alkila, ili alternativno, substruktura ima strukturu:
gde A je aril prsten ili karbociklil koji sadrži prikazanu dvogubu vezu.
[0071] Gde god je supstituent prikazan kao di-radikal (tj., ima dve tačke vezivanja za ostatak molekula), podrazumeva se da supstituent može biti vezan u bilo kojoj direkcionoj konfiguraciji osim ukoliko je drugačije naznačeno. Na taj način, na primer, supstituent prikazan kao -AE- ili obuhvata
supstituent koji je orijentisan tako da je A vezan na krajnjoj levoj tački vezivanja molekula kao i slučaj u kome je A vezan na krajnoj desnoj tački vezivanja molekula.
[0072] Kao što su ovde korišćeni, "izostere" hemijske grupe su druge hemijske grupe koje ispoljavaju isti ili slične osobine. Na primer, tetrazol je izoster karboksilne kiseline zbog toga što imitira osobine karboksilne kiseline čak iako oni imaju veoma različite molekularne formule. Tetrazol je jedna od mnogih mogućih izosternih zamena za karboksilnu kiselinu. Druge razmatrane izostere karboksilne kiseline obuhvataju -SO3H, -SO2HNR, -PO2(R)2, -PO3(R)2, -CONHNHSO2R, -COHNSO2R i -CONRCN, gde je R izabran od sledećih: vodonik, C1-6alkil, C2-6alkenil, C2-6alkinil, C3-7karbociklil, C6-10aril, 5-10 -člani heteroaril i 5-10 -člani heterociklil, kap što su ovde definisani. Pored toga, izostere karboksilne kiseline mogu da obuhvataju 5-7 -člane karbocikluse ili heterocikluse koji sadrže bilo koju kombinaciju CH2, O, S ili N u bilo kom hemijski stabilnom oksidacionom stanju, gde su bilo koji od atoma navedene strukture prstena izborno supstituisani na jednom ili više položaja. Sledeće strukture su neograničavajući primeri razmatranih karbocikličnih i heterocikličnih izostera. Atomi navedene strukture prstena mogu biti izborno supstituisani na jednom ili više položaja sa R kao što je definisan u prethodnom tekstu.
[0073] Takođe je razmatrano da kada su hemijski supstituenti dodati u karboksilni izoster, jedinjenje zadržava osobine karboksilnog izostera. Razmatrano je da kada je karboksilni izoster izborno supstituisan sa jednom ili više grupa izabranih od R kao što je definisan u prethodnom tekstu, tada je supstitucija i položaj supstitucije izabrana tako da ne eliminiše izosterne osobine karboksilne kiseline jedinjenja. Slično, takođe je razmatramo da postavljanje jednog ili više R supstituenata na karbocikličan ili heterocikličan izoster karboksilne kiseline nije supstitucija na jednom ili više atoma koji zadržava(ju) ili je/su sastavni deo izosternih osobina karboksine kiseline jedinjenja, ako bi takav supstituent (supstituenti) uništili izosterne osobine karboksilne kiseline jedinjenja.
[0074] Takođe su razmatrani ostali izosteri karboksilne kiseline koji nisu specifično ilustrovani u ovoj specifikaciji.
[0075] "Subjekat" kao što je ovde korišćen, označava čoveka ili nehumanog sisara, npr., psa, mačku, miša, pacova, kravu, ovcu, svinju, kozu, nehumanog primata ili pticu, npr., kokošku, kao i bilo kog kičmenjaka ili beskičmenjaka.
[0076] Termin "sisar" je korišćen u svom uobičajenom biološkom smislu. Na taj način, on specifično obuhvata, ali bez ograničenja na, primate, uključujući simijane (šimpanze, bezrepi majmuni, majmuni) i ljude, goveda, konje, ovce, koze, svinje, zečeve, pse, mačke, glodare, pacove, miševe, zamorčiće ili slično.
[0077] Termin "farmaceutski prihvatljiv nosač" ili "farmaceutski prihvatljiv ekscipijens" obuhvata bilo koji i sve rastvarače, disperzione medijume, omotače, antibakterijska i antigljivična sredstva, izotonična i sredstva za odlaganje apsorpcije i slično. Upotreba takvih medijuma i sredstava za farmaceutski aktivne supstance je dobro poznata u stanju tehnike. Osim ukoliko je bilo koji konvencionalni medijum ili sredstvo nekompatibilan sa aktivnim sredstvom, razmatrana je njegova upotreba u terapeutskim kompozicijama. Pored toga, mogu biti uključeni različiti ađuvansi kao što su uobičajeno korišćeni u stanju tehnike. Opisana su razmatranja uključivanja različitih komponenti u farmaceutske kompozicije, npr., u Gilman et al. (Eds.) (1990); Goodman and Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8th Ed., Pergamon Press.
[0078] Terapeutski efekat olakšava, do izvesnog stepena, jedan ili više simptoma bolesti ili stanja i obuhvata lečenje bolesti ili stanja. "Lečenje" označava da su simptomi bolesti ili stanja eliminisani; međutim, određeni dugotrajni ili stalni efekti mogu da postoje čak pošto je lek dobijen (kao što je ekstenzivno oštećenje tkiva).
[0079] "Lečiti," "tretman," ili "lečenje," kao što su ovde korišćeni označavaju primenu jedinjenja ili farmaceutske kompozicije na subjekta za profilaktičke i/ili terapeutske svrhe. Termin "profilaktički tretman" označava lečenje subjekta koji još uvek ne ispoljava simptome bolesti ili stanja, ali koji je podložan, ili na drugi način je u riziku od, određene bolesti ili stanja, gde tretman redukuje verovatnoću da će pacijent razviti bolest ili stanje. Termin "terapeutski tretman" označava primenu tretmana na subjekta koji već pati od bolesti ili stanja.
[0080] Tamo gde jedinjenja koja su ovde otkrivena imaju najmanje jedan hiralni centar, ona mogu da postoje kao pojedinačni enantiomeri i diastereomeri ili kao smeše takvih izomera, uključujući racemate. Odvajanje pojedinačnih izomera ili selektivna sinteza pojedinačnih izomera je postignuta primenom različitih postupaka koji su dobro poznati stručnjacima iz date oblasti tehnike. Osim ukoliko je drugačije naznačeno, svi takvi izomeri i njihove smeše su uključeni u obim jedinjenja koja su ovde otkrivena. Pored toga, jedinjenja otkrivena ovde mogu da postoje u jednom ili više kristalnih ili amorfnih oblika. Osim ukoliko je drugačije naznačeno, svi takvi oblici su uključeni u obim jedinjenja otkrivenih ovde uključujući sve polimorfne oblike. Pored toga, neka od jedinjenja otkrivena ovde mogu da formiraju solvate sa vodom (tj., hidrati) ili uobičajenim organskim rastvaračima. Osim ukoliko je drugačije naznačeno, takvi solvati su uključeni u obim jedinjenja otkrivenih ovde.
[0081] Stručnjak iz date oblasti tehnike će prepoznati da neke strukture opisane ovde mogu biti rezonantni oblici ili tautomeri jedinjenja koji mogu biti dobro predstavljeni drugim hemijskim strukturama, čak kada su kinetički; stručnjak iz date oblasti razume da takve strukture mogu samo da predstavljaju veoma mali deo uzorka takvog/takvih jedinjenja. Takva jedinjenja su razmatrana unutar obima prikazanih struktura, iako takvi rezonantni oblici ili tautomeri nisu ovde predstavljeni.
[0082] Izotopi mogu biti prisutni u opisanim jedinjenjima. Svaki hemijski element kao što je predstavljen u strukturi jedinjenja može da obuhvata bilo koji izotop navedenog elementa. Na primer, u strukturi jedinjenja atom vodonika može biti eksplicitno prikazan ili shvaćen kao da je prisutan u jedinjenju. Na bilo kom položaju jedinjenja u kome može biti prisutan vodonik, atom vodonika može biti bilo koji izotop vodonika, uključujući, ali bez ograničenja na vodonik-1 (protijum) i vodonik-2 (deuterijum). Na taj način, referenca ovde na jedinjenje obuhvata sve potencijalne izotopske oblike, osim ukoliko kontekst jasne ne nalaže drugačije.
Jedinjenja
Formula I
[0083] Ovo otkriće opisuje jedinjenje formule (I).
[0084] Neki primeri izvođenja otkriveni ovde u vezi sa jedinjenjima formule (I), R<2>je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, -OR<5>, -NR<6>R<7>i -C(O)R<8>; R<3>je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: -(CH2)n-(C6-10aril), -(CH2)n-(5-10 -člani heteroaril), -(CH2)n-(C3-10karbociklil) i -(CH2)n-(3-10 -člani heterociklil), svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R9; svaki R9 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, izborno supstituisani C1-6alkiltio, izborno supstituisani C2-8alkoksialkil, izborno supstituisani C3-10karbociklil, izborno supstituisani C 5
6-10aril, -OR , -NR14R15, -C(O)R8, -SO2R16 i -NO2; i svaki R11 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, -CN, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil i izborno supstituisani C1-6alkoksi.
[0085] U nekim primerima izvođenja, R<1>je C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R4. U nekim dodatnim primerima izvođenja, R<1>je fenil izborno supstituisan sa jednim ili više R<4>.
4
[0086] U nekim primerima izvođenja, R<1>je 5-10 -člani heteroaril izborno supstituisan sa jednim ili više R<4>. U nekim takvim primerima izvođenja, R<1>je pirazolil ili 1-metil pirazolil izborno supstituisan sa jednim ili više R<4>. U nekim takvim primerima izvođenja, R<1>je piridazinil izborno supstituisan sa jednim ili više R<4>. U nekim takvim primerima izvođenja, R<1>je pirimidinil izborno supstituisan sa jednim ili više R<4>.
[0087] U bilo kom od primera izvođenja formule (I) opisanih ovde, svaki R<4>je nezavisno izabran od sledećih: halogen, ili izborno supstituisani C1-6alkil. U nekim primerima izvođenja, R4 je halogen. U nekim primerima izvođenja, R<4>je supstituisani C1-6alkil. U nekim drugim primerima izvođenja, R<4>je nesupstituisani C1-6alkil. U nekim primerima izvođenja, R4 je fluoro. U nekim drugim primerima izvođenja, R<4>je metil.
[0088] U nekim primerima izvođenja, R<2>je halogen. U nekim dodatnim primerima izvođenja, R<2>je izabran od sledećih: bromo ili hloro.
[0089] U nekim primerima izvođenja, R<2>je -CN.
[0090] U nekim primerima izvođenja, R<2>je -OR<5>. U nekim primerima izvođenja, R<5>je izabran od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-8alkoksialkil, C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>, C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R11 i -(CH2)n-(3-10 -člani heterociklil) izborno supstituisan sa jednim ili više R10. U nekim primerima izvođenja, R<5>je vodonik. U nekim primerima izvođenja, R<5>je izborno supstituisani C1-6alkil. U nekim takvim primerima izvođenja, R5 je metil. U nekim takvim primerima izvođenja, R<5>je halogenom supstituisani etil. U nekim primerima izvođenja, R<5>je C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>. U nekim takvim primerima izvođenja, R<5>je fenil izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>. U nekim takvim primerima izvođenja, R<5>je nesupstituisani fenil. U nekim primerima izvođenja, R<5>je C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>. U nekim takvim primerima izvođenja, R<5>je benzil izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>. U nekim takvim primerima izvođenja, R<5>je nesupstituisani benzil. U nekim takvim primerima izvođenja, R<5>je izborno supstituisani C2-8alkoksialkil. U nekim takvim primerima izvođenja, R<5>je izabran od sledećih: -(CH2)2OCH3, -(CH2)2OC3H7ili -(CH2)2O(CH2)OCH3. U nekim takvim primerima izvođenja, R5 je -(CH2)n-(5 ili 6 -člani heterociklil) izborno supstituisan sa jednim ili više R<10>. U nekim takvim primerima izvođenja, R<5>je
izborno supstituisan sa jednim ili više R<10>. U nekim takvim primerima izvođenja, R<5>je izabran od
pri čemu je svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<10>. U nekim primerima izvođenja, R<5>može biti izborno supstituisan
U nekim primerima izvođenja, R<5>može biti izborno supstituisan
U nekim primerima izvođenja, R<5>može biti izborno supstituisan
U nekim primerima izvođenja, R<5>može biti izborno supstituisan
U nekim primerima izvođenja, R<5>može biti izborno supstituisan
U nekim primerima izvođenja, R<5>može biti izborno supstituisan
U nekim primerima izvođenja, R<5>može biti izborno supstituisan
U nekim primerima izvođenja ovog pasusa, n je 0. U nekim primerima izvođenja ovog pasusa, n je 1. U nekim primerima izvođenja ovog pasusa, R<5>je supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od sledećih: C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6alkil, -O(CH2)2OCH3, halogen ili -C(O)nH2.
[0091] U nekim primerima izvođenja, R<2>je -NR<6>R<7>. U nekim primerima izvođenja, svaki R<6>i R<7>je nezavisno izabran od sledećih: vodonik, C1-6alkil, C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>, C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R11 , (5-10 -člani heteroaril)alkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>, -C(O)R<8>, ili -C(O)OR<5>. U nekim primerima izvođenja, R<6>je vodonik. U nekim drugim primerima izvođenja, R<6>je C1-6alkil. U nekim primerima izvođenja, R<7>je vodonik. U nekim primerima izvođenja, R<7>je C1-6alkil. U nekim primerima izvođenja, R<7>je C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R11. U nekim primerima izvođenja, R<7>je fenil izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>. U nekim drugim primerima izvođenja, R<7>je nesupstituisan fenil.
[0092] U nekim primerima izvođenja, R<7>je C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R11. U nekim primerima izvođenja, R<7>je benzil ili -(CH2)2Ph, svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>. U nekim takvim primerima izvođenja, R<7>je supstituisan sa jdnim ili više supstituenata izabranih od sledećih: C1-6alkil, C1-6alkoksi, C1-6alkil, -O(CH2)2OCH3, halogen ili -CN. U nekim primerima izvođenja, R<7>je nesupstituisan benzil. U nekim drugim primerima izvođenja, R<7>je nesupstituisan -(CH2)2Ph.
[0093] U nekim primerima izvođenja, R<7>je (6 -člani heteroaril)alkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>. U nekim primerima izvođenja, R<7>je -CH2-piridil, -CH2-pirimidinil ili -CH2-pirazinil, svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>. U nekim primerima izvođenja, R<7>je nesupstituisan -CH2-piridil. U nekim primerima izvođenja, R7 je nesupstituisan -CH2-pirazinil. U nekim primerima izvođenja, R<7>je nesupstituisan -CH2-pirimidinil.
[0094] U nekim primerima izvođenja, R<7>je -C(O)R<8>. U nekim primerima izvođenja, R<8>je izabran od sledećih: C1-6alkil, C6-10aril ili -NR12R13. U nekim primerima izvođenja, R<8>je izabran od sledećih: metil, etil, propil, izopropil, butil, pentil ili fenil. U nekim primerima izvođenja, R<8>je metil. U nekim drugim primerima izvođenja, R<8>je fenil. U nekim primerima izvođenja, R<8>je -NR<12>R<13>. U nekim primerima izvođenja, svaki R<12>i R<13>je nezavisno izabran od vodonika, C1-6alkila ili benzila.
[0095] U nekim primerima izvođenja, R<7>je -C(O)OR<5>. U nekim primerima izvođenja, R<5>je izabran od sledećih: vodonik, C1-6alkil, C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R11 , ili C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R11. U nekim primerima izvođenja, R<5>je izabran od sledećih: metil, etil, izopropil ili butil. U nekim primerima izvođenja, R<5>je izabran od sledećih: fenil ili benzil, svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>.
4
[0096] U nekim primerima izvođenja, R<6>i R<7>zajedno sa azotom za koji su vezani formiraju 6-10 -člani heterociklil izborno supstituisan sa jednim ili više R<10>. U nekim primerima izvođenja, heterociklil formiran sa R6 i R7 zajedno sa azotom za koji su vezani je izabran od
svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<10>. U nekim takvim primerima izvođenja, heterociklil formiran sa R6 i R7 zajedno sa azotom za koji su vezani može biti izborno supstituisan
U nekim takvim primerima izvođenja, heterociklil formiran sa R<6>i R<7>zajedno sa azotom za koji su vezani može biti izborno supstituisan
U nekim takvim primerima izvođenja, heterociklil formiran sa R<6>i R<7>zajedno sa azotom za koji su vezani može biti izborno supstituisan
U nekim takvim primerima izvođenja, heterociklil formiran sa R<6>i R<7>zajedno sa azotom za koji su vezani može biti izborno supstituisan
U nekim primerima izvođenja, R<10>je C1-6alkil. U nekim primerima izvođenja, dva geminalna R10 zajedno su okso. U nekim drugim primerima izvođenja, heterociklil formiran sa R<6>i R<7>zajedno sa azotom za koji su vezani je nesupstituisan.
[0097] U nekim primerima izvođenja, R<2>je -SR<5>. U nekim takvim primerima izvođenja, R<5>je C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R11. U nekim dodatnim takvim primerima izvođenja, R<5>je izborno supstituisani fenil.
[0098] U nekim primerima izvođenja, R<2>je -C(O)R<8>. U nekim primerima izvođenja, R<8>je izabran od sledećih: -NR<12>R<13>. U nekim primerima izvođenja, svaki R<12>i R<13>je nezavisno izabran od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>, ili C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R11. U nekim primerima izvođenja, svaki R<12>i R<13>je nezavisno izabran od sledećih: vodonik, C1-6alkil, fenil izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>ili benzil izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>. U nekim primerima izvođenja, fenil ili benzil je nesupstituisan.
[0099] U nekim primerima izvođenja, R<2>je -C(O)OR<5>. U nekim primerima izvođenja, R<5>je vodonik ili C1-6alkil.
[0100] U bilo kom od primera izvođenja formule (I) opisanih ovde, svaki R<11>je nezavisno izabran od sledećih. -CN, halogen, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C1-6alkoksi, O-(CH 12
2)n-C2-8alkoksi ili -C(O)nR R13. U nekim takvim primerima izvođenja, R<11>je izabran od sledećih: -CN, -Cl, -F, -CH3, -OCH3, -OC2H5, -CF3ili -OCF3. U nekim primerima izvođenja, R<11>je -F. U nekim primerima izvođenja, R<11>je -OCF3. U nekim drugim primerima izvođenja, R<11>je -OC2H5. U nekim drugim primerima izvođenja, R11 je metil. U nekim primerima izvođenja, R<11>je -O-(CH2)2-OCH3. U nekim drugim primerima izvođenja, R11 je -C(O)nH2.
[0101] Neki primeri izvođenja otkriveni ovde u vezi sa jedinjenjima formule (I), R<3>je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: -(CH2)n-(C6-10aril), -(CH2)n-(5-10 -člani heteroaril), -(CH2)n-(C3-10karbociklil) i -(CH2)n-(3-10 -člani heterociklil), svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<9>. U nekim primerima izvođenja, n je 0.
[0102] U nekim primerima izvođenja, R<3>je -(CH2)n-(C6-10aril) izborno supstituisan sa jednim ili više R<9>. U nekim primerima izvođenja, R<3>je -(CH2)n-fenil, izborno supstituisan sa jednim ili više R9. U nekim primerima izvođenja, n je 0. U nekim drugim primerima izvođenja, R<3>je nesupstituisan -(CH2)n-fenil. U nekim drugim primerima izvođenja, R3 je nesupstituisan fenil.
[0103] U bilo kom od primera izvođenja formule (I) opisanim ovde, R<9>je izabran od sledećih: halogen, izborno supstituisani C1-6alkil, ili -OR5. U nekim dodatnim primerima izvođenja, R<9>je izabran od sledećih: fluoro, hloro. U nekim dodatnim primerima izvođenja, R<9>je izabran od sledećih: metil, etil, ili trifluorometil. U nekim primerima izvođenja, R<9>je -OR<5>. U nekom
4
primeru izvođenja, R<5>je izabran od sledećih: vodonik, C1-6alkil ili halo substituted C1-6alkil. U nekim dodatnim primerima izvođenja, R<5>je izabran od sledećih: trifluorometil ili etil. U nekim dodatnim primerima izvođenja, R<5>je izborno supstituisani C2-8alkoksialkil. U nekom primeru izvođenja, R<9>je NR<14>R<15>. U nekim takvim primerima izvođenja, R<9>je -NH-C(O)R<8>. U nekim dodatnim takvim primerima ivođenja, R<9>je izabran od sledećih: -NH-C(O)-C1-6alkil, ili -NH-C(O)-NH2. U nekim primerima izvođenja, R9 je hidroksi.
[0104] Neki primeri izvođenja opisani ovde u vezi sa jedinjenjem formule (I), R<3>je nesupstituisan. U nekim drugim primerima izvođenja, R<3>je vodonik.
[0105] U nekim primerima izvođenja, Z je kiseonik.
[0106] U nekim primerima izvođenja, veze predstavljene punom i isprekidanom linijom su dvogube veze. U nekim takvim primerima izvođenja, jedinjenja formule (I) su takođe predstavljena sa
[0107] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) je izabrano iz grupe koja se sastoji od Jedinjenja 85-162, 401-414, 523-545, 550, 551 i 664 iz Tabele 1. U nekim dodatnim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I) je izabrano iz grupe koja se sastoji od Jedinjenja 85-162, 401-414, 523-538, 540, 541, 543, 545-, 664 i 696-707 Tabele 1.
[0108] Neki alternativni primeri izvođenja otkriveni ovde daju jedinjenja formule (I) sa nekim promenljivim definicijama kao što su obezbeđeni u prethodnom tekstu sa izuzetkom što je R<2>izabran od sledećih: 5-10 -člani heteroaril ili 3-10 -člani heterociklil, svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<4>. Jedan neograničavajući primer ovih alternativnih primera izvođenja je tamo gde je jedinjenje formule (I) jednako Jedinjenju 708 iz Tabele 1.
Formula II
[0109] Predmetno otkriće opisuje jedinjenje formule (II).
4
[0110] Neki primeri izvođenja otkriveni ovde u vezi sa jedinjenjima formule (II), formula (II) je takođe predstavljena formulom (IIa):
R3 je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: -(CH2)n-(C6-10aril), -(CH2)n-(5-10 -člani heteroaril), -(CH2)n-(C3-10karbociklil) i -(CH2)n-(3-10 -člani heterociklil), svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<9>; i
svaki R9 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, izborno supstituisani C1-6alkiltio, izborno supstituisani C2-8alkoksialkil, izborno supstituisani C3-10karbociklil, izborno supstituisani C6-10aril, -OR5, -NR14R15, -C(O)R8, -SO 6
2R1 i -NO2.
[0111] U nekim primerima izvođenja, R<2>je izabran od sledećih: izborno supstituisani C1-6alkil. U nekim primerima izvođenja, R<2>je izabran od sledećih: metil, etil, izopropil, ili trifluorometil. U nekim primerima izvođenja, R<2>je metil.
[0112] Neki primeri izvođenja otkriveni ovde u vezi sa jedinjenjima formule (II), R<3>je vodonik. U nekim takvim primerima izvođenja, jedinjenje formule (II) je izabrano iz grupe koja se sastoji od Jedinjenja 562-565, 567, 662 i 663 iz Tabele 1.
[0113] Neki primeri izvođenja otkriveni ovde u vezi sa jedinjenjima formule (II), R<3>je izabran iz grupe koja se sastoji od -(CH2)n-(C6-10aril), -(CH2)n-(5-10 -člani heteroaril), -(CH2)n-(C3-10karbociklil) i -(CH2)n-(3-10 -člani heterociklil), svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R9. U nekim primerima izvođenja, n je 0.
4
[0114] U nekim primerima izvođenja, R<3>je izabran od sledećih: -(CH2)n-(C6-10aril), izborno supstituisan sa jednim ili više R<9>. U nekim primerima izvođenja, R<3>je -(CH2)n-fenil izborno supstituisan sa jednim ili više R<9>. U nekim primerima izvođenja, R<3>je fenil, izborno supstituisan sa jednim ili više R<9>. U nekim primerima izvođenja, R<3>je nesupstituisan fenil. U nekim primerima izvođenja, R<3>je nesupstituisan - (CH2)n-(C6-10aril).
[0115] U nekim primerima izvođenja, R<3>je izabran od sledećih: -(CH2)n-(9 -člani heterociklil), izborno supstituisan sa jednim ili više R<9>. U nekim primerima izvođenja, R<3>je izabran od sledećih
svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<9>. U nekim takvim primerima izvođenja, R<3>je izborno supstituisani
U nekim takvim primerima izvođenja, R<3>je izborno supstituisani
U nekim takvim primerima izvođenja, R<3>je izborno supstituisani
U nekim takvim primerima izvođenja, R<3>je izborno supstituisani
4
U nekim primerima izvođenja, R<3>je nesupstituisan.
[0116] U nekim primerima izvođenja, R<3>je izabran od sledećih: -(CH2)n-(10 -člani heterociklil), izborno supstituisan sa jednim ili više R<9>. U nekim primerima izvođenja, n je 0. U nekim primerima izvođenja, R<3>je izabran od
svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<9>. U nekim primerima izvođenja, R<3>je nesupstituisan.
[0117] U bilo kom od primera izvođenja formule (II) opisanih ovde, svaki R<9>je nezavisno izabran od sledećih: halogen, izborno supstituisani C1-6alkil, -OR5, -NR14R15 ili -C(O)R8. U nekim primerima izvođenja, R<9>je izabran od sledećih: metil, etil, propil izopropil ili trifluorometil. U nekim primerima izvođenja, R<9>je izabran od sledećih: fluoro ili hloro.
[0118] U nekim primerima izvođenja, R<9>je -OR<5>, i gde je R<5>izabran od sledećih: izborno supstituisani C1-6alkil. U nekim primerima izvođenja, R5 je nesupstituisan C1-6alkil. U nekim primerima izvođenja, R<5>je izabran od sledećih: metil, etil, propil, izopropil ili trifluorometil. U nekim primerima izvođenja, R<5>je metil. U nekim drugim primerima izvođenja, R<5>je trifluorometil.
[0119] U nekim primerima izvođenja, R<9>je -NR<14>R<15>, i gde je svaki R<14>i R<15>nezavisno izabran od sledećih: vodonik, C1-6alkil ili -C(O)R8. U nekim primerima izvođenja, R<8>je izabran od sledećih: izborno supstituisani C1-6alkil, -OR5 ili -NR12R13. U nekim primerima izvođenja, svaki R12 i R13 je nezavisno izabran od sledećih: vodonik ili C1-6alkil. U nekim primerima izvođenja, svaki R12 i R13 je nezavisno izabran od vodonika ili metila. U nekim primerima izvođenja, R<5>je izabran od sledećih: vodonik ili C1-6alkil. U nekim primerima izvođenja, svaki R14 i R15 je nezavisno izabran od sledećih: vodonik, metil, etil, -C(O)nH2, -C(O)nHCH3, -C(O)n(CH3)2,-C(O)OH ili -C(O)OEt.
[0120] U nekim primerima izvođenja, R<9>is -C(O)R<8>. U nekim primerima izvođenja, R<8>je izabran od sledećih: izborno supstituisani C1-6alkil ili -NR12R13. U nekim primerima izvođenja, R8 je izabran od sledećih: metil, - NH2ili -NHCH3.
[0121] U nekim primerima izvođenja, svi Y su CR<4>.
4
[0122] U nekim primerima izvođenja, na najmanje jednom Y u
je N. U nekim primerima izvođenja,
je izabran od
svaki izborno supstituisan sa jednom do četiri R<4>. U nekim takvim primerima izvođenja,
je izborno supstituisani
U nekim takvim primerima izvođenja,
je izborno supstituisani
U nekim takvim primerima izvođenja,
je izborno supstituisani
[0123] U nekim primerima izvođenja, na najmanje jednom Y u
je N. U nekim primerima izvođenja,
je izabran od
svaki izborno supstituisan sa jednim do četiri R<4>. U nekim takvim primerima izvođenja,
je izborno supstituisani
U nekim takvim primerima izvođenja,
1
je izborno supstituisani
U nekim takvim primerima izvođenja,
je izborno supstituisani
[0124] U nekim drugim primerima izvođenja, dva od Y u
su N. U nekim primerima izvođenja,
je izabran od
svaki izborno supstituisan sa jednim do tri R4. U nekim takvim primerima izvođenja,
2
je izborno supstituisani
U nekim takvim primerima izvođenja,
je izborno supstituisani
U nekim takvim primerima izvođenja,
je izborno supstituisani
U nekim takvim primerima izvođenja,
je izborno supstituisani
U nekim takvim primerima izvođenja,
je izborno supstituisani
U nekim takvim primerima izvođenja,
je izborno supstituisani
U nekim takvim primerima izvođenja,
je izborno supstituisani
U nekim takvim primerima izvođenja,
je izborno supstituisani
4
[0125] U nekim drugim primerima izvođenja, dva od Y u
su N. U nekim takvim primerima izvođenja,
je izabran od
svaki izborno supstituisan sa jednim do tri R4. U nekim takvim dodatnim primerima izvođenja,
je izabran od
svaki izborno supstituisan sa jednim do tri R4. U nekim takvim primerima izvođenja,
je izborno supstituisani
U nekim takvim primerima izvođenja,
je izborno supstituisani
U nekim takvim primerima izvođenja,
je izborno supstituisani
U nekim takvim primerima izvođenja,
je izborno supstituisani
U nekim takvim primerima izvođenja,
je izborno supstituisani
U nekim takvim primerima izvođenja,
je izborno supstituisani
U nekim takvim primerima izvođenja,
je izborno supstituisani
U nekim takvim primerima izvođenja,
je izborno supstituisani
[0126] U bilo kom od primera izvođenja od
formule (II) ili (IIa) opisani ovde, R4 je izabran od sledećih: vodonik, halogen, -CN, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C1-6alkoksi ili 5 -člani heteroaril izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>. U nekim primerima izvođenja, R<4>je izabran od sledećih: vodonik, fluoro, hloro, metil, etil, metoksi, etoksi ili tiazolil.
[0127] U nekim drugim primerima izvođenja, dva susedna R<4>zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani formiraju fuzionisani prsten izabran od sledećih: izborno supstituisani 5 ili 6 -člani heteroaril ili izborno supstituisani 5 ili 6 -člani heterociklil.
[0128] U nekim primerima izvođenja, izborno supstituisani 5 ili 6 -člani heterociklil formiran sa dva susedna R4 zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani je izabran od
gde je svaki R17 nezavisno izabran od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C3-6cikloalkil, C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R11 , C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>, ili izborno supstituisani C2-8alkoksialkil. U nekim takvim primerima izvođenja, R<17>je izabran od sledećih: vodonik, metil, etil, -(CH2)2OH ili -(CH2)2OCH3. u nekim dodatnim takvim primerima izvođenja, izborno supstituisani 5 ili 6 -člani heterociklil je izabran od
U nekim dodatnim takvim primerima izvođenja, izborno supstituisani 5 ili 6 -člani heterociklil je izabran od sledećih:
U nekim primerima izvođenja, izborno supstituisani 5 ili 6 -člani heterociklil je supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od C1-6alkila ili halogena. U nekim drugim primerima izvođenja, 5 ili 6 -člani heterociklil je nesupstituisan.
[0129] U nekim primerima izvođenja, izborno supstituisani 5 ili 6 -člani heteroaril formiran sa dva susedna R4 zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani je izabran od
gde je svaki R18 nezavisno izabran od sledećih. vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C3-6cikloalkil, C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R11 , C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>, ili izborno supstituisani C2-8alkoksialkil. U nekim takvim primerima izvođenja, R<18>je izabran od sledećih: vodonik ili metil. U nekim dodatnim takvim primerima izvođenjka, izborno supstituisani 5 ili 6 -člani heteroaril je izabran od
U nekim primerima izvođenja, izborno supstituisani 5 ili 6 -člani heterociklil je supstituisan sa jednim ili više supstituenata izabranih od C1-6alkila ili halogena. U nekim drugim primerima izvođenja, 5 ili 6 -člani heterociklil je nesupstituisan.
[0130] U nekim primerima izvođenja, supstituent na 5 ili 6 -članom heteroarilu ili 5 ili 6 -članom heterociklilu formiran sa dva susedna R4 zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani je izabran od sledećih: C1-6alkil, C1-6alkoksi, okso ili halogen. U nekim dodatnim primerima izvođenja, supstituent je izabran od sledećih: metil, fluoro ili okso. U nekim primerima izvođenja, supstituent je okso. U nekim takvim primerima izvođenja, 5 ili 6 -člani heteroaril ili 5 ili 6 -člani heterociklil su izabrani od sledećih
U nekim primerima izvođenja
ili
R17 je alkil.
[0131] U nekim primerima izvođenja, Z je kiseonik.
[0132] U nekim primerima izvođenja, veze predstavljene punom i isprekidanom linijom su dvogube veze, uz uslov kada je izborno supstituisani 5 ili 6 -člani heteroaril formiran sa dva susedna R4 zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani je izabran od
jedna od veza predstavljenih punom i isprekidanom linijom u
je jednoguba veza. U nekim primerima izvođenja, veze predstavljene punom i isprekidanom linijom su dvogube veze u formuli (IIa). U nekim takvim primerima izvođenja, jedinjenja formule (II) su takođe predstavljena sa
U nekim takvim primerima izvođenja, jedinjenja formule (IIa) su takođe predstavljena sa
[0133] U nekim primerima izvođenja koji su ovde otkriveni, jedinjenje formule (II) je izabrano iz grupe koja se sastoji od Jedinjenja 163-216, 241-243, 245, 246, 248-252, 254, 255, 258-261, 263, 415-430, 432, 552-567, 629, 662 i 663 iz Tabele 1. U nekim dodatnim primerima izvođenja, jedinjenje formule (II) je izabrano iz grupe koja se sastoji od Jedinjenja 163-216, 241-243, 245, 246, 248-252, 254, 255, 258-261, 263, 415-430, 432, 552-561, 566 i 629 iz Tabele 1.
Formula III
[0134] Neki primeri izvođenja koji su ovde otkriveni odnose se na jedinjenje formule (III) kao što je opisano u prethodnom tekstu ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so.
[0135] U nekim primerima izvođenja, R<3>je fenil, izborno supstituisan sa jednim ili više R<9>. U nekim drugim primerima izvođenja, R<3>je nesupstituisani fenil.
[0136] U bilo kom od primera izvođenja formule (III) opisanih ovde, R<9>je izabran od sledećih: cijano, fluoro, hloro, metil, etil, etoksi, metoksi, trifluorometil ili trifluorometoksi. U nekim primerima izvođenja, R<9>je etoksi. U nekim primerima izvođenja, R<9>je trifluorometoksi. U nekom drugom primeru izvođenja, R<9>je difluorometoksi.
[0137] U nekim takvim primerima izvođenja, prsten A je izabran od
1
pri čemu je svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<4>; i gde je svaki R<17>nezavisno izabran od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C3-6cikloalkil, izborno supstituisani C2-8alkoksialkil, izborno supstituisani C-karboksi, acil, C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>, ili C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R11.
[0138] U nekim primerima izvođenja, prsten A je izabran od sledećih
svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<4>.
[0139] U nekim primerima izvođenja, prsten A je izabran od sledećih
2
svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<4>.
[0140] U nekim primerima izvođenja, prsten A je izborno supstituisani
U nekim primerima izvođenja, prsten A je izborno supstituisani
U nekim primerima izvođenja, prsten A je izborno supstituisani
U nekim primerima izvođenja, prsten A je izborno supstituisani
U nekim primerima izvođenja, prsten A je izborno supstituisani
U nekim primerima izvođenja, prsten A je izborno supstituisani
U nekim primerima izvođenja, prsten A je izborno supstituisani
U nekim primerima izvođenja, prsten A je izborno supstituisani
U nekim primerima izvođenja, prsten A je izborno supstituisani
U nekim primerima izvođenja, prsten A je izborno supstituisani
U nekim primerima izvođenja, prsten A je izborno supstituisani
4
U nekim primerima izvođenja, prsten A je izborno supstituisani
U nekim primerima izvođenja, prsten A je izborno supstituisani
U nekim primerima izvođenja, prsten A je izborno supstituisani
U nekim primerima izvođenja, prsten A je izborno supstituisani
U nekim primerima izvođenja, prsten A je izborno supstituisani
U nekim primerima izvođenja, prsten A je izborno supstituisani
U bilo kom od primera izvođenja prstena A kao što su ovde opisani u formuli (III), R<17>je izabran od sledećih: vodonik, metil, etil, izopropil, ciklopropil, -(CH2)2F, -(CH2)2OH, -(CH2)2OCH3, -(CH2)2OC2H5, - (CH2)2OC3H7, -C(O)OtBu, -C(O)CH3ili benzil.
[0141] U nekim dodatnim takvim primerima izvođenja, prsten A je izabran od sledećih
svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<4>.
[0142] U nekim takvim dodatnim primerima izvođenja, prsten A je izabran od sledećih
svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<4>.
[0143] U bilo kom od primera izvođenja formule (III) opisanim ovde, R<4>je izabran od sledećih: halogen, izborno supstituisani C1-6alkil, ili C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R11 , ili dva geminalna R4 zajedno su okso. U nekim dodatnim primerima izvođenja, R<4>je izabran od sledećih: fluoro, metil, trifluorometil, ili benzil. U nekim primerima izvođenja, dva geminalna R4 zajedno su okso.
[0144] U nekim primerima izvođenja, prsten A je nesupstituisan.
[0145] U nekim primerima izvođenja, Z je kiseonik.
[0146] U nekim primerima izvođenja, veze predstavljene punom i isprekidanom linijom su dvogube veze, uz uslov kada je prsten A jednak
ili
jedna od veza predstavljenih punom i isprekidanom linijom je jednoguba veza. U nekim takvim primerima izvođenja, jedinjenja formule (III) su takođe predstavljena sa
[0147] U nekim primerima izvođenja koji su ovde otkriveni, jedinjenje formule (III) je izabrano iz grupe koja se sastoji od Jedinjenja 29-63, 392-400, 568-628, 630-661 i 665 iz Tabele 1. U nekim dodatnim primerima izvođenja, jedinjenje formule (III) je izabrano iz grupe koja se sastoji od Jedinjenja 29-63, 392-400, 568-574, 577, 579-584, 586-589, 591-594, 596-608, 614, 615, 617, 619, 620, 624-626, 631, 634-636, 640, 642-655, 657-661, 665 i 669-695 iz Tabele 1.
Formula IV
[0148] Predmetno otkriće opisuje jedinjenje formule (IV).
[0149] U nekim primerima izvođenja, R<1>je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, C1-6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više R4 , ili 5-člani heteroaril izborno supstituisan sa jednim ili više R<4>.
[0150] U nekim primerima izvođenja, R<1>je izabran od sledećih: metil, fenil, pirazolil, ili 1-metil pirazolil, svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<4>. U nekim primerima izvođenja, R<1>je metil. U nekim primerima izvođenja, R<1>je nesupstituisan fenil. U nekim primerima izvođenja, R1 je nesupstituisan pirazolil. U nekim drugim primerima izvođenja, R<1>je nesupstituisani 1-metil pirazolil.
[0151] U nekim primerima izvođenja, R<2>je izabran od sledećih: vodonik ili izborno supstituisani C1-6alkil.
[0152] U nekim primerima izvođenja, svi Y su CR<4>. U nekom drugom primeru izvođenja, na najmanje jednom Y je azot.
[0153] U nekim primerima izvođenja, R<4>je izabran od sledećih: halogen, C1-6alkil ili C1-6alkoksi. U nekim primerima izvođenja, R<4>je izabran od sledećih: fluoro ili metil.
[0154] U nekim primerima izvođenja, m je 1. U nekim primerima izvođenja, m je 2. U nekim primerima izvođenja, m je 3.
[0155] U nekim primerima izvođenja, Z je kiseonik.
[0156] U nekim primerima izvođenja, veze predstavljene punom i isprekidanom linijom su dvogube veze.
[0157] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (IV) je izabrano iz grupe koja se sastoji od Jedinjenja 21-26 iz Tabele 1.
Formula V
[0158] Predmetno otkriće opisuje jedinjenje formule (V).
[0159] U nekim primerima izvođenja, svaki R<2>je nezavisno izabran od sledećih: vodonik, C1-6alkil ili -OR5.
[0160] U nekim primerima izvođenja, svaki R<2>je vodonik.
[0161] U nekim primerima izvođenja, R<3>je -(CH2)n-(C6-10aril), izborno supstituisan sa jednim ili više R<9>. U nekim primerima izvođenja, R<3>je fenil, izborno supstituisan sa jednim ili više R<9>. U nekim drugim primerima izvođenja, R<3>je nesupstituisan fenil.
[0162] U nekim primerima izvođenja, R<9>je izabran od sledećih: halogen, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-8alkoksialkil, -OR5, ili -NR14R15. U nekim primerima izvođenja, R<9>je izabran od sledećih: fluoro, hloro, metil, etil, metoksi, etoksi, trifluorometil, trifluorometoksi, - NHCH3, -NH2ili -NHC(O)CH3. U nekim primerima izvođenja, R9 je trifluorometoksi.
[0163] U nekim primerima izvođenja, prsten A je C5karbociklil izborno supstituisan sa jednim ili više R<4>. U nekim primerima izvođenja, prsten A je C6karbociklil izborno supstituisan sa jednim ili više R<4>. U nekim drugim primerima izvođenja, prsten A je nesupstituisan.
[0164] U nekim primerima izvođenja, gde je R<4>izabran od sledećih: halogen, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C1-6alkoksi, ili nezavisno dva geminalna R4 zajedno su okso.
[0165] U nekim primerima izvođenja, prsten A je nesupstituisani C5-7karbociklil.
[0166] U nekim primerima izvođenja, Z je kiseonik.
[0167] U nekim primerima izvođenja, veze predstavljene punom i isprekidanom linijom su dvogube veze.
[0168] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (V) je izabrano iz grupe koja se sastoji od Jedinjenja 27 i 28 iz Tabele 1.
Formula Via
[0169] Predmetno otkriće opisuje jedinjenje formule (VIa).
[0170] U nekim primerima izvođenja, R<1>je C4karbociklil izborno supstituisan sa jednim ili više R4.
[0171] U nekim primerima izvođenja, R<1>je C5karbociklil izborno supstituisan sa jednim ili više R4.
[0172] U nekim primerima izvođenja, R<1>je C6karbociklil izborno supstituisan sa jednim ili više R4.
[0173] U nekim primerima izvođenja, R<4>je izabran od sledećih: halogen, izborno supstituisani C1-6alkil, ili izborno supstituisani C1-6alkoksi. U nekim primerima izvođenja, R4 je izabran od sledećih: fluoro, hloro, metil, metoksi, etoksi, trifluorometil, ili trifluorometoksi.
[0174] U nekim drugim primerima izvođenja, R<1>je nesupstituisan.
[0175] U nekim primerima izvođenja, svaki R<2>je nezavisno izabran od sledećih: vodonik, halogen, izborno supstituisani C1-6alkil, -OR5 ili -NR6R7. U nekim primerima izvođenja, R<2>je vodonik. U nekom primeru izvođenja, R<2>je halogen.
[0176] U nekim primerima izvođenja, R<2>je izborno supstituisani C1-6alkil. U nekim primerima izvođenja, R<2>je metil. U nekim drugim primerima izvođenja, R<2>je trifluorometil.
[0177] U nekim primerima izvođenja, R<3>je izabran od sledećih: -(CH2)n-(C6-10aril), izborno supstituisan sa jednim ili više R<9>. U nekim primerima izvođenja, R<3>je fenil, izborno supstituisan sa jednim ili više R<9>.
[0178] U nekim primerima izvođenja, R<9>je izabran od sledećih: halogen, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-8alkoksialkil, -OR5 ili -NR14R15. U nekim primerima izvođenja, R<9>je izabran od sledećih: fluoro, hloro, metil, etil, metoksi, etoksi, trifluorometil, trifluorometoksi, - NHCH3, -NH2, ili -NHC(O)CH3.
[0179] U nekom primeru izvođenja, R<3>je nesupstituisani fenil.
[0180] U nekim primerima izvođenja, Z je kiseonik.
[0181] U nekim primerima izvođenja, veze predstavljene punom i isprekidanom linijom su dvogube veze.
[0182] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (VIa) je izabrano iz grupe koja se sastoji od Jedinjenja 64-66 iz Tabele 1.
Formula VII
[0183] Predmetno otkriće opisuje jedinjenje formule (VII).
[0184] U nekim primerima izvođenja, svaki R<2>je nezavisno izabran od sledećih: vodonik, halogen, izborno supstituisani C1-6alkil, -OR5 ili -NR6R7. U nekim primerima izvođenja, R<2>je vodonik. U nekim primerima izvođenja, R<2>je halogen. U nekim primerima izvođenja, R<2>je izborno supstituisani C1-6alkil. U nekim dodatnim primerima izvođenja, R2 je metil ili trifluorometil.
1
[0185] U nekim primerima izvođenja, R<3>je izabran od sledećih: -(CH2)n-(C6-10aril), izborno supstituisan sa jednim ili više R<9>. U nekim primerima izvođenja, R<3>je fenil izborno supstituisan sa jednim ili više R<9>.
[0186] U nekim primerima izvođenja, R<9>je izabran od sledećih: halogen, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-8alkoksialkil, -OR5 ili -NR14R15. U nekim primerima izvođenja, R<9>je izabran od sledećih: fluoro, hloro, metil, etil, metoksi, etoksi, trifluorometil, trifluorometoksi, - NHCH3, -NH2, ili -NHC(O)CH3.
[0187] U nekim primerima izvođenja, R<3>je nesupstituisani fenil.
[0188] U nekim primerima izvođenja, Q je C(O). U nekim drugim primerima izvođenja, Q je S(O)t. U nekim primerima izvođenja, t je 2.
[0189] U nekim primerima izvođenja, R<16>je izabran od sledećih: izborno supstituisani C1-6alkil, C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R11 , C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>, -NR<12>R<13>, ili -OR<5>. U nekim primerima izvođenja, R<16>je izborno supstituisani C1-6alkil. U nekim primerima izvođenja, R<16>je izabran od sledećih: metil, etil, propil, izopropil, ili butil. U nekim primerima izvođenja, R<16>je fenil izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>. U nekim drugim primerima izvođenja, R<16>je nesupstituisan fenil. U nekim primerima izvođenja, R16 je benzil izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>. U nekim drugim primerima izvođenja, R16 je nesupstituisan benzil. U nekim primerima izvođenja, R<16>je - NR<12>R<13>. U nekim primerima izvođenja, svaki R<12>i R<13>je nezavisno izabran od vodonika ili izborno supstituisanog C1-6alkila. U nekim primerima izvođenja, R<16>je -OR<5>. U nekim primerima izvođenja, R<5>je izabran od sledećih: vodonik ili izborno supstituisani C1-6alkil. U nekim dodatnim primerima izvođenja, R5 je izabran od sledećih: metil, etil, propil, izopropil ili butil.
[0190] U nekim primerima izvođenja, Z je kiseonik.
[0191] U nekim primerima izvođenja, veze predstavljene punom i isprekidanom linijom su dvogube veze.
[0192] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (VII) je izabrano iz grupe koja se sastoji od Jedinjenja 67-76 iz Tabele 1.
Formula VIb
[0193] Predmetno otkriće opisuje jedinjenje formule (VIb).
2
[0194] U nekim primerima izvođenja, R<1>je izabran od sledećih: C1-6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<4>, C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R4 , ili 5-10 -člani heteroaril izborno supstituisan sa jednim ili više R<4>. U nekim primerima izvođenja, R<1>je izabran od sledećih: C1-6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više R4. U nekim dodatnim primerima izvođenja, R<1>je izabran od sledećih: metil, etil, propil, ili izopropil. U nekim dodatnim primerima izvođenja, R<1>je fenil izborno supstituisan sa jednim ili više R<4>. U nekim primerima izvođenja, R<1>je izabran od sledećih: 5 ili 6 -člani heteroaril, svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<4>. U nekim dodatnim primerima izvođenja, R<1>je izabran od sledećih: pirazolil ili 1-metil pirazolil, svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<4>. U nekom drugom primeru izvođenja, R<1>je nesupstituisan.
[0195] U nekim primerima izvođenja, R<4>je izabran od sledećih: halogen ili izborno supstituisani C1-6alkil. U nekim primerima izvođenja, R4 je fluoro.
[0196] U nekim primerima izvođenja, svaki R<2>je nezavisno izabran od sledećih: vodonik, halogen ili izborno supstituisani C1-6alkil. U nekim primerima izvođenja, R2 je vodonik.
[0197] U nekim primerima izvođenja, R<3>je -(CH2)1-4-(C6-10aril), izborno supstituisan sa jednim ili više R<9>. U nekim primerima izvođenja, R<3>je -(CH2)1-4-fenil, izborno supstituisan sa jednim ili više R<9>. U nekim drugim primerima izvođenja, R<3>je nesupstituisan. U nekim primerima izvođenja, R<3>je -(CH2)-fenil, izborno supstituisan sa jednim ili više R9. U nekim primerima izvođenja, R<3>je -(CH2)2-fenil, izborno supstituisan sa jednim ili više R9. U nekim drugim primerima izvođenja, R<3>je nesupstituisan.
[0198] U nekim primerima izvođenja, R<9>je izabran od sledećih: halogen, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-8alkoksialkil, -OR5, -C(O)R8 ili -NR14R15. U nekim dodatnim primerima izvođenja, R<9>je izabran od sledećih: fluoro, hloro, metil, etil, metoksi, etoksi, trifluorometil, trifluorometoksi, -C(O)CH3, -NHCH3, -NH2ili -NHC(O)CH3.
[0199] U nekim primerima izvođenja, Z je kiseonik.
[0200] U nekim primerima izvođenja, veze predstavljene punom i isprekidanom linijom su dvogube veze.
[0201] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (VIb) je izabrano iz grupe koja se sastoji od Jedinjenja 77-80 iz Tabele 1.
Formula VIII
[0202] Predmetno otkriće opisuje jedinjenje formule (VIII).
[0203] U nekim primerima izvođenja, R<3>je izabran od sledećih: izborno supstituisani C1-6alkil ili - (CH2)n-(C6-10aril) izborno supstituisan sa jednim ili više R9. U nekim primerima izvođenja, R3 je -(CH2)n-(C6-10aril) izborno supstituisan sa jednim ili više R9. U nekim primerima izvođenja, R<3>je fenil izborno supstituisan sa jednim ili više R<9>.
[0204] U nekim primerima izvođenja, R<9>je izabran od sledećih: halogen, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-8alkoksialkil, -OR5, -C(O)R8 ili -NR14R15. U nekim dodatnim primerima izvođenja, R<9>je izabran od sledećih: fluoro, hloro, metil, etil, metoksi, etoksi, trifluorometil, trifluorometoksi, -C(O)CH3, -NHCH3, -NH2ili -NHC(O)CH3. U nekim primerima izvođenja, R<9>je trifluorometoksi.
[0205] U nekim drugim primerima izvođenja, R<3>je nesupstituisan fenil.
[0206] U nekim primerima izvođenja, R<3>je izborno supstituisani C1-6alkil. U nekim dodatnim primerima izvođenja, R<3>je C1-6alkil.
[0207] U nekim primerima izvođenja, svaki R<17>je nezavisno izabran od sledećih: vodonik, halogen, izborno supstituisani C1-6alkil ili okso. U nekim primerima izvođenja, svaki R17 je vodonik.
[0208] U nekim primerima izvođenja, two adjacent R<17>zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani formiraju fuzionisani fenil izborno supstituisan sa jednim ili više R<4>. U nekim dodatnim primerima izvođenja, na najmanje jednom R<17>je okso. U nekim primerima izvođenja, na najmanje jednom R17 je izborno supstituisani C1-6alkil. U nekim primerima izvođenja, fuzionisani fenil je nesupstituisan.
4
[0209] U nekim primerima izvođenja, dva susedna R<17>zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani formiraju fuzionisani 5-6 -člani heteroaril, izborno supstituisan sa jednim ili više R<4>. U nekim primerima izvođenja, na najmanje jednom R<17>je okso. U nekim primerima izvođenja, na najmanje jednom R17 je izborno supstituisani C1-6alkil. U nekim primerima izvođenja, fuzionisani 5-6 -člani heteroaril je nesupstituisan.
[0210] U nekim primerima izvođenja, R<4>je izabran od sledećih: halogen ili izborno supstituisani C1-6alkil.
[0211] U nekim primerima izvođenja, n je 0. U nekim drugim primerima izvođenja, n je 1. U nekim drugim primerima izvođenja, n je 3.
[0212] U nekim primerima izvođenja, Z je kiseonik.
[0213] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (VIII) je izabrano iz grupe koja se sastoji od Jedinjenja 81, 82 i 513-519 iz Tabele 1.
Formula IX
[0214] Predmetno otkriće opisuje jedinjenje formule (IX).
[0215] U nekim primerima izvođenja, R<1>je izabran od sledećih: C1-6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<4>, C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R4 ili 5-10 -člani heteroaril izborno supstituisan sa jednim ili više R<4>. U nekim primerima izvođenja, R<1>je C1-6alkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<4>. U nekim primerima izvođenja, R<1>je C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R<4>.
[0216] U nekim dodatnim primerima izvođenja, R<1>je fenil izborno supstituisan sa jednim ili više R4. U nekim primerima izvođenja, R<1>je 5 ili 6 -člani heteroaril izborno supstituisan sa jednim ili više R<4>. U nekim dodatnim primerima izvođenja, R<1>je pirazolil ili 1-metil pirazolil izborno supstituisan sa jednim ili više R<4>.
[0217] U nekim primerima izvođenja, R<4>je izabran od sledećih: halogen, izborno supstituisani C1-6alkil ili izborno supstituisani C1-6alkoksi.
[0218] U nekim primerima izvođenja, R<1>je nesupstituisan.
[0219] U nekim primerima izvođenja, svaki R<2>je nezavisno izabran od sledećih: vodonik, halogen ili izborno supstituisani C1-6alkil. U nekim primerima izvođenja, R2 je vodonik.
[0220] U nekim primerima izvođenja, R<3>je -(CH2)n-(C6-10aril), izborno supstituisan sa jednim ili više R<9>. U nekim dodatnim primerima izvođenja, R<3>je fenil izborno supstituisan sa jednim ili više R<9>. U nekim drugim primerima izvođenja, R<3>je nesupstituisan.
[0221] U nekim primerima izvođenja, R<9>je izabran od sledećih: halogen, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-8alkoksialkil, -OR5, -C(O)R8 ili -NR14R15. u nekim dodatnim primerima izvođenja, R<9>je izabran od fluoro, hloro, metil, etil, metoksi, etoksi, trifluorometil, trifluorometoksi, -C(O)CH3, -NHCH3, -NH2ili -NHC(O)CH3.
[0222] U nekim primerima izvođenja, Z je kiseonik.
[0223] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (IX) je izabrano iz grupe koja se sastoji od Jedinjenja 83, 84, 520-522 iz Tabele 1.
[0224] Opisana su neka jedinjenja koja su izabrana iz grupe koja se sastoji od Jedinjenja 1-20, 217-240, 244, 247, 253, 256, 257, 262, 264-283, 285, 287-339, 341-391, 431, 433, 434, 438-440, 442, 446-512, 546-549, 575, 585, 609, 610, 627, 628, 630, 632, 633, 639, 641, 656, 666-668, 708 i 709 iz Tabele 1.
[0225] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja su izabrana od sledećih jedinjenja kao što su navedena u Tabeli 1.
�
�
�
�
�
�
�
11
��
�
��
�
�
�
�
�
11
11
11
11
11
11
11
��
��
��
��
��
��
��
�
11
��
�
��
�
�
�
�
�
Primena i farmaceutske kompozicije
[0226] Neki primeri izvođenja obuhvataju farmaceutske kompozicije koje sadrže: (a) bezbednu i terapeutski efikasnu količinu jedinjenja opisanog ovde (uključujući njihove enantiomere, diastereoizomere, tautomere, polimorfe i solvate) ili njihove farmaceutski prihvatljive soli; i (b) farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač, ekscipijens ili njihovu kombinaciju.
[0227] Jedinjenja su primenjivana u terapeutski efikasnoj dozi, npr., doza dovoljna da se obezbedi lečenje za stanja bolesti koja su prethodno opisana. Dok humane nivoe doza tek treba optimizovati za jedinjenja poželjnih primera izvođenja, generalno, dnevna doza za većinu jedinjenja opisanih ovde je od oko 0.25 mg/kg do oko 120 mg/kg ili više telesne težine, od oko 0.5 mg/kg ili manje do oko 70 mg/kg, od oko 1.0 mg/kg do oko 50 mg/kg telsne težine, ili od oko 1.5 mg/kg do oko 10 mg/kg telesne težine. Na taj način, za primenu na osobu od 70 kg, opseg doza bi bio od oko 17 mg na dan do oko 8000 mg na dan, od oko 35 mg na dan ili manje do oko 7000 mg na dan ili više, od oko 70 mg na dan do oko 6000 mg na dan, od oko 100 mg na dan do oko 5000 mg na dan, ili od oko 200 mg do oko 3000 mg na dan. Primenjena količina aktivnog jedinjenja će, naravno, biti zavisna od subjekta i stanja bolesti koji se leči, težine pogođenosti, načina i režima primene i procene nadležnog lekara.
[0228] Primena jedinjenja otkrivenih ovde ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli može biti preko bilo kog od prihvaćenih načina primene za sredstva koja služe sličnim upotrebama uključujući, ali bez ograničenja na, oralno, subkutano, intravenski, intranazalno, topikalno, trasdermalno, intraperitonealno, intramuskularno, intrapulmonarno, vaginalno, rektalno ili intraokularno. Oralne i parenteralne primene su uobičajene u lečenju indikacije koje su predmet poželjnih primera izvođenja.
[0229] Jedinjenja korisna kao što je opisano u prethodnom tekstu mogu biti formulisana u farmaceutske kompozicije za upotrebu u lečenju ovih stanja. Korišćene su standardne tehnike farmaceustke formulacije, kao što su one otkrivene u Remington’s The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005), koji je obuhvaćen referencom u celini.
14
[0230] Pored izabranog jedinjenja korisnog kao što je opisano u prethodnom tekstu, neki primeri izvođenja obuhvataju kompozicije koje sadrže farmaceutski prihvatljiv nosač. Termin "farmaceutski prihvatljiv nosač", kao što je ovde korišćen, označava jednog ili više kompatibilnih čvrstih ili tečnih punilaca razblaživača ili inkapsulirajućih supstanci, koji su pogodni za primenu na sisara. Termin "kompatibilan", kao što je ovde korišćen, označava da su komponente kompozicije sposobne da budu pomešane sa predmetnim jedinjenjem, i međusobno, na takav način da nema interakcije, koja bi značajno smanjila farmaceutsku efikasnost kompozicije pod situacijama uobičajene upotrebe. Farmaceutski prihvatljivi nosači moraju, naravno, biti dovoljno visoke čistoće i dovoljno niske toksičnosti koji bi ih učinili pogodnim za primenu poželjno na životinju, poželjno sisara koji se leči.
[0231] Neki primeri supstanci, koji mogu da služe kao farmaceutski prihvatljivi nosači ili njihove komponente, su šećeri, kao što su laktoza, glukoza i saharoza; skrobovi, kao što je kukuruzni skrob i skrob od krompira; celuloza i njeni derivati, kao što je natrijum karboksimetil celuloza, etil celuloza i metil celuloza; tragant u prahu; slad; želatin; talk; čvrrsti lubrikanti, kao što su stearinska kiselina i magnezijum stearat; kalcijum sulfat; biljna ulja, kao što su ulje kikirikija, pamukovo ulje, susamovo ulje, maslinovo ulje, kukuruzno ulje i ulje od teobroma; polioli kao što su propilen glikol, glicerin, sorbitol, manitol i polietilen glikol; alginska kiselina; emulgatori, kao što je TWEENS; sredstva za vlaženje, kao što je natrijum lauril sulfat; boje; sredstva za poboljšanje ukusa; tabletirajuća sredstva, stabilizatori; antioksidanti; konzervansi; voda bez pirogena; izotoničan fiziološki rastvor; i fosfatno puferisani rastvori.
[0232] Izbor farmaceutski prihvatljivog nosača koji će se koristiti zajedno sa predmetnim jedinjenjem je u osnovi određen načinom na koji će jedinjenje biti primenjivano.
[0233] Kompozicije opisane ovde su poželjno obezbeđene u obliku jedinične doze. Kao što je ovde korišćen, "oblik jedinične doze" je kompozicija koja sadrži količinu jedinjenja koja je pogodna za primenu na životinju, poželjno sisarskog subjekta, u jednoj dozi, prema dobroj medicinskoj praksi. Priprema oblika jedne ili jedinične doze međutim, ne ukazuje na to da se jedinična doza primenjuje jednom na dan ili jednom po kuri terapije. Takvi oblici doze su razmatrani da budu primenjivani jednom, dva puta, tri puta ili više puta na dan i mogu biti primenjivani kao infuzija tokom vremenskog perioda (npr., od oko 30 minuta do oko 2-6 časova), ili primenjivani kao kontinuirana infuzija, i mogu biti davani više od jednom tokom trajanja lečenja, iako jedna primena nije specifično isključena. Stručnjak iz date oblasti tehnike će prepoznati da formulacija ne razmatra specifično ceo tok terapije i takve odluke su ostavljene za stručnjake iz oblasti tehnike lečenja pre nego formulacija.
[0234] Kompozicije korisne kao što su opisane u prethodnom tekstu mogu biti u bilo kom od različitih pogodnih oblika za različite puteve primene, na primer, za oralne, nazalne, rektalne, topikalne (uključujući transdermalne), okularne, intracerebralne, intrakranijalne, intratekalne, intra-arterijske, intravenske, intramuskularne ili druge parentalne puteve primene. Stručnjak iz date oblasti tehnike će razumeti da oralne i nazalne kompozicije obuhvataju kompozicije koje se primenjuju inhalacijom, i pripremljene upotrebom dostupnih metodologija. U zavisnosti od određenog puta željene primene, mogu se koristiti različiti farmaceutski prihvatljivi nosači koji su dobro poznati u stanju tehnike. Farmaceutski prihvatljivi nosači obuhvataju, na primer, čvrste ili tečne punioce, razblaživače, hidrotropije, površinski aktivna sredstva i inkapsulirajuće supstance. Izborni farmaceutski aktivni materijali mogu biti uključeni, koji ne utiču značajno na inhibitornu aktivnost jedinjenja. Količina nosača korišćenog zajedno sa jedinjenjem je dovoljna da se obezbedi praktična količina materijala za primenu po jediničnoj dozi jedinjenja. Tehnike i kompozicije za pripremu oblika doze koji su korisni u postupcima opisanim ovde su opisani u sledećim referencama, sve obuhvaćene ovde referencom: Modern Pharmaceutics, 4th Ed., Chapters 9 and 10 (Banker & Rhodes, editors, 2002); Lieberman et al., Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (1989); i Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 8th Edition (2004).
[0235] Mogu biti korišćeni različiti oralni oblici doze, uključujući takve čvrste oblike kao što su tablete, kapsule, granule i prah. Tablete mogu biti presovane, triturati tablete, gastrorezistentno obložene, obložene šećerom, obložene filmom ili višestruke presovane, koje sadrže pogodna vezujuće sredstva, lubrikante, razblaživače, sredstva za raspadanje, boje, sredstva za poboljšanje ukusa, sredstva za indukovanje protoka i sredstva za topljenje. Tečni oralni oblici doze obuhvataju vodene rastvore, emulzije, suspenzije, rastvore i/ili suspenzije rekonstituisane iz neefervescentnih granula i efervescentne preparate rekonstituisane od efervescentnih granula, koje sadrže pogodne rastvarače, konzervanse, emulgujuća sredstva, suspendujuća sredstva, razblaživače, zaslađivače, sredstva za topljenje, boje i sredstva za poboljšanje ukusa.
[0236] Farmaceutski prihvatljivi nosači pogodni za pripremu oblika jedinične doze za peroralnu primenu su dobro poznati u stanju tehnike. Tablete tipično sadrže konvencionalne farmaceutski kompatibilne ađuvanse kao inertne razblaživače, kao što su kalcijum karbonat, natrijum karbonat, manitol, laktoza i celuloza; vezujuća sredstva kao što su skrob, želatin i saharoza; sredstva za raspadanje kao što su skrob, alginska kiselina i kroskarmeloza; lubrikante kao što su magnezijum stearat, stearinska kiselina i talk. Klizajuća sredstva kao što je silicijum dioksid mogu biti korišćena za poboljšanje protočnih karakteristika smeše praha. Boje, kao što su FD&C boje, mogu biti dodate za izgled. Zaslađivači i sredstva za poboljšanje ukusa, kao što su aspartam, saharin, mentol, nana i arome voća, su korisni ađuvansi za tablete za žvakanje. Kapsule tipično sadrže jedan ili više čvrstih razblaživača otkrivenih u prethodnom tekstu. Izbor komponenti nosača zavisi od sekundarnih razmatranja kao što su ukus, trošak i stabilnost prilikom čuvanja, koji nisu kritični i može ih lako pripremiti stručnjak iz date oblasti tehnike.
[0237] Peroralne kompozicije takođe obuhvataju tečne rastvore, emulzije, suspenzije i slično. Farmaceutski prihvatljivi nosači pogodni za pripremu takvih kompozicija su dobro poznati u stanju tehnike. Tipične komponente nosača za sirupe, eliksire, emulzije i suspenzije obuhvataju etanol, glicerol, propilen glikol, polietilen glikol, tečnu saharozu, sorbitol i vodu. Za suspenziju, tipična suspendujuća sredstva obuhvataju metil celulozu, natrijum karboksimetil celulozu, AVICEL RC-591, tragant i natrijum alginat; tipična sredstva za vlaženje obuhvataju lecitin i polisorbat 80; i tipični konzervansi obuhvataju metil paraben i natrijum benzoat. Peroralne tečne kompozicije takođe mogu da sadrže jednu ili više komponenti kao što su zaslađivači, sredstva za poboljšanje ukusa i boje otkrivene u prethodnom tekstu.
[0238] Takve kompozicije mogu takođe biti obložene konvencionalnim postupcima, tipično sa pH ili vremenski-zavisnim omotačima, tako da se predmetno jedinjenje oslobađa u gastrointestinalnom traktu u blizini željene topikalne primene ili u različita vremena za produženje željenog dejstva. Takvi oblici doze tipično obuhvataju, ali bez ograničenja na, jedan ili više od celuloza acetat ftalata, polivinilacetat ftalat, hidroksipropil metil celuloza ftalat, etil celulozu, Eudragit omotače, voskove i šelak.
[0239] Kompozicije opisane ovde mogu izborno da obuhvataju druge aktivne sastojke lekova.
[0240] Ostale kompozicije korisne za postizanje sistemske isporuke predmetnog jedinjenja obuhvataju sublingvalne, bukalne i nazalne oblike doze. Takve kompozicije tipično sadrže jednu ili više rastvorljivih supstanci punilaca kao što su saharoza, sorbitol i manitol; i vezujuća sredstva kao što su akacija, mikrokristalna celuloza, karboksimetil celuloza i hidroksipropil metil celuloza. Takođe se mogu uključiti klizajuća sredstva, lubrikanti, zaslađivači, boje, antioksidansi i sredstva za poboljšanje ukusa otkrivena u prethodnom tekstu.
[0241] Tečna kompozicija, koja je forulisana za topikalnu oftalmičku upotrebu, je formulisana tako da se može primenjivati topikalno na oko. Komfor bi trebalo da je maksimizirana što je više moguće, iako nekada razmatranja vezana za formulaciju (npr. stabilnost leka) mogu da zahtevaju manje od optimalnog komfora. U slučaju da komfor ne može biti kamsimiziran, tečnost bi trebalo da je formulisana tako da je tečnost tolerabilna za pacijenta za topikalnu oftalmičku upotrebu. Dodatno, oftalmički prihvatljiva tečnost bi trebalo da je pakovana za jednu upotrebu ili da sadrži konzervans da spreči kontaminaciju preko višestrukih upotreba.
[0242] Za oftalmičku primenu, rastvori ili lekovi su često pripremljeni upotrebom fiziološkog rastvora kao glavnog vehikuluma. Oftalmički rastvori bi trebalo poželjno da budu održavani na komfornoj pH sa odgovarajućim puferskim sistemom. Formulaciej takođe mogu da sadrže konvencionalne, farmaceutski prihvatljive konzervanse, stabilizatore i surfaktante.
14
[0243] Konzervansi koji mogu biti korišćeni u farmaceutskim kompozicijama otkrivenim ovde obuhvataju, ali bez ograničenja na, benzalkonijum hlorid, PHMB, hlorobutanol, timerosal, fenilživa acetat i fenilživa nitrat. Koristan surfaktant je, na primer, Tween 80. Slično, različiti korisni vehikulumi mogu biti korišćeni u oftalmičkim preparatima otkrivenim ovde. Ovi vehikulumi obuhvataju, ali bez ograničenja na, polivinil alkohol, povidon, hidroksipropil metil celulozu, poloksamere, karboksimetil celulozu, hidroksietil celulozu i prečišćenu vodu.
[0244] Sredstva za podešavanje toničnosti mogu biti dodata prema potrebi ili kako je pogodno. Ona obuhvataju, ali bez ograničenja na, soli, naročito natrijum hlorid, kalijum hlorid, manitol i glicerin, ili bilo koje drugo pogodno oftalmički prihvatljivo sredstvo za podešavanje toničnosti.
[0245] Različiti puferi i sredstva za podešavanje pH mogu se koristiti sve dok je dobijeni preparat oftalmički prihvatljiv. Za mnoge kompozicije, pH će biti između 4 i 9. Prema tome, puferi obuhvataju acetatne pufere, citratne pufere, fosfatne pufere i boratne pufere. Kiseline ili baze se mogu koristiti za podešavanje pH ovih formulacija prema potrebi.
[0246] Na sličan način, oftalmički prihvatljivi antioksidans obuhvata, ali bez ograničenja na, natrijum metabisulfit, natrijum tiosulfat, acetilcistein, butilovani hidroksianizol i butilovani hidroksitoluen.
[0247] Druge komponente ekscipijensi, koje mogu biti uključene u oftalmičke preparate, su helatirajuća sredstva. Korisno helatirajuće sredstvo je edetat dinatrijum, iako druga helatirajuća sredstva takođe mogu biti korišćena umesto ili zajedno sa njim.
[0248] Za topikalnu upotrebu, korišćene su kreme, masti, gelovi, rastvori ili suspenzije, itd., koji sadrže jedinjenje otkriveno ovde. Topikalne formulacije mogu generalno da se sastoje od farmaceutskog nosača, korastvarača, emulgatora, sredstva za pojačanje prodiranja, sistema konzervansa i emolijensa.
[0249] Za intravensku primenu, jedinjenja i kompozicije opisani ovde mogu biti rastvoreni ili dispergovani u farmaceutski prihvatljivom razblaživaču, kao što je fiziološki rastvor ili rastvor dekstroze. Pogodni ekscipijensi mogu biti uključeni da bi se postigla željena pH, uključujući, ali bez ograničenja na NaOH, natrijum karbonat, natrijum acetat, HCl i limunsku kiselinu. U različitim primerima izvođenja, pH finalne kompozicije je u opsegu od 2 do 8, ili poželjno od 4 do 7. Antioksidativni ekscipijensi mogu da obuhvataju natrijum bisulfit, aceton natrijum bisulfit, natrijum formaldehid, sulfoksilat, tioureu i EDTA. Ostali neograničavajući primeri pogodnih ekscipijenasa koji se nalaze u finalnoj intravenskoj kompoziciji mogu da obuhvataju natrijum ili kalijum fosfate, limunsku kiselinu, vinsku kiselinu, želatin i ugljene hidrate kao što su dekstroza, manitol i dekstran. Dodatni prihvatljivi ekscipijensi opisani su u Powell, et al., Compendium of Excipients for Parenteral Formulations, PDA J Pharm Sci and Tech 1998, 52238-311 i Nema et al., Excipients and Their Role in Approved Injectable Products: Current Usage and Future Directions, PDA J Pharm Sci and Tech 2011, 65 287-332, od kojih su oba obuhvaćeni ovde referencom u njihovoj celini. Antimikrobijalna sredstva takođe mogu biti uključena da bi se dobio bakteriostatički ili fungistatički rastvor, uključujući, ali bez ograničenja na fenil-živa nitrat, timerosal, benzetonijum hlorid, benzalkonijum hlorid, fenol, krezol i hlorobutanol.
[0250] Kompozicije za intravensku primenu mogu biti obezbeđene negovateljima u obliku čvrstih supstanci koje se rekontituišu sa pogodnim razblaživačem kao što je sterilna voda, fiziološki rastvor ili dekstroza u vodi kratko pre primene. U drugim primerima izvođenja, kompozicije su obezbeđene u rastvoru spremne za primenu parenteralno. U drugim primerima izvođenja, kompozicije su obezbeđene u rastvoru koji je dodatno razblažen pre primene. U primerima izvođenja koji obuhvataju primenu kombinacije jedinjenja opisanog ovde i drugog sredstva, kombinacija može biti obezbeđena negovateljima kao smeša, ili negovatelji mogu da mešaju dva sredstva pre primene, ili dva sredstva mogu biti posebno primenjena.
[0251] Stvarna doza aktivnog jedinjenja opisanog ovde zavisi od specifičnog jedinjenja, i od stanja koje se leči; izbor odgovarajuće doze je unutar znanja stručnjaka iz date oblasti tehnike.
Upotreba u lečenju fibrotičkog stanja
[0252] Neki primeri izvođenja opisani ovde odnose se na jedinjenje otkriveno ovde za upotrebu u lečenju fibrtičkog stanja, koji mogu da obuhvataju primenu njegove terapeutski efikasne količine, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, na subjekta. Navedeno lečenje fibrotičkog stanja obuhvata identifikaciju subjekta koji je u riziku od ili ima fibrotičko stanje i primenu jedinjenja na subjekta u efikasnoj količini za terapeustki tretman ili profilaktički tretman fibrotičkog stanja.
[0253] "Fibrotičko stanje," "fibroproliferativno stanje," "fibrotička bolest," "fibroproliferativna bolest," "fibrotički poremećaj," i "fibroproliferativni poremećaj" su korišćeni naizmenično za označavanje stanja, bolesti ili poremećaja koje je okarakterisano neregulisanom proliferacijom ili aktivnošću fibroblasta i/ili abnormalnom akumulacijom fibronektina i/ili patološkom ili prekomernom akumulacijom kolagenog tkiva. Tipično, bilo koja takva bolest, poremećaj ili stanje je podložno lečenju primenom jedinjenja koje ima anti-fibrotičku aktivnost. Fibrotički poremećaji obuhvataju, ali bez ograničenja na, plućnu fibrozu, uključujući idiopatsku plućnu fibrozu (IPF) i plućnu fibrozu poznate etiologije, dermalnu fibrozu, fibrozu pankreasa, fibrozu jetre (npr., hepatičku fibrozu povezanu sa hroničnim aktivnim hepatitisom) i fibrozu bubrega.
[0254] U nekim primerima izvođenja, subjekat je čovek.
[0255] Termini "teraoeutski efikasna količina," kao što su ovde korišćeni, označavaju količinu jedinjenja koja je dovoljna za lečenje, ublažavanje, usporavanje napredovanja, sprečavanje ili smanjenje verovatnoće početka identifikovane bolesti ili stanja, ili za ispoljavanje detektabilnog
14
terapeutskog, profilaktičkog ili inhibitornog efekta. Efekat može biti detektovan pomoću, na primer, analiza otkrivenih u sledećim primerima. Tačna efikasna količina za subjekta će zavisiti od telesne težine, veličine i zdravlja subjekta; prirode i opsega stanja; i terapeutske ili kombinacije terapeutika izabranih za primenu. Terapeutski i profilaktički efikasne količine za datu situaciju mogu biti određene rutinskim eksperimentisanjem koje je unutar znanja i procene kliničara.
[0256] Za bilo koje jedinjenje, terapeutski ili profilaktički efikasna količina može biti procenjena početno u analizama ćelijske kulture, npr., neoplastičnih ćelija, ili u životinjskim modelima, obično pacovima, miševima, zečevima, psima ili svinjama. Životinjski model takođe može biti korišćen za određivanje odgovarajućeg opsega koncentracije i puta primene. Takva informacija može biti korišćena za određivanje korisnih doza i puteva primene kod ljudi.
[0257] Terapeutska/profilaktička efikasnost i toksičnost mogu biti određene pomoću standardnih farmaceutskih postupaka u ćelijskim kulturama ili eksperimentalnim životinjama, npr., ED50(doza terapeutski efikasna kod 50% populacije) i LD50(doza letalna za 50% populacije). Odnos doza između terapeutskih i toksičnih efekata jeterapeutski indeks, i on može biti izražen kao odnos, ED50/LD50. Poželjne su farmaceutske kompozicije koje ispoljavaju velike terapeutske indekse. Međutim, farmaceutske kompozicije koje ispoljavaju uske terapeutske indekse su takođe unutar obima pronalaska. Podaci dobijeni iz analiza ćelijske kulture i studija na životinjama mogu biti korišćeni u formulaciji opsega doza za humanu upotrebu. Doza sadržana u takvim kompozicijama je poželjno unutar opsega koncentracija u cirkulaciji koji obuhvataju ED50sa malo ili bez toksičnosti. Doza može da varira unutar ovog opsega u zavisnosti od korišćenog oblika doze, osetljivosti pacijenta i puta primene.
[0258] Tačna doza će biti određena od strane praktičara, u svetlu faktora povezanih sa subjektom koji zahteva tretman. Doza i primena su podešene tako da obezbede dovoljne nivoe aktivnog sredstva (sredstava) ili da se održava željeni efekat. Faktori koji mogu biti uzeti u obzir obuhvataju težinu stanja bolesti, opšte zdravlje subjekta, starost, telesnu težinu i pol subjekta, ishranu, vreme i učestalost primene, kombinaciju (kombinacije) leka, reakcije osetljivosti i toleranciju/odgovor na terapiju. Famaceutske kompozicije sa dugotrajnim dejstvom mogu biti primenjivane svakih 3 do 4 dana, svake nedelje ili jednom svake dve nedelje u zavisnosti od polu-života i stope klirensa određene formualcije.
[0259] U jednom aspektu, lečenje stanja jedinjenjem opisanim ovde rezultuje u povećanje u prosečnoj stopi preživljavanja populacije lečenih subjekata u poređenju sa populacijom nelečenih subjekata. Poželjno, prosečno vreme preživljavanja je povećano za više od oko 30 dana; poželjnije, za više od oko 60 dana; poželjnije, za više od oko 90 dana; i čak poželjnije, za više od oko 120 dana. Povećanje vremena preživljavanja populacije može biti mereno bilo kojim
14
ponovljivim načinom. U poželjnom aspektu, povećanje u prosečnom vremenu preživljavanja populacije može biti mereno, na primer, izačunavanjem za populaciju prosečne dužine preživljavanja posle početka tretmana sa aktivnim jedinjenjem. U sledećem poželjnom aspektu, povećanje u prosečnom vremenu preživljavanja populacije može takođe biti mereno, na primer, izračunavanjem za populaciju prosečne dužine preživljavanja posle završetka prve runde tretmana sa aktivnim jednjenjem.
[0260] U sledećem aspektu, lečenje stanja jedinjenjem koje je opisano ovde rezultuje u smanjenju u stopi mortaliteta populacije tretiranih subjekata u poređenju sa populacijom subjekata koji primaju samo nosač. U sledećem aspektu, lečenje stanja jedinjenjem koje je opisano ovde rezultuje u smanjenju stope mortaliteta populacije tretiranih subjekata u poređenju sa netretiranom populacijom. U dodatnom aspektu, lečenje stanja jedinjenjem koje je opisano ovde rezultuje u smanjenju u stopi mortaliteta populacije tretiranih subjekata u poređenju sa populacijom koja prima monoterapiju sa lekom koji nije jedinjenje primera izvođenja, ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, metabolit, analog ili derivat. Poželjno, stopa mortaliteta je smanjena za više od oko 2%; poželjnije, za više od oko 5%; poželjnije, za više od oko 10%; i najpoželjnije, za više od oko 25%. U poželjnom aspektu, smanjenje u stopi mortaliteta populacije tretiranih subjekata može biti mereno pomoću bilo kojih ponovljivih načina. U sledećem poželjnom aspektu, smanjenje u stopi mortaliteta populacije može biti mereno, na primer, izračunavanjem za populaciju prosečnog broja smrti povezanih sa bolešću po jedinici vremena posle početka tretmana sa aktivnim jedinjenjem. U sledećem poželjnom aspektu, smanjenje u stopi mortaliteta populacije takođe može biti mereno, na primer, izračunavanjem za populaciju prosečnog broja smrti povezanih sa bolešću po jedinici vremena posle završetka prve runde tretmana sa aktivnim jedinjenjem.
[0261] U sledećem aspektu, lečenje stanja jedinjenjem opisanim ovde rezultuje u smanjenju u stopi ćelijske proliferacije. Poželjno, posle tretmana, stopa ćelijske proliferacije je smanjena za najmanje oko 5%; poželjnije, za najmanje oko 10%; poželjnije, za najmanje oko 20%; poželjnije, za najmanje oko 30%; poželjnije, za najmanje oko 40%; poželjnije, za najmanje oko 50%; čak poželjnije, za najmanje oko 60%; i najpoželjnije, za najmanje oko 75%. Stopa ćelijske proliferacije može biti merena pomoću bilo kojih ponovljivih načina merenja. U poželjnom aspektu, stopa ćelijske proliferacije je merena, na primer, merenjem broja ćelija koje se dele u uzorku tkiva po jedinici vremena.
[0262] U sledećem aspektu, lečenje stanja jedinjenjem koje je opisano ovde rezultuje u smanjenju u proporciji proliferišućih ćelija. Poželjno, posle tretmana, proporcija proliferišućih ćelija je smanjena za najmanje oko 5%; poželjnije, za najmanje oko 10%; poželjnije, za najmanje oko 20%; poželjnije, za najmanje oko 30%; poželjnije, za najmanje oko 40%; poželjnije, za
14
najmanje oko 50%; čak poželjnije, za najmanje oko 60%; i najpoželjnije, za najmanje oko 75%. Proporcija proliferišućih ćelija može biti merena pomoću bilo kojih ponovljivih načina merenja. U poželjnom aspektu, proporcija proliferišućih ćelija je merena, na primer, određivanjem broja ćelija koje se dele u odnosu na broj ćelija koje se ne dele u uzorku tkiva. U sledećem poželjnom aspektu, proporcija proliferišućih ćelija je jednaka mitotičkom indeksu.
[0263] U sledećem aspektu, lečenje stanja jedinjenjem koje je opisano ovde rezultuje u smanjenju veličine površine ili zone ćelisjke proliferacije. Poželjno, posle tretmana, veličina površine ili zone ćelijske proliferacije je smanjena za najmanje 5% u odnosu na njenu veličinu pre tretmana; poželjnije, smanjena za najmanje oko 10%; poželjnije, smanjena za najmanje oko 20%; poželjnije, smanjena za najmanje oko 30%; poželjnije, smanjena za najmanje oko 40%; poželjnije, smanjena za najmanje oko 50%; čak poželjnije, smanjena za najmanje oko 60%; i najpoželjnije, smanjena za najmanje oko 75%. Veličina površine ili zone ćelijske proliferacije može biti merena pomoću bilo kojih ponovljivih načina merenja. U poželjnom aspektu, veličina površine ili zone ćelijske proliferacije može biti merena kao prečnik ili širina površine ili zone ćelijske proliferacije.
[0264] Jedinjenja opisana ovde mogu biti korišćena za identifikaciju subjekta kod koga postoji potreba za tretmanom. U poželjnom primeru izvođenja, jedinjenja su korišćena za identifikaciju sisara kod koga postoji potreba za tretmanom. U visoko poželjnom primeru izvođenja, jedinjenja su korišćena za identifikaciju čoveka kod koga postoji potreba za tretmanom. Identifikacija subjekta kod koga postoji potreba za tretmanom može se postići pomoću bilo kojih načina koji ukazuju na subjekta koji može da ima koristi od tretmana. Na primer, identifikacija subjekta kod koga postoji potreba za tretmanom može da se javi pomoću kliničke dijagnoze, laboratorijskog testiranja ili bilo kojih drugih načina poznatih stručnjacima iz date oblasti tehnike, uključujući bilo koju kombinaciju načina za identifikaciju.
[0265] Kao što su opisana ovde na drugom mestu, jedinjenja opisana ovde mogu biti formulisana u farmaceutskim kompozicijama, ako je poželjno, i mogu biti korišćena za primenu bilo kojim putem koji dozvoljava tretman bolesti ili stanja. Poželjan put primene je oralna primena. Primena može imati oblik primene jedne doze ili se jedinjenje primera izvođenja može primenjivati tokom vremenskog perioda, u podeljenim dozama ili u formulaciji sa kontinuiranim oslobađanjem ili postupku primene (npr., pumpa). Međutim, jedinjenja primera izvođenja su korišćena za primenu na subjekta, izabrana primenjena količina jedinjenja i put primene mogu biti izrabrani da se dozvoli efikasan tretman stanja bolesti.
[0266] Dodatni primeri izvođenja obuhvataju kombinaciju jedinjenja za upotrebu u primeni na subjekta kod koga postoji potreba za tim. Kombinacija može da obuhvata jedinjenje, kompoziciju, farmaceutsku kompoziciju opisanu ovde sa dodatnim lekom.
14
[0267] Neki primeri izvođenja obuhvataju jedinjenje, kompoziciju i/ili farmaceutsku kompoziciju koji su ovde opisani, za upotrebu u primeni sa dodatnim lekom. "Ko-primena," označava da dva ili više sredstava mogu biti nađeni u krvotoku pacijenta u isto vreme, bez obzira na to kada i kako se oni stvarno primenjuju. U nekim primerima izvođenja, sredstva se primenjuju istovremeno. U nekim takvim primerima izvođenja, primena u kombinaciji je postignuta kombinovanjem sredstava u obliku jedne doze. U nekim primerima izvođenja, sredstva se primenjuju uzastopno. U nekim primerima izvođenja sredstva se primenjuju preko istog puta, kao što je oralno. U nekim drugim primerima izvođenja, sredstva se primenjuju preko različitih puteva, kao što je kada se jedan primenjuje oralno i drugi se primenjuje i.v. Na taj način, na primer, kombinacija aktivnih sastojaka može biti: (1) ko-formulisana i primenjena ili isporučena istovremeno u kombinovanoj formulaciji; (2) isporučena naizmenično ili paralelno kao posebne formulacije; ili (3) pomoću bilo kog drugog režima kombinovane terapije poznatog u stanju tehnike. Kada se isporučuju u naizmeničnoj terapiji, jedinjenja opisana ovde mogu biti korišćena za primenu ili isporuku aktivnih sastojaka uzastopno, npr., u posebnom rastvoru, emulziji, suspenziji, tabletama, pilulama ili kapsulama, ili pomoću različitih injekcija u posebnim špricevima. Uopšteno, u toku naizmenične terapije, efikasna doza svakog aktivnog sastojka je primenjivana uzastopno, tj., serijski, dok u istovremenoj terapiji, efikasne doze dva ili više aktivnih sastojaka su primenjene zajedno. Različite sekvence isprekidane kombinovane terapije se takođe mogu koristiti.
Plućna fibroza
[0268] Plućna fibroza takođe označena kao idiopatska plućna fibroza (IPF), intersticijalna difuzna plućna fibroza, inflamatorna plućna fibroza ili fibrozni alveolitis, je poremećaj pluća i heterogena grupa stanja okarakterisanih abnormalnim formiranjem fibroznog tkiva između alveola što je uzrokovano alveolitisom koje sadrži ćelijsku infiltraciju u alveolarne septe sa rezultujućom fibrozom. Efekti IPF su hronični, progresivni i često fatalni. Jedinjenja opisana ovde su korisna u lečenju plućne fibroze, kao što je IPF.
Bubrežna fibroza
[0269] Nezavisno od prirode početnog insulta, bubrežna fibroza se smatra uobičajenim finalnim putem kojim bubreg napreduje do krajnjeg stadijuma bubrežne insuficijencije. Jedinjenja opisana ovde su korisna u lečenju bubrežne fibroze.
Sinteza
14
[0270] Jedinjenja otkrivena ovde mogu biti sintetisana pomoću postupaka opisanih u daljem tekstu ili pomoću modifikacija ovih postupaka. Načini modifikacije metodologije obuhvataju, pored ostalih, temperaturu, rastvarač, reagense itd., poznate stručnjacima iz date oblasti tehnike. Uopšteno, tokom bilo kog od postupaka za pripremu jedinjenja otkrivenih ovde, može biti neophodno i/ili poželjno zaštititi osetljive ili reaktivne grupe na bilo kom od dotičnih molekula. Ovo se može postići pomoću konvencionalnih zaštitnih grupa, kao što su one opisane u Protective Groups in Organic Chemistry (ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973); i P.G.M. Green, T.W. Wutts, Protecting Groups in Organic Synthesis (3rd ed.) Wiley, New York (1999). Zaštitne grupe mogu biti uklonjene na pogodnom kasnijem stadijumu upotrebom postupaka poznatih iz stanja tehnike. Sintetičke hemijske transformacije korisne u sintetisanju primenljivih jedinjenja su poznate u stanju tehnike i obuhvataju npr. one opisane u R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, 1989, ili L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1995. Putevi prikazani i opisani ovde su samo ilustrativni i nije bila namera, niti ih treba tumačiti, tako da ograničavaju obim patentnih zahteva ni na koji način. Stručnjaci iz date oblasti tehnike će biti sposobni da prepoznaju modifikacije otkrivenih sinteza i da izumeju alternativne puteve na bazi otkrića koji su ovde dati.
PRIMERI
[0271] Dodatni primeri izvođenja su otkriveni detaljno u sledećim primerima, koji ni na koji način nisu određeni tako da ograničavaju obim patentnih zahteva.
Primer 1-A
Sinteza jedinjenja 1 (Šema I)
[0272]
[0273] U rastvor etil tioglikolata (11.14 g, 92.8 mmol) u 400 mL DMF u porcijama je dodavan NaOEt (14.5 g, 185.7 mmol). Dobijena smeša je mešana u trajanju od 30 min na 0°C. Zatim je u rastvor u porcijama dodavan I-1 (10 g, 71.4 mmol). Smeša je mešana na 120°C preko noći.
1
Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, razblažena vodom (300 mL), ekstrahovana sa EtOAc (300 mL x 3), kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušena preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani. Ostatak je ispran petrol etrom da bi se dobio I-2 (8.7 g, 59% prinos) kao svetlo braon čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.68 (dd, J = 1.6, 4.4 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.36 (m , 1H), 4.43 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 208.0.
[0274] U rastvor 1-2 (7.5 g, 36.2 mmol) u 300 mL DCM dodat je m-CPBA (12.4 g, 72.4 mmol) u porcijama na 0°C. Dobijeni rastvor je mešan na sobnoj temperaturi preko noći, zatim je ugašen zasićenim vodenim rastvorom Na2S2O3. Organski sloj je odvojen, vodeni sloj je ekstrahovan sa EtOAc (200 mL x 3). Kombinovani organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i fiziološkim rastvorom, sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani. Sirovi proizvod je ispran petrol etrom da bi se proizveo I-3 (7.5 g, 93% prinos) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z [M+H]+ 224.0.
[0275] I-3 (7.0 g, 31.4 mmol) je dodat u 60 mL AC2O, rastvor je zagrevan do refluksa preko noći. Reakciona smeša je koncentrovana, ostatak je rastvoren sa 100 mL MeOH i u to je dodato 6 mL TEA, smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 4 časa, i zatim je koncentrovana, razblažena sa EtOAc (500 mL), isprana vodom i fiziološkim rastvorom, sušena preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na silika gelu sa petrol etrom/EtOAc (20:1→10:1→5:1→1:1→1:2→1:10) da bi se dobio I-4 (2.8 g, 40% prinos) kao braon čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z [M+H]<+>223.8.
[0276] Posuda je napunjena sa I-4 (1.0 g, 4.48 mmol), 4-hlorofenil boronskom kiselinom (2.11 g, 13.45 mmol), Cu(OAc)2(4.05 g, 22.4 mmol), piridin N-oksidom (4.26 g, 44.8 mmol), piridinom (2.69 g, 35.8 mmol), 4Å molekulskim sitima (1.0 g) i sa 300 mL anhidrovanog DCM. Smeša je mešana pod atmosferom kiseonika na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je praćena pomoću TLC, kada je početni materijal potrošen, smeša je koncentrovana, razblažena vodom (100 mL), ekstrahovana sa EtOAc (300 mLx3). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušena preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na silika gelu sa petrol etrom/EtOAc (50:1→30:1→10:1→5:1→2:1) da bi se dobilo jedinjenje 1 (900 mg, 60% prinos) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.04-8.00 (m, 2H), 7.71 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.60 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.60 (d, J=9.6Hz, 1H), 4.24 (q, J=7.2Hz, 2H), 1.24 (t, J=7.2Hz, 3H).
MS (ESI) m/z [M+H]+ 333.9.
[0277] Jedinjenje 2 je pripremljeno praćenjem postupka za dobijanje jedinjenja 1 upotrebom 1-(2-hloropiridin-3-il)etanona umesto I-1 kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz)
1 1
δ 8.06 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.70-7.67 (m, 2H), 7.50-7.48 (m, 2H), 6.68 (d, J=9.6 Hz, 1H), 4.29 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 1.35 (t, J=7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 347.9.
Primer 1-B
Sinteza jedinjenja 3 (Šema II)
[0278]
[0279] NaH (1.29 g, 54 mmol) je dodat u mešanu smešu II-1 (5.0 g, 27 mmol) i etil tioglikolata (3.9 g, 32.4 mmol) u DMF (50 mL) na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je lagano ugašena vodom (50 mL) i zatim ekstrahovana sa EtOAc (50 mLx3). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4i koncentrovan da bi se dobio sirovi II-2 (3.7 g, 51% sirovi prinos), koji je direktno korišćen za sledeći korak.
[0280] NaOEt (1.87 g, 27.4 mmol) je dodat u smešu II-2 (3.7 g, 13.7 mmol) u 30 mL EtOH i reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 2 časa. Zatim je smeša podešena do pH=2 sa vodenim rastvorom HCl (2 M), istaložena čvrsta supstanca je sakupljena da bi se dobio II-3 (2.4 g, 79% prinos), koji je direktno korišćen za sledeći korak.
[0281] Smeša II-3 (3 g, 13.4 mmol) i NaOAc (2.2 g, 26.8 mmol) u Ac2O (50 ml) je mešan na refluksu u trajanju od 2 časa. Smeša je hlađena do sobne temperature, koncentrovana in vacuo, smeša je rastvorena u EtOAc (100 mL), isprana zasićenim vodenim rastvorom Na2CO3i vodom. Organska faza je sušena preko Na2SO4, koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobio II-4 (3 g, 84% prinos).
1 2
[0282] U mešajući rastvor II-4 (3 g, 11.3 mmol) u anhidrovanom DCM (60 mL) na 0°C dodat je m-CPBA (5.85 g, 34 mmol). Zatim je smeša mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Pošto je smeša isprana zasićenim vodenim rastvorom Na2SO3, sušena preko Na2SO4i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je rekristalizovan iz EtOAc da bi se proizveo II-5 (2.5 g, 79% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0283] II-5 (2.5 g, 8.9 mmol) je rastvoren u Ac2O (30 mL) i smeša je refluksovana na 140°C u trajanju od 18 h. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela sa petrol etrom/EtOAc (20:1) da bi se dobila smeša II-6 i II-6A (1.5 g, 52% prinos) kao žuta čvrsta supstanca.
[0284] U mešajući rastvor smeše II-6 i II-6A (1.3 g, 4 mmol) u MeOH (65 mL) dodat je TEA (10 mL) na sobnoj temperaturi. Zatim je smeša mešana 1 h na temperaturi sredine. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobila smeša II-7 i II-7A (1.0 g, 88% sirovi prinos) kao žuta čvrsta supstanca, koja je korišćena bez dodatnog prečišćavanja.
[0285] Smeša II-7 i II-7A (500 mg, 1.8 mmol), 4-hlorofenil boronske kiseline (842 mg, 5.4 mmol), Cu(OAc)2(1.63 g, 9 mmol), piridin-N-oksida (1.71 g, 18 mmol) i piridina (1.42 g, 18 mmol) u anhidrovanom DCM (50 mL) je mešana u trajanju od 80 časova na sobnoj temperaturi pod vazduhom. Zatim je smeša isprana vodom i organska faza je sušen preko Na2SO4, koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću Prep-HPLC da bi se dobilo Jedinjenje 3 (100 mg, 16% prinos). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.43 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.15 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.24 (t, J= 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+: 349.9.
[0286] Jedinjenje 4 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje Jedinjenje 3 upotrebom 1-(2-hloropiridin-3-il)propan-1-ona umesto II-1. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.3 (brs, 1H), 8.03 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.12 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
Primer 2
Sinteza analoga 5-Acil pirfenidona (Šema III)
[0287]
1
[0288] U rastvor III-1 (30 g, 0.162 mol, 1 ekv.) u 300 mL anhidrovanog THF ukapavanjem je dodat rastvor n-BuLi (2.5M u heksanu, 77.5 mL, 0.19 mol, 1.2 ekv.) na -70°C. Posle završetka dodavanja, smeša je mešana na -70°C u trajanju od 20 min, nakon čega je usledilo dodavanje rastvora N-metoksi-N-metilacetamida (33 g, 0.322 mol, 2 ekv.) u 100 mL anhidrovanog THF putem ukapavanja, rastvor je ostavljen da se zagreva do sobne temperature i mešan u trajanju od 2 h. Reakcija je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (100 mL), ekstrahovana sa EtOAc (300 mLx3), organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na silika gelu sa petrol etrom/EtOAc (100:1) da bi se proizvelo III-2 (14.8 g, 62% prinos) kao bela čvrsta supstanca. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.55 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 151.6.
[0289] U rastvor III-2 (5 g, 33 mmol) u 20 mL EtOH dodat je vodeni rastvor HBr (48%, 60 mL), reakciona smeša je zagrevana do refluksa preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je neutralizovana dodavanjem zasićenog vodenog rastvora NaHCO3, ekstrahovana sa EtOAc (100 mLx3). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan da bi se dobio sirovi III-3 (3 g, 65% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0290] U rastvor III-3 (1 ekv.) u DCM (0.1 mmol/mL) dodata je boronska kiselina III-4 (2 ekv.), Cu(OAc)2(1 ekv.), piridin (10 ekv.) i piridin-N-oksid (2 ekv.), zatim su dodata 4Å molekulska sita (količina priblično jednaka III-3). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod atmosferom kiseonika preko noći. Posle završetka reakcije što je pokazano pomoću TLC, dobijena smeša je filtrirana i isprana, filtrat je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela da bi se dobilo III-5.
[0291] Jedinjenje 10 (61% prinos): 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.43 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.06 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.51 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.41 (s, 3H).
1 4
[0292] Jedinjenje 11 (67% prinos): 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.68-4.64 (m, 1H), 3.40 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.26 (s, 3H).
[0293] Jedinjenje 12 (50% prinos): 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.95-7.92 (m, 2H), 7.87 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82-7.79 (m, 2H), 6.56 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.43 (s, 3H).
[0294] Jedinjenje 13 (78% prinos): 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.95-7.91 (m, 1H), 7.64 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.8Hz, 2H), 6.56 (d, J = 9.6Hz, 1H), 2.44 (s, 3H).
[0295] Jedinjenje 14 (74% prinos): 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.49 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.40-7.35 (m, 2H), 6.53 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H).
[0296] Jedinjenje 15 (67% prinos): 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.45 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 7.46-7.41 (m, 1H), 7.03 (t, 3H), 6.52 (d, J = 9.6Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.42 (s, 3H).
[0297] Jedinjenje 16 (74% prinos): 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.53 (d, J = 2.8Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.52-7.48 (m, 1H), 7.41-7.35 (m, 2H), 6.57 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 2.45 (s, 3H).
[0298] Jedinjenje 17 (64% prinos): 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.55 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 7.67-7.63- (m, 2H), 7.55 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H).
[0299] Jedinjenje 18 (23% prinos): 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.37 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.06 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.34 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
[0300] Jedinjenje 19 (40% prinos): 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.18 (s, 1H), 8.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 9.6, 2.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.41 (s, 3H), 2.05 (s, 3H).
[0301] Jedinjenje 20 je pripremljen praćenjem opšteg postupka, osim što je rastvarač promenjen u acetonitril (10% prinos).1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 10, 2.4 Hz, 1H), 7.53-7.45 (m, 1H), 7.43-7.36 (m, 1H), 7.34-7.25 (m, 2H), 6.67 (d, J = 10 Hz, 1H), 2.45 (s, 3H). MS (ESI) m / z (M+H)+ 232.0.
Primer 3-A
Sinteza jedinjenja 21 (Šema IV)
[0302]
1
[0303] U rastvor 5-metil-2-piridona IV-1 (643 mg, 5.9 mmol) u DCM (71 mL) i DMF (23.5 mL), dodati su Cu(OAc)2(2.14 g, 11.784 mmol), 4-hidroksi fenil boronska kiselina (0.975 g, 7.07 mmol), piridin (0.95 mL, 11.784 mmol) i aktivna 4 Å molekulska sita (7.1 g). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 24 časa. Dodat je koncentrovani rastvor NH4OH, filtriran kroz celit. Filtrat je isparavan pod vakuumom i dobijeni sirovi proizvod je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (SiO2; DCM/MeOH) da bi se dobio IV-2, 600 mg (51% prinos) čistog proizvoda kao bledo žuta čvrsta supstanca. MS: m/z 202.2 (M+H).
[0304] U suspenziju IV-2 (250 mg, 1.24 mmol) u DMF (9 mL) dodat je PEG-Tos (395 mg, 1.24 mmol), K2CO3(343 mg, 2.48 mmol) i zagrevana je na 50°C u trajanju od 24 časa. Reakciona smeša je filtrirana kroz čep od celita, isprana sa MeOH i rastvarači su uklonjeni pod vakuumom. Sirovi material je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (SiO2; DCM/MeOH) da bi se dobilo Jedinjenje 21 (400 mg, 93% prinos) čistog proizvoda kao bezbojno ulje. MS: m/z 348.4 (M+H).
[0305] Jedinjenje 22 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje Jedinjenja 21 upotrebom 1-(3-hidroksifenil)-5-metilpiridin-2(1H)-ona umesto IV-2. MS: m/z=348.6 (M+H).
Primer 3-B
Sinteza jedinjenja 23 (Šema V)
[0306]
[0307] Smeša V-1 (4.3 g, 22 mmol), boronske kiseline V-2 (2.75 g, 14 mmol), piridina (3.58 mL, 43.9 mmol), piridin N-oksida (4.2 g, 43.9 mmol), 4Å molekulskih sita (300 mg) i Cu(OAc)2(7.95 g, 43.9 mmol) u anhidrovanom DCM (200 mL) je degazirana prečišćavanjem sa O2. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 12 časova. Suspenzija je filtrirana i filtrat je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i
1
koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na silika gelu sa PE/EtOAc (10:1→2:1) da bi se dobilo V-3 (1.76 g, 36% prinos).<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.48 (s, 1H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.01-6.98 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 4.14 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
[0308] U rastvor V-3 (510 mg, 1.51 mmol) u 12 mL DME/H2O (zapr./zapr. = 5/1) dodat je Na2CO3(320 mg, 3.02 mmol), V-4 (317 mg, 2.26 mmol), Pd(dppf)Cl2(110 mg, 0.15 mmol). Smeša je prečišćena azotom i zatim je zagrevana na refluksu preko noći. Smeša je hlađena do sobne temperature, razblažena vodom (30 mL), ekstrahovana sa EtOAc (100 mLx3). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na silika gelu sa PE/EtOAc (10:1→1:1) da bi se proizvelo Jedinjenje 23 (300 mg, 56% prinos) kao žuto ulje.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.33-7.30 (m, 2H), 7.25-7.23 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.11-7.07 (m, 2H), 7.02-7.00 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 4.15 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 2.12 (s, 3H).
[0309] Jedinjenje 24 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje Jedinjenja 23 upotrebom terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-karboksilata umesto V-4 kao žuto ulje.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.58 (s, 2H), 7.30 (d, J = 8.8Hz 2H), 7.26 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 4.15 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
[0310] Jedinjenje 25 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje Jedinjenja 23 upotrebom 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola umesto V-4 kao žuto ulje.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.47 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.31-7.22 (m, 3H), 7.03-6.98 (m, 2H), 6.55 (s, 1H), 4.14 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.76 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.21 (s, 3H).
Primer 3-C
Sinteza jedinjenja 26 (Šema VI)
[0311]
1
[0312] U mešanu smešu VI-1 (600 mg, 2.97 mmol), fenil boronske kiseline (435 mg, 3.56 mmol) i K3CO3(409 mg, 8.91 mmol) u DME/H2O (22 mL, zapr./zapr.=10/1) dodat je Pd(dppf)Cl2(436 mg, 0.594 mmol). Smeša je prečišćena azotom tri puta i zatim zagrevana na 100°C preko noći. Smeša je koncentrovana da bi se uklonio DME, razblažena sa H2O (50 mL), ekstrahovana sa EtOAc (100 mLx3). Kombinovani organski sloj je ispran vodom i fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću prep-TLC (PE/EA=5/1) da bi se dobilo VI- 2 (226 mg, 38% prinos).
[0313] Smeša VI-2 (226 mg, 1.13 mmol) sa vodenim rastvorom HBr (48%, 10 mL) je zagrevana do refluksa pod azotom preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je neutralizovana dodavanjem zasićenog vodenog rastvora NaHCO3, i zatim ekstrahovana sa EtOAc (80 mLx3). Kombinovani organski sloj je ispran vodom i fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo da bi se dobio VI-3 (180 mg, 85% prinos).
[0314] U mešanu smešu VI-3 (180 mg, 0.972 mmol), boronske kiseline VI-4 (285 mg, 1.46 mmol), bakar (II) acetata (528 mg, 2.92 mmol) i piridina (231 mg, 2.92 mmol) u DCM (10 mL) dodat je piridin-N-oksid (277 mg, 2.92 mmol) u jednoj porciji. Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi pod atmosferom kiseonika preko noći. Posle završetka reakcije što je naznačeno pomoću TLC, dobijena smeša je koncentrovana in vacuo. Ostatak je rastvoren u etil acetatu (100 mL), filtriran i filtrat je ispran fiziološkim rastvorom. Organska faza je sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana, koncentrovana in vacuo da bi se dobila žućkasta čvrsta supstanca. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobilo Jedinjenje 26 (48.8 mg, 15% prinos) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.42-7.28 (m, 7H), 7.20 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.57 (s, 1H), 4.14 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.76 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.15 (s, 3H).
Primer 4
Sinteza jedinjenja 27 (Šema VII)
1
[0316] VII-1 (2 g, 20 mmol) dodat je ukapavanjem u amonijak (7 mL) na -70°C. Reakciona smeša je mešana na -70°C u trajanju 1 časa i zatim je reakciona smeša zagrevana do sobne temperature još jedan dodatni čas. Organski sloj je odvojen i isparavan da bi se proizveo VII-2, koji je korišćen direktno za sledeći korak.
[0317] Smeša VII-2 (0.69 g, 10 mmol), VII-3 (1.56 g, 10 mmol) i Na2CO3(1.06 g, 10 mmol) u vodi (25 ml) je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. I zatim je smeša ekstrahovana sa EtOAc (50 mLx3). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na silika gelu sa PE/EtOAc (4/1) da bi se proizveo VII-4 (0.55 g, 24% prinos). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.13 (s, 1 H), 6.63 (d, J = 10 Hz, 1 H), 5.88 (d, J = 10 Hz, 1 H), 5.39 (brs, 1H), 4.24-4.15 (m, 2H), 2.50-2.42 (m, 1H), 2.33-2.25 (m, 1H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.92-1.80 (m, 2H), 1.76-1.66 (m, 1H), 1.27-1.18 (m, 3H).
[0318] Rastvor VII-4 (1.13 g, 5 mmol) u konc. HCl (30 mL) je mešan u hermetički zatvorenoj epruveti na 110°C preko noći. Rastvarač je isparavan pod vakuumom da bi se proizveo sirovi VII-5 (0.95 g, 111% sirovi prinos).1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.85 (d, J = 8.8Hz, 1 H), 6.82 (d, J = 8.8Hz, 1 H), 2.93-2.80 (m, 2H), 2.78-2.72 (m, 2H), 2.13-2.02 (m, 2H).
[0319] U smešu VII-5 (0.513 g, 3 mmol) i fenil boronske kiseline VII-6 (0.732 g, 6 mmol) u acetonitrilu (30 mL) dodat je Cu(OAc)2(1.64 g, 9 mmol), piridin (1.42 g, 18 mmol) i piridin-N-oksid (0.86 g, 9 mmol). Smeša je mešana pod atmosferom kiseonika na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je razblažena vodom (50 mL) i ekstrahovana sa CH2Cl2(50 mLx3). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela sa petrol etrom/EtOAc (8:1~1:1) da bi se dobilo Jedinjenje 27 (0.38 g, 60% prinos). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.51-7.41 (m, 3 H), 7.33-7.31 (m, 1 H), 7.25-7.22 (m, 2 H), 6.51 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 2.81-2.77 (m, 2H), 2.50-2.46 (m, 2H), 2.07-2.00 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 212.0.
[0320] Jedinjenje 28 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje Jedinjenja 27 upotrebom (4-(trifluorometoksi)fenil)boronske kiseline umesto fenil boronske kiseline (VII-6).
1
1H NMR: (CDCl3, 400 MHz) δ 7.37-7.26 (m, 5 H), 6.50 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 2.81-2.77 (m, 2H), 2.51-2.47 (m, 2H), 2.09-2.02 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 295.9.
Primer 5-A
Sinteza jedinjenja 29 (Šema VIII)
[0321]
[0322] Autoklav je napunjen sa VIII-1 (4.0 g, 27.6 mmol), PtO2(400 mg) i 50 mL TFA. Smeša je mešana na 110°C pod vodonikom (pritisak 2.0 MPa) u trajanju od 1 dana, zatim je rastvor filtriran i čvrsta supstanca je isprana sa MeOH. Filtrat je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela sa petrol etrom/EtOAc (10:1→5:1→1:1→1:5→EtOAc) da bi se dobilo VIII-2 (2.1 g, 51% prinos) kao bela čvrsta supstanca. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 12.85 (brs, 1H), 7.16 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 6.02 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 2.60-2.50 (m, 4 H), 1.81-1.71 (m, 4H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 149.8.
[0323] U rastvor VIII-2 (1.04 g, 7 mmol) u CHCl3(20 mL) dodat je Br2(1.12 g, 7 mmol) ukapavanjem na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Zatim je reakciona smeša sipana u ledenu vodu i formirana čvrsta supstanca je sakupljena filtracijom, filtrat je ekstrahovana sa EtOAc (50 mLx3), čvrsta supstanca je ponovo rastvorena u EtOAc (40 mL). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi VIII-3 (1.3 g, 61% prinos).<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.44 (s, 1H), 2.62-2.52 (m, 4H), 1.81-1.72 (m, 4H). MS (ESI) m/z [M+H]<+>227.
[0324] VIII-3 (500 mg, 2.2 mmol, 1.0 ekv.), VIII-4 (405 mg, 3.3 mmol, 1.5 ekv.), Cu(OAc)2(1.2 g, 6.6 mmol, 3 ekv.), piridin-N-oksid (630 mg, 6.6 mmol, 3 ekv.) i piridin (520 mg, 6.6 mmol, 3 ekv.) i 4Å molekulska sita (500 mg) dodati su u 150 mL anhidrovanog DCM. Smeša je mešana pod atmosferom kiseonika na sobnoj temperaturi preko noći. Reakciona smeša je filtrirana; kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4i koncentrovan. Dobijeni ostatak je rekristalizovan iz EtOAc da bi se proizveo VIII-5 (550 mg,
1
83% prinos).1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.49-7.30 (m, 6H), 2.64-2.58 (m, 4H), 1.81-1.72 (m, 4H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 303.9.
[0325] Posuda je napunjena sa VIII-5 (300 mg, 1mmol, 1 ekv.), MeB(OH)2(240 mg, 4.0 mmol, 4 ekv.) i Na2CO3(418 mg, 3.0 mmol, 3 ekv.) u DME/H2O (24 mL, VN=5/1). Prečišćena je sa N2, i zatim je dodat Pd(PPh3)4(115 mg, 0.1 mmol, 0.1 ekv.). Reakciona smeša je ponovo prečišćena sa N2i zatim mešana na 110°C preko noći. Smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se uklonio rastvarač, i zatim je razblažena sa H2O (30 mL), ekstrahovana sa EtOAc (30 mLx3), kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću prep-TLC (PE: EA=2.5:1) da bi se dobilo Jedinjenje 29 (190 mg, 79% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.47-7.42 (m, 2H), 7.39-7.35 (m, 3H), 6.99 (s, 1H), 2.61-2.58 (m, 2H), 2.52-2.50 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.81-1.75 (m, 4H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 240.1.
[0326] Jedinjenje 30 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje Jedinjenja 29 upotrebom (4-fluorofenil)boronske kiseline umesto metil boronske kiseline (VIII-6) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.48-7.37 (m, 5H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.10-7.06 (m, 3H), 2.68-2.64 (m, 2H), 2.40-2.37 (m, 2H), 1.81-1.77 (m, 2H), 1.72-1.68 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 320.0.
[0327] Jedinjenje 31 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje Jedinjenja 29 upotrebom 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola umesto metil boronske kiseline (VIII-6). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.49-7.45 (m, 3H), 7.41-7.39 (m, 3H), 7.34 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.65-2.62 (m, 2H), 2.55-2.52 (m, 2H), 1.80-1.72 (m, 4H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 306.2.
[0328] Jedinjenje 32 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje Jedinjenja 30 upotrebom (4-(trifluorometoksi)fenil)boronske kiseline umesto fenil boronske kiseline (VIII-4).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.49-7.45 (m, 2H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.11-7.06 (m, 3H), 2.66-2.63 (m, 2H), 2.40-2.37 (m, 2H), 1.81-1.74 (m, 2H),1.72-1.67 (m, 2H).
MS (ESI) m/z [M+H]+ 404.2.
[0329] Jedinjenje 33 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje Jedinjenja 31 upotrebom (4-(trifluorometoksi)fenil)boronske kiseline umesto fenil boronske kiseline (VIII-4).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.46-7.43 (m, 3H), 7.34-7.30 (m, 3H), 7.17 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.64-2.61 (m, 2H), 2.54-2.51 (m, 2H), 1.81-1.72 (m, 4H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 390.2.
[0330] Jedinjenje 34 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje Jedinjenja 30 upotrebom (4-(trifluorometoksi)fenil)boronske kiseline umesto fenil boronske kiseline (VIII-4) i (4-fluorofenil)boronske kiseline umesto metil boronske kiseline (VIII-6). 1H NMR (CDCl3, 400
1 1
MHz) δ 7.48-7.45 (m, 2H), 7.44-7.30 (m, 3H), 7.10-6.97 (m, 4H), 2.64 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.41 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.82-1.76 (m, 2H), 1.72-1.66 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 404.0.
[0331] Jedinjenje 35 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje Jedinjenja 29 upotrebom (4-etoksi-2-metilfenil)boronske kiseline umesto fenil boronske kiseline (VIII-4) i 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola umesto metil boronske kiseline (VIII-6). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.45 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.85-6.77 (m, 2H), 4.04 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.65-2.61 (m, 2H), 2.57-2.52 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 1.82-1.70 (m, 4H), 1.42 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 364.1.
[0332] Jedinjenje 36 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje Jedinjenja 29 upotrebom (4-etoksi-2-metilfenil)boronske kiseline umesto fenil boronske kiseline (VIII-4) i terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-karboksilata umesto metil boronske kiseline (VIII-6).1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.72 (s, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.85-6.82 (m, 2H), 4.05 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.65-2.61 (m, 2H), 2.57-2.52 (m, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.80-1.70 (m, 4H), 1.35 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 350.1.
[0333] Jedinjenje 37 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje Jedinjenja 29 upotrebom (4-(trifluorometoksi)fenil)boronske kiseline umesto fenil boronske kiseline (VIII-4) i terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-karboksilata umesto metil boronske kiseline (VIII-6) kao bela čvrsta supstanca. Na2CO3je zamenjen sa K3PO4. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.60-7.52 (m, 2H), 7.46 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 2.65-2.62 (m, 2H), 2.52-2.49 (m, 2H), 1.82-1.70 (m, 4H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 376.0.
Primer 5-B
Sinteza jedinjenja 38 (Šema IX)
[0334]
1 2
[0335] Smeša IX-1 (14.2 g, 84.6 mmol), IX-2 (10.0 g, 76.9 mmol), NH4OAC (12.0 g 153.8 mmol) u HOAc (18.6 g, 307.6 mmol) je zagrevana na refluksu u trajanju od 90 min. Smeša je ostavljena da se hladi do sobne temperature. Dodata je voda (30 mL) i reakciona smeša je ekstrahovana sa DCM (100 mLx3). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa petrol etrom /EtOAc (5:1→1:1) da bi se dobio IX-3 (12 g, 67 % prinos) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z [M+H]<+>234.1.
[0336] Smeša IX-3 (12 g, 52 mmol) i DMF-dimetilacetala (6.2 g, 52 mmol) u DMF (30 mL) je zagrevana do refluksa preko noći. Zatim je ostavljena da se hladi do sobne temperature. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je tretiran sa 18% amonijakom u metanolu (50 mL) na 80°C u trajanju od 2 h. Rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i dobijeni ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni sa petrol etrom/EtOAc (2:1→1:2) proizvodeći IX-4 (2.3 g, 21% prinos) kao žutu čvrstu supstancu. MS (ESI) m/z [M+H]<+>214.9.
[0337] Rastvor BR2 (747 mg, 4.67 mmol) u HOAc (5 mL) dodat je ukapavanjem u mešani rastvor IX-4 (1 g, 4.67 mmol) u HOAc (10 mL). Pošto je dodavanje završeno, reakciona smeša je ostavljena da se meša na sobnoj temperaturi 30 min pre zagrevanja na refluksu u trajanju od 2 h. Pošti je reakciona smeša hlađena do sobne temperature, dodata je voda (20 mL), dobijeni talog je otfiltriran i sušen na vazduhu. Proizvod je zatim apsorbovan u EtOAc (100 mL), organski sloj je ispran vodom, zasićenim vodenim rastvorom natrijum hidrogen karbonata, fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni sa petrol etrom/EtOAc (2:1→1:2) da bi se dobio IX-5 (1.3 g, 95 % prinos) kao čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z [M+H]<+>293.
[0338] U mešani rastvor IX-5 (500 mg, 1.7 mmol), IX-6 (380 mg, 1.88 mmol), Cu(OAc)2(923 mg, 5.1 mmol) i piridina (408 mg, 5.1 mmol) u DCM (10 mL) dodat je piridin-N-oksid (484 mg, 5.1 mmol) u jednoj porciji. Rastvor je refluksovan pod atmosferom kiseonika preko noći. Posle završetka reakcije što je pokazano pomoću pomoću TLC, reakciona smeša je koncentrovana in vacuo. Ostatak je rastvoren u etil acetatu (100 mL), filtriran i filtrat je ispran fiziološkim rastvorom. Organska faza je sušena preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirana, koncentrovana in vacuo da bi se dobila žućkasta čvrsta supstanca. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na koloni sa petrol etrom/EtOAc (5:1→1:1) da bi se dobio IX-7 (600 mg, 78% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z [M+H]<+>453.
[0339] U mešanu smešu IX-7 (250 mg, 0.55 mmol), IX-8 (116 mg, 0.83 mmol) i Na2CO3(117 mg, 1.1 mmol) u DME/H2O (5 mL, zapr.:zapr.=5:1) dodat je Pd(dppf)Cl2(41 mg, 0.055 mmol). Smeša je prečišćena azotom tri puta i zatim zagrevana na 100°C preko noći. Smeša je koncentrovana da bi se uklonila razblažena vodom (30 mL), ekstrahovana sa EtOAc (30mLx3).
1
Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na “flash” koloni sa PE/EA (5:1→1:1) da bi se dobilo Jedinjenje 38 (176.5 mg, 68% prinos) kao žuta čvrsta supstanca. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.94 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.78-7.72 (m, 4H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 469.1.
[0340] Jedinjenje 39 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje Jedinjenja 38 upotrebom 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola umesto IX-8. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.09-8.06 (m, 2H), 7.74-7.70 (m, 2H), 7.60-7.57 (m, 2H), 3.87 (s, 3H). MS (ESI) m / z [M+H]+ 455.0.
Primer 5-C
Sinteza jedinjenja 40 (Šema X)
[0341]
[0342] U smešu X-1 (10.0 g, 10 mmol) rastvorenog u HBr 48% (200 mL), ukapavanjem je dodavan Br2(12.5 mL, 13.4 mmol) pod hlađenjem ledenim vodenim kupatilom, održavajući temperaturu ispod 40°C. Nakon toga, smeša je zagrevana na 110°C u trajanju od 5 h. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, filtrirana i isprana sa malo vode. Filter kolač je bazifikovan do pH 7~8 zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovan sa EtOAc (200 mLx3). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušena preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan da bi se proizvelo X-2 (17.2 g, 71% prinos). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.95 (s, 1H), 5.20 (brs, 4H).
[0343] X-2 (5.0 g, 18.9 mmol) je rastvoren u SOCl2(50 mL). Smeša je mešana na 100°C u trajanju od 5 h. Višak rastvarača je uklonjen, ostatak je razblažen sa EtOAc (200 mL), ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4. Filtracija i koncentrovanje ostatka dali su X-3 (4.64
1 4
g, 100% prinos). Jedinjenje 3 je korišćeno u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.55 (s, 1H).
[0344] X-3 (1.0 g, 4 mmol) je rastvoren u vodi (10 mL), i zatim su dodate dve kapi H2O2(30%) i 2 kapi konc. HCl. Smeša je mešana na 100°C u trajanju od 15 min pod mikrotalasima. Posle hlađenja do sobne temperature, reakciona smeša je ekstrahovana sa EtOAc (50 mLx3). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo da bi se dobio X-4 (700 mg, 75% prinos). X-4 je korišćen u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.97 (s, 1H), 7.81 (s, 1H).
[0345] U rastvor X-4 (330 mg , 1.4 mmol) u DCM (30 mL), dodati su Cu(OAc)2(800 mg, 4.4 mmol), X-5 (500 mg, 2 mmol), piridin (1 mL), piridin-N-oksid (400 mg, 4 mmol) i fino samlevena, aktivirana 4 Å molekulska sita (300 mg). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi u trajanju od 12 h pod atmosferom O2. Smeša je razblažena sa EtOAc (100 mL) i filtrirana, filtrat je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na koloni (PE/EtOAc= 5/1) da bi se dobilo X-6 (280 mg, 50% prinos) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.67 (s, 1H), 7.50-7.48 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 2H).
[0346] X-6 (230 mg, 0.58 mmol), X-7 (100 mg, 0.71 mmol) i K2CO3(300 mg, 2.17 mmol) su sipani u 22 mL DME/H2O (zapr./zapr.=10/1). Reakciona smeša je degazirana pomoću N2tri puta i zatim je dodat Pd(PPh3)4(60 mg, 0.052 mmol). Reakciona smeša je refluksovana 3 h. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena sa EtOAc (60 mL) i filtrirana. Filtrat je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4, koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na “flash” koloni (PE/EtOAc= 5/1) da bi se dobilo Jedinjenje 40 (150 mg, 63 % prinos) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.77-7.73 (m, 2H), 7.56-7.51 (m, 3H), 7.41 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.22-7.17 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 407.8.
[0347] Jedinjenje 41 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje Jedinjenja 40 upotrebom 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola umesto X-7. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.23 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.41 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 393.8.
Primer 5-D
Sinteza jedinjenja 42 (Šema XI)
[0348]
1
[0349] U rastvor XI-1 (10 g, 73 mmol, 1 ekv.) u 50 mL DCM dodato je 15 mL oksalil hlorida (dodata je kap DMF). Smeša je mešana 18 h na sobnoj temperaturi. Sve isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom. Ostatak je sušen i korišćen direktno za sledeći korak (11.3 g, 100% prinos). Čvrsta supstanca je rastvorena u 30 mL DCM i dodata u 200 mL CH2Cl2-NH3na -30°C. Smeša je mešana 18 h. LCMS analiza je pokazala da je reakcija završena. Sve isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom da bi se dobio XI-2 (7 g, 71% prinos), koji je korišćen direktno za sledeći korak.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.45 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 2.48 (s, 3H).
[0350] Smeša XI-2 (13 g, 95.6 mmol, 1 ekv.) i 18.2 mL N,N-dimetilformamid dimetil acetala je zagrevana na 50°C u trajanju od 2 h. U toku drugog časa, sve isparljive materije su uklonjene. Ostatak je hlađen do sobne temperature, razblažen sa 10 mL anhidrovanog N,N-dimetilformamida i zatim pažljivo tretiran porcijama natrijum hidrida (5 g, 124.3 mmol, 1.3 ekv., 60% uljana disperzija; oprez: snažno oslobađanje vodonika). Smeša je zagrevana na 80°C u trajanju od 2.5 h, i zatim je hlađena ledom, pažljivo tretirana sa 25 mL 2-propanola i zatim održavana na 0-5°C preko noći. Čvrsta supstanca je sakupljena i zatim rastvorena u 10 mL vrele vode. Rastvor je filtriran, filtrat je hlađen ledom i zatim tretiran ukapavanjem koncentrovane hlorovodonične kiseline do pH=~7.0. Posle čuvanja na 0-5°C u trajanju od 3 h, istaložene čvrste supstance su sakupljene, isprane ledeno hladnom vodom i sušene pod vakuumom da bi se dobio XI-3 (3 g, 32% prinos).1H NMR (DMSOd6, 300 MHz): δ 8.90 (s, 1H), 8.49 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.51-7.43 (m, 2H), 6.61 (d, J =7.6 Hz, 1H).
[0351] Suspenzija XI-3 (2.36 g, 15.7 mmol, 1 ekv.), N-bromosukcinimida (3.1 g, 17.3 mmol, 1 ekv.) i 50 mL 1,2-dihloroetana je mešana na sobnoj temperaturi 3.5 h. Smeša je filtrirana; čvrste supstance su ispirane redom malim količinama hloroforma, vode i dietil etra, i zatim sušene da bi se dobio XI-4 (0.8 g, 23% prinos). MS (ESI) m/z (M+H)+ 226.8.
1
[0352] Posuda je napunjena sa XI-4 (0.6 g, 2.67 mmol, 1 ekv.), XI-5 (1.1 g, 5.33 mmol, 2 ekv.), Cu(OAc)2(1.45 g, 8 mmol, 3 ekv.), piridinom (2.1 g, 26.7 mmol, 10 ekv.), piridin-N-oksidom (0.76 g mg, 8.01 mmol, 3 ekv.), 200 mg 4Å molekulskih sita i 45 mL CH2Cl2. Smeša je mešana pod atmosferom kiseonika na sobnoj temperaturi 18 h. LCMS analiza je pokazala da je reakcija završena. Sve isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen vodom, ekstrahovan etil acetatom (100 mLx3). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo braon ulje. Prečišćavanje hromatografijom na koloni silika gela sa petrol etrom /EtOAc (3:1→1:1) dalo je XI-6 (0.5 g, 50% prinos). MS (ESI) m/z (M+H)<+>386.8.
[0353] Posuda je napunjena sa XI-6 (140 mg, 0.36 mmol, 1 ekv.), XI-7 (76 mg, 0.54 mmol, 1.5 ekv.), K2CO3(100 mg, 0.72 mmol, 2 ekv.), Pd(dppf)Cl2(13 mg, 0.018 mmol, 0.05 ekv.), 10 mL DME i 2 mL H2O i zatim je isprana azotom tri puta. Smeša je zagrevana na 100°C u trajanju od 18 h. LCMS analiza je pokazala da je reakcija završena. Sve isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen vodom, ekstrahovan etil acetatom (50 mLx3). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo braon ulje. Prečišćavanje pomoću prep-TLC (PE/EA=2/1) dalo je Jedinjenje 42 (102.4 mg, 71% prinos). 1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 8.93 (m, 1H), 8.74 (d, J =7.8 Hz, 2H), 7.54-7.42 (m, 5H), 7.39-7.31 (m, 3H), 7.09 (t, J=9.0 Hz, 2H).
MS (ESI) m/z (M+H)+ 400.9.
[0354] Jedinjenje 43 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje Jedinjenja 42 upotrebom 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola umesto XI-7. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 9.04 (m, 1H), 8.80 (d, J= 8.4Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.56-7.51 (m, 3H), 7.40 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 386.9.
[0355] Jedinjenje 45: Posuda je napunjena Jedinjenjem 42 (500 mg, 1.25 mmol, 1 ekv.) i sa Pd/C (50 mg), 30 mL MeOH i 3 mL H2O. Smeša je mešana 18 h pod vodonikom (45 Psi). LCMS analiza je pokazala da je reakcija završena. Smeša je filtrirana. Filtrat je koncentrovan i prečišćen pomoću prep-TLC (PE/EA=2/1) da bi se dobilo Jedinjenje 45 kao bela čvrsta supstanca (300 mg, 59% prinos).1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.36-7.26 (m, 4H), 7.14 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.29 (m, 2H), 2.67 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.93 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 404.9.
[0356] Jedinjenje 44 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje Jedinjenja 45.
1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 7.41 (s, 1H), 7.36-7.32 (m, 3H), 7.20-7.15 (m, 2H), 6.90 (s, 1H), 4.41 (brs, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.20 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 1.82 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 390.9.
1
[0357] Jedinjenje 395 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje Jedinjenja 43 upotrebom (4-cijanofenil)boronske kiseline umesto XI-5. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 9.10 (dd, J = 1.6 Hz, 4.4 Hz, 1H), 8.79 (dd, J = 2.0, 8.0Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.56-7.52 (m, 2H), 3.99 (s, 3H). MS (ESI) m / z (M+H)+ 328.0.
[0358] XI-6* sa različitim R<1>grupama može biti pripremljen praćenjem sličnog postupka opisanog u Sintezi XI-6. Poslednji korak Suzuki-kuplovanja je nastavljen upotrebom Postupka 1 ili Postupka 2 kao što je ovde opisan. Jedinjenja 571, 572 i 579-581 su pripremljena pomoću Suzuki-kuplovanja XI-6* sa odgovarajućim XI-8* upotrebom standardnog postupka opisanog Postupka A upotrebom K3PO4umesto K2CO3. HCl soli su pripremljene reakcijom jedinjenja sa vodenim rastvorom HCl (1.0M, 1.1 ekv.) na 0°C u dioksanu u trajanju od 20 min, zatim su koncentrovane i sušene in vacuo.
[0359] Jedinjenje 571: 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 9.03 (dd, J = 2.0, 5.2 Hz, 1H), 8.79 (dd, J =1.6, 8.0Hz, 1H), 8.2(s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.53-7.50 (m, 3H), 7.43 (d, J =6.8 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 385.0.
[0360] Jedinjenje 572: 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 12.90 (s, 1H), 9.09 (dd, J = 2.0, 4.8 Hz, 1H), 8.65 (dd, J =1.6, 8.0Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.66-7.63 (m, 5H).
MS (ESI) m/z (M+H)+ 322.9.
[0361] Jedinjenje 579: 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 12.88 (s, 1H), 9.09 (dd, J =1.6, 4.4 Hz, 1H), 8.64 (dd, J =1.6, 8.0Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.73 (d, J =8.8Hz, 2H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.58 (d, J =8.4 Hz, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 373.1.
[0362] Jedinjenje 580: 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 12.86 (s, 1H), 9.09 (dd, J = 1.8, 4.5 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 1.8, 8.1Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.65-7.62 (m, 1H), 7.30-7.23 (m, 1H), 6.99 (d, J = 2.4Hz, 1H), 6.93-6.89 (m, 1H), 4.09 (q, J =7.2Hz, 2H), 2.07 (s, 3H), 1.37 (t, J =7.2Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 347.1.
[0363] Jedinjenje 581: 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 12.90 (s, 1H), 9.09 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 7.2Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.08-8.04 (m, 4H), 7.85 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.67-7.64 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 314.1.
1
Primer 5-E
Sinteza jedinjenja 46 (Šema XII)
[0364]
[0365] U smešu XII-1 (10.0 g, 10 mmol) rastvorenog u HBr 48% (200 mL), ukapavanjem je dodavan Br2(12.5 mL, 13.4 mmol) pod ledenim vodenim kupatilom za hlađenjem, održavajući temperaturu ispod 40°C. Nakon toga, smeša je zagrevana na 110°C u trajanju od 5 h. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, filtrirana i isprana sa malo vode. Filter kolač je bazifikovan do pH 7~8 zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovan sa EtOAc (200 mLx3). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan da bi se proizvelo XII-2 (17.2 g, 71% prinos). 1H NMR (DMSO-d6, 40MHz) δ 7.95 (s, 1H), 5.20 (brs, 4H).
[0366] XII-2 (5.0 g, 18.9 mmol) i vodeni rastvor glioksala (40%, 5 mL) je rastvoren u n-BuOH (15 mL), smeša je mešana na 80°C u trajanju od 2 h. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, čvrsta supstanca je istaložena, filtrirana, isprana sa PE i sušena pod vakuumom da bi se dobilo XII-3 (5.0 g, 92% prinos) kao žuta čvrsta supstanca, koja je korišćena u sledećem koraku bez dodatnog prečišćavanja.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 9.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H).
[0367] XII-3 (5.0 g, 17.3 mmol) i NaOMe (1.4 g, 26 mmol) su rastvoreni u MeOH (60 mL) i zatim je smeša mešana na 60°C u trajanju od 0.5 h. Rastvarač je uklonjen, razblažen sa EtOAc (100 mL), ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4i koncentrovan da bi se dobilo XII-4 (3.7 g, 89% prinos) kao svetlo žuta čvrsta supstanca, koja je korišćena u sledećem koraku bez
1
dodatnog prečišćavanja.<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.05 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 4.17 (s, 3H).
[0368] XII-4 (2.0 g, 8.4 mmol) i NaSEt (3.2 g, 38 mmol) su rastvoreni u DMF (30 mL), smeša je mešana na 60°C u trajanju od 1.5 h. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, razblažena vodom (30 mL) i zakišeljena do pH=6~7 sa konc. HCl. Talog je sakupljen filtracijom, ispran vodom i sušen pod vakuumom da bi se dobio XII-5 (1.9 g, 100% prinos) kao braon čvrsta supstanca. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H).
[0369] U rastvor XII-5 (2.0 g, 10 mmol) u DCM (100 mL), dodati su bakar (II) acetat (3.6 g, 20 mmol), XII-6 (2.0 g, 12 mmol), piridin (3 mL), piridin-N-oksid (1.9 g, 20 mmol) i fino samlevena, aktivirana 4Å molekulska sita (3.0 g). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 18 h pod atmosferom O2. Rastvarač je isparavan i ostatak je razblažen sa AcOEt (150 mL) i filtriran. Filtrat je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije silika gela sa petrol etrom/EtOAc (1:1~1:2) da bi se proizveo XII-7 (400 mg, 12 % prinos) kao žuta čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z (M+H)<+>386.
[0370] Jedinjenje 46 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje Jedinjenja 42 (75 mg, 72 % prinos).1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 9.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73-7.70 (m, 2H), 7.68-7.6(m, 2H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H),7.21-7.16 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 401.9.
[0371] Jedinjenje 47 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje Jedinjenja 46 upotrebom 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola umesto XII-8. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 9.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.89 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.04 (m, 2H), 7.73-7.70 (m, 2H), 7.55-7.50 (m, 2H), 3.97 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 387.9.
[0372] Jedinjenje 397 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje Jedinjenja 47 upotrebom XII-6a umesto XII-6. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.98 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.90 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.47-7.45 (m, 2H), 4.00 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 337.9.
[0373] Jedinjenje 398 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje Jedinjenja 397 upotrebom (4-cijanofenil)boronske kiseline umesto XII-6a. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.00
1
(d, J =2.0 Hz, 1H), 8.93 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.89-7.87 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.71-7.67 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 4.00 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 328.9.
[0374] U rastvor XII-7a (400 mg, 1.2 mmol, 1 ekv.) in DMF (4 mL) dodat je vodeni rastvor K3PO4(2 M, 1.2 mL, 2.4 mmol, 2 ekv.), XII-8b (425 mg, 1.44 mmol, 1.2 ekv.), Pd(PPh3)4(67 mg, 0.06 mmol, 0.05 ekv.). Smeša je prečišćena azotom i zatim zagrevana na 80°C u trajanju od 5 h. Smeša je hlađena do sobne temperature, razblažena vodom (20 mL), ekstrahovana sa EtOAc (30 mLx3). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (PE/EA=1/3) da bi se dobilo Jedinjenje 399 (90 mg, 24% prinos). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.99 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.93 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.15 (s, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 7.48-7.46 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 323.9.
[0375] U smešu Jedinjenja 399 (85 mg, 0.365 mmol) u MeOH (5 mL) i CH3CN (5 mL) dodat je vodeni rastvor HCl (0.2 M, 2 mL, 0.4 mmol, 1.1 ekv.). Posle mešanja od 0.5 h, rastvarač je uklonjen pod sniženim pritiskom i ostatak je sušen pod vakuumom da bi se dobila hidrohloridna so Jedinjenja 399a kao žuta čvrsta supstanca (120 mg, 91% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.12 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.95 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.28 (s, 2H), 8.11 (s, 1H), 7.68-7.62 (m, 4H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 323.9.
[0376] Jedinjenje 400 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje Jedinjenja 399 reakcijom XII-7 sa XII-8b. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 9.09 (d, J =1.6 Hz, 1H), 8.88 (d, J =1.6 Hz, 1H), 8.35-8.20 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.71-7.68 (m, 2H), 7.52-7.50 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 374.2.
[0377] Hidrohloridna so Jedinjenja 400 je pripremljena praćenjem sličnog postupka za dobijanje Jedinjenja 399a kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.12 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.95 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.29 (s, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.76-7.73 (m, 2H), 7.62-7.59 (m, 2H).
MS (ESI) m/z [M+H]+ 374.0.
[0378] Jedinjenja 573 i 574 su pripremljena praćenjem sličnog postupka opisanog u sintezi Jedinjenja 399. Odgovarajuće HCl soli su takođe pripremljene praćenjem sličnog postupka opisanog u sintezi jedinjenja 399a.
1 1
[0379] Jedinjenja 573: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.93 (s, 1H), 9.11 (d, J =1.6 Hz, 1H), 8.93 (d, J =1.6 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.12-8.06 (m, 4H), 7.84-7.82 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 315.0.
[0380] Jedinjenje 574: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.93 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.91 (m, 1H), 4.10 (q, J =6.8 Hz, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.37 (t, J =6.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 348.1.
[0381] Jedinjenje 575: U rastvor XII-7 (300 mg, 0.78 mmol) u DMF (5 mL) dodat je Pd(OAc)2(9 mg, 0.039 mmol), Et3N (240 mg, 2.4 mmol), HCOOH (72 mg, 1.5 mmol) i PPh3(20.4 mg, 0.078 mmol). Smeša je prečišćena azotom tri puta i zatim zagrevana na 60°C pod azotom 12 h. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je koncentrovana, ostatak je podeljen između H2O i EtOAc. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4, koncentrovan in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela upotrebom EA kao eluenta da bi se dobio Jedinjenje 575 (146 mg, 61% prinos).1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.02 (d, J =1.5 Hz, 1H), 8.88 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.60 (d, J =8.4 Hz, 2H), 6.82 (d, J=7.5 Hz, 1H).
[0382] Jedinjenje 577 je pripremljeno pomoću Suzuki-kuplovanja XII-7 sa XII-8b u DMF/H2O na 100°C u trajanju od 12h, nakon čega je usledila reakcija sa 1,3-dioksolan-2-onom u prisustvu NaOH. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.12 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.75 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.61 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.18 (d, J=5.7 Hz, 2H), 3.77 (d, J=6.9 Hz, 2H).
[0383] Jedinjenje 576 je pripremljeno pomoću Suzuki-kuplovanja XII-4 i XII-8b upotrebom standardnog postupka opisanog ovde, što je praćeno reakcijom sa BBr3u DCM. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 12.83 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.82 (s, 1H).
[0384] Jedinjenje 578 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka opisanog u sintezi jedinjenja 576 upotrebom 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola umesto XII-8b. 1H NMR (DMSO-d6, 30MHz) δ 8.99 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 3.88 (s, 3H).
Primer 5-F
Sinteza jedinjenja 48 (Šema XIII)
[0385]
1 2
[0386] Suspenzija XIII-1 (10.3 g, 73.4 mmol, 1 ekv.) u 46 mL sirćetne kiseline, 20 mL vode, 1.4 mL koncentrovane sumporne kiseline i perjodne kiseline (3.5 g, 18 mmol, 0.25 ekv.) je mešana na 90°C u trajanju od 15 minutea čime je dobijen rastvor. Kristali joda (7.7 g, 30.1 mmol, 0.4 ekv.) su dodavani u porcijama i posle 20 minuta formiran je gusti žuti talog. Smeša je hlađena i dodat je zasićeni natrijum tiosulfat (50 mL). Čvrsta supstanca je filtrirana i isprana zasićenim natrijum tiosulfatom (50 mL), zatim vodom. Čvrsta supstanca je sušena pod vakuumom da bi se dobio XIII-2 (14 g, 72% prinos).
[0387] Suspenzija XIII-2 (15 g, 56.4 mmol, 1 ekv.) u 35 mL fenil dihlorofosfata je zagrevana na 180°C u trajanju od 30 minuta čime je dobijen braon rastvor. TLC analiza (PE:EA=10:1) je pokazala da je reakcija završena. Rastvor je ostavljen da se hladi, zatim je sipan na led/vodu, neutralizovan dodavanjem u porcijama čvrstog NaHCO3i ekstrahovan etil acetatom (150 mLx3), i zatim ispran vodenim rastvorom NaHCO3(5%, 50 mL). Organski sloj je sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobila braon čvrsta supstanca. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije na silika gelu sa petrol etrom/EtOAc (5:1→2:1) da bi se dobilo XIII-3 kao žuta čvrsta supstanca (14 g, 87% prinos). MS (ESI) m/z (M+H)+ 284.7.
[0388] U rastvor vinil magnezijum bromida (66 mL, 66 mmol, 3.4 ekv., 1.0 M rastvor u 2-metil tetrahidrofuranu) na -70°C pod azotom dodat je rastvor XIII-3 (5.5 g, 19.3 mmol, 1 ekv.) u 120 mL suvog tetrahidrofurana, ukapavanjem tokom 45 min. Posle 30 min na -70°C TLC analiza (PE:EA=3:1) je pokazala da je početni materijal potpuno potrošen. Reakcija je ugašena zasićenim amonijum hloridom (50 mL). Smeša je ekstrahovana etil acetatom (150 mLx3).
1
Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtrirani i koncentrovani da bi se dobilo braon ulje. Ono je prečišćeno pomoću “flash” hromatografije silika gela sa petrol etrom/EtOAc (5:1→2:1) da bi se dobilo XIII-4 (0.5 g, 9% prinos). MS (ESI) mlz (M+H)+ 278.8.
[0389] Posuda je napunjena sa XIII-4 (450 mg, 1.6 mmol, 1 ekv.), NaOMe (864 mg, 16 mmol, 10 ekv.) i 8 mL DMF. Smeša je zagrevana na 130°C u trajanju od 18 h. LCMS analiza je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, razblažena vodom, ekstrahovana etil acetatom (50 mLx3). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se proizvelo XIII-5 (0.2 g, 46% prinos). MS (ESI) m/z (M+H)+ 274.8.
[0390] XIII-7 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje Jedinjenja 42 upotrebom 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola (XIII-6) umesto XI-7. (150 mg, 51% prinos). MS (ESI) m/z (M+H)+ 228.9.
[0391] U rastvor XIII-7 (100 mg, 0.44 mmol, 1 ekv.) u DMF (5 mL) dodat je NaH (60% u mineralnom ulju, 35 mg, 0.88 mmol, 2 ekv.). Posle mešanja od 30 min, dodat je MeI (75 mg, 0.53 mmol, 1.2 ekv.). Smeša je mešana na sobnoj temperaruri u trajanju od 2 h. Zatim je lagano ugašena vodom, ekstrahovana sa EtOAc (30 mLx3). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću prep-TLC (PE/EA =1:2) da bi se dobio XIII-8 (90 mg, 85% prinos). MS (ESI) m/z (M+H)+ 243.0.
[0392] Smeša XIII-8 (90 mg, 0.374 mmol) u 10 mL vodenog rastvora HBr (48%) je zagrevana do refluksa preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je neutralizovana dodavanjem zasićenog vodenog rastvora NaHCO3, ekstrahovana sa DCM/i-PrOH (30 mLx3, zapr./zapr.=9/1). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani da bi se dobio sirovi XIII-9 (70 mg, 82% prinos). MS (ESI) m/z (M+H)+ 229.0.
[0393] Jedinjenje 48 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje XII-7. (51.9 mg, 43% prinos).1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 7.63 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.03 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.39 (d, J = 3 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.90 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 388.9.
[0394] Jedinjenje 49 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje Jedinjenje 48 upotrebom 1-propenilmagnezijum bromida umesto vinil magnezijum bromida i (4-fluorofenil)boronske kiseline umesto XIII-6. 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.43 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.32-7.29 (m, 4H), 7.02 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 1.69 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 416.9.
1 4
[0395] XIII-7a je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje Jedinjenja 42. MS (ESI) m/z (M+H)+ 246.9.
[0396] U rastvor XIII-7a (400 mg, 1.63 mmol, 1 ekv.) u 10 mL DMF dodat je NaH (60% disperzija u mineralnom ulju, 98 mg, 2.44 mmol, 1.5 ekv.) na 0°C. Smeša je mešana na 0°C 30 min. Nakon toga, u posudu je dodat BnBr (417 mg, 2.44 mmol, 1.5 ekv.). Dobijena smeša je mešana u trajanju od 16h na sobnoj temperaturi. TLC (PE/ EA=5/1) analiza je pokazala da je reakcija završena. Smeša je razblažena vodom, ekstrahovana sa EtOA (50 mLx3). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo žuto ulje. Prečišćavanje hromatografijom na koloni silika gela (PE/EA=5/1) afford XIII-8a (250 mg, 46% prinos). MS (ESI) m/z (M+H)+ 336.9.
[0397] Posuda je napunjena sa XIII-8a (250 mg, 0.74 mmol, 1 ekv.), KOH (499 mg, 8.9 mmol, 12 ekv.), L1 (97 mg, 0.23 mmol, 0.3 ekv.), 10 mL dioksana i 10 mL H2O. Posuda je isprana azotom i zatim je dodat Pd2(dba)3(37 mg, 0.04 mmol, 0.05 ekv.). Smeša je ponovo isprana azotom i zagrevana do refluksa 10 h. LCMS analiza je pokazala da je reakcija završena. Smeša je hlađena do sobne temperature, razblažena vodom (20 mL), ekstrahovana sa etil acetatom (50 mLx3). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Prečišćavanje pomoću prep-TLC (PE/EA=1/1) dalo je Jedinjenje 590 (200 mg, 85% prinos). MS (ESI) m/z (M+H)+ 318.9.
[0398] Jedinjenje 392 je pripremljeno pomoću Suzuki kuplovanja Jedinjenja 590 sa XIII-10 praćenjem sličnog postupka za dobijanje Jedinjenja 48 (19% prinos).<1>H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.53-7.50 (m, 4H), 7.36-7.27 (m, 7H), 7.19 (d, J =2.8 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.46 (d, J =2.8 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 479.1.
[0399] U rastvor Jedinjenja 392 (220 mg, 0.51 mmol, 1 ekv.) i DMSO (400 mg, 5.14 mmol, 10 ekv.) u 20 mL THF dodat je KOt-Bu (1.15 g, 10.28 mmol, 20 ekv.) na 0°C. Smeša je mešana
1
18h na sobnoj temperaturi pod kiseonikom. Reakcija je ugašena vodom, ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Prečišćavanje pomoću prep-TLC (PE: EA=1:1) dalo je Jedinjenje 591 kao belu čvrstu supstancu (140 mg, 70% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 12.37 (s, 1H), 7.69-7.65 (m, 4H), 7.51 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.44 (t, J=2.8 Hz, 1H), 7.29-7.25 (m, 3H), 6.48 (t, J=2.4 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 388.9.
[0400] U rastvor Jedinjenja 591 (200 mg, 0.52 mmol, 1 ekv.) u 5 mL DMF dodat je Cs2CO3(336 mg, 1.03 mmol, 2 ekv.) na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana 30min. U posudu je dodat MeI (146 mg, 1.03 mmol, 2 ekv.). Smeša je mešana 18h na sobnoj temperaturi. Smeša je razblažena vodom, ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobila žuta čvrsta supstanca. Prečišćavanje pomoću prep-TLC (PE:EA=1:1) dalo je Jedinjenje 592 kao svetlo žutu čvrstu supstancu (90 mg, 43% prinos). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.68-7.64 (m, 4H), 7.52 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.31-7.26 (m, 3H), 6.42 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H).
MS (ESI) m/z (M+H)+ 403.1.
[0401] Jedinjenje 394 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje Jedinjenja 392 i upotrebom 4-bromo-7-hloro-1H-pirolo[2,3-c]piridina umesto XIII-4, XIII-6 umesto XIII-6a, i metil jodida umesto BnBr.1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.70 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.10 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.46 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.20 (s, 3H), 3.97 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 389.0.
[0402] Jedinjenje 593 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje Jedinjenja 48 upotrebom XIII-4b umesto XIII-4. Etilacija pomoću EtI i tretman sa NaOMe izvedeni su praćenjem sličnog postupka opisanog u Sintezi jedinjenja 592 i XIII-5. Posle HBr hidrolize, XIII-7b je podvrgnut reakcijama Suzuki-kuplovanja da bi se dobilo Jedinjenje 593 kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.94 (s, 1H), 8.05~ 7.98 (m, 2H), 7.63~
1
7.61 (m, 2H), 7.52~ 7.49 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 6.61 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.51 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.33 (t, J=7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 389.1.
[0403] HCl so jedinjenja 593a: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.01 (s, 2H), 7.62 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.53~ 7.50 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 6.61 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.51 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.33 (t, J=7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 389.1.
[0404] Jedinjenje 595 je dobijeno pomoću Suzuki-kuplovanja XIII-4b sa XIII-6a, što je praćeno dehlorinacijom praćenjem istog postupka opisanog u prethodnom tekstu u dehlorinaciji XIII-8a. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 11.18 (s, 1H), 7.52~ 7.49 (m, 2H), 7.16-7.11 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 6.41 (d, J=3.2 Hz, 1H), 4.66 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.52 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 257.1.
[0405] Jedinjenje 594 je dobijeno pomoću Suzuki-kuplovanja Jedinjenja 595 sa XIII-10 praćenjem istog postupka za dobijanje Jedinjenja 48.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.54~ 7.51 (m, 2H), 7.35 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.18~ 7.12 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 6.42 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.62 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.51 (t, J=7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 417.2.
[0406] Jedinjenje 615 je dobijeno kao bela čvrsta supstanca reakcijom Jedinjenja 593 sa 2-(2-bromoetoksi)tetrahidro-2H-piranom u prisustvu Cs2CO3u DMF na 50°C, što je praćeno hidroksi deprotekcijom upotrebom TsOH u MeOH na 60°C. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.12 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.55-7.51 (m, 3H), 7.38 (s, 1H), 4.92 (t, J=5.2Hz, 1H), 4.57 (q, J=7.2Hz, 2H), 4.16 (t, J=5.6Hz, 2H), 3.76 (q, J=4.6Hz, 2H), 1.35 (t, J=7.2Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 433.0.
[0407] Jedinjenje 596 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za pripremu Jedinjenja 48.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.13 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.66~ 7.62 (m, 3H), 7.53~ 7.51 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.31~ 7.25 (m, 5H), 6.68 (d, J=2.8 Hz, 1H), 5.77 (s, 2H), 3.87 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 465.1.
[0408] HCl so jedinjenja 596a: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.11 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.64~ 7.60 (m, 3H), 7.51~ 7.49 (m, 3H), 7.39 (s, 1H), 7.31~ 7.22 (m, 5H), 6.66 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 3.85 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 465.1.
[0409] Jedinjenje 614 je dobijeno amino deprotekcijom Jedinjenja 596 upotrebom KOtBu, što je praćeno reakcijom sa 2-(2-bromoetoksi)tetrahidro-2H-piranom u prisustvu Cs2CO3u DMF, zatim hidroksi deprotekcijom upotrebom TsOH u MeOH.1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.12 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.63 (d, J= 6.8Hz, 2H), 7.52 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.60 (d, J= 2.8Hz, 1H), 4.54 (t, J=6.0Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.70 (t, J=5.6Hz, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 419.1.
[0410] Jedinjenje 597 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za pripremu Jedinjenja 48 upotrebom (4-cijanofenil)boronske kiseline umesto XIII-10. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ
1
8.11 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.80 (s, 1H), 7.72 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.60 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.85 (s, 3H).
[0411] HCl so jedinjenja 597a: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.13 (s, 1H), 8.01 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.78 (m, 3H), 7.48 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.86 (s, 3H).
[0412] Jedinjenje 600 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za pripremu Jedinjenja 597 upotrebom Boc-zaštićenog estra boronske kiseline umesto XIII-6.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.95 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.61 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H).
[0413] HCl so jedinjenja 600a: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.00 (m, 4H), 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.61 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H).
[0414] Jedinjenje 599 je dobijeno pomoću Suzuki-kuplovanja 4-bromo-1-metil-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-ona sa (4-hlorofenil)boronskom kiselinom, zatim Suzuki-kuplovanjem sa XIII-6, praćenjem sličnog postupka opisanog u Sintezi XIII-8b i Jedinjenji 593.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.10 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.57 (m, 2H), 7.5(m, 2H), 7.44 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.58 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.85 (s, 3H).
[0415] Jedinjenje 598 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za pripremu Jedinjenja 599 upotrebom Boc-zaštičenog estra boronske kiseline umesto XIII-6.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.95 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.52 (m, 2H), 7.45 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.62 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H).
[0416] HCl so jedinjenja 598a: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.05 (d, J = 2 Hz, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.50 (m, 2H), 7.44 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.6 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H).
[0417] Jedinjenja 601 i 602 su pripremljena praćenjem sličnog postupka opisanog u Sintezi Jedinjenja 598 upotrebom odgovarajućih aromatičnih boronskih kiselina. Njihove odgovarajuće HCl soli, jedinjenja 601a i 602a su takođe dobijene reakcijom sa vodenim rastvorom HCl u acetonitrilu.
[0418] Jedinjenje 601: 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 12.90 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.40 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.14 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.92 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.07 (m, 5H), 2.02 (s, 3H), 1.34 (t, J=6.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 349.0.
[0419] Jedinjenje 601a: 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.04 (s, 2H), 7.42 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.93 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.61 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.09-4.05 (m, 5H), 2.04 (s, 3H), 1.35 (t, J=6.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 348.9.
1
[0420] Jedinjenje 602: 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 12.94 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.62 (d, J=3.2 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H).
[0421] Jedinjenje 602a: 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.06 (s, 2H), 7.62 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.62 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 374.9.
[0422] Jedinjenje 603 je pripremljeno benzil deprotekcijom 1-benzil-4-bromo-6-(4-(trifluorometoksi)fenil)-1H-pirolo[ 2,3-c]piridin-7(6H)-ona da bi se formirao intermedijerni 4-bromo-6-(4-(trifluorometoksi)fenil)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-on, nakon čega je usledilo Suzuki-kuplovanje sa XIII-6 da bi se dobio finalni proizvod. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.29 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.64 (d, J= 8.8Hz, 2H), 7.52 (d, J= 8.8Hz, 2H), 7.43 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.66 (m, 1H), 3.86 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 375.0.
[0423] Jedinjenje 604 je pripremljeno pomoću Suzuki-kuplovanja 4-bromo-6-(4-(trifluorometoksi)fenil)-1H-pirolo[2,3- c]piridin-7(6H)-ona sa XII-8b. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.93 (s, 1H), 12.27 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.64 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.52 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.67 (d, J= 2.4 Hz, 1H). HCl so jedinjenja 604a: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.28 (s, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.64 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.52 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.42 (m, 2H), 6.67 (d, J= 2.4 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 361.0.
[0424] Jedinjenje 609 je dobijeno pomoću Pd/C hidrogenacije 4-bromo-6-(4-(trifluorometoksi)fenil)-1H-pirolo[ 2,3-c]piridin-7(6H)-ona kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.15 (s, 1H), 7.59-7.57 (m, 2H), 7.51-7.49 (m, 2H), 7.35 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 2.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 295.0.
[0425] Jedinjenje 610 je dobijeno etilacijom Jedinjenja 609 upotrebom EtI u prisustvu Cs2CO3u DMF. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ7.57-7.55 (m, 2H), 7.50-7.48 (m, 2H), 7.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.46 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 322.9.
[0426] Ostala jedinjenja su takođe pripremljena upotrebom različitih postupaka opisanih u Primeru 5-F.
[0427] Jedinjenje 605: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 10.73 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.50 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.57 (d, J =2.4 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 324.9.
[0428] Jedinjenje 606: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.95 (s, 1H), 12.28 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.61~ 7.54 (m, 4H), 7.43 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.68 (d, J =2.0 Hz, 1H). HCl salt: MS (ESI) m/z (M+H)+ 310.9.
1
[0429] Jedinjenje 607: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.93 (s, 1H), 12.21 (s, 1H), 8.13~ 7.89 (m, 2H), 7.42~ 7.41 (m, 1H), 7.20~ 7.18 (m, 2H), 6.96~ 6.86 (m, 2H), 6.68 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.08 (q, J =6.8 Hz, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.36 (t, J =6.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 334.9.
[0430] Jedinjenje 608: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.37 (s, 1H), 8.07~ 8.02 (m, 4H), 7.78 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 6.70 (d, J= 2.4 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 301.9.
[0431] Jedinjenje 611: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.97 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.50 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.51 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.33 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 242.9.
[0432] Jedinjenje 612: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.08 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.3(s, 1H), 7.05 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 215.0.
[0433] Jedinjenje 613: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.91 (s, 1H), 11.00 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.43 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.54 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 229.1.
[0434] Jedinjenje 616: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.93 (s, 1H), 12.08 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 7.96 (brs, 2H), 7.35 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.60 (d, J = 2.8 Hz, 1H). MS (ESI) mlz [M+H]+ 201.1.
[0435] Jedinjenje 647 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka opisanog u Sintezi jedinjenja 593 upotrebom benzil bromida umesto etil bromida u reakciji sa XIII-4b. Posle Suzukikuplovanja sa XIII-10, benzil je zamenjen izopropilom pomoću reakcije sa KOtBu, a zatim sa izopropil jodidom. Drugo Suzuki-kuplovanje sa 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazolom dalo je finalni proizvod. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.13 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.72 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 6.67 (d, J=3.2 Hz, 1H), 5.77-5.70 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.44 (d, J=6.8 Hz, 6H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 417.1.
[0436] Jedinjenje 648 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka opisanog u Sintezi jedinjenja 647 upotrebom Boc-zaštićenog estra boronske kiseline u poslednjoj reakciji kuplovanja.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.96 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.71 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 6.67 (d, J=3.2 Hz, 1H), 5.77-5.71 (m, 1H), 1.44 (d, J=6.8 Hz, 6H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 403.1.
[0437] Jedinjenja 649 i 650 su pripremljena pomoću Suzuki-kuplovanja 4-bromo-6-(4-(trifluorometoksi)fenil)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-ona sa ciklopropilboronskom kiselinom, zatim drugog Suzuki kuplovanja sa odgovarajućim estrima boronske kiseline. Jedinjenje 649: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.12 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.53 (d,
1
J=8.8 Hz, 2H), 7.46 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.57 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.20-4.15 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.07-0.96 (m, 4H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 415.0. Jedinjenje 650: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.95 (brs, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.58 (d, J=3.6 Hz, 1H), 4.19-4.14 (m, 1H), 1.03-0.97 (m, 4H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 401.1.
[0438] Jedinjenja 651 i 654 su pripremljena reakcijom 4-bromo-6-(4-(trifluorometoksi)fenil)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-ona sa 1-hloro-2-metoksietanom u prisustvu Cs2CO3u DMF, što je praćeno Suzuki-kuplovanjem sa odgovarajućim estrima boronske kiseline. Jedinjenje 651:<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.13 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.61 (d, J=3.2 Hz, 1H), 4.66 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.66 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 433.1. Jedinjenje 654: 1H NMR (DMSOd6, 300 MHz) δ 12.96 (brs, 1H), 8.03 (brs, 2H), 7.63 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.51 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.41 (s, 1H), 6.61 (d, J=3.0 Hz, 1H), 4.66 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.65 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 419.1.
[0439] Jedinjenja 652 i 653 su pripremljena reakcijom 4-bromo-6-(4-(trifluorometoksi)fenil)-1H-pirolo[2,3- c]piridin-7(6H)-ona sa 1-bromo-2-fluoroetanom u prisustvu Cs2CO3u DMF, a zatim Suzuki-kuplovanjem sa odgovarajućim estrima boronske kiseline. Jedinjenje 652:<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.96 (brs, 1H), 8.03 (brs, 2H), 7.64 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.53 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.44 (s, 1H), 6.66 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.85-4.7(m, 3H), 4.69 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 407.1. Jedinjenje 653: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.14 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 6.65 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.84-4.77 (m, 3H), 4.69 (m, 1H), 3.87 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 421.1.
[0440] Jedinjenje 655 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka opisanog u Sintezi jedinjenja 593 gde je 1-(difluorometoksi)-4-jodobenzen korišćen umesto XIII-10, i CuI, Cs2CO3, i 8-hidroksihinolina u DMSO/dioksanu su korišćeni kao reakcioni katalizatori. Reakciona smeša je prečišćena sa N2i mešana na 110°C preko noći. U poslednjem koraku reakcije kuplovanja, Pd-118 i K3PO4su korišćeni umesto Pd(dppf)Cl2i K2CO3.1H NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ 8.10 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.54-7.51 (m, 3H), 7.32-7.14 (m, 4H), 6.59 (d, J=2.8Hz, 1H), 4.51 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.33 (t, J=7.2Hz, 3H).
[0441] Jedinjenje 691 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka opisanog u Sintezi jedinjenja 593 upotrebom 4-bromo-1-(2-etoksietil)-6-(4-(trifluorometoksi)fenil)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-ona umesto XIII-8b. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.83 (br. s., 2H), 7.51 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.29 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.47 (d, J=2.3 Hz, 1H), 4.76 (t,
1 1
J=4.9 Hz, 2H), 3.81 (t, J=4.9 Hz, 2H), 3.45 (q, J=6.9 Hz, 2H), 1.15 (t, J=6.9 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 433.1.
[0442] Jedinjenje 692 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka opisanog u Sintezi jedinjenja 593 upotrebom 4-bromo-1-(2-isopropoxyetil)-6-(4-(trifluorometoksi)fenil)-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-ona umesto XIII- 8b. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.85 (br.s., 2H), 7.52 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.31 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.46 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.74 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.79 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.52~ 3.45 (m, 1H),1.09 (d, J=6.0 Hz, 6H).
[0443] Jedinjenje 693 je pripremljeno pomoću Suzuki-kuplovanja 4-bromo-6-(4-(trifluorometoksi)fenil)-2,3-dihidro-1H-pirolo[2,3-c]piridin-7(6H)-ona sa 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazolom katalizovanim pomoću Pd-118/K3PO4u smeši dioksana/H2O; nakon čega je usledila reakcija sa acetil hloridom da bi se dobio finalni proizvod.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.53 (s, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 4.28 (t, J=8.2 Hz, 2H),3.95 (s, 3H), 3.04 (t, J=8.2 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H).
[0444] XIII-7 (2.5 g, 11 mmol) je rastvoren u DCM (20 mL), zatim su dodati DMAP (98 mg, 0.66 mmol) i Boc2O (2.87 g, 13 mmol). Smeša je mešana na 25°C u trajanju od 1h, zatim je rastvarač uklonjen in vacuo da bi se dobilo XIII-11 (3.3 g, prinos 91.6%).
[0445] XIII-11 (4 g, 12.2 mmol) je rastvoren u MeOH (40 mL), zatim je dodat Pd/C (400 mg, 10%). Smeša je prečišćena vodonikom tri puta i zatim mešana na 70°C u trajanju od 40h. Zatim je rastvarač uklonjen in vacuo da bi se dobio XIII-12 (3.1 g, prinos 77%) kao bela čvrsta supstanca.
[0446] XIII-12 (3.3 g, 10.3 mmol) je rastvoren u HCl-MeOH (4 M, 30 mL). Smeša je mešana na 70°C u trajanju od 2h. Zatim je rastvarač uklonjen in vacuo da bi se dobio XIII-13 (2.1 g, prinos 97%) kao bela čvrsta supstanca.
[0447] XIII-13 (1.5 g, 6.9 mmol) je rastvoren u zasićenom vodenom rastvoru NaHCO3(20 mL) i MeOH/H2O (zapr./zapr.=1/1, 20 mL), zatim su dodati DMAP (102 mg, 0.69 mmol) i Boc2O
1 2
(2.27 g, 1.0 mmol). Smeša je mešana na 25°C u trajanju od 48h. Zatim je smeša ekstrahovana sa EA, kombinovana organska faza je sušena preko anhidrovanog Na2SO4, filtrirana, koncentrovana in vacuo da bi se dobila žućkasta čvrsta supstanca. Sirovi proizvod je prečišćen da bi se dobio XIII-14 (380 mg, 16.8%) kao bela čvrsta supstanca.
[0448] XIII-14 je reagovao sa XIII-10 praćenjem standardnog postupka opisanog ovde da bi se dobilo Jedinjenje 690 (23mg, 41.7%) kao bela čvrsta supstanca.<1>HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.51 (s, 1H), 7.44 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.32 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.20 (s, 1H), 4.11 (t, J=8.3Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.05 (t, J=8.3 Hz, 2H), 1.52 (s, 9H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 477.2.
Primer 5-G
Sinteza Jedinjenja 50-53 (Šema XIV)
[0449]
1
[0450] XIV-1 (10 g, 64.1 mmol) dodat je u POCl3(20 mL), reakciona smeša je zagrevana na refluksu u trajanju od 2 h. Smeša je hlađena do sobne temperature i sipana u zasićeni vodeni rastvor Na2CO3, smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovana organska faza je sušena preko Na2SO4i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (PE:EA=10:1) da bi se dobio XIV-2 kao svetlo žuta čvrsta supstanca (10 g, 83% prinos).
1HNMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.45 (d, J = 5.4 Hz, 1 H), 7.48 (d, J = 5.4 Hz, 1H).
[0451] U rastvor XIV-2 (10 g, 52.1 mmol) u DMF (60 mL) dodat je NaOAc (10.3 g, 125 mmol), reakciona smeša je mešana na 120°C u trajanju od 3 h. Smeša je hlađena do sobne temperature i sipana u vodu, ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovana organska faza je isprana fiziološkim rastvorom i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (PE:EA=1:1) da bi se dobio XIV-3 kao svetlo žuta čvrsta supstanca (5.4 g, 60% prinos). 1HNMR (CD3OD, 300MHz) δ 8.14 (d, J=6.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J=6.0Hz, 1H).
[0452] U rastvor XIV-3 (5.4 g, 31.03 mmol) u DMF (30 mL) dodat je NaOMe (8.4 g, 155.17 mmol), reakciona smeša je mešana na 80°C u trajanju od 10 h. Smeša je hlađena do sobne temperature i sipana u vodu, ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovana organska faza je isprana fiziološkim rastvorom i koncentrovana pod vakuumom da bi se dobio sirovi proizvod. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (PE:EA=1:1) da bi se dobio XIV-4 kao svetlo žuta čvrsta supstanca (4.5 g, 85% prinos).1HNMR (CDCl3, 300MHz) δ 11.48 (brs, 1H), 8.10 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H).
[0453] U suspenziju XIV-4 (4.5 g, 26.47 mmol) u vodi (30 mL) ukapavanjem je dodavan Br2(5.3 g, 33.35 mmol) na sobnoj temperaturi, reakciona smeša je mešana 30 min, zatim zagrevana na 50°C 1h. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je filtrirana, isprana vodom i sušena pod vakuumom da bi se proizvelo XIV-5 kao svetlo žuta čvrsta supstanca. (3.0 g, 46% prinos).
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.29 (s, 1H), 4.08 (s, 3H).
[0454] Posuda je napunjena sa XIV-5 (2.49 g, 10 mmol, 1 ekv.), XIV-6 (1.25 g, 12 mmol, 1.2 ekv.), PPh3(3.14 g, 12 mmol, 1.2 ekv.) i 30 mL anhidrovanog THF, isprana azotom tri puta. DIAD (2.42 g, 12 mmol, 1.2 ekv.) je dodavan ukapavanjem u smešu na 0°C. Nakon toga, smeša je zagrevana do sobne temperature i mešana u trajanju od novih 16 h. TLC (PE:EA=5:1) analiza je pokazala da je reakcija završena. Smeša je razblažena vodom, ekstrahovana sa EtOAc (10mLx3). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo žuto ulje. Prečišćavanje hromatografijom na koloni dalo je XIV-7 (3 g, prinos 89%).1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 8.33 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.27 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 4.02 (s, 3H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
1 4
[0455] Posuda je napunjena sa XIV-7 (3 g, 8.96 mmol, 1 ekv.), Fe u prahu (2 g, 35.82 mmol, 4 ekv.) i 40 mL AcOH. Smeša je zagrevana na 80°C 3 h. TLC (PE:EA=3:1) analiza je pokazala da je reakcija završena. Smeša je hlađena do sobne temperature, podešena pH=7-8 zasićenim vodenim rastvorom K3PO4, ekstrahovana sa EtOA (100 mLx3). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo žuto ulje. Prečišćavanje hromatografijom na koloni dalo je XIV-8 (1.5 g, 65% prinos). MS (ESI) m/z (M+H)+ 260.8
[0456] U rastvor XIV-8 (1 g, 3.86 mmol, 1 ekv.) u 15 mL DMF dodat je NaH (60%, 185 mg, 4.63 mmol, 1.2 ekv.) na 0°C. Smeša je mešana na 0°C 30 min. Nakon toga, dodat je BnBr (792 mg, 4.63 mmol, 1.2 ekv.). Dobijena smeša je mešana 16 h na sobnoj temperaturi. TLC (PE:EA=3:1) analiza je pokazala da je reakcija završena. Smeša je razblažena vodom, ekstrahovana sa EtOA (80 mLx3). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo žuto ulje. Prečišćavanje hromatografijom na koloni dalo je XIV-9 (1.2 g, 89% prinos). MS (ESI) m/z (M+H)+ 350.9.
[0457] U rastvor XIV-9 (50 mg, 0.14 mmol, 1 ekv.) u 6 mL EtOH dodat je 1 mL vodenog rastvora HBr (40%). Smeša je zagrevana na 100°C 1 h. TLC (EA) analiza je pokazala da je reakcija završena. Smeša je hlađena do sobne temperature, podešena je pH=7-8 zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, ekstrahovana sa EtOA (50 mLx3). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo XIV-10 (45 mg, 95% prinos). 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 12.49 (brs, 1H), 7.26-7.22 (m, 6H), 5.64 (s, 2H), 4.73 (s, 2H).
[0458] Priprema XIV-12 je pratila opšti postupak kao što je opisan u Sintezi X-6.
[0459] Jedinjenje 50 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje Jedinjenja 40 upotrebom 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola umesto X-7. 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.56 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.30-7.17 (m, 11H), 5.58 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.86 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 496.9.
[0460] Jedinjenje 51 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje Jedinjenja 40.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.29-7.19 (m, 11H), 7.05-7.02 (m, 3H), 5.59 (s, 2H), 4.60 (s, 2H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 511.2.
[0461] Jedinjenje 52: Posuda je napunjena Jedinjenjem 51 (340 mg, 0.67 mmol), Pd/C (34 mg, 10% mol) i sa 10 mL EtOH. Smeša je mešana 30 h pod vodonikom (50 psi). TLC (PE: EA=1:1) analiza je pokazala da je reakcija završena. Smeša je filtrirana; filtrat je koncentrovan da bi se dobila žuta čvrsta supstanca. Prečišćavanje pomoću prep-TLC dalo je Jedinjenje 52 (190 mg, 68% prinos). 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.07 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.40-7.38 (m, 4H), 7.12-7.10 (m, 3H), 4.74 (s, 2H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 421.2.
1
[0462] Jedinjenje 53: U rastvor Jedinjenja 52 (100 mg, 0.24 mmol, 1 ekv.) u 5 mL DMF dodat je NaH (14 mg, 0.54 mmol, 1.5 ekv.) na 0°C. Smeša je mešana na 0°C 30 min. Nakon toga, u posudu je dodat MeI (50.7 mg, 0.54 mmol, 1.ekv.). Dobijena smeša je mešana u trajanju od 16 h na sobnoj temperaturi. TLC (PE: EA=1:1) analiza je pokazala da je reakcija završena. Smeša je razblažena vodom, ekstrahovana sa EtOAc (50 mLx3). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo žuto ulje. Prečišćavanje pomoću prep-TLC dalo je Jedinjenje 53 (55.5 mg, 54% prinos).<1>H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.51-7.48 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 4H), 7.22 (s, 1H), 7.16-7.13 (m, 2H), 4.63 (s, 2H), 3.61 (s, 3H).
[0463] U rastvor XIV-8 (200 mg, 0.77 mmol, 1 ekv.) u 10 mL DMF dodat je NaH (60% disperzija u mineralnom ulju, 60 mg, 1.16 mmol, 1.5 ekv.) na 0°C. Smeša je mešana na 0°C 30 min. Nakon toga, u posudu je dodat PMBC (181 mg, 1.16 mmol, 1.5 ekv.). Dobijena smeša je mešana u trajanju od novih 16 h na sobnoj temperaturi. TLC (PE/ EA=3/1) analiza je pokazala da je reakcija završena. Smeša je razblažena vodom (20 mL), ekstrahovana sa EtOA (30 mLx3). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo žuto ulje. Prečišćavanje pomoću prep-TLC (PE/ EA=3/1) dalo je XIV-9a (245 mg, 85% prinos). MS (ESI) m/z (M+H)+ 379.0.
[0464] XIV-12a je pripremljeno praćenjem šeme ilustrovane u prethodnom tekstu. MS (ESI) m/z (M+H)+ 526.9.
[0465] Smeša XIV-12a (100 mg, 0.19 mmol) i 5 mL TFA je zagrevana na 80°C 6 h. TLC (EA) analiza je pokazala da je reakcija završena. Smeša je hlađena do sobne temperature, većina TFA je isparavana, ostatak je neutralizovan zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, ekstrahovan sa EtOAc (50 mLx3). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4, filtriran, koncentrovan da bi se dobila žuta čvrsta supstanca. Prečišćavanje pomoću prep-TLC (EA) dalo je Jedinjenje 393 (72.3 mg, 93% prinos). 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ
1
8.06 (brs, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 3.95 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 406.9.
[0466] Jedinjenje 396 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje XIV-12a upotrebom metil jodida umesto PMBC.1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.64-7.61 (m, 2H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.39-7.37 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.58 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 420.9.
[0467] XIV-5b je dobijeno od XIV-3 u dva koraka pomoću brominacije i Suzuki-kuplovanja sa (4-fluorofenil)boronskom kiselinom upotrebom standardnog postupka opisanog ovde.
[0468] Rastvor XIV-5b (1.5 g, 5.6 mmol) u konc.HCl/AcOH (14 mL, zapr./zapr.= 1/1) je zagrevan na refluksu preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom da bi se dobilo XIV-6b bez dodatnog prečišćavanja (1.1 g, 78% prinos).
[0469] XIV-6b (1.1 g, 4.4 mmol) dodat je u vodeni rastvor NaOH (15 mL, 1M). Zatim je dodat Na2S2O4(1.5 g, 8.8 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod mrakom u trajanju od 1h. Posle završetka reakcije što je pokazano pomoću pomoću TLC (PE/EA =1:2), smeša je zakišeljena do pH=5~ 6, zatim ekstrahovana sa EA. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4, koncentrovan in vacuo da bi se dobilo XIV-7b bez dodatnog prečišćavanja (0.8 g, 83% prinos).
[0470] Smeša XIV-7b (0.8g, 3.6 mmol) u CH3C(OEt)3(10 mL) je zagrevana na refluksu preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je filtrirana, filter kolač je ispran EA/PE (1:1) da bi se dobio sirovi XIV-8b (340 mg, 39% prinos).
[0471] Jedinjenje 568 je dobijeno pomoću Suzuki-kuplovanja XIV-8b sa XIV-11 upotrebom standardnog postupka opisanog ovde. 1H NMR (Metanol-d4, 300MHz) δ 7.78 (s, 1H), 7.72-7.67 (m, 2H), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.41 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.16-7.10 (m, 2H), 2.59 (s, 3H).
Primer 5-H
1
Sinteza Jedinjenja 54-59 (Šema XV)
[0472]
[0473] U rastvor XV-1 (15 g, 96.2 mmol) u AcOH (120 mL) dodati su Br2(16.7 g, 105.8 mmol). Posle dodavanja, reakciona smeša je mešana na 70°C 30min. Zatim je reakciona smeša sipana u led-vodu, dobijeni talog je sakupljen filtracijom, ispran vodom i sušen pod sniženim pritiskom da bi se dobio XV-2 kao žuta čvrsta supstanca (14 g, 60% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.85 (s, 1H).
[0474] XV-2 (2 g, 8.5 mmol) dodat je u POCl2OPh (10 mL) i zatim je reakciona smeša zagrevana na refluksu 2 h. Smeša je hlađena do sobne temperature i neutralizovana zasićenim vodenim rastvorom Na2CO3, smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovana organska faza je sušena preko Na2SO4i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (PE:EA=10:1) da bi se dobio XV-3 kao svetlo žuta čvrsta supstanca. (1.5 g, 65% prinos).1HNMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.71 (s, 1 H).
[0475] U rastvor XV-3 (544 mg, 2 mmol) u 10 mL DMF dodat je BnNH2(268 mg, 2 mmol) na 0°C. Smeša je mešana 18h na sobnoj temperaturi. TLC (PE: EA=5:1) analiza je pokazala da je reakcija završena. Smeša je razblažena vodom, ekstrahovana sa EtOAc (30 mLx3). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4, filtriran,
1
koncentrovan da bi se dobilo žuto ulje. Prečišćavanje hromatografijom na koloni dalo je XV-4 kao bela čvrsta supstanca (400 mg, 58% prinos). MS (ESI) m/z [M+H]<+>342.2.
[0476] U rastvor XV-4 (200 mg, 0.58 mmol, 1 ekv.) u 6 mL AcOH dodat je Fe u prahu (131 mg, 2.34 mmol, 4 ekv.). Smeša je zagrevana na 70-80°C i mešana u trajanju od 3 h. TLC (PE: EA=5:1) analiza je pokazala da je reakcija završena. Smeša je hlađena do sobne temperature, neutralizovana zasićenim vodenim rastvorom K3PO4, ekstrahovana sa EtOAc (50 mLx3). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4, filtriran, koncentrovan da bi se dobilo žuto ulje. Prečišćavanje pomoću prep-TLC dalo je sirovi XV-5 (182 mg, 100% sirovi prinos). MS (ESI) m/z (M+H)+ 313.9.
[0477] Smeša XV-5 (1.5 g, 4.8 mmol, 1 ekv.) i 20 mL mravlje kiseline je zagrevana na 100°C 18 h. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, neutralizovana zasićenim vodenim rastvorom K3PO4, ekstrahovana sa EtOAc (100 mLx3). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4, filtriran, koncentrovan da bi se dobilo XV-6 (1.2 g, 82% prinos). MS (ESI) m/z (M+H)+ 304.0.
[0478] Priprema XV-8 pratila je sličan postupak za dobijanje X-6 (1.1 g, 61% prinos). MS (ESI) m/z (M+H)+ 465.9.
[0479] Jedinjenje 54 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje Jedinjenja 40.
1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.75 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.26-6.90 (m, 10H), 6.55-6.50 (m, 2H), 4.92 (s, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 480.2.
[0480] Jedinjenje 55 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje Jedinjenja 40 upotrebom 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola umesto X-7. 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.73 (s, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.32-7.19 (m, 6H), 6.92 (s, 1H), 6.73-6.63 (m, 3H), 5.05 (s, 2H), 3.70 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 466.0.
[0481] XV-11: Posuda je napunjena sa XV-10, Pd/C (10% mol) i EtOH. Smeša je mešana 24 h pod vodonikom (50 psi). TLC (PE: EA=1:1) analiza je pokazala da je reakcija završena. Smeša je filtrirana; filtrat je koncentrovan da bi se dobila žuta čvrsta supstanca. Prečišćavanje pomoću prep-TLC dalo je XV-11.
[0482] Jedinjenje 56 je pripremljeno iz Pd/C katalitičke hidrogenacije Jedinjenja 54.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.74 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.12-8.09 (m, 2H), 7.73-7.67 (m, 3H), 7.57-7.54 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 390.0.
[0483] Jedinjenje 57 je pripremljeno iz katalitičke hidrogenacije Jedinjenja 55.<1>H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 12.39 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.09 (s, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.55 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.45-7.41 (m, 2H), 3.99 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 376.0.
[0484] XV-12: U rastvor XV-11 (1 ekv.) u DMF dodat je NaH (1.5 ekv.) na 0°C. Smeša je mešana na 0°C 30 min. Nakon toga, dodat je MeI (1.5 ekv.). Dobijena smeša je mešana u
1
trajanju od 16 h na sobnoj temperaturi. TLC (PE: EA=1:1) analiza je pokazala da je reakcija završena. Smeša je razblažena vodom, ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4, filtriran i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću prep- HPLC da bi se proizvelo XV-12.
[0485] Jedinjenje 58 je pripremljeno reakcijom Jedinjenja 56 sa NaH u DMF, zatim sa MeI.1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.90-7.75 (m, 3H), 7.56-7.13 (m, 7H), 4.19 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 404.0.
[0486] Jedinjenje 59 je pripremljeno od Jedinjenja 57. 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 8.26 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.50 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.40-7.33 (m, 3H), 4.17 (s, 3H), 3.97 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 390.1.
Alternativna sinteza jedinjenja 59
[0487]
[0488] Alternativna sinteza jedinjenja 59 je izvedena prema standardnom postupku kao što je ovde opisan. HCl so jedinjenja 59a: 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.43 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.38 (s, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.61 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 390.1.
[0489] Jedinjenje 636 je pripremljeno praćenjem modifikovanog sintetičkog puta gde je XV-3 reagovao sa etilaminom umesto benzil aminom, praćeno reakcijama Suzuki-kuplovanja od dva koraka. Pd-118, K3PO4su korišćeni umesto Pd(dppf)Cl 1
2i K2CO3. H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.14 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.61 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 4.01 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.06 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
[0490] Jedinjenje 637 je pripremljeno pomoću Suzuki-kuplovanja modifikovanog XV-5 (gde je benzil zamenjen etilom) sa 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazolom, što je praćeno reakcijom sa HCOOH.<1>H NMR (DMSO- d6, 400 MHz) δ 12.2 (s, 1H), 9.17 (s,
1
1H), 7.96 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.04 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.11 (t, J=7.2Hz, 3H).
[0491] Jedinjenje 638 je pripremljeno praćenjem istog postupka za sintezu jedinjenja 637 upotrebom Boc-zaštićenog boronskog estra.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.41 (s, 1H), 7.94 (s, 2H), 7.38 (s, 1H), 4.16 (q, J=7.2Hz, 2H), 1.28 (t, J=7.2Hz, 3H).
[0492] Jedinjenje 640 je pripremljeno praćenjem istog postupka za sintezu jedinjenja 636 sa Boc-zaštićenim estrom boronske kiseline u poslednjoj reakciji Suzuki-kuplovanja.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 13.07 (brs, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.61 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.26 (s, 1 H), 3.97 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.02 (t, J=7.2 Hz, 3H). HCl so jedinjenja 640a: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.76 (s, 1H), 7.91 (s, 2H), 7.6(d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 4.05 (q, J=6.8Hz, 2H), 1.08 (t, J=6.8Hz, 3H).
[0493] Jedinjenje 641 je pripremljeno pomoću Pd/C hidrogenacije (50psi) XV-8 u etanolu na 40°C preko noći.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.58 (s, 1H), 7.62-7.54 (m, 6H), 6.78 (d, J=7.2Hz, 1H). HCl so jedinjenja 641a: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.01 (s, 1H), 7.68-7.54 (m, 6H), 6.83 (d, J=6.4Hz, 1H).
[0494] Jedinjenje 639 je pripremljeno pomoću Pd/C hidrogenacije mofifikovanog XV-8 (gde je benzil zamenjen etilom).1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.14 (s, 1H), 7.55 (m, 5H), 6.83 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.23 (q, J=6.8Hz, 2H), 1.40 (t, J=6.8Hz, 3H). HCl so jedinjenja 639a: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 8.69 (s, 1H), 7.69 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.61-7.54 (m, 4H), 6.96 (d, J=7.6Hz, 1H), 4.31 (q, J=7.2Hz, 2H), 1.43 (t, J=7.2Hz, 3H).
[0495] Alternativno, Jedinjenje 639 može biti pripremljeno reakcijom jedinjenja 641 sa NaH, što je praćeno reakcijom sa etil jodidom.
[0496] Jedinjenje 642 je pripremljeno pomoću Suzuki-kuplovanja XV-8 sa 1-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan- 2-il)-1H-pirazolom, što je praćeno deprotekcijom benzil grupe upotrebom KOt-Bu u DMSO.1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 8.46 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.17 (t, J=7.2 Hz, 2H), 1.41 (t, J=7.2 Hz, 3H).
[0497] Jedinjenje 643 je pripremljeno pomoću Suzuki-kuplovanja XV-8 sa 1-izopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan- 2-il)-1H-pirazolom, što je praćeno deprotekcijom benzil grupe upotrebom KOt-Bu u DMSO.1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 13.63 (brs, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.67 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.52 (m, 2H), 1.44 (d, J=6.4 Hz, 6H).
[0498] Jedinjenje 644 je pripremljeno pomoću Suzuki-kuplovanja modifikovanog XV-8 (gde je benzil zamenjen metilom) sa 1-etil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazolom upotrebom Pd-118 i K3PO4u dioksanu/H2O refluksujući 8h. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ
1 1
8.06 (s, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.28 (s, 1H), 4.16 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.55 (s, 3H), 1.40 (t, J= 8.8 Hz, 3H).
[0499] Jedinjenje 645 je pripremljeno pomoću Suzuki-kuplovanja modifikovanog XV-8 (gde je benzil zamenjen metilom) sa 1-izopropil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazolom upotrebom Pd-118 i K 1
3PO4u dioksanu/H2O refluksujući 8h. H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 8.04 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.65 (s, 1 H), 7.61 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 4.52 (m, 1 H), 3.55 (s, 3 H), 1.44 (d, J=6.8 Hz, 6H).
[0500] Jedinjenje 646 je pripremljeno pomoću Suzuki-kuplovanja XV-8 sa 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan- 2-il)-1H-pirazolom, zatim KOt-Bu deprotekcijom benzil grupe, štoje praćeno deprotonacijom sa NaH u DMF, zatim reakcijom sa 1-bromo-2-fluoroetanom.<1>H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 8.44 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.7 Hz, 2H), 4.90 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.89 (s, 3H).
[0501] Jedinjenje 665 je pripremljeno pomoću Suzuki-kuplovanja XV-8 sa 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan- 2-il)-1H-pirazolom, zatim KOt-Bu deprotekcijom benzil grupe, što je praćeno deprotonacijom sa NaH u DMF, zatim reakcijom sa MeI.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.43 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.88 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 390.1.
[0502] Jedinjenje 669 je pripremljeno reakcijom 7-bromo-3-etil-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4(5H)-ona sa XV-7 praćenjem standardne reakcije u DMF katalizovane bakar acetatom/piridinom/piridin-N-oksidom na 100°C da bi se formirao 7-bromo-3-etil-5-(4-(trifluorometoksi)fenil)-3H-imidazo[4,5-c]piridin-4(5H)-on, što je praćeno Suzuki-kuplovanjem sa terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-karboksilatom, katalizovanim pomoću Pd-118/K3PO4u smeši dioksana/H2O pod uslovima refluksa da bi se dobio finalni proizvod. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.86 (brs, 1H), 8.43 (brs, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.17 (brs, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.65 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.45 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.40 (t, J=7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 390.1.
[0503] Jedinjenje 670 je pripremljeno reakcijom Jedinjenja 642 sa etil jodidom uz prisustvo rastvora NaH u DMF na sobnoj temperaturi u trajanju od 2h. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.29 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 4.56 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.24 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.59-1.51 (m, 6H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 418.1.
[0504] Jedinjenje 671 je pripremljeno reakcijom Jedinjenja 643 sa etil jodidom u prisustvu rastvora NaH u DMF na sobnoj temperaturi 2h.1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.33 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.53 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.39 (s, 1H), 4.62-4.55 (m, 3H), 1.60-1.55 (m, 9H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 431.9.
1 2
[0505] Jedinjenje 673 je pripremljeno reakcijom Jedinjenja 643 sa metil jodidom u prisustvu rastvora NaH u DMF na sobnoj temperaturi 2h.1H NMR (CDCl3, 300MHz): δ 8.29 (s, 1H), 7.84 (d, J=10.0 Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.38-7.34 (m, 3H), 4.57 -4.52 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.45 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 418.1.
[0506] Jedinjenje 672 je pripremljeno reakcijom XV-8 sa terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-karboksilatom katalizovanom pomoću Pd-118/K3PO4u smeši dioksana/H2O pod uslovima refluksa preko noći, što je praćeno uklanjanjem benzil zaštitne grupe upotrebom t-BuOK u DMSO/THF na sobnoj temperaturi 1h pod atmosferom kiseonika.
MS (ESI) m/z [M+H]+ 361.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 13.66 (brs, 1H), 12.87 (brs, 1H), 8.45 (brs, 1H), 8.31 (brs, 1H), 8.19 (brs., 1H), 7.79 (brs, 1H), 7.66 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.5Hz, 2H).
[0507] Jedinjenje 674 je pripremljeno reakcijom 7-bromo-1,2-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4(5H)-ona sa XV- 7, što je praćeno standardnom reakcijom u DMF katalizovanom bakar acetatom/piridinom/piridin-N-oksidom u DMF na 100°C da bi se formirao 7-bromo- 1,2-dimetil-5-(4-(trifluorometoksi)fenil)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-4(5H)-on; nakon čega sledi Suzukikuplovanje sa 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazolom, katalizovanim sa Pd-118/K3PO4u smeši dioksana/H2O pod uslovima refluksa da bi se obezbedio finalni proizvod. 1H NMR (DMSO-d6, 300MHz): δ 7.56 (s, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 3H), 7.31 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 2.55 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 404.1.
[0508] Jedinjenje 675 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za sintezu jedinjenja 674 upotrebom terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-karboksilata umesto 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola. 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 13.07 (brs, 1H), 7.98 (brs, 1H), 7.69 (brs, 1H), 7.59 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.50 (d, J=8.0Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 3.40 (s, 3H), 2.45 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 390.0.
1
[0509] XV-4a je dobijeno u dva koraka od XV-2 praćenjem sličnog postupka opisanog u Sintezi XIV- 7b i XIV-8b. XV-5a je dobijen pomoću Suzuki-kuplovanja XV-4a i XV-7 upotrebom standardnog postupka opisanog ovde.
[0510] Jedinjenje 569 je dobijeno pomoću Suzuki-kuplovanja XV-5a i XV-6a praćenjem sličnog postupka opisanog u Sintezi jedinjenja 209.<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.83 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.52-7.47 (m, 3H), 7.40 (d, J=8.7Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 2.73 (
[0511] U rastvor XV-5a (150 mg, 0.39 mol) u MeOH (10 mL) dodat je Pd/C (20 mg), smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod H2preko noći. Posle završetka reakcije što je pokazano pomoću pomoću TLC (EA:PE=1:1), smeša je filtrirana, filtrat je koncentrovan in vacuo da bi se dobila smeša Jedinjenja 570 i XV-5b. Smeša je dodata u CH3C(OEt)3(10 mL). Smeša je zagrevana na refluksu preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je filtrirana, kolač je sakupljen i prečišćen pomoću prep-TLC (EA:PE=1:1) da bi se dobilo Jedinjenje 570 (50 mg, 41% prinos).1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.77 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.60-7.52 (m, 4H), 6.94 (d, J=7.2 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H).
Primer 5-I
Sinteza Jedinjenja 60-63 (Šema XVI)
[0512]
1 4
[0513] XVI-3 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje XIII-7. MS (ESI) m/z (M+H)+ 233.0.
[0514] XVI-4 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje XV-12, upotrebom etil jodida umesto metil jodida. MS (ESI) m/z (M+H)+ 261.1.
[0515] XVI-5: Posuda je napunjena sa XVI-4 (150 mg, 0.57 mmol, 1 ekv.), Pd2(dba)3(285 mg, 0.46 mmol, 0.8 ekv.), KOH (383 mg, 6.84 mmol, 12 ekv.), ligandom (252 mg, 0.57 mmol, 1 ekv.), 10 mL dioksana i 10 mL H2O, isprana azotom tri puta. Smeša je zagrevana na 100°C 10 h. LCMS analiza je pokazala da je reakcija završena. Smeša je hlađena do sobne temperature, razblažena vodom, ekstrahovana etil acetatom (50 mLx3). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan. Prečišćavanje pomoću prep-TLC dalo je XVI-5 (130 mg, prinos 72%). MS (ESI) m/z (M+H)<+>243.1.
[0516] Jedinjenje 60 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje X-6.<1>H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.71 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.50 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.18 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.47 (d, J=2.8 Hz, 1H), 4.61 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 1.48 (t, J=7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 403.1.
[0517] Jedinjenje 61 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje XII-7 upotrebom (4-etoksi-2-metilfenil) boronske kiseline umesto XII-6. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 9.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.89-6.84 (m, 2H), 4.07 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 359.9.
[0518] Jedinjenje 62 je pripremljeno od Jedinjenje 61 praćenjem sličnog postupka za dobijanje Jedinjenja 46. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57-7.54 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.22-7.14 (m, 3H), 6.90-6.84 (m, 2H), 4.07 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 376.0.
[0519] Jedinjenje 63 je pripremljeno od Jedinjenja 61 praćenjem sličnog postupka za dobijanje Jedinjenja 47. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.90 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.90-6.85 (m, 2H), 4.08 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 362.0.
Primer 5-J
Sinteza Jedinjenja 582-584 i 586-587
[0520]
1
[0521] Posuda je napunjena jedinjenjem 1 (3.0 g, 1 ekv.), malonskom kiselinom (1.2 ekv.), piridinom (20 mL), piperidinom (1.56 mL). Smeša je mešana pod atmosferom azota na 90°C 2h, hlađena, koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen vodom i podešena je pH=~ 5 dodavanjem vodenog rastvora HCl, dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i isprana vodom. Čvrsta supstanca je sušena in vacuo da bi se dobilo jedinjenje 2.
[0522] ClCOOEt (1.2 ekv.) je ukapavanjem dodat u rastvor jedinjenja 2 (1.0 g, 1.0 ekv.) i TEA (1.3 ekv.) u 20 mL acetona na 0°C. Smeša je mešana na 0°C 1h. Dobijena smeša je dodata u rastvor natrijum azida (4 ekv.) u 30 mL acetona i vode (zapr./zapr.=1:1) na 0°C i mešana u trajanju od 30 min. Smeša je razblažena vodom, ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobio jedinjenje 3.
[0523] Jedinjenje 3 je dodato u 10 mL oksidibenzena. Smeša je mešana na 240°C u trajanju od 2h, smeša je hlađena do sobne temperature i mešana preko noći, dobijena braon čvrsta supstanca je filtrirana i isprana sa EtOAc da bi se dobilo jedinjenje 4 kao bledo-braon čvrsta supstanca.
[0524] Suspenzija 4 (1 ekv.), N-bromosukcinimida (1.1 ekv.) i 50 mL DMF je mešana na sobnoj temperaturi 4h. Smeša je filtrirana; čvrste supstance su redom ispirane malim količinama DCM i sušene da bi se dobilo jedinjenje 5 kao braon čvrsta supstanca.
1
[0525] Jedinjenje 7 je pripremljeno reakcijom jedinjenja 5 sa jedinjenjem 6 upotrebom postupka 1 kao što je ovde opisan.
[0526] Jedinjenje 9 je pripremljeno pomoću Suzuki-kuplovanja Jedinjenja 7 sa odgovarajućim estrom boronske kiseline 8 upotrebom standardnog postupka A ili B koji je ovde opisan.
[0527] Jedinjenje 582 je pripremljeno praćenjem postupka A.<1>H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 12.96 (s, 1H), 9.73 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.7Hz, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 378.9.
[0528] Jedinjenje 583 je pripremljeno praćenjem postupka A.<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 9.72 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.10 (d, J=9.6Hz, 2H), 7.72 (d, J =8.8Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.4Hz, 2H), 3.89 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 393.0.
[0529] Jedinjenje 584 je pripremljeno praćenjem postupka B.<1>H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.18 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.52 (d, J=9.2Hz, 3H), 7.38 (d, J=8.4Hz, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.91 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 407.0.
[0530] Jedinjenje 586 je pripremljeno praćenjem postupka A.<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.51 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.35-7.24 (m, 5H), 5.39 (s, 2H), 2.90 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 483.0.
[0531] Jedinjenje 587 je pripremljeno praćenjem postupka B.<1>H NMR (DMSO-d6, 300MHz) δ 12.94 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.7Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.7Hz, 2H), 2.91 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 392.7.
[0532] Jedinjenje 585 je pripremljeno pomoću Suzuki-kuplovanja 2-metiltiazolo[5,4-c]piridin-4(5H)-ona sa (4-(trifluorometoksi) fenil)boronskom kiselinom upotrebom istog postupka opisanog u Sintezi jedinjenja 7. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.76 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.65 (d, J=9.2Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.8Hz, 2H), 6.96 (d, J=7.2Hz, 1H), 2.84 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 326.8.
Primer 5-K
Sinteza jedinjenja 589
[0533]
1
[0534] U rastvor jedinjenja 1 (5 g, 36 mmol) in THF (50 mL) dodat je n-BuLi (2.5 M u heksanu, 31.5 mL, 79 mmol) na -78°C, zatim je smeša mešana na 0°C 1h. DMF (12 mL, 157.5 mmol) je dodat na -78°C i zatim je smeša mešana na 0°C dodatni 1h. Posle završetka reakcije, smeša je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl. Smeša je koncentrovana in vacuo, ostatak je podeljen između H2O i EtOAc. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4, koncentrovan in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (PE:EA=4:1) da bi se dobio jedinjenje 2 (1.5 g, 25% prinos).
[0535] U rastvor jedinjenja 2 (1.5 g, 9.0 mmol) u HCOOH (20 mL) dodat je H2O2(3.1g, 27 mmol) na 0~ 4°C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Posle završetka reakcije, smeša je ugašena vodenim rastvorom NaHSO3. Smeša je koncentrovana in vacuo, ostatak je podeljen između H2O i EtOAc. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4, koncentrovan in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (PE:EA=1:1) da bi se dobilo jedinjenje 3 (1.5 g, 94% prinos).
[0536] U rastvor jedinjenja 3 (1.5 g, 8.2 mmol) u toluenu (20 mL) dodat je Et3N (2.1 g, 20.5 mmol), 4Å molekularna sita (3.0 g). Smeša je prečišćena azotom tri puta i zatim zagrevana do refluksa pod azotom 0.5h. Zatim su dodati t-BuOH (0.73 g, 9.8 mmol), DPPA (2.4 g, 8.6 mmol). Smeša je mešana na refluksu preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je filtrirana, filtrat je podeljen između H2O i EtOAc. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4, koncentrovana in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (PE:EA=3:1) da bi se dobio jedinjenje 4 (500 mg, 42% prinos).
[0537] Jedinjenje 6 je pripremljeno brominacijom jedinjenja 4 upotrebom NBS, a zatim je usledila HBr hidroliza. Smeša jedinjenja 6 (300 g, 1.5 mmol) u CH3C(OEt)3(10 mL) je
1
refluksovan preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je filtrirana, kolač je ispran EA/PE (zapr./zapr.=1/1) da bi se dobilo jedinjenje 7 (150 mg, 44% prinos). MS (ESI) m/z (M+H)+ 230.8.
[0538] Jedinjenje 589 je pripremljeno od jedinjenja 7 pomoću dva koraka Suzuki kuplovanja kao što je naznačeno u šemi u prethodnom tekstu.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.32 (s, 1H), 8.05 (d, J=4.5 Hz, 2H), 7.68 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.7 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.71 (s, 3H).
Priprema Jedinjenja 588:
[0539]
[0540] Smeša jedinjenja 1a (16 g, 60.4 mmol, 1 ekv.), BnNHNH2(15 g, 129.3 mmol, 2 ekv.) u 100 mL i-PrOH je hermetički zatvorena i zagrevana mikrotalasima na 110°C u trajanju od 20 min. TLC analiza (PE/EA=5/1) je pokazala da je reakcija završena. Smeša je hlađena do sobne temperature. Talog je filtriran i ispran hladnim i-PrOH da bi se dobila svetlo žuta čvrsta supstanca Jedinjenje 2a. (16.5 g, 74% prinos).
[0541] Jedinjenje 2a (12 g, 32.5 mmol, 1 ekv.) je rastvoreno u 1200 mL THF, tretirano sa NaH (60% disperzija u mineralnom ulju, 1.56 g, 39.02 mmol, 1.2 ekv.). Smeša je zagrevana do refluksa 2h. Smeša je hlađena do sobne temperature. Reakcija je lagano ugašena vodom, ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo braon ulje. Prečišćavanje pomoću kolone (PE/EA =20/1~ 5/1) dalo je jedinjenje 3a (5.5 g, prinos 59%).
[0542] U rastvor jedinjenja 3a (5.5 g, 19.1 mmol, 1 ekv.) u 100 mL DCM dodat je m-CPBA (6.5 g, 38.2 mmol, 2 ekv.). Smeša je mešana 18h na sobnoj temperaturi. Reakcija je razblažena vodom, ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo braon ulje. Prečišćavanje pomoću kolone (PE/EA =5/1~ 1/1) dalo je jedinjenje 4a (5.2 g, prinos 89%).
[0543] Rastvor jedinjenja 4a (4 g, 13.1 mmol, 1 ekv.) u 70 mL Ac2O je zagrevan do refluksa 18h. Sve isparljive materije su uklonjene pod vakuumom. Ostatak je razblažen sa MeOH i podešena je pH=7-8 sa Et3N. Smeša je mešana 4h na sobnoj temperaturi. Reakcija je razblažena vodom, ekstrahovana sa EtOAc (150 mLx3). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo
1
braon ulje. Prečišćavanje pomoću hromatografije na kooni (PE/EA =5/1~ 1/1) dalo je jedinjenje 5a (0.6 g, prinos 15%). MS (ESI) m/z (M+H)+ 305.9.
[0544] Jedinjenje 588 je pripremljeno od jedinjenja 5a u tri koraka pomoću Suzuki kuplovanja sa jedinjenjem 8, nakon čega je usledilo Suzuki kuplovanje sa jedinjenjem 10, zatim deprotekcija benzil grupe upotrebom KOt-Bu u DMSO. 1H NMR (DMSOd6, 400MHz) δ 14.37 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.57-7.51 (m, 3H), 3.88 (s, 3H).
[0545] HCl so jedinjenja 588a: 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.38 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H), 3.88 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 376.0.
[0546] Jedinjenja 657 i 658 su pripremljeni reakcijom Jedinjenja 588 sa etil jodidom i NaH u DMF. Jedinjenje 657: 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 8.62 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.64 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.5(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 4.44 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.53 (t, J=7.2 Hz, 3H). Jedinjenje 658: 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 8.27 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 4.72 (q, J=6.8 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.40 (t, J=6.8 Hz, 3H).
Priprema Jedinjenja 660:
[0547]
[0548] U rastvor jedinjenja 9a (1.8 g, 3.88 mmol, 1 ekv.) u dioksanu/H2O (72 mL, zapr./zapr.=5/1) dodat je K3PO4(1.6 g, 7.76 mmol, 2 ekv.), jedinjenje 10b (1.47 g, 4.66 mmol, 1.2 ekv.), Pd-118 (125 mg, 0.19 mmol, 0.05 ekv.). Smeša je prečišćena azotom i zatim zagrevana na 95°C u trajanju od 8 h. Smeša je hlađena do sobne temperature, razblažena vodom, ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (PE/EA=1/1) da bi se dobilo 11a kao bela čvrsta supstanca (1.3 g, 59% prinos).
[0549] U rastvor jedinjenja 11a (1.3 g, 2.27 mmol, 1 ekv.), DMSO (1.77 g, 22.76 mmol, 10 ekv.) u THF (75 mL) dodat je t-BuOK (5.1 g, 45.4 mmol, 20 ekv.) na 0°C. Smeša je mešana pod atmosferom kiseonika na sobnoj temperaturi 3h. Reakcija je ugašena vodom, ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog
2
Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (PE/EA=1/3) da bi se dobilo sirovi jedinjenje 12a (1.1 g, 100% prinos).
[0550] Rastvor jedinjenja 12a (320 mg, 0.66 mmol, 1 ekv.) u TFA (5 mL) je zagrevana na 105°C u trajanju od 3h. Smeša je hlađena do sobne temperature. Sve isparljive materije su uklonjene pod sniženim pritiskom. Ostatak je neutralizovan zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan da bi se dobilo braon ulje. Prečišćavanje hromatografijom na koloni dalo je Jedinjenje 660 (180 mg, 75% prinos). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 14.27 (brs, 1H), 13.00 (brs, 1H), 8.38 (brs, 1H), 8.25 (brs, 1H), 8.01 (brs, 1H), 7.67 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.50 (s, 1H). MS (ESI) m/z (M+Na)+ 383.9.
[0551] Jedinjenja 659 i 661 su pripremljena reakcijom Jedinjenja 12a sa etil jodidom i NaH u DMF, odvajanjem dva intermedijera i zatim tretmanom svakog od njih sa TFA da bi se dobili finalni proizvodi. Jedinjenje 659: 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 13.01 (brs, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.09 (brs, 2H), 7.63 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 4.43 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.51 (t, J=7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 389.9. Jedinjenje 661: 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 13.04 (br, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.27-8.14 (br, 2H), 7.68 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 4.72 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.40 (t, J=7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 389.9.
[0552] Jedinjenje 689 je pripremljeno reakcijom Jedinjenja 9a sa (4-fluorofenil)boronskom kiselinom katalizovane sa Pd-118/K3PO4u dioksanu/H2O na 90°C, nakon čega sledi t-BuOK deprotekcija benzil grupe da bi se dobio finalni proizvod. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.08 (s, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 4H), 7.39 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.19 (t, J=8.4 Hz, 2H), 7.08 (s, 1H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 390.0.
Primer 5-L
Sinteza jedinjenja 617
[0553]
2 1
[0554] U rastvor jedinjenja 1 (10 g, 37.8 mmol) dodato je 20 mL HCOOH. Smeša je refluksovana preko noći. Smeša je koncentrovana, prečišćena hromatografijom na koloni silika gela (DCM: MeOH=5:1) da bi se dobilo jedinjenje 2 (8 g, prinos 99%).
[0555] Smeša jedinjenja 2 (8.0 g, 37.4 mmol) u POCl3(10 mL) je refluksovana 3h. Oglađena do sobne temperrature. Zatim lagano sipana u vodu, podešena je pH=7~8 zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (PE:EA=2:1 to 1:1) da bi se dobilo jedinjenje 3 (4.57 g, 53% prinos).
[0556] Jedinjenja 4-8 su pripremljena praćenjem sličnih postupaka opisanih u Primeru 5-F.
[0557] Jedinjenje 617 je pripremljeno pomoću Suzuki-kuplovanja jedinjenja 8 sa jedinjenjem 9 praćenjem standardnog postupka opisanog ovde kao bela čvrsta supstanca.
Alternativna sinteza jedinjenja 617
[0558]
2 2
[0559] Detaljan sintetički postupak za alternativnu sintezu jedinjenja 617 je opisan ovde.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.41 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.65 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.8Hz, 2H), 4.45 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.40 (t, J=7.2Hz, 3H).
[0560] Jedinjenje 618 je pripremljeno pomoću Suzuki-kuplovanja jedinjenje 6 sa jedinjenjem 9, što je praćeno HBr kiselom hidrolizom.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.20 (d, J.= 6.4 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.56 (d, J.= 7.2Hz, 2H), 3.95 (s, 3H) ,1.53 (t, J.= 7.2Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 244.1.
Primer 5-M
Sinteza jedinjenja 619
[0561]
[0562] Rastvor NaNO2(7.8 g, 113.3 mmol) u vodi (30 mL) ukapavanjem dodavan u rastvor jedinjenja 1 (20 g, 75.5 mmol) u 2N hlorovodoničnoj kiselini (100 mL) na 0°C i mešan u trajanju od 1h na 0°C. Talog je filtriran i ispran ledom-vodom i sušen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje 2 (17 g, 82% prinos) kao žuta braon čvrsta supstanca.
[0563] Jedinjenja 3, 4A-4C, 5A i 7A su pripremljena praćenjem sličnih postupaka opisanih u Primeru 5-F.
[0564] Jedinjenje 619 je pripremljeno pomoću Suzuki-kuplovanja jedinjenja 7a sa jedinjenjem 8 praénjem standardnog postupka opisanog ovde. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.08 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.4 Hz, 3H), 4.78 (q, J=6.8 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 1.74 (t, J=6.8 Hz, 3H).
[0565] Jedinjenje 620 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka opisanog u Sintezi jedinjenja 619 upotrebom Boc-zaštićenog estra boronske kiseline umesto jedinjenja 8.<1>H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 12.99 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.65-7.69 (m, 2H), 7.57 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.79 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.63 (t, J=7.2 Hz, 3H).
[0566] Jedinjenje 624 je pripremljeno od jedinjenja 4B praćenjem opšteg postupka opisanog u prethodnom tekstu. 1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.01 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.67-7.65 (m,
2
2H), 7.55-7.53 (m, 3H), 4.42 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.20 (t, J=7.2Hz, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 405.1.
[0567] Jedinjenje 633 je pripremljeno od jedinjenja 4B praćenjem opšteg postupka opisanog u prethodnom tekstu da bi se formiralo intermedijerno jedinjenje 7B što je praćeno Pd/C hidrogenacijom da bi se dobio finalni proizvod.1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.46 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.37-7.33 (m, 3H), 6.50 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.60 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.64 (t, J=7.2 Hz, 3H).
MS (ESI) m/z [M+H]+ 324.9.
[0568] Jedinjenje 625 je pripremljeno od jedinjenja 4C praćenjem opšteg postupka opisanog u prethodnom tekstu. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.47 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.71-7.69 (m, 2H), 7.59 (d, J=8.4Hz, 2H), 4.86 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.52 (t, J=7.2Hz, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 405.1.
[0569] Jedinjenje 630 je pripremljeno od jedinjenja 4C praćenjem opšteg postupka opisanog u prethodnom tekstu da bi se formiralo intermedijerno jedinjenje 7C što je praćeno Pd/C hidrogenacijom da bi se dobio finalni proizvod.1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.46 (d, J=8.8 Hz, 2H),7.38 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.19 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.92 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.63 (t, J=7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 325.1.
[0570] Jedinjenje 634 je pripremljeno pomoću Suzuki-kuplovanja jedinjenja 7C sa terc-butil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol-1-karboksilatom upotrebom Pd-118, K3PO4u dioksanu/H2O.1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 13.1 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.86 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.53 (t, J=7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 391.1.
[0571] HCl so jedinjenja 634a: 1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.36 (s, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.59 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.86 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.53 (t, J=7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 391.0.
[0572] Jedinjenje 621 je pripremljeno pomoću Suzuki-kuplovanja jedinjenja 4C sa jedinjenjem 8 što je praćeno HBr hidrolizom.<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 11.8 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.85 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.52 (t, J=7.2Hz, 3H).
[0573] Jedinjenje 622 je pripremljeno pomoću Suzuki-kuplovanja jedinjenje 4B sa jedinjenjem 8 što je praćeno HBr hidrolizom.<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 11.66 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.31 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.9(s, 3H), 1.15 (t, J=7.2Hz, 3H).
[0574] Jedinjenje 623 je pripremljeno pomoću amino zaštite jedinjenja 3 upotrebom SEMCl i NaH u DMF, što je praćeno Suzuki-kuplovanjem sa jedinjenjem 8, zatim HCl hidrolizom u MeOH kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.61 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 3.89 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 216.9.
2 4
[0575] Jedinjenje 631 je pripremljeno od Jedinjenja 623 prvo zaštitom vodonika triazola sa Trt-Cl, zatim Suzuki-kuplovanjem sa (4-(trifluorometoksi)fenil)boronskom kiselinom upotrebom standardnog postupka koji je ovde opisan, što je praćeno deprotekcijom u HCl/MeOH rastvoru.
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.38 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.4 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 376.9.
[0576] Jedinjenje 632 je pripremljeno reakcijom 3-benzil-7-bromo-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-4(5H)-ona sa jedinjenjem 6, što je praćeno deprotekcijom Bz grupe upotrebom Pd/C u atmosferi vodonika (45 Psi) na sobnoj temperaturi preko noći.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.67-7.60 (m, 3H), 7.55 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.82 (brs, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+296.9.
[0577] Jedinjenje 635 je pripremljeno praćenjem slične sintetičke šeme opisane u sintezi jedinjenja 619 upotrebom izopropil jodida umesto etil jodida u reakciji sa jedinjenjem 3. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.08 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.51 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.37 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.36 (s, 1H), 5.19-5.12 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.7(d, J= 6.8 Hz, 6H).
[0578] Jedinjenje 676 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka opisanog u sintezi jedinjenja 619. Prvo, 7-bromo-3-izopropil-4-metoksi-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin je formiran reakcijom Jedinjenja 3 sa izopropil jodidom; što je praćeno Pd(dppf)Cl2katalizovanim Suzukikuplovanjem sa jedinjenjem 8, zatim kiselom hidrolizom da bi se formirao 1-izopropil-7-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridin-4(5H)-on. Konačno, kuplovanje sa jedinjenjem 6 katalizovano bakar acetatom dalo je finalni proizvod.1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.41 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.4Hz ,2H), 7.41 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.37 (s, 1H), 5.73~5.66 (m, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.75 (d, J=6.8 Hz, 6H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 418.9.
[0579] Jedinjenje 677 je pripremljeno slično kao Jedinjenje 676 upotrebom 7-bromo-1-izopropil-4-metoksi-3H-[1,2,3] triazolo[4,5-c]piridina kao početnog materijala.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.59 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.48 (d, J=8.4Hz ,2H), 7.34 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 4.67~ 4.57 (m, 1H), 4.01(s, 3H), 1.55 (d, J=6.8 Hz, 6H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 418.8.
[0580] Jedinjenje 679 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka opisanog u sintezi jedinjenja 676 upotrebom 7-bromo-2-(2-fluoroetil)-4-metoksi-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina kao početnog materijala kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.31 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.68 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.8 Hz, 2H), 5.14 (s, 2H), 5.09 -5.06 (m, 1H), 5.03-5.01 (m, 1H), 3.89 (s, 3H).
[0581] Jedinjenje 684 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka opisanog u sintezi jedinjenja 676 upotrebom 7-bromo-3-(2-fluoroetil)-4-metoksi-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina kao početnog materijala.<1>H NMR (CDCl3, 40MHz) δ 8.47 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.43-7.39 (m, 3H), 5.27 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 5.22 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 5.04 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 4.92 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H).
2
[0582] Jedinjenje 687 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka opisanog u sintezi jedinjenja 676 upotrebom 7-bromo-1-(2-fluoroetil)-4-metoksi-2H-[1,2,3]triazolo[4,5-c]piridina kao početnog materijala.<1>H NMR (CDCl3, 40MHz) δ 7.60 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.50 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 4.85 (t, J=4.8 Hz, 1H), 4.73 (t, J=4.8 Hz, 1H), 4.65 (t, J=4.8 Hz, 1H), 4.60 (t, J=4.8 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H).
[0583] Smeša jedinjenje 4A (1.0 g, 3.906 mmol, 1 ekv.), jedinjenja 9 (820 mg, 5.859 mmol, 1.5ekv.), Pd(dppf)Cl2(287 mg , 0.391 mmol , 0.1 ekv.) i K2CO3(1.08 g, 7.812 mmol, 2ekv.) u DME/H2O (20 mL, zapr./zapr.=5/1) je isprana sa N2. Zatim je smeša mešana na 80°C pod N2u trajanju od 1h. Dodato je 30 mL vode i ekstrahovana je sa EtOAc. Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen da bi se dobilo jedinjenje 10A (750 mg, 71% prinos).
[0584] Smeša jedinjenje 10A (650 mg, 2.39 mmol) u HCl/MeOH (4M, 50 mL) je mešana na 70°C preko noći. Smeša je koncentrovana i podešena je do pH =7~ 8 zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3. Smeša je filtrirana i filter kolač je sušen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje 11A (570 mg, 92% prinos).
[0585] Posuda je napunjena jedinjenjem 11A (250 mg, 0.97 mmol, 1 ekv.), jedinjenjem 6 (260 mg, 1.26 mmol, 1.3 ekv.), Cu(OAc)2(351 mg, 1.94 mmol, 2 ekv.), Py (230 mg, 2.91 mmol, 3ekv.), piridin N-Oksidom (184 mg, 1.94 mmol, 2 ekv.) i 4Å molekulskim sitima (150 mg) u DMF. Smeša je mešana pod O2na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je koncentrovana i dodato je 50 mL vode. Smeša je ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen da bi se dobilo Jedinjenje 680 (300 mg, 74% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.02 (dd, J=5.6, 8.8 Hz, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.31 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.78 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.59 (t, J=7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 419.0.
[0586] Jedinjenje 682 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka opisanog u Sintezi jedinjenja 68 upotrebom 4B kao početnog materijala.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.53 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.43 (dd, J=3.2, 8.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.25 - 7.19 (m, 3H), 4.23 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.24 (t, J=7.2 Hz, 3H).
[0587] Jedinjenje 683 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka opisanog u Sintezi jedinjenja 68 upotrebom 4C kao početnog materijala.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.93-7.90 (m, 2H), 7.53 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.4, Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.19 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.99 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.67 (t, J=7.2 Hz, 3H).
[0588] Jedinjenje 685 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka opisanog u sintezi jedinjenja 68 upotrebom 4-(tributilstanil)piridazin umesto jedinjenja 9 katalizovanoj sa Pd(PPh3)2Cl2u
2
dioksanu refluksovanom preko noći. Posle HCl hidrolize, (4-etoksi-2-metilfenil)boronska kiselina je korišćena umesto jedinjenja 6 da bi se dobio finalni proizvod.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.70 (s, 1H), 9.22 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.12 (dd, J=2.4, 5.4 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.18 (d, J=8.4 Hz, 1H),6.91 - 6.83 (m, 2H), 4.80 (q, J=7.4 Hz, 2H), 4.08 (q, J=6.8 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.76 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.45 (t, J=7.0 Hz, 3H).
[0589] Jedinjenje 686 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka opisanog u sintezi jedinjenja 619 upotrebom (4-etoksi-2-metilfenil)boronske kiseline umesto jedinjenja 6 da bi se dobio finalni proizvod. 1H NMR (CDCl3, 40MHz) δ 8.07 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.18 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J=2.4Hz, 1H), 6.85 (dd, J=2.4, 8.8 Hz, 1H), 4.77(q, J=7.2 Hz, 2H), 4.08 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.75(t, J=7.2 Hz, 3H), 1.45 (t, J=7.2Hz, 3H).
[0590] Jedinjenje 688 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka opisanog u sintezi jedinjenja 619 upotrebom (4-(2-metoksietoksi)fenil)boronske kiseline umesto jedinjenja 6 da bi se dobio finalni proizvod. 1H NMR (CDCl3, 40MHz) δ 8.07 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 3H), 7.06 (dd, J=2.0, 6.8 Hz, 2H), 4.77 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.19 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.79 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 1.74 (t, J=7.2 Hz, 3H).
Primer 5-N
Sinteza jedinjenja 626
[0592] Vodonik peroksid (30 %, 35 mL) je lagano dodavan u rastvor jedinjenja 1 (40 g, 186.8 mmol) u TFA (200 mL). Dobijena smeša je mešana na 70°C u trajanju od 2h i na 90°C još 3h. Pošto je smeša hlađena do sobne temperature, smeša je sipana preko izmrvljenog leda. Smeša je ekstrahovana sa DCM. Kombinovani organski slojevi su isprani vodenim rastvorom Na2S2O3i
2
fiziološkim rastvorom, sušena preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovana in vacuo da bi se dobio jedinjenje 2 (45 g, 96% sirovi prinos), koje je korišćeno direktno za sledeći korak.
[0593] Jedinjenje 2 (45 g, 180 mmol) je dodato u smešu konc. sumporne kiseline (200 mL) i pušljive azotne kiseline (150 mL) na sobnoj temperaturi u toku mešanja. Smeša je zagrevana do 100°C i zatim je mešana 2h. Reakciona smeša je ostavljena da se hladi do sobne temperature i zatim sipana preko izmrvljenog leda. Smeša je neutralizovana sa NH3.H2O u ledenom kupatilu. Talog je filtriran i ispran sa PE da bi se dobilo jedinjenje 3 (29.6 g, 56% prinos).
[0594] Jedinjenje 3 (18g, 60.84 mmol) je dodato je u mešajući PBr3(46 mL) u porcijama na 0~5°C. Smeša je mešana na 5°C oko 7h, i zatim je sipana preko izmrvljenog leda i ekstrahovana sa EA. Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani in vacuo da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen pomoću hromatografije na „flash“ koloni (PE:EA=10:1) da bi se dobilo jedinjenje 4 (10 g, 59% prinos).
[0595] Jedinjenja 5-10 su pripremljena praćenjem opšteg postupka opisanog u sintezi jedinjenja 48.
[0596] Jedinjenje 626 je pripremljeno pomoću Suzuki-kuplovanja Jedinjenja 10 i 11.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.51 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.44~ 7.41 (m, 2H), 7.32 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.14 (t, J=8.4Hz, 2H), 6.94 (d, J=2.8Hz,1H), 6.91~6.89 (m, 2H) , 3.67 (q, J=7.2Hz, 2H), 1.10 (t, J=7.2Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 417.1.
Primer 5-O
Sinteza jedinjenja 656
[0597]
[0598] Cs2CO3(124 g, 0.38 mol) dodat je u rastvor jedinjenja 1 (60 g, 0.63 mol) u acetonu (500 mL). Zatim je jodoetan (118 g, 0.76 mol, 61 mL) dodat u mešajuću smešu. Smeša je mešana na refluksu preko noći. Smeša je hlađena do sobne temperature, filtrirana i rastvarač je isparavan.
2
Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na kolonu (PE:EA=200:1 do 100:1) da bi se dobilo jedinjenje 2 (30 g , 39% prinos).
[0599] Posuda je napunjena jedinjenjem 2 (23 g, 187 mmol), malonskom kiselinom (23.3 g, 224 mmol), piridinom (100 mL) i piperidinom (22 mL). Smeša je refluksovana pod atmosferom azota preko noći. Zatim je smeša hlađena do sobne temperature i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je razblažen vodom i podešen je do pH=~5 pomoću vodenog rastvora HCl (2 N), dobijena čvrsta supstanca je filtrirana i isprana određenom količinom vode, čvrsta supstanca je sušena in vacuo da bi se dobilo jedinjenje 3 (26.3 g, 85% prinos).
[0600] Etil hloroformat (10 g, 87.6 mmol) je dodat ukapavanjem u rastvor jedinjenja 3 (10 g, 73 mmol) i TEA (11.1 g, 109.5 mmol) u 100 mL acetona na 0°C. Smeša je mešana na 0°C u trajanju od 1.5h. Dobijena smeša je dodata u rastvor natrijum azida (14.3 g, 219 mmol) u 30 mL acetona i vode (zapr./zapr.=1/1) na 0°C i mešana 30 min. Zatim je smeša zagrevana do sobne temperature i mešana u trajanju od novih 2h. Smeša je sipana na led-vodu i talog je sakupljen filtracijom. Čvrsta supstanca je isprana određenom količinom vode, sušena in vacuo da bi se dobilo jedinjenje 4 (2.87 g, 21% prinos).
[0601] Jedinjenje 4 (2.8 g, 15 mmol) je dodato u 20 mL difenil etra i smeša je mešana na 240°C 3h. Zatim je smeša hlađena do sobne temperature i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (PE:EA=1:1 do EA:MeOH= 100:1) da bi se dobio jedinjenje 5 (1.1g, 46 % prinos).
[0602] U rastvor jedinjenja 5 (200 mg, 1.24 mmol) u DCM (10 mL) dodato je jedinjenje 6 (306.5 mg, 1.49 mmol), Cu(OAc)2(743 mg, 2.48 mmol), Piridin (1.17 g, 12.4 mmol, 1.2 mL) i Piridin-N-Oksid (295 mg, 3.1 mmol), zatim je usledilo dodavanje 4Å molekulskih sita (100 mg). Reakciona smeša je mešana na 30°C pod atmosferom kiseonika preko noći. Dobijena smeša je filtrirana i isprana sa EtOAc; filtrat je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (PE/EA =1:1) da bi se dobilo Jedinjenje 656 (80 mg, 20% prinos). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.46 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.93 (d, J=3.2 Hz, 1H), 6.84 (d, J=3.2 Hz, 1H), 6.45 (d, J=7.2 Hz, 1H), 4.10 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.48 (t, J=7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 323.0.
2
[0603] U rastvor jedinjenja 656 (1.8 g, 5.6 mmol) u DMF’ (20 mL) dodat je NCS (1.53 g, 11.5 mmol). Smeša je zagrevana na 90°C u trajanju od 2 h. Zatim je smeša isprana vodom, ekstrahovana sa EA. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen pod Na2SO4, koncentrovan in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen da bi se dobilo jedinjenje 7 (1.6 g, 73% prinos).
[0604] U rastvor jedinjenja 7 (1.0 g, 2.56 mmol) u MeCN (20 mL) dodat je NBS (543 mg, 3.07 mmol) na 0~ 5°C. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Zatim je smeša koncentrovana in vacuo. Sirovi ostatak je prečišćen da bi se dobio jedinjenje 8 (0.5 g, 42% prinos).
[0605] U mešanu smešu jedinjenja 8 (800 mg, 1.7 mmol) i 9 (530 mg, 2.55 mmol) u dioksanu/H2O (3mL, zapr.:zapr.=5:1) dodat je K3PO4(720 mg, 3.4 mmol), Pd(dppf)Cl2(125 mg, 0.17 mmol) pod zaštitom N2. Reakciona smeša je zagrevana na 90°C preko noći. Smeša je sipana u vodu, ekstrahovana sa EtOAc, organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen da bi se dobilo jedinjenje 10 (310 mg, prinos: 38.8%).
[0606] Jedinjenje 10 (250 mg, 0.53 mmol) je rastvoreno u MeOH (20 mL), Pd/C (30 mg) je dodat pod N2zaštitom, reakcija je mešana preko noći na H2balonu na 50°C. Suspenzija je filtrirana kroz čep celita. Filter kolač je ispran MeOH, kombinovani filtrat je koncentrovan in vacuo, sirovi proizvod je prečišćen da bi se dobilo Jedinjenje 694 (95 mg, 45% prinos).<1>H NMR (400MHz,CDCl3) δ 7.57 (s, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 3H), 7.29 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.93 - 6.90 (m, 1H), 6.89 - 6.84 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.86 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.18 (t, J=7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 403.1.
21
[0607] Jedinjenje 695 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka opisanog u sintezi jedinjenja 694 upotrebom 1-benzil-5-(4-(trifluorometoksi)fenil)-1H-pirolo[3,2-c]piridin-4(5H)-ona kao početnog materijala.<1>H NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ 11.5 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.61 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.89 (s, 3H).
Primer 5-P
Sinteza jedinjenja 678
[0608]
[0609] U rastvor BnOH (2.3 g, 21.7 mmol) u DMF (50 mL) dodat je NaH (60% disperzija u mineralnom ulju, 1.g, 36.2 mmol) na 0°C, smeša je mešana 30 min na sobnoj temperaturi, dodato je jedinjenje 1 (5 g, 18.1 mmol), rastvor je zagrevan do 100°C u trajanju od 3-4 časa, zatim je ugašen vodenim rastvorom HCl (1N), ekstrahovan sa EA, kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen da bi se dobilo jedinjenje 2 (4 g, prinos 72%).
[0610] U rastvor jedinjenja 2 (4 g, 13.2 mmol) u DMF (50 mL) dodat je NaH (60% disperzija u mineralnom ulju, 1 g, 26.4 mmol) na 0°C. Smeša je mešana 30 mintua na sobnoj temperaturi, i zatim je dodat SEM-Cl (3.3 g, 19.8 mmol), reakcija je mešana 12 časova na sobnoj temperaturi. Smeša je ugašena vodom, ekstrahovana sa EA, kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom i koncentrovan da bi se dobilo sirovi proizvod, ostatak je prečišćen da bi se dobilo jedinjenje 3 (3.7 g, prinos 65%).
[0611] U mešanu smešu jedinjenja 3 (4 g, 9.2mmol) i 3A (4.2g, 18.4 mmol) u dioksanu/H2O (100 mL, zapr./zapr.=5/1) dodat je K3PO4(3.9g, 18.4 mmol), Pd-118 (600 mg, 0.92 mmol) pod zaštitom N2. Reakciona smeša je zagrevana do 60-70°C preko noći. Smeša je sipana u vodu, ekstrahovana sa EtOAc, organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (PE/EA =5:1) da bi se dobilo jedinjenje 4 (3 g, prinos 62.5%).
[0612] U rastvor jedinjenja 4 (3 g, 5.7 mmol) u MeOH (50 mL) dodat je Pd/C (600 mg) pod N2zaštitom, reakcija je mešana preko noći pod balonom H2na sobnoj temperaturi, zatim je smeša filtrirana kroz čep od celita. Filter kolač je ispran sa MeOH (50 mL), kombinovani filtrati su koncentrovani in vacuo, Sirovi proizvod je prečišćen da bi se dobilo jedinjenje 5 (1.2 g, 48% prinos).
[0613] U rastvor jedinjenja 5 (400 mg, 0.93 mmol) u DMF (20 mL) dodato je jedinjenje 5A (288 mg, 1.4 mmol) i Cu(OAc)2(336.7 mg, 1.86 mmol), Py (367.4 mg, 4.65 mmol), piridin N-oksid (176.7 mg, 1.86 mmol). Reakciona smeša je mešana na 50°C preko noći i zatim je sipana u vodu, ekstrahovana sa EA, kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod. Ostatak je prečišćen da bi se dobilo jedinjenje 6 (300 mg, prinos 54%).
[0614] Jedinjenje 6 (700 mg, 1.18 mmol) je rastvoreno u HCl/MeOH (4M, 20 mL), reakcija je mešana 1-2 časa na sobnoj temperaturi, i zatim su rastvarači isparavani. Ostatak je neutralizovan zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovan sa EA. Kombinovani organski sloj je koncentrovan in vacuo i sirovi proizvod je ispran sa EA da bi se dobilo Jedinjenje 678 (260 mg, 61 % prinos). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.28 (brs, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.57 (d, J=8.0Hz, 2H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 362.9.
[0615] Jedinjenje 681 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka opisanog u Sintezi jedinjenja 678 upotrebom (4-fluorofenil)boronske kiseline umesto jedinjenja 3A. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.84-7.80 (m, 2H), 7.70-7.64 (m, 3H), 7.49 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.25-7.20 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 391.0.
Primer 6-A
Sinteza jedinjenja 64 (Šema XVII)
[0616]
[0617] Smeša XVII-1 (1.57 g, 8.35 mmol), XVII-2 (1.61 g, 9.19 mmol), Pd(OAc)2(0.187 g, 0.835 mmol), n-BuPAd2(0.298 g, 0.835 mmol) i Cs2CO3(8.17 g, 25.05 mmol) u toluenu/H2O (50 mL/10 mL) je degazirana pomoću prečišćavanja azotom. Smeša je zagrevana na 100°C 12 h.
Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena vodom (3mL), ekstrahovana sa EtOAc (100 mLx3). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na silika gelu (PE/EA =100:1→40:1) da bi se proizvelo XVII-3 kao žuto ulje (0.8 g, 54% prinos).
[0618] Jedinjenje 64: 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.50-7.47 (m, 2H), 7.42-7.34 (m, 4H), 7.12 (d, J = 2.1Hz, 1H), 6.64 (d, J = 6.9Hz, 1H), 2.72-2.80 (m, 1H), 2.05-1.96 (m, 2H), 1.80-1.63 (m, 4H), 1.52-1.47 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 240.1.
Primer 6-B
Sinteza jedinjenja 65 (Šema XVIII)
[0620] U rastvor XVIII-1 (2.1 g, 10.9 mmol) u toluenu/H2O (60 mL, zapr./zapr.=5/1) dodat je Na2CO3(1.4 g, 14.71 mmol), XVIII-2 (1.2 g, 11.99 mmol), a zatim Pd(dppf)Cl2(812 mg, 1.11 mmol). Smeša je prečišćena azotom i zatim zagrevana na refluksu preko noći. Smeša je hlađena do sobne temperature, razblažena vodom (50 mL), ekstrahovana sa EtOAc (10mLx3). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na silika gelu (PE/EA 100:1→40:1) da bi se dobilo XVIII-3 kao žuto ulje (0.4 g, 24% prinos).<1>H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.97 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.4, 2.4Hz, 1H), 6.68 (d, J= 8.4Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.51-3.40 (m, 1H), 2.37-2.30 (m, 2H), 2.28-1.99 (m, 3H), 1.96-1.82 (m, 1H).
[0621] Jedinjenje 65: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.51-7.47 (m, 2H), 7.46-7.36 (m, 4H), 7.08 (d, J = 2.8Hz, 1H), 6.65 (d, J = 9.2Hz, 1H), 3.35-3.26 (m, 1H), 2.31-2.23 (m, 2H), 2.09-1.96 (m, 3H),1.87-1.83 (m, 1H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 226.0.
[0622] Jedinjenje 66 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje Jedinjenje 64.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.51-7.46 (m, 2H), 7.43-7.33 (m, 4H), 7.09 (d, J = 2.4Hz, 1H), 6.63 (d, J = 9.6Hz, 1H), 2.32-2.25 (m, 1H), 1.87-1.82 (m, 4H), 1.76-1.72 (m, 1H), 1.41-1.18 (m, 5H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 254.1.
Primer 7
21
Sinteza Jedinjenja 67-76 (Šema XIX)
[0623]
[0624] XIX-3 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje V-3 upotrebom XIX-2 umesto V-2 kao žuta čvrsta supstanca.
[0625] XIX-5 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje Jedinjenje 23 upotrebom XIX-4 umesto V-4.
[0626] XIX-7: U mešajući rastvor XIX-5 (1.0 ekv.) i TEA (3 ekv.) u DCM dodat je acil hlorid (2.0 ekv.) ukapavanjem na 0°C. Smeša je mešana 1h na sobnoj temperaturi, zatim je isprana vodom i fiziološkim rastvorom, sušena preko Na2SO4, i koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću prep-TLC (EtOAc) da bi se dobio XIX-7.
[0627] Jedinjenje 67: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.34 (s, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.59-7.41(m, 7 H), 6.77-6.74 (m, 1 H), 2.72 (s, 3H).
[0628] Jedinjenje 68: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.54 (s, 1 H), 8.13 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.91 (s, 1 H), 7.66-7.43 (m, 10 H), 6.78 (d, J= 9.6 Hz, 1 H).
[0629] Jedinjenje 69: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.34 (s, 1 H), 7.86 (s, 1 H), 7.59-7.28 (m, 12 H), 6.75 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.45 (s, 2 H).
[0630] Jedinjenje 72: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.34 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.60-7.40 (m, 7 H), 6.74 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.15-3.10 (m, 2 H), 1.81-1.72 (m, 2 H), 1.481-1.40 (m, 2 H), 0.98-0.93 (m, 3 H).
[0631] XIX-9: U rastvor XIX-5 (1.0 ekv.) u dioksanu/H2O (zapr./zapr.=10:1) dodat je Na2CO3(1.5 ekv.) uz mešanje na 0°C u trajanju od 10 min. Zatim je ukapavanjem dodavan XIX-8 (1.2 ekv.). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 časova. Reakcija je koncentrovana. Ostatak je podeljen između EtOAc i H2O. Organski sloj je odvojen, ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4, koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću prep-TLC (EtOAc) da bi se dobilo XIX-9.
[0632] Jedinjenje 73: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.80 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.49-7.45 (m, 3H), 6.58 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.44 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.2Hz, 3H).
[0633] Jedinjenje 74: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.78 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 2.8, 9.6 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.49-7.46 (m, 3H), 6.58 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.74-1.7(m, 2H), 1.46-1.39 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
[0634] XIX-11: Smeša XIX-5 (1 ekv.) i XIX-10 (0.5 mmol/mL) je mešana na 90-100°C pod N2preko noći. Smeša je koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću prep-TLC (PE: EtOAc = 1:1) da bi se dobilo XIX-11.
[0635] Jedinjenje 75: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.70 (s, 1H), 8.24-8.21 (m, 2H), 8.14 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.9(dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 7.53-7.42 (m, 5H), 6.53 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.99-3.92 (m, 1H), 1.18 (s, 3H), 1.15 (s, 3H).
[0636] Jedinjenje 76: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.70 (s, 1H), 8.51 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 1H), 7.51-7.42 (m, 5H), 6.53 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.31-3.24 (m, 2H), 1.12-1.07 (m, 3H).
[0637] XIX-13: U rastvor XIX-5 (1 ekv.) u DCM (0.16 mmol/mL) dodat je XIX-12 (1.25 ekv.) i TEA (3 ekv.) na 0°C. Zatim je smeša mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je koncentrovana, razblažena vodom, ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću prep-TLC (PE: EA = 1:2) da bi se dobilo XIX-13.
[0638] Jedinjenje 70: 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.19 (s, 1H), 8.04-8.02 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.58-7.49 (m, 6H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.39-7.37 (m, 2H), 6.72 (d, J = 9.2 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 378.1.
[0639] Jedinjenje 71: 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.11 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.55-7.39 (m, 7H), 6.75 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+Na)+ 338.0.
Primer 8
Sinteza Jedinjenja 77-80 (Šema XX)
[0640]
21
[0641] XX-3: XX-1 (1 ekv.), XX-2 (1.2 ekv.) i K2CO3(1.5 ekv.) rastvoreni su u DMF. Rastvor je mešan na 50°C 6 h pod atmosferom N2. Reakciona smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovana organska faza je isprana fiziološkim rastvorom, sušena preko Na2SO4i koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod, on je prečišćen pomoću prep-TLC (PE:EA= 1:1) da bi se proizvelo XX-3.
[0642] Jedinjenje 77 je pripremljeno reakcijom 5-(4-fluorofenil)piridin-2(1H)-ona sa (2-bromoetil)benzenom praćenjem opšteg postupka opisanog u prethodnom tekstu.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.53 (m, 1H), 7.33-7.24 (m, 3H), 7.18-7.16 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.09-7.00 (m, 4H), 6.92 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.68-6.66 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.23-4.20 (m, 2H), 3.12-3.09 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 293.9.
[0643] Jedinjenje 79 je pripremljeno reakcijom 5-(4-fluorofenil)piridin-2(1H)-ona sa (bromometil)benzenom praćenjem opšteg postupka opisanog u prethodnom tekstu.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.57-7.55 (m, 1H), 7.42-7.41 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.38-7.28 (m, 7H), 7.10-7.05 (m, 2H), 6.72-6.70 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 280.1.
[0644] Jedinjenje 78 je pripremljeno reakcijom 5-metilpiridin-2(1H)-ona sa (bromometil)benzenom praćenjem opšteg postupka opisanog u prethodnom tekstu.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.36-7.27 (m, 5H), 7.19-7.16 (m, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.58-6.56 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 2.03 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 199.8.
[0645] Jedinjenje 80 je pripremljeno reakcijom 5-metilpiridin-2(1H)-ona sa (2-bromoetil)benzenom praćenjem opšteg postupka opisanog u prethodnom tekstu.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.31-7.21 (m, 3H), 7.18-7.15 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 6.54-6.52 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.16-4.08 (m, 2H), 3.06-3.02 (m, 2H), 1.96 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 213.9.
Primer 9
Sinteza jedinjenja 82 (Šema XXI)
[0646]
21
[0647] XXI-3 je dobijen praćenjem sličnog postupka za dobijanje X-6 kao crvena čvrsta supstanca. 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.52-7.35 (m, 5H), 7.26 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H).
[0648] U rastvor XXI-3 (500 mg, 1.56 mmol) u 10 mL DMSO dodat je hidrazin hidrat (1 mL) na 0°C, smeša je mešana na 100°C 2 h. Posle hlađenja, smeša je ugašena vodenim rastvorom HCl (1M) i mešana u trajanju od 1 h, ekstrahovana sa EA (50 mLx3). Kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovani. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (PE/EA=20/1) da bi se dobilo Jedinjenje 82 (50 mg, 11% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 3.69 (s, 2 H), 2.35 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 308.1.
[0649] Jedinjenje 81 je dobijeno reakcijom indolin-2-ona sa (4-(trifluorometoksi)fenil)boronskom kiselinom refluksovanjem u anhidrovanom DCM pod atmosferom kiseonika preko noći u prisustvu Cu(OAc)2i 4Å molekularnih sita kao bela čvrsta supstanca. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38-7.32 (m, 3H), 7.23 (t, J = 7.6 Hz, 1H),7.11 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.73 (s, 2H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 294.0.
Primer 1 Sinteza Jedinjenja 83 i 84 (Šema XXII)
[0650]
[0651] XXII-2 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje XIX-3 kao bela čvrsta supstanca.
21
[0652] XXII-2 (500 mg, 2.7 mmol) je rastvoren u EtOH, rastvor je degaziran sa Ar tri puta i zatim je dodat Raney Ni. Smeša je degazirana pomoću Ar i H2tri puta. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 24 h pod H2(15~20 psi). Reakcija je detektovana pomoću LCMS i TLC. Reakciona smeša je filtrirana i isprana EA, filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (PE/EA=3/1) i zatim odvojen pomoću hiralne prep-HPLC da bi se dobila dva čista optička enantiomera: Jedinjenje 83 (149 mg, 30% prinos) i Jedinjenje 84 (30.3 mg, 6% prinos). Apsolutna hiralnost dva Jedinjenja nije identifikovana.
[0653] Jedinjenje 83: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.41-7.37 (m, 2H), 7.27-7.23 (m, 3H), 3.59-3.54 (m, 1H), 3.36-3.3(m, 1H), 2.66-2.50 (m, 2H), 2.19-2.10 (m, 1H), 2.00-1.94 (m, 1H), 1.67-1.57 (m, 1H), 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 190.0. RT (SFC)=3.99.
[0654] Jedinjenje 84: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.41-7.37 (m, 2H), 7.27-7.23 (m, 3H), 3.59-3.55 (m, 1H), 3.36-3.31 (m, 1H), 2.66-2.50 (m, 2H), 2.19-2.10 (m, 1H), 2.00-1.94 (m, 1H), 1.67-1.57 (m, 1H), 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 190.0. RT (SFC)=4.18.
Primer 11-A
Sinteza Jedinjenja 85-87 (Šema XXIII)
[0655]
[0656] XXIII-1 (15 g, 0.1 mol) je rastvoren u anhidrovanom DMF (80 mL) i zatim je dodat sveže pripremljeni natrijum metoksid (24 g, 0.44 mol). Dobijena smeša je mešana na 110-120°C 12 h pod N2. Hlađena je do sobne temperature, razblažena sa EA (800 mL) i isprana vodom i fiziološkim rastvorom, sušena preko Na2SO4, koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću
21
hromatografije na „flash“ koloni (PE/EA = 10:1) da bi se dobio XXIII-2 (7.5 g, 54% prinos) kao bezbojno ulje.
[0657] Smeša XXIII-2 (7.4 g, 53 mmol) i N-bromosukcinimida (9.3 g, 52 mmol) u anhidrovanom CH3CN (25mg) je mešana na 70-85°C u trajanju od 12 h u mraku. Hlađena je do sobne temperature, smeša je koncentrovana i ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na “flash” koloni (PE/EA=50/1) da bi se dobilo XXIII-3 (8.3 g, 72% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0658] XXIII-3 (16.0 g, 38.2 mmol), XXIII-4 (13.4 g, 95.9 mmol) i K2CO3(36.6 g, 265.3 mmol) rastvoreni su u smeši DME/H2O (250 mL/25 mL). Rastvor je degaziran pomoću N2tri puta i zatim je dodat Pd(PPh3)4(8.5 g, 7.37 mmol). Reakciona smeša je mešana na 90-100°C 10h pod N2i zatim je hlađena do sobne temperature, razblažena sa AcOEt i filtrirana, filtrat je ispran fiziološkim rastvorom. Odvojena organska faza je sušena preko Na2SO4, koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na „flash“ koloni (PE/EA = 20:1~ 5:1) da bi se dobilo XXIII-5 (16.0 g, 93 % prinos).
[0659] Rastvor XXIII-5 (15.0 g, 64.4 mmol) u vodenom rastvoru HBr (48%, 250 mL) je mešan na 100°C 7h. Zatim je smeša hlađena do sobne temperature, formirani talog je filtriran, ispran vodom da bi se dobilo XXIII-6 (17.6 g, prinos 91%) kao bela čvrsta supstanca, koja bi se koristila u sledećem koraku bez bilo kakvog dodatnog prečišćavanja.
[0660] U rastvor XXIII-6 (4.6 g, 21 mmol) u DCM (180 mL), dodati su bakar (II) acetat (7.42 g, 41 mmol), XXIII-7 (8.6g, 42 mmol), piridin (10 mL), piridin-N-oksid (7.8 g, 82 mmol) i 4 Å molekulska sita (3.0 g). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 38 h pod atmosferom O2. Smeša je filtrirana; filtrat je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4, koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na “flash” koloni (PE/EA=1/1) da bi se dobilo Jedinjenje 85 (3.7 g, 46% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.57-7.55 (m, 3H), 7.47-7.44 (m, 4H), 7.13-7.09 (m, 2H), 6.12 (s, 1H), 3.90 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 380.0.
[0661] U rastvor Jedinjenja 85 (2.0 g, 5.26 mmol) u suvom DCM (25 mL) ukapavanjem je dodat BBR3 (2.63 g, 10.52 mmol) na -65 °C~ -70°C. Posle dodavanja, smeša je mešana na 5~8°C 12 h, ali početni materijal je još uvek preostao. Ukapavanjem je dodato još BBr3(5.26 g, 21 mmol) na -65 °C~ -70 °C, nakon toga, smeša je mešana na 25~30°C 24 h. Zatim je smeša hlađena do 0 °C pod ledenim-vodenim kupatilom, ugašena ukapavanjem metanola sve dok ne prestane pojava dima. Zatim je smeša koncentrovana, ostatak je bazifikovan do pH 8~9 sa zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, ekstrahovan sa EA (50 mLx3), ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4, koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na “flash” koloni (PE/EtOAc= 1/2) da bi se dobilo Jedinjenje 86 (1.2 g, 52 % prinos) kao bela čvrsta
21
supstanca. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.58-7.49 (m, 5H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.13-7.09 (m, 2H), 6.01 (s, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 366.0.
[0662] U rastvor Jedinjenja 86 (3.3 g, 9.0 mmol) u POCl3(60 mL) dodat je N, N-Dimetilanilin (1.5 g, 12.4 mmol). Dobijena smeša je mešana na 100 °C 2 h, hlađena do sobne temperature, destilovana je većina POCl3, ugašena ledom-vodom i zatim bazifikovana do pH 7-8 zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovana sa EA (50 mLx3). Kombinovana organska faza je isprana fiziološkim rastvorom, sušena preko Na2SO4i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (PE:EA=5:1) da bi se dobilo Jedinjenje 87 (2.0 g, 58% prinos) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.72 (s, 1H), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.48-7.44 (m, 4H), 7.19-7.15 (m, 2H), 6.85 (s, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 384.0.
[0663] Jedinjenje 88: Jedinjenje 87 je rastvoreno u 4-metoksibenzilaminu (2 mL), smeša je mešana na 180°C 2.5h pod N2. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena sa EA (60 mL), isprana vodenim rastvorom HCl (2 M) sa fiziološkim rastvorom, sušena preko Na2SO4i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću prep-TLC (PE:EA=1:2) da bi se dobio intermedijer (47 mg, 50% prinos) koji je dalje rastvoren u TFA (2 mL) i mešan na sobnoj temperaturi 3h. Zatim je razblažen vodom i bazifikovan do pH 8-9 zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, ekstrahovan sa EA (30 mLx3). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću prep-TLC (PE/EA=1/3) da bi se dobilo Jedinjenje 88 (30 mg, 79% prinos). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.53-7.51 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 4H), 7.32 (s, 1H), 7.19 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.78 (s, 1H).
[0664] Jedinjenje 89: Smeša Jedinjenja 87 (75 mg , 0.2 mmol) u benzilaminu (1 mL) je mešana na 180°C 4 h, zatim je hlađena do sobne temperature i prečišćena hromatografijom na “flash” koloni (PE:AE=1:1) da bi se dobilo Jedinjenje 89 (8mg, 90% prinos).<1>H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.47-7.44 (m, 2H), 7.38-7.34 (m, 4H), 7.31-7.27 (m, 5H), 7.16-7.12 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.59 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 5.2 Hz, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 455.3.
[0665] Jedinjenje 90 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje Jedinjenja 88 upotrebom 1-(4-metoksifenil)-N-metilmetanamina umesto 4-metoksibenzilamina. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.47-7.45 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 4H), 7.17-7.12 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 4.28 (m, 1H), 2.83 (d, J = 4.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 379.0.
[0666] Jedinjenja 104 i 107-110 su pripremljena reakcijom Jedinjenja 88 (1 ekv.) sa relevantnim acil hloridom (1.1 ekv.) u DCM i piridinu (5 ekv.). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći.
22
[0667] Jedinjenje 104: 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.76 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.36-7.30 (m, 4H), 7.23-7.19 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 2.06 (s, 3H).
[0668] Jedinjenje 107: 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.78 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.35-7.31 (m, 4H), 7.24-7.19 (m, 3H), 6.95 (s, 1H), 2.22 (t, J = 7.6Hz, 2H), 1.59-1.51 (m, 2H), 1.36-1.26 (m, 2H), 0.89 (t, J = 7.2Hz, 3H).
[0669] Jedinjenje 108: 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.79 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.36-7.31 (m, 4H), 7.25-7.2(m, 3H), 7.02 (s, 1H), 2.39-2.32 (m, 1H), 1.12 (d, J = 6.8Hz, 2H).
[0670] Jedinjenje 109: 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.81 (s, 1H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.38-7.33 (m, 4H), 7.25-7.21 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 2.24 (t, J = 7.5Hz, 2H), 1.59 (t, J = 6.9Hz, 2H), 1.32-1.26 (m, 4H), 0.89 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
[0671] Jedinjenje 110: 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.78 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.35-7.31 (m, 4H), 7.24-7.2(m, 3H), 6.94 (s, 1H), 2.20 (t, J = 7.6Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.6Hz, 3H).
[0672] Jedinjenje 106: U rastvor Jedinjenja 88 (120 mg, 0.33 mmol) u toluenu (3 mL) dodat je anhidrid propionske kiseline (50 mg, 0.38 mmol). Smeša je zagrevana do refluksa preko noći. Reakcija je koncentrovana da bi se uklonio toluen. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobilo Jedinjenje 106 (38.2 mg, 28% prinos).1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.78 (s, 1H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.36-7.31 (m, 4H), 7.24-7.20 (m, 3H), 6.96 (s, 1H), 2.27 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.11 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
[0673] Jedinjenja 105, 112 i 113 su pripremljena reakcijom Jedinjenja 88 sa relevantnim hloroformatom u LiHMDS i THF.
[0674] Jedinjenje 105: 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.48-7.45 (m, 3H), 7.34-7.30 (m, 4H), 7.23-7.17 (m, 3H), 6.46 (s, 1H), 4.12 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.70-1.63 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
[0675] Jedinjenje 112: 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.49-7.41 (m, 3H), 7.34-7.30 (m, 4H), 7.23-7.16 (m, 3H), 6.41 (s, 1H), 5.05-4.98 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.4Hz, 6H).
[0676] Jedinjenje 113: 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.53 (s, 1H), 7.49 (d, J = 9.2Hz, 4H), 7.41-7.37 (m, 4H), 7.34 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.28-7.14 (m, 3H), 7.15-7.12 (m, 2H), 6.81 (s, 1H).
[0677] Jedinjenje 91: U rastvor Jedinjenja 86 (250 mg, 0.7 mmol) u suvom DMF (5 mL) dodat je BnBr (128 mg, 0.77 mmol) i Na2CO3(112 mg, 1.1 mmol), reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Zatim je razblažena vodom (10 mL), ekstrahovana etil acetatom (30 mLx3). kombinovani ekstrakt je ispran fiziološkim rastvorom i vodom, sušen preko Na2SO4, koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću “flash” hromatografije (PE/EA=5/1) da bi se dobilo Jedinjenje 91 (60 mg, 19% prinos). 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.59-7.56 (m, 3H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.46 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.40-7.33 (m, 5H), 7.14-7.09 (m, 2H), 6.23 (s, 1H), 5.23 (s, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 456.1.
[0678] Jedinjenja 92-100 su pripremljena reakcijom Jedinjenja 87 sa relevantnim alkoholom (1 ekv.) u DMF i NAH (1.5 ekv.) na sobnoj temperaturi 2 h. Pošto je reakciona smeša ugašena vodom i ekstrahovana sa EA, organska faza je isprana fiziološkim rastvorom, sušena preko Na2SO4i koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću prep-TLC da bi se dobio finalni proizvod.
[0679] Jedinjenje 92: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.47-7.45 (m, 2H), 7.41-7.37 (m, 2H), 7.35-7.33 (m, 2H), 7.24 (m, 1H), 7.08-7.04 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 4.15-4.12 (m, 2H), 3.69-3.66 (m, 4H), 2.76-2.74 (m, 2H), 2.47-2.45 (m, 4H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 479.2.
[0680] Jedinjenje 93: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.47-7.45 (m, 2H), 7.38-7.32 (m, 4H), 7.23 (s, 1H), 7.09-7.05 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 4.30 (m, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.70 (m, 4H), 1.84(m, 4H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 463.1.
[0681] Jedinjenje 94: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.47-7.45 (m, 2H), 7.36-7.32 (m, 4H), 7.24 (m, 1H), 7.09-7.0 (m, 2H), 6.04 (s, 1H), 4.11-4.09 (m, 2H), 2.98-2.93 (m, 10H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 527.0.
[0682] Jedinjenje 95: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.47-7.45 (m, 2H), 7.37-7.32 (m, 4H), 7.26 (s, 1H), 7.11-7.07 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 4.58 (m, 1H), 2.62 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.27 (m, 2H), 2.02 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 463.1.
[0683] Jedinjenje 96: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.47-7.45 (m, 2H), 7.42-7.39 (m, 2H), 7.35-7.33 (m, 2H), 7.2(s, 1H), 7.09-7.05 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 4.15 (t, J= 4.4 Hz, 2H), 3.72 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 424.1.
[0684] Jedinjenje 97: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.47-7.45 (m, 2H), 7.36-7.32 (m, 4H), 7.23 (s, 1H), 7.10-7.06 (m, 2H), 6.04 (s, 1H), 4.15-4.12 (m, 2H), 3.65-3.62 (m, 2H), 3.17-3.13 (m, 2H), 2.32-2.28 (m, 2H), 2.91-1.84 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 477.1.
[0685] Jedinjenje 98: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.47-7.44 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 4H), 7.23 (s, 1H), 7.10-7.06 (m, 2H), 6.04 (s, 1H), 4.22-4.19 (m, 2H), 4.10 (s, 2H), 3.73-3.71 (m, 2H), 3.62-3.59 (m, 2H), 3.11-3.08 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 492.9.
[0686] Jedinjenje 99: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.47-7.44 (m, 2H), 7.36-7.29 (m, 5H), 7.14-7.10 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 4.72 (s, 1H), 3.05-2.91 (m, 4H), 2.53-2.39 (m, 4H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 498.0.
[0687] Jedinjenje 100: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.47-7.45 (m, 2H), 7.39-7.32 (m, 4H), 7.24 (s, 1H), 7.09-7.04 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 4.14-4.11 (m, 2H), 2.83-2.80 (m, 2H), 2.69 (brm, 4H), 2.49 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 492.1.
[0688] Jedinjenje 102: U mešanu smešu Jedinjenja 87 (200 mg, 0.521 mmol), fenola (59 mg, 0.625 mmol) i K3PO4(331 mg, 1.56 mmol) u THF (5 mL) dodat je Pd2(dba)3(96 mg, 0.104 mmol). Smeša je prečišćena azotom tri puta i zatim tagrevana do refluksa preko noći. Smeša je koncentrovana da bi se uklonio THF, razblažena sa H2O, ekstrahovana sa EtOAc (30 mLx3), organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobilo Jedinjenje 102 (158 mg, 69% prinos) kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR: (CDCl3, 400MHz) δ 7.53-7.42 (m, 6H), 7.35-7.33 (m, 3H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.14-7.09 (m, 4H), 5.82 (s, 1H).
[0689] Jedinjenje 541 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka opisanog u Sintezi jedinjenja 85 reakcijom 4-hloro-5-(4-fluorofenil)piridin-2(1H)-ona sa 2-metil-4-etoksi boronskom kiselinom. 1H NMR (DMSO-d6, 40MHz) δ 7.66 (s, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.28-7.20 (m, 3H), 6.93 (s, 1H), 6.93-6.87 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.05 (q, J =6.8 Hz, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.33 (t, J= 6.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 358.0.
[0690] Jedinjenje 551 je pripremljeno reakcijom Jedinjenja 541 sa 2-metoksietanolom u DMF i KOH na 150°C preko noći.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.45-7.39 (m, 2H), 7.14-7.02 (m, 4H), 6.85-6.80 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.14 (t, J =4.4 Hz, 2H), 4.04 (q, J =7.2 Hz, 2H), 3.72 (t, J =4.4 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 398.2.
[0691] Jedinjenje 550 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za sintezu jedinjenja 551 upotrebom 4-hloro-2-metoksi-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridina umesto XXIII-5. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.69 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.11 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 6.85-7.96 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 4.18 (t, J= 4.4 Hz, 2H), 4.06 (q, J =6.8 Hz, 2 H), 3.91 (s, 3H), 3.82 (t, J= 4.4 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.42 (t, J= 6.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 384.1.
Primer 11-B
Sinteza jedinjenja 101 (Šema XXIV)
[0692]
22
[0693] U rastvor XXIV-1 (20 g, 85.5 mmol) u DMF (100 mL) dodat je NaH (60%, 4.1 g, 103 mmol) u porcijama. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min. Zatim je dodat XXIV-2 (14.3 g, 85.5 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je pažljivo ugašena ledom-vodom, i zatim je ekstrahovana sa EtOAc (100 mLx2). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je direktno korišćen za sledeći korak (40 g, 140% sirovi prinos).
[0694] U rastvor XXIV-3 (6.8 g, 21.25 mmol) u MeOH (50 mL) dodat je K2CO3(8.8 g, 64 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2h. Zatim je koncentrovana, razblažena sa H2O, ekstrahovana sa EtOAc (100 mLx2). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan. Sirovi proizvod je direktno korišćen (3.0 g, 51% prinos).
[0695] U rastvor XXIV-4 (900 mg, 3.24 mmol) u DMF (10 mL) dodat je NaH (60%, 160 mg, 3.9 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 30 min. Zatim je dodato Jedinjenje 87 (1.25 g, 3.24 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Reakcija je pažljivo ugašena ledom-vodom, i zatim ekstrahovana sa EtOAc (30 mLx3). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan da bi se dobilo XXIV-6 (140 mg, 22% prinos).
[0696] Smeša XXIV-6 (140 mg, 0.224 mmol) i Pd/C u etanolu (5 mL) je mešan pod H2na sobnoj temperaturi 4 časa. Reakcija je filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobilo Jedinjenje 101 (30.9 mg, 28% prinos).1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.45-7.40 (m, 2H), 7.36-7.31 (m, 4H), 7.26 (m, 1H), 7.11-7.07 (m, 2H), 6.14 (s, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.75-3.70 (m, 4H), 3.30 (m, 2H), 3.07 (m, 2H).
Primer 11-C
Sinteza Jedinjenja 117 i 118 (Šema XXV)
[0697]
[0698] XXV-6 je dobijeno praćenjem sintetičke šeme kao što je opisana u prethodnom tekstu.
MS (ESI) m/z (M+H)+ 231.95.
[0699] XXV-10 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje Jedinjenja 40.
1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.50-7.42 (m, 2H), 7.40-7.31 (m, 4H), 7.26-7.20 (m, 1H), 7.10-7.03 (m, 3H), 3.73 (s, 3H).
[0700] Jedinjenje 117: Smeša XXV-10 (1.0 g, 2.5 mmol), LiOH.H2O (1.0 g, 24 mmol) u MeOH/H2O (15 mL/3 mL) je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je isparavana i zatim zakišeljena vodenim rastvorom HCl (2 M) do pH=4~ 5, ekstrahovana sa EtOAc (30 mLx3). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobilo Jedinjenje 117 (806 mg, 83% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.80 (s, 1H), 7.72-7.67 (m, 2H), 7.57-7.53 (m, 2H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.25-7.20 (m, 2H), 6.7(s, 1H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 394.0.
[0701] Jedinjenje 118: U rastvor Jedinjenja 117 (98.2 mg, 0.25 mmol) u suvom DCM (40 mL) dodat je benzil amin (29 mg, 0.28 mmol), praćen dodavanjem HATU (105 mg, 0.28 mmol) i
22
DIEA (65 mg, 0.5 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Dobijena smeša je koncentrovana da bi se uklonio rastvarač, razblažen sa EtOAc (5mL), ispran 5% limunskom kiselinom, zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i fiziološkim rastvorom, sušena preko Na2SO4, koncentrovana da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću prep-TLC (PE: EA=5:1) da bi se proizvelo Jedinjenje 118 (10 mg, 8.3% prinos) kao žuta čvrsta supstanca.<1>HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.69 (s, 1H), 7.60 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34-7.26 (m, 5H), 7.12-7.10 (m, 2H), 7.02-6.98 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 4.38 (s, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 483.1.
[0702] Opšti postupak za pripremu Jedinjenja 103, 111 i 114: U smešu Jedinjenja 117 (1 ekv.) u toluenu dodat je TEA (2.6 ekv.) i 4Å molekulska sita. Smeša je mešana na 100°C 1h, zatim DPPA (1.0ekv.) i relevantan alkohol (1.2 ekv.) je dodat pod zaštitom N2. Reakciona smeša je mešana na 110°C preko noći. Smeša je koncentrovana, razblažena sa H2O, ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski sloj je ispran vodom i fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4, i koncentrovan in vacuo, Ostatak je prečišćen pomoću prep-TLC (PE:EA=2:1) da bi se dobio finalni proizvod.
[0703] Jedinjenje 103: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.52 (s, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.44-7.26 (m, 9H), 7.22-7.117(m, 3H), 6.53 (s, 1H), 5.18 (s, 2H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 499.0.
[0704] Jedinjenje 111: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.47-7.45 (m, 3H), 7.33-7.30 (m, 4H), 7.21-7.17 (m, 3H), 6.5(s, 1H), 3.76 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 422.0.
[0705] Jedinjenje 114: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.50-7.45 (m, 3H), 7.35-7.30 (m, 4H), 7.22-7.17 (m, 3H), 6.46 (s,1H), 4.21 (q, J= 6.8 Hz, 2 H), 1.28 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 436.1.
[0706] Opšti postupak za pripremu Jedinjenja 115 i 116: U rastvor Jedinjenja 117 (1 ekv.) u toluenu dodat je TEA (2.5 ekv.) i 4Å molekulska sita (100 mg). Smeša je zagrevana do 100°C u trajanju od 30 minuta. Zatim je hlađena do 80°C, dodati su relevantni amin (1.2 ekv.) i DPPA (1.2 ekv.). Smeša je zagrevana do 110°C 3 h. Smeša je filtrirana, razblažena vodom, ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću Prep-HPLC da bi se dobio finalni proizvod.
[0707] Jedinjenje 115: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46-7.44 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 5H), 7.20-7.15 (m, 3H), 6.09 (s, 1H), 4.77 (s, 1H), 3.13 (d, J=6.0 Hz, 2H), 1.51 (m, 2H), 0.90 (t, J =7.2 Hz, 3H).
[0708] Jedinjenje 116: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.33 (s, 2H), 7.26-7.22 (m, 5H), 7.21-7.17 (m, 6H), 7.03-6.97 (m, 3H), 6.90 (brs, 1H), 4.24 (d, J=5.2 Hz, 2H).
22
[0709] Jedinjenje 119 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje Jedinjenja 85 upotrebom (4-etoksi-2-metilfenil)boronske kiseline umesto XXIII-7. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.38-7.34 (m, 2H), 7.13-7.11 (m, 2H), 7.08-7.04 (m, 2H), 6.84-6.78 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 4.04 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.85 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 353.9.
[0710] Jedinjenje 120 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje Jedinjenja 85 upotrebom 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola umesto XXIII-4 kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (CD3OD, 40MHz) δ 7.61 (m, 2H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.38-7.33 (m, 3H), 6.07 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.91(s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 365.9.
[0711] Jedinjenje 121 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje Jedinjenja 86.
1H NMR (DMSOd6, 400MHz) δ 7.97 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.55-7.53 (m, 2H), 7.48-7.46 (m, 2H), 6.00 (s, 1H), 3.89 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 352.0.
[0712] Jedinjenje 122 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje Jedinjenja 87.
1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.88 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.59-7.57 (m, 2H), 7.48-7.46 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.90 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 370.1.
[0713] Opšti postupak za pripremu Jedinjenja 123, 126-129, 131-135, 160 i 161: Smeša Jedinjenja 122 (200 mg, 0.542 mmol) u relevantnom aminu (1 mL) je mešana na 130~ 160 °C 4 h. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena sa H2O, ekstrahovana sa EtOAc, organski sloj je ispran vodom i fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na “flash” koloni (PE:AE=1:3) da bi se dobio finalni proizvod.
[0714] Jedinjenje 123: 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.82 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.36-7.35 (m, 5H), 7.28-7.25 (m, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.45 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 441.1.
[0715] Jedinjenje 126: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.55 (s, 1H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.33-7.28 (m, 4H), 7.25 (m, 1H), 7.13-7.09 (m, 3H), 6.00 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.65 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 455.
[0716] Jedinjenje 127: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.61 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.05 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.91 (m, 4H), 1.56 (m, 6H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 419.
[0717] Jedinjenje 128: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.63 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.06 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.70 (m, 4H), 2.96 (m, 4H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 421.1.
[0718] Jedinjenje 129: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.60 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.20-7.17 (m, 3H), 7.13-7.11 (m, 1H), 7.08-7.05 (m, 1H), 6.23 (s, 1H),
22
4.23 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.28 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.77 (t, J = 6.0 Hz, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 467.1.
[0719] Jedinjenje 131: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.45-7.41 (m, 2H), 7.37-7.26 (m, 6H), 7.18-7.16 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.43 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.42 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.93 (t, J = 6.4 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 454.0.
[0720] Jedinjenje 132: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.49 (s, 1H), 7.45-7.42 (m, 2H), 7.39-7.33 (m, 3H), 7.31-7.24 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 5.90 (s, 1H), 4.61-4.55 (m, 3H), 3.91 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 508.0.
[0721] Jedinjenje 133: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.49 (s, 1H), 7.44-7.39 (m, 3H), 7.30-7.26 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 6.95-6.90 (m, 2H), 5.81 (s, 1H), 4.79 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 477.1.
[0722] Jedinjenje 134: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.51 (s, 1H), 7.45-7.39 (m, 3H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.22-7.2(m, 2H), 7.06 (s, 1H), 6.90-6.87 (m, 2H), 5.70 (s, 1H), 4.70 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.81 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 471.2.
[0723] Jedinjenje 135: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.56 (s, 1H), 7.48-7.42 (m, 3H), 7.32-7.30 (m, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.03-7.00 (m, 2H), 6.85-6.81 (m, 2H), 5.98 (s, 1H), 4.08 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.59 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 485.0.
[0724] Jedinjenje 160: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.56-8.55 (m, 2H), 7.61 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.43-7.41 (m, 3H), 7.31-7.28 (m, 3H), 7.08 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.82 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.37 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 442.0.
[0725] Jedinjenje 161: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.53 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.30-7.27 (m, 3H), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.10 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.44 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 442.0.
[0726] Jedinjenje 124: Jedinjenje 134 (200 mg, 0.42 mmol) je rastvoreno u TFA (3 mL). Rastvor je mešan na sobnoj temperaturi 3 dana pod N2. Pošto je materijal potrošen, većina TFA je isparavana, preostala smeša je razblažena vodom i neutralizovana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, ekstrahovana sa EA (30 mLx3). Organska faza je isprana fiziološkim rastvorom, sušena preko Na2SO4, koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću prep-TLC (PE/EA =1/3) da bi se dobilo Jedinjenje 124 (50 mg, 34% prinos).1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.54 (s, 1H), 7.45-7.43 (m, 3H), 7.31-7.29 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 4.39 (brs, 2H), 3.96 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 350.9.
[0727] Jedinjenje 125 je pripremljeno od Jedinjenja 135 praćenjem sličnog postupka za dobijanje Jedinjenja 124. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.50 (s, 1H), 7.45~ 7.41 (m, 3H),
22
7.30~ 7.28 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 5.63 (s, 1H), 4.5(t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.83 (d, J = 4.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 364.9.
[0728] Jedinjenje 130: U mešanu smešu Jedinjenja 122 (100 mg, 0.271 mmol, 1 ekv.), anilina (76 mg, 0.81 mmol, 3.0 ekv.), Xantphos (8 mg, 0.0135 mmol, 0.05 ekv.) i K3PO4(57 mg, 0.271 mmol, 1.0 ekv.) u DMF (2 mL) dodat je Pd2(dba)3(12 mg, 0.0135 mmol, 0.05 ekv.). Smeša je prečišćena azotom tri puta i zatim zagrevana na 100°C pod azotom preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena sa H2O (10 mL), ekstrahovana sa EtOAc (20 mLx3). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod je purified by Prep-HPLC da bi se dobio Jedinjenje 130 (20 mg, 18% prinos). 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.62 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.47-7.44 (m, 2H), 7.38 (t, J =7.6 Hz, 2H), 7.32 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.22-7.18 (m, 4H), 6.20 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 3.99 (s, 3H).
[0729] Jedinjenje 158 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje Jedinjenja 117 upotrebom 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola umesto XXV-9 kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (CD3OD, 40MHz) δ 7.71 (m, 2H), 7.61-7.58 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.48-7.46 (m, 2H), 6.83 (s, 1H), 3.88 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 380.1.
[0730] Jedinjenje 159 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje Jedinjenja 118 upotrebom propan-1-amina umesto benzil amina kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.35-7.32 (m, 3H), 7.29-7.26 (m, 2H), 6.85 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.22 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 1.45 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 0.82 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 420.1.
[0731] Jedinjenja 136-140 su pripremljena od Jedinjenja 158 praćenjem sličnog postupka za dobijanje Jedinjenja 103.
[0732] Jedinjenje 136: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (s, 1H), 7.45-7.41 (m, 4H), 7.32-7.29 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 4.18-4.14 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 1.67-1.59 (m, 2H), 1.42-1.23 (m, 2H), 0.94 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 450.1.
[0733] Jedinjenje 137: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.43-7.41 (m, 3H), 7.29-7.27 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.22-4.17 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 1.28-1.25 (m, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 422.1.
[0734] Jedinjenje 138: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 (s, 1H), 7.45-7.43 (m, 4H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.77 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 408.1.
[0735] Jedinjenje 139: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (s, 1H), 7.47-7.43 (m, 4H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.05-5.00 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.28 (d, J= 6.0 Hz, 3H).
MS (ESI) m/z [M+H]+ 436.1.
22
[0736] Jedinjenje 140: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.49 (s, 2H), 7.44-7.40 (m, 3H), 7.38 (m, 5H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.95 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 484.14.
[0737] Jedinjenje 141: Jedinjenje 124 (150 mg, 0.43 mmol) je rastvoreno u 6 mL DCM/piridina (zapr./zapr.=1/1) i zatim je dodat acetil hlorid (36 mg, 0.46 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Zatim je smeša razblažena sa DCM (50 mL), isprana vodom i fiziološkim rastvorom, sušena preko Na2SO4, koncentrovana in vacuo da bi se dobio sirovi proizvod. Sirovi proizvod je prečišćavan pomoću prep-TLC (PE/EA =1/1) da bi se dobilo Jedinjenje 141 (70 mg, 42% prinos).1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.73 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.45-7.43 (m, 3H), 7.32-7.30 (m, 2H), 7.22-7.19 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.12 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 392.9.
[0738] Jedinjenje 142 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje Jedinjenja 141 upotrebom bezoil hlorida umesto acetil hlorida.1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.07 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.68-7.64 (m, 3H), 7.58-7.5 (m, 1H), 7.49-7.44 (m, 5H), 7.34-7.32 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 4.00 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 455.
[0739] Jedinjenje 143 je pripremljeno od Jedinjenja 121 praćenjem sličnog postupka za dobijanje Jedinjenja 91. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.83 (s, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.56 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 7.54-7.37 (m, 7H), 6.20 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.84 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 442.1.
[0740] Jedinjenja 144-152 su pripremljena reakcijom Jedinjenja 121 sa relevantnim alkoholom (1 ekv.) u DMF i NAH (1.5 ekv.) na sobnoj temperaturi 2 h. Pošto je reakciona smeša ugašena vodom i ekstrahovana sa EA, organska faza je isprana fiziološkim rastvorom, sušena preko Na2SO4i koncentrovana in vacuo. Ostatak je prečišćavan pomoću prep-TLC da bi se dobio finalni proizvod.
[0741] Jedinjenje 144: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.94 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7. 78 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.99 (s, 1H), 4.20-4.18 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.75-3.73 (m, 2H), 3.35 (s, 3H).
[0742] Jedinjenje 145: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.80 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.33-7.26 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.97-3.00 (m, 2H), 2.62 (m, 4H), 1.82 (m, 4H).
[0743] Jedinjenje 146: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.80 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.42-7.46 (m, 3H), 7.33-7.35 (m, 2H), 6.04 (s, 1H), 4.15 (t, J =5.2 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.83 (t, J =5.2 Hz, 2H), 3.39 (t, J =6.8 Hz, 2H), 2.36 (t, J =8.0 Hz, 2H), 2.05-1.98 (m, 2H).
2
[0744] Jedinjenje 147: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.80 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.33-7.26 (m, 2H), 6.05 (s, 1H), 4.16 (t, J =5.2 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.74 (m, 4H,), 2.85 (t, J =5.2 Hz, 2H), 2.56 (m, 4H).
[0745] Jedinjenje 148: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.65 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.36-7.34 (m, 3H), 6.05 (s, 1H), 4.17-4.14 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.11-3.03 (m, 10H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 513.1.
[0746] Jedinjenje 149: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.55 (s, 1H), 7.43 (m, 3H), 7. 35 (m, 3H,), 6.06 (s, 1H), 4.73 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.21-3.14 (m, 2H), 3.03-2.09 (m, 2H), 2.59-2.45 (m, 4H).
[0747] Jedinjenje 150: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.69 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.38-7.33 (m, 3H), 6.05 (s, 1H), 4.24-4.21 (m, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.93-3.91 (m, 5H), 3.84-3.81 (m, 2H), 3.39-3.37 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 479.1.
[0748] Jedinjenje 151: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.59 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.46-7.43 (m, 2H), 7.37-7.34 (m, 3H), 6.06 (s, 1H), 4.61-4.58 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.90 (m, 2H), 2.55 (m, 3H), 2.18-2.08 (m, 2H), 1.80-1.67 (m, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 449.0.
[0749] Jedinjenje 152: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.82 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.46-7.44 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.39-7.32 (m, 2H), 6.04 (s, 1H), 4.16 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.87 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.61-2.49 (m, 8H), 2.31 (s, 3H).
[0750] Jedinjenje 153: Jedinjenje 122 (1.5 g, 4.06 mmol), fenol (763 mg, 8.12 mmol) i K3PO4(2.6 g, 12.2 mmol) u dodati u DMF (15 mL). Rastvor je degaziran pomoću N2tri puta i zatim je dodat Pd2(dba)3(570 mg, 0.81 mmol). Reakciona smeša je mešana na 110°C 14 h pod N2. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena sa EA (80 mL) i filtrirana; filterat je ispran fiziološkim rastvorom. Odvojena organska faza je sušena preko Na2SO4, koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na „flash“ koloni (PE/EA =1/1) da bi se dobilo Jedinjenje 153 (848 mg, 49 % prinos). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.76 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.50-7.44 (m, 5H), 7.36-7.26 (m, 3H), 7.16 (m, 2H), 5.79 (s, 1H), 3.94 (s, 3H).
MS (ESI) m/z (M+H)+ 428.
[0751] Jedinjenje 156 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje Jedinjenja 153 upotrebom 3-hloro-5-hidroksibenzonitrila umesto fenola. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.64-7.59 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.48-7.44 (m, 3H), 7.39-7.36 (m, 3H), 5.82 (s, 1H), 3.94 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 486.9.
2 1
[0752] U mešanu smešu Jedinjenja 117 (350 mg, 0.89 mmol) u 10 mL DCM dodat je oksalil hlorid (33mg, 2.63 mmol) na 0°C. Smeša je mešana 2h i zatim je smeša koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je ponovo rastvoren u DCM (10 mL) i smeša je dodata u dobro mešani amonijak (5 mL) na 0°C. Pošto je smeša mešana na 0°C 30 min, reakciona smeša je ekstrahovana sa EA (20 mLx3). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (CH2Cl2/MeOH= 20/1) da bi se dobilo XXV-11 (220 mg, 63% prinos). MS (ESI) m/z (M+H)+ 393.1.
[0753] U rastvor XXV-11 (220 mg, 0.56 mmol) u 10 mL DCM dodat je TEA (85.3 mg, 0.84 mmol) i TFAA (81.6 mg, 0.84 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod N23 h i zatim je razblažena sa DCM (3mL) i filtrirana. Filtrat je isprana fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4, ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobilo Jedinjenje 401 (180 mg, 86% prinos). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.48-7.37 (m, 7H), 7.19-7.14 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 375.1.
[0754] Jedinjenje 402 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje Jedinjenja 401 upotrebom Jedinjenja 158 umesto Jedinjenja 117. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.83 (s, 1H), 7.76 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.61 (s, 3H), 7.39 (m, 2H), 7.12 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 361.1.
[0755] Jedinjenje 403 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje Jedinjenja 153 upotrebom 4-hloro-1-(4-etoksi-2-metilfenil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2(1H)-ona umesto Jedinjenja 122. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.74 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.47-7.43 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.30 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 6.85-6.80 (m, 2H), 5.80 (s, 1H), 4.04 (q, J= 7.2 Hz, 2 H), 3.92 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.32 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 402.2.
2 2
[0756] Smeša Jedinjenja 122 u relevantnom aminu (1 mmol/1 mL) je mešana na 160°C 4 h. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena sa H2O, ekstrahovana sa EtOAc, organski sloj je ispran vodom i fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo, Sirovi proizvod je prečišćen hromatografijom na koloni (PE/EtOAc =1/1) da bi se dobili finalni proizvodi.
[0757] Alternativno, u rastvor jedinjenja 122 (1.355 mmol) u toluenu (20 mL) dodati su relevantni amin (2.71 mmol), NaOtBu (520 mg, 5.42 mmol), Xphos (64.9 mg, 0.136 mmol), Pd(OAc)2(30.5 mg, 0.136 mmol). Smeša je degazirana pod vakuumom i prečišćena sa N2tri puta. Reakciona smeša je zagrevana do 100°C ili do refluksa preko noći. Smeša je hlađena do sobne temperature, razblažena vodom, ekstrahovana sa EA. Kombinovani organski sloj je sušen preko Na2SO4, koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na silika gelu eluiranjem sa DCM:MeOH (50:1-10:1) da bi se dobio finalni proizvod.
[0758] Jedinjenja 404-407, 411, 526-531, i 546-549 su pripremljena praćenjem opšte šeme kao što je ilustrovana u prethodnom tekstu.
[0759] Jedinjenje 404: 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.50 (s, 1H), 7.43-7.39 (m, 3H), 7.30-7.25 (m, 3H), 7.06 (s, 1H), 6.88-6.80 (m, 2H), 5.64 (s, 1H), 4.85 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 477.1.
[0760] Jedinjenje 405: 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.54 (s, 1H), 7.45-7.40 (m, 4H), 7.30-7.24 (m, 4H), 7.08 (s, 1H), 5.59 (s, 1H), 4.92 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 4.38 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H).
MS (ESI) m/z (M+H)+ 510.1.
[0761] Jedinjenje 406: 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.52 (s, 1H), 7.47-7.40 (m, 3H), 7.35-7.20 (m, 5H), 7.11 (s, 1H), 5.91 (s, 1H), 4.97 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.34 (d, J= 6.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 475.1.
[0762] Jedinjenje 407: 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.52 (s, 1H), 7.46-7.41 (m, 3H), 7.32-7.25 (m, 4H), 7.08-7.03 (m, 3H), 5.65 (s, 1H), 4.77 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.30 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 458.9.
[0763] Jedinjenje 411: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.62 (s, 1H), 8.53 (s, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.45-7.43 (m, 2H), 7.31-7.29 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 5.74 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 5.68 (s, 1H), 4.52 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 3.98(s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 443.0.
2
[0764] Jedinjenje 526: 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.58 (d, J = 8.1Hz, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.33-7.38 (m, 5H), 6.59 (s, 1H), 7.21 (d, J= 8.1Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.87 (t, J = 5.7Hz, 1H), 4.36 (d, J = 5.7Hz, 2H), 3.89 (s, 3H).
[0765] Jedinjenje 527: 1H NMR (Metanol-d4, 300 MHz) δ 7.75 (s, 1H), 7.55 (d, J=5.7Hz, 2H), 7.50-7.41 (m, 5H), 7.34 (d, J=8.7Hz, 2H), 5.52 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.86 (s, 3H).
[0766] Jedinjenje 528: 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.89 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.44 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.25 (t, J = 8.8Hz, 1H), 6.80-6.83 (dd, J1=2.4Hz, J2=12.4Hz), 6.74-6.77 (dd, J1=2.4Hz, J2=8.8Hz), 6.63 (t, J = 5.6Hz, 1H), 5.35 (s, 1H), 4.32 (d, J = 5.6Hz, 2H), 4.00 (q, J = 6.8Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.29 (t, J = 6.8Hz, 3H).
[0767] Jedinjenje 529: 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 8.65 (d, J = 5.1Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.35-7.40 (m, 3H), 7.16-7.24 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 6.10 (t, J = 4.5Hz ,1H), 5.65 (s, 1H), 4.50 (d, J = 4.5Hz, 2H), 3.92 (s, 3H).
[0768] Jedinjenje 530: MS (ESI) m/z [M+H]+ 485.0. Hlorovodonična so:<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.91 (s, H), 7.58 (s, H), 7.54-7.50 (m, 2H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.26 (d, J.= 8.4 Hz, 2H), 6.89 (d,J.= 8.4 Hz, 2H), 6.51 (m, 1H), 5.27 (s, 1H), 4.28 (d, J.= 6.0 Hz, 2H), 3.99 (q, J.= 6.8 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 1.31 (t, J.= 7.2 Hz, 3H)
[0769] Jedinjenje 531: 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 9.11 (s, 1H), 8.62 (s, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.35 (d, J = 9.3Hz, 3H), 7.24 (s, 1H), 7.20 (d, J = 4.2Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.53 (s, 1H), 4.80 (t, J= 5.7Hz, 1H), 4.34 (d, J = 5.7Hz, 2H), 3.88 (s, 3H). MS (ESI) m / z [M+H]+ 443.0.
[0770] Priprema različitih soli Jedinjenja 531: Jedinjenje 531 je rastvoreno u MeOH, što je praćeno dodavanjem vodenog rastvora soli. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1h. Reakciona smeša je koncentrovana do sušenja. Preostali vodeni rastvor je liofilizovan da bi se dobila finalna odgovarajuća so Jedinjenja 531.
[0771] Hlorovodonična so:<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 9.10 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.52 (d, J = 9.2Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.40 (s, 1H), 6.80 (t, J = 5.6Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 4.45 (d, J = 5.6Hz, 1H), 3.87 (s, 3H).
[0772] Citratna so: 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 12.22 (brs, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.41 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.31 (s, 1H), 6.56 (t, J = 6Hz, 1H), 5.28 (s, 1H), 4.41 (d, J = 6Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.74 (d, J = 15.6Hz, 2H), 2.65 (d, J = 15.6Hz, 2H).
[0773] p-TsOH so: 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 9.11 (s, 1H), 8.82 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.45-7.56 (m, 7H), 7.10 (d, J = 8Hz, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.47 (d, J = 5.2Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
2 4
[0774] So sirćetne kiseline:<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 9.18 (s, 1H), 8.70 (s, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.29 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 4.87 (t, J = 5.6Hz, 1H), 4.41 (d, J = 5.6Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.06 (s, 1H).
[0775] Jedinjenja 546-549 su pripremljena reakcijom 4-bromo-1-(4-(trifluorometoksi)fenil)piridin-2(1H)-ona sa odgovarajućim aminima.
[0776] Jedinjenje 546: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.83 (d, J=5.1Hz, 2H), 7.49-7.44 (m, 6H), 7.37 (d, J=7.5Hz, 1H), 6.01 (dd, J=1.8, 7.5 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.49 (d, J=5.7Hz, 2H).
[0777] Jedinjenje 547: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.55 (d, J=4.2Hz, 1H), 7.82 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.66 (d, J=5.1Hz, 1H),7.44-7.43 (m, 7H), 6.02 (t, J=7.5 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.38 (d, J=5.7Hz, 2H).
[0778] Jedinjenje 548: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.12 (s, 1H), 8.80 (s, 2H), 7.45-7.37 (m, 6H), 6.90 (t, J=7.Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 4.39 (d, J=5.7Hz, 2H).
[0779] Jedinjenje 549: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 8.68-8.63 (m, 2H), 8.58 (s, 1H), 7.51-7.36 (m, 6H), 5.98 (d, J=7.5 Hz, 1H), 5.23 (s, 1H), 4.48 (d, J=5.1Hz, 2H).
[0780] Jedinjenje 538 je pripremljeno od Jedinjenja 403 u tri koraka: prvo, Jedinjenje 403 (3.6 g, 11 mmol) je mešano u vodenom rastvoru HBr (40%, 30 mL) na 90°C 12h. Posle standardne obrade, dobijeni intermedijer je ponovo rastvoren u POCl3(20 mL) i refluksovan 2h da bi se dobio odgovarajući hlorid (520 mg, 18% prinos). Zatim, u porcijama su dodavani aceton (10 mL), K2CO3(342 mg, 2.48 mmol) i jodometan (387 mg, 2.48 mmol). Smeša je mešana na 60°C preko noći. Smeša je hlađena do sobne temperature i filtrirana. Filtrat je koncentrovan i prečišćen pomoću hromatografije na “flash” koloni (PE:EA=2:1) da bi se dobilo Jedinjenje 538 (252 mg, 43%) .1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.96 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.18~ 7.16 (d, J = 8 Hz,1H), 6.92 (s, 1H), 6.85-6.83 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.0(q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.33 (t, J= 6.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 344.1.
[0781] Jedinjenje 543: Jedinjenje 538 (100 mg, 0.29 mmol) je rastvoreno u BnNH2(5 mL), Smeša je mešana na 160°C 3h pod N2. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Praćenjem standardne obrade i prečišćavanja dobijeno je Jedinjenje 543 (53 mg, prinos 44 %). MS (ESI) m/z (M+H)+ 414.9.
[0782] Alternativan način za pripremu Jedinjenja 543: prvo, 5-bromo-4-hloro-2-metoksipiridin je reagovao sa 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazolom pod standardnim uslovima Suzuki-kuplovanja da bi se dobio 4-hloro-2-metoksi-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin; zatim je podvrgnut HBr hidrolizi, što je praćeno drugim Suzuki-kuplovanjem sa (4-etoksi-2-metilfenil)boronskom kiselinom, zatim reakcijom sa BnNH2kao što je ovde opisana. Hlorovodonična so:<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.01 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.41-7.35 (m, 5H), 7.28 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.8Hz, 1H),
2
6.93 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.8Hz, 1H), 5.87 (s, 1H), 4.4(s, 2H), 4.04 (q, J = 6.8Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.32 (t, J = 6.8Hz, 3H).
[0783] Jedinjenja 699-704 i 706 su pripremljena reakcijom 4-hloro-1-(4-etoksi-2-metilfenil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2(1H)-ona sa odgovarajućim aminima praćenjem sličnog postupka opisanog u prethodnom tekstu. Njihove HCl soli su takođe pripremljene praćenjem sličnog postupka iz prethodnog teksta.
[0784] Jedinjenje 699: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.54 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (dt, J=1.8, 7.7 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.40 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.29 (dd, J1=5.3, J2=6.8Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.04 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.78 (dd, J1=2.9, J2=8.7 Hz, 1H), 6.49 (t, J=5.5 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.22 (s, 1H), 4.42 (d, J=5.5 Hz, 2H), 4.03 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.32 (t, J=7.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 416.2.
[0785] HCl so Jedinjenja 699: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.74 (d, J=4.5 Hz, 1H), 8.23 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.71-7.65 (m, 1H), 7.64 (d, J=0.8Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.08 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.85-6.77 (m, 2H), 5.46 (s, 1H), 4.65 (d, J=4.5 Hz, 2H), 4.07-4.01 (m, 2H), 3.88 (s,3H), 2.00 (s, 3H), 1.32 (t, J=6.9 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 416.2.
[0786] Jedinjenje 700: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.56-8.50 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.37 (d, J=5.8 Hz, 2H), 7.08-7.01 (m, 2H), 6.85 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.77(dd, J1=2.8, J2=8.5 Hz, 1H), 6.46 (t, J=6.1 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.38 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.02 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.32 (t, J=6.9 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 416.2.
[0787] HCl so Jedinjenja 700: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.85 (d, J=6.5 Hz, 2H), 7.98 (d, J=6.3 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.04 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.78 (dd, J1=2.8, J2=8.5 Hz, 1H), 6.73 (t, J=6.1 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.66 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.03 (d, J=7.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.00-1.98 (m,3H), 1.32 (t, J=6.9 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 416.2.
[0788] Jedinjenje 701: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.59 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.47 (dd, J1=1.6, J2=4.9 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.77 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.38 (dd, J1=4.8, J2=7.8 Hz, 1H), 7.06-7.01 (m, 2H), 6.85 (d, J=2.Hz, 1H), 6.77 (dd, J1=2.8, J2=8.5 Hz, 1H), 6.42 (t, J=6.1 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.38 (d, J=6.0 Hz,2H), 4.02 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.32 (t, J=7.0 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 416.2.
[0789] HCl so Jedinjenja 701: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.90 (s, 1H), 8.78 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.46 (d, J=8.Hz, 1H), 8.00-7.91 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.05 (d, J=8.5Hz, 1H), 6.87 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.78 (dd, J1=2.5, J2=8.5 Hz, 1H), 6.74 (t, J=6.0 Hz, 1H), 5.39 (s, 1H),
2
4.56 (d, J=5.8 Hz, 2H), 4.06-4.01 (m, 2H), 3.87 (s, 3H),1.99 (s, 3H), 1.32 (t, J=6.9 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 416.2.
[0790] Jedinjenje 702: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.87 (s., 1H), 7.55 (s, 1H), 7.45~ 7.40 (m, 1H), 7.30~ 7.20 (m, 1H), 7.10~ 7.02 (m, 3H), 6.85 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.79~ 6.76 (m, 1H), 6.35~ 6.31 (m, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.35 (d, J=5.6 Hz, 2H), 4.02 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.32 (t, J=7.2 Hz, 3H).
[0791] HCl so Jedinjenja 702: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.91 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.47~ 7.43 (m, 1H), 7.30~ 7.24 (m, 2H), 7.10 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.88 (s., 1H), 6.81 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.39 (d, J=4.8 Hz, 2H), 4.03 (q, J=6.8 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.32 (t, J=6.8 Hz, 3H).
[0792] Jedinjenje 703: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.92 (s., 1H), 7.57 (s, 1H), 7.12~ 7.03 (m, 5H), 6.85 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.78 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.46 (t, J=6.0 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.36 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.02 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.32 (t, J=7.2 Hz, 3H).
[0793] HCl so Jedinjenja 703: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.98 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.13~ 7.1(m, 4H), 6.88 (brs, 2H), 6.80 (d, J=8.4Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.41 (d, J=4.8 Hz, 2H), 4.03 (q, J=6.8 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.0 (s, 3H), 1.32 (t, J=6.8 Hz, 3H).
[0794] Jedinjenje 704: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.91 (s, 1H), 7.83 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.61 - 7.52 (m, 3H), 7.06 (s, 1H), 7.03 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.78 (dd, J=2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.50 (t, J=6.0 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 5.10 (s, 1H), 4.44 (d, J=6.0 Hz, 2H), 4.03 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.99 (s, 3H), 1.32 (t, J=7.2 Hz, 3H).
[0795] HCl so Jedinjenja 704: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.95 (s, 1H), 7.83 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.56 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.09 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.99 (t, J=5.8 Hz, 1H), 6.87 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=2.8, 8.8 Hz, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.48 (d, J=5.6 Hz, 2H), 4.02 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.31 (t, J=7.2Hz, 3H).
[0796] Jedinjenje 705: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.84 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.33-7.21 (m, 4H), 7.16 (d, J=7.2Hz, 2H), 7.16 (d, J=7.2Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.87 (d, J=2.8Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 4.11 (d, J=8.8Hz, 2H), 4.02 (q, J=7.2Hz, 2H), 3.75 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.31 (t, J= 7.2Hz, 3H).
[0797] HCl so Jedinjenja 705: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.87 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.37-7.24 (m, 4H), 7.19 (d, J=7.0 Hz, 2H), 7.14 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.91 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=2.8, 8.5Hz, 1H), 5.83 (s, 1H), 4.26-4.13 (m, 2H), 4.05 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.34 (t, J=7.0 Hz, 3H).
[0798] Jedinjenje 706: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.86 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.12 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J=2.8Hz, 1H), 6.80-6.72 (m, 3H), 5.97
2
(t, J=5.6 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.22 (d, J=5.2 Hz, 2H), 4.06-3.98 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.35-1.29 (m, 6H).
[0799] HCl so Jedinjenja 706: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.97 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.16 (dd, J=8.5, 17.3 Hz, 2H), 6.98-6.90 (m, 2H), 6.84 (dd, J=2.8, 8.5 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.74 (dd, J=2.6, 8.4 Hz, 1H), 5.66 (br. s., 1H), 4.31 (d, J=5.3 Hz, 2H), 4.10-3.91 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.35-1.29 (m, 6H).
[0800] Jedinjenje 707: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.85 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.26 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.01 (t, J=2.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 2H), 6.83 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.76 (t, J=5.6Hz, 1H), 5.18 (s,1H), 4.24 (d, J=5.6 Hz, 2H), 4.06-4.00 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.63 (t, J=4.8, 2H), 3.29 (s, 3H), 1.97 (s, 3H), 1.31 (t, J=6.8 Hz, 3H).
[0801] HCl so Jedinjenja 707: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.97 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.36 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.5Hz, 2H), 7.18 -7.06 (m, 2H), 6.96 - 6.89 (m, 3H), 6.84-6.81 (m, 1H), 5.71 (brs, 1H), 4.34 (brs, 2H), 4.09-4.02 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.66-3.64 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.33 (t, J=7.0 Hz, 3H).
[0802] Jedinjenje 708 je pripremljeno HBr hidrolizom 2-metoksi-4,5-bis(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridina, što je praćeno standardnom reakcijom katalizovanom bakar acetatom/piridinom/piridin-N-oksidom u DMF na 90°C da bi se dobio finalni proizvod. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.71 (s, 1H), 7.65-7.63 (m, 3H), 7.56 (s, 1H), 7.52 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.81 (s, 3H).
[0803] Jedinjenje 122 (1 ekv.), fenol (XXV-14, 2 ekv.) i K3PO4(3 ekv.) dodati su u DMF. Rastvor je degaziran azotom tri puta i zatim je dodat Pd2(dba)3(0.2 ekv.). Reakciona smeša je mešana na 110°C 14 h pod N2. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena sa EA i filtrirana; filtrat je ispran fiziološkim rastvorom. Odvojena organska faza je sušena preko Na2SO4, koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (PE/EA =1/1) da bi se dobio finalni proizvod.
[0804] Jedinjenja 408-410 i 412-414 su pripremljena praćenjem opšte šeme kao što je ilustrovana u prethodnom tekstu
2
[0805] Jedinjenje 408: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.74 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.49-7.45 (m, 3H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 4H), 5.79 (s, 1H), 3.94 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 446.1.
[0806] Jedinjenje 409: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.70 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.47-7.42 (m, 3H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.98-6.96 (m, 1H), 6.94-6.90 (m, 1H), 5.84 (s, 1H), 3.94 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 445.9.
[0807] Jedinjenje 410: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.72 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.49-7.44 (m, 3H), 7.36-7.34 (m, 2H), 7.17-7.14 (m, 4H), 5.76 (s, 1H), 3.94 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 445.9.
[0808] Jedinjenje 412: 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.70 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.49-7.42 (m, 5H), 7.36-7.34 (m, 2H), 7.12-7.10 (m, 2H), 5.78 (s, 1H), 3.94 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 462.1.
[0809] Jedinjenje 413: 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.70 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.47-7.35 (m, 5H), 7.32~ 7.29 (m, 1H), 7.20-7.19 (m, 1H), 7.10-7.06 (m, 1H), 5.82 (s, 1H), 3.94 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 462.1.
[0810] Jedinjenje 414: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.83 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.55-7.45 (m, 4H), 7.40-7.34 (m, 3H), 7.31-7.29 (m, 1H), 7.24-7.21 (m, 1H), 5.74 (s, 1H), 3.97 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 462.1.
[0811] Jedinjenja 533 i 535 su pripremljena reakcijom Jedinjenja 122 sa odgovarajućim supstituisanim fenolom u DMF i KOH na 130°C preko noći.
[0812] Jedinjenje 533: 1HNMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.75 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.48-7.43 (m, 3H), 7.34 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.06 (d, J=9.2 Hz, 2H), 6.69 (d, J=9.2 Hz, 2H), 5.78 (s, 1H), 4.15 (t, J=4.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.78 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H).
[0813] Jedinjenje 535: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.05~ 8.01 (m, 5H), 7.84 (s, 1H), 7.61 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 3.84 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 457.2.
[0814] Priprema Jedinjenja 664: U rastvor Jedinjenja 122 (210 mg, 0.569 mmol) u dioksanu (20 mL) dodati su piridazin-3-ilmetanamin hidrohlorid (165 mg, 1.14 mmol), NaOtBu (218 mg, 2.28 mmol), Xphos (27.2 mg, 0.057 mmol), prekatalizator 13 (44.8 mg, 0.057 mmol). Smeša je degazirana pod vakuumom i prečišćena sa N2tri puta. Reakciona smeša je mešana na 100°C 14h. Smeša je hlađena do sobne temperature. Smeša je razblažena vodom i ekstrahovana sa EA. Kombinovani organski sloj je sušen preko Na2SO4, koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela eluiranjem sa DCM:MeOH (50:1-10:1) da bi se dobilo Jedinjenje 664 (50 mg, 20% prinos) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-
2
d6, 400MHz) δ 9.15 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.67 (s, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.49 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.8Hz, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.67 (t, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.62 (t, J=5.6Hz, 1H), 3.87 (s, 3H).
[0815] Jedinjenje 696 je pripremljeno reakcijom 4-hloro-1-(4-etoksi-2-metilfenil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2(1H)-ona sa 2-izopropoksietanolom u prisustvu NaH u rastvoru DMF na sobnoj temperaturi 12h da bi se dobio finalni proizvod kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.78 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.15 - 7.12 (m, 1H), 6.89- 6.81 (m, 2H), 6.08 (s, 1H), 4.22 - 4.18 (m, 2H), 4.10-4.05 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.87-3.85 (dd, J=3.6, 5.6 Hz, 2H), 3.77-3.74 (td, J=6.1, 12.2 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H),1.45 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.27 (d, J=6.3 Hz, 6H). MS (ESI) m/z (M+H+) 412.3.
[0816] Jedinjenje 697 je pripremljeno reakcijom 4-hloro-1-(4-etoksi-2-metilfenil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2(1H)-ona sa 2-(2-metoksietoksi)etanolom u prisustvu NaH u rastvoru DMF na sobnoj temperaturi 12 h da bi se dobio finalni proizvod kao svetlo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.79 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.13 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.89 -6.81 (m, 2H), 6.07 (s, 1H), 4.25 - 4.20 (m, 2H), 4.11 - 4.03 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.96 - 3.90 (m, 5H), 3.78 - 3.72 (m, 2H), 3.66- 3.60 (m, 2H), 3.45 - 3.40 (m, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.45 (t, J=6.9 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H+) 428.3.
[0817] Jedinjenje 698 je pripremljeno reakcijom 4-hloro-1-(4-etoksi-2-metilfenil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2(1H)-ona sa tetrahidro-2H-piran-4-olom u prisustvu NaH u rastvoru DMF na sobnoj temperaturi 16 h da bi se dobio finalni proizvod kao svetlo žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.63 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.13 (d, J=8.Hz, 1H), 6.89 -6.81 (m, 2H), 6.10 (s, 1H), 4.64 (t t, J=3.9, 8.0 Hz, 1H), 4.07 (q, J=6.9 Hz, 2H), 4.04 - 3.96 (m, 2H), 3.9(s, 3H), 3.64 (dt, J=1.8, 8.8 Hz, 2H), 2.21 - 2.12 (m, 5H), 1.91 (ttd, J=4.0, 8.4, 12.8 Hz, 2H), 1.45 (t, J=7.0 Hz, 3H). MS (ESI) mlz (M+H+) 410.2.
Primer 11-D
Sinteza jedinjenja 154 (Šema XXVI)
[0818]
24
[0819] XXVI-1 (1.0 g, 6.67 mmol) i K2CO3(1.38 g, 10 mmol) su dodati u aceton (25 mL). Zatim je dodat EtI (1.14 g, 7.33 mmol). Smeša je zagrevana do refluksa 24 h. Smeša je hlađena do sobne temperature i rastvarač je uklonjen. Zatim je sirovi proizvod razblažen sa EA (100 mL), ispran vodom i fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4, koncentrovan in vacuo da bi se dobio XXVI-2 (870 mg, 73% prinos), koji je korišćen bez dodatnog prečišćavanja.
[0820] Smeša XXVI-2 (1.2 g, 6.74 mmol) i m-CPBA (1.5 g, 8.76 mmol) u DCM (30 mL) je refluksovana 48h. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, razblažena sa DCM (100 mL), isprana zasićenim vodenim rastvorom Na2S2O3i vodenim rastvorom K2CO3, sušena preko Na2SO4. Koncentrovana in vacuo da bi se dobio XXVI-3 (1.0 g, 77% sirovi prinos), koji je korišćen direktno bez dodatnog prečišćavanja.
[0821] XXVI-3 (1 g, 5 mmol) je rastvoren u etanolu (10 mL), zatim je lagano tretiran rastvorom NaOH (2.6 g) u H2O (3 mL). Dobijena smeša je mešana na sobnoj temperaturi 4 h. Dobijena smeša je koncentrovana i ostatak je razblažen vodom (10 mL). Smeša je napravljena kiselom sa razblaženom HCl (vodenim rastvorom) i ekstrahovana sa EA (50 mLx3). Organske faze su kombinovane, isprane fiziološkim rastvorom, sušene preko Na2SO4, koncentrovane pod sniženim pritiskom da bi se dobio sirovi proizvod. Ostatak je prečišćavan pomoću “flash” hromatografije silika gela (PE/EA=5:1→2:1) da bi se dobio XXVI-4 (800 mg, ~ 100% prinos).
[0822] Jedinjenje 154 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka opisanog u sintezi jedinjenja 153 (101 mg, 20 % prinos).1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.76 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.47-7.44 (m, 3H), 7.36-7.34 (m, 2H), 6.93-6.84 (m, 3H), 5.80 (s, 1H), 4.05 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 486.
[0823] Jedinjenje 155 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje Jedinjenja 154 upotrebom 3-hloro-4-etoksifenola umesto XXVI-4. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.71 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.48~ 7.44 (m, 3H), 7.36~ 7.34 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.03~ 6.96 (m, 2H), 5.80 (s, 1H), 4.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 1.51 (t, J= 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 505.9.
[0824] Jedinjenje 157 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje Jedinjenja 154 upotrebom 2-etoksi-5-hidroksibenzonitrila umesto XXVI-4. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.50-7.44 (m, 3H), 7.39-7.31 (m, 4H), 7.03 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.73 (s, 1H), 4.19 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 1.52 (t, J= 6.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 497.
[0825] Jedinjenje 162 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje Jedinjenja 85 upotrebom 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola umesto XXIII-4 i upotrebom (4-etoksi-2-metilfenil)boronske kiseline umesto XXIII-7. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.93 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.10 (d, J = 8.Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.84-6.81 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.04 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.00 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 340.1.
[0826] Jedinjenje 532 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje Jedinjenja 154 upotrebom 4-hloro-1-(4-fluorofenil)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)piridin-2(1H)-ona umesto Jedinjenja 122 i upotrebom fenola umesto XXIV-4. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.75 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.49-7.44 (m, 3H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.32-7.20 (m, 1H), 7.18-7.14 (m, 4H), 5.79 (s, 1H), 3.93 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 362.1
[0827] Jedinjenje 534 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za sintezu jedinjenja 532.<1>H NMR (Metanol-d4, 400 MHz) δ 8.02 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.58~ 7.54 (m, 4H), 7.45 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.41~ 7.37 (m, 1H), 7.27 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.67 (s, 1H), 3.93 (s, 3H).
MS (ESI) m/z (M+H)+ 378.1.
Primer 11-E
Sinteza jedinjenja 542
[0828]
[0829] U smešu jedinjenja 1 (68 g, 0.465 mol) u toluenu (250 mL) dodat je CuI (17.9 g, 0.093mol), (Me2NHCH2)2(36.8 g, 0.418 mol) i NaOMe (50.2 g 0.93 mol). Smeša je prečišćena azotom tri puta i zatim zagrevana na 100°C 8 časova. Smeša je koncentrovana da bi se uklonio toluen, razblažen sa H2O i ekstrahovan sa EtOAc. Posle standardne obrade, sirovi proizvod je podvrgnut silika gelu (PE) da bi se dobilo jedinjenje 2 (39.g, 60% prinos).
[0830] U rastvor jedinjenja 2 (28.7 g.0.2 mol) u DMF (50 mL) dodat je NBS (35.5 g, 0.2 mol). Smeša je zagrevana na 90°C 8 časova. Sirovo jedinjenje 3 je sakupljeno filtracijom. (22 g, 50% prinos).
[0831] U mešanu smešu jedinjenja 3 (4 g, 18.1 mmol), jedinjenja 4 (4.52 g 21.72 mmol) i K2CO3(5 g, 36.2 mmol) u DME/H2O (48 mL, zapr./zapr.=5/1) dodat je Pd(dppf)Cl2(668 mg, 0.91 mmol) pod zaštitom N2. Reakciona smeša je ponovo degazirana azotom i refluksovana preko noći. Smeša je koncentrovana, razblažena sa H2O i ekstrahovana sa EtOAc. Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (PE/EA=2/1) da bi se dobilo jedinjenje 5 (2.8g, 69% prinos) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
[0832] U rastvor jedinjenja 5 (500 mg, 2.24 mmol) u toluenu (20 mL) dodati su jedinjenje 6 (757.1 mg, 4.48 mmol), NaOtBu (860.2 mg, 8.96 mmol), Xantphos (129.5 mg, 0.224 mmol), Pd(OAc)2(50.2 mg, 0.224 mmol). Smeša je degazirana pod vakuumom i prečišćena sa N2tri puta. Reakciona smeša je mešana na 100°C 14h. Smeša je hlađena do sobne temperature, razblažena vodom i ekstrahovana sa EA. Kombinovani organski sloj je sušen preko Na2SO4, koncentrovan pod vakuumom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu eluiranjem sa DCM:MeOH (50:1-10:1) da bi se dobilo jedinjenje 7 (300 mg, 45%) kao svetlo žuta čvrsta supstanca.
[0833] Jedinjenje 7 (300 mg, 1.01 mmol) je rastvoreno u vodenom rastvoru HBr (40%, 15 mL), Smeša je zagrevana do refluksa preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je podešena vodenim rastvorom NaOH (1 M) do pH=4-5, dobijeni talog je sakupljen filtracijom i sušen in vacuo da bi se dobilo Jedinjenje 542 (40 mg, 14% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 10.60 (s, 1H), 8.81 (d, J = 4.8Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.43 (t, J = 4.8Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.33 (t, J = 5.2Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.47 (d, J = 5.2Hz, 1H), 3.89 (s, 3H).
[0834] Jedinjenje 544 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za sintezu jedinjenja 542 upotrebom piridin-2-ilmetanamina umesto jedinjenja 6.1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.56 (s, 1H), 8.52-8.51 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.90-7.56 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.33 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.33 (t, J=5.6 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.37-4.35 (d, J=5.6 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H).
Primer 11-E
Sinteza jedinjenja 536
[0835]
24
[0836] Priprema jedinjenja 3 je pratila opšti postupak. Smeša jedinjenja 3 (2.9 g, 8.5 mmol) i Pd/C (0.29 g) u metanolu (20 mL) je mešana pod H2na sobnoj temperaturi 3 časa. Smeša je filtrirana i koncentrovana da bi se dobilo jedinjenje 4 (2.7 g, 98% prinos).
[0837] Smeša jedinjenja 4 (2.5 g, 8 mmol) u vodenom rastvoru HBr (40%, 20 mL) je mešana na 90°C 12 h. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je sipana u vodu, neutralizovana sa NaHCO3i zatim ekstrahovana sa DCM/i-PrOH. Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo sirovo jedinjenje 5 (2.05 g, 86% prinos).
[0838] Jedinjenje 5 (2.4 g, 0.008 mol) u POCl3(20 mL) je mešano na 100°C 2h. Posle završetka, ostatak je razblažen sa H2O i ekstrahovan sa EtOAc. Praćenjem opšteg postupka obrade, ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije (PE:EA=1:1) da bi se dobilo jedinjenje 6 (560 mg, 22% prinos).
[0839] U smešu jedinjenja 6 (300 mg, 0.95 mmol), KOH (107 mg, 1.91 mmol) u DMF (20 mL) dodat je fenol (134 mg, 1.4 mmol). Smeša je mešana na 130°C 2h. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena sa H2O i ekstrahovana sa EtOAc. Posle opšteg postupka obrade, ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobilo jedinjenje 7 (232 mg, 65% prinos).
[0840] U rastvor jedinjenja 7 (240 mg, 0.62 mmol) u DCM (20 mL) dodat je AcCl (0.8 mL, 0.93 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h i smeša je razblažena sa DCM (100 mL), organski sloj je ispran vodom, fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan, ostatak je prečišćen pomoću prep.TLC (PE/EA=3/1) da bi se dobilo Jedinjenje 536 (132 mg, 52% prinos).1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.12 (s, 1H), 7.72 (m, 2H), 7.67-7.63 (m, 2H), 7.54-7.48 (m, 3H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.34-7.33 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.23-7.21 (m, 2H), 7.11-7.09 (m, 1H), 5.3(s, 1H), 2.03 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 415.1.
[0841] Jedinjenje 537 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za sintezu jedinjenja 536, upotrebom Jedinjenja 539 umesto Jedinjenja 1. Korak hidrogenacije je izveden posle supstitucije fenola. TMSNCO je korišćen umesto AcCl.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.86 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.57-7.53 (m, 3H), 7.39-7.30 (m, 5H), 6.93-6.91 (m, 1H), 5.98 (s, 2H), 5.35 (s, 1H), 3.84 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 402.0.
[0842] Jedinjenje 545 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za sintezu jedinjenja 536 upotrebom (4-metoksifenil)boronske kiseline umesto Jedinjenja 1. Koraci hidrogenacije i reakcije sa AcCl su eliminisani.
[0843] Jedinjenje 540: U rastvor Jedinjenja 545 (200 mg, 0.56 mmol) u DMF (5 mL), dodati su 1-hloro-2-metoksietan (68mg, 0.72mmol) i K2CO3(155mg, 1.12mmol). Smeša je mešana na 100°C preko noći, zatim razblažena vodom i ekstrahovana sa EA. Posle standardnog postupka obrade, ostatak je prečišćen pomoću prep-TLC (PE:EA=1:1) da bi se dobilo Jedinjenje 540 (100 mg, prinos 43%) 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.74 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.45 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.30 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.16 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.03 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.79 (s, 1H), 4.16 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.77 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H). MS (ESI) mlz (M+H)+ 418.1.
Primer 12-A
Sinteza analoga 4-metil, 5-fenil pirfenidona (Šema XXVII)
[0844]
[0845] XXVII-3: U rastvor XXVII-1 (1 ekv.) u DCM (0.1 mmol/mL) dodata je relevantna boronska kiselina XXVII-2 (1.5~ 2 ekv.), Cu(OAc)2(1~ 3 ekv.), Piridin (10 ekv.) i Piridin-N-Oksid (2~ 3 ekv.), zatim su dodata 4Å molekulska sita (200~ 500 mg). Reakciona smeša je
24
mešana na sobnoj temperaturi pod atmosferom kiseonika preko noći. Posle završetka reakcije što je pokazano pomoću TLC, dobijena smeša je filtrirana i isprana etil acetatom; filtrat je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na silika gelu da bi se dobio finalni proizvod.
[0846] Tri opšta postupka za Pripremu XXVII-5:
Postupak A: U smešu XXVII-3 (1 ekv.), relevantne boronske kiseline XXVII-4 (1.2 ekv.) i K2CO3(2 ekv.) u DME /H2O (zapr./zapr.=6/1) dodat je Pd(dppf)Cl2(0.1 ekv.). Reakciona smeša je degazirana prečišćavanjem azotom i zatim je zagrevana do refluksa preko noći. Posle završetka reakcije, smeša je hlađena do sobne temperature, koncentrovana in vacuo. Ostatak je razblažen vodom i ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na „flash“ silika gelu da bi se dobio finalni proizvod.
Postupak B: U smešu XXVII-3 (1 ekv.), relevantne boronske kiseline XXVII-4 (1.2 ekv.) i Na2CO3(2 ekv.) u toluenu/EtOH/H2O (zapr./zapr./zapr.=5/2/1) dodat je Pd(PPh3)4(0.1 ekv.). Reakciona smeša je degazirana pomoću prečišćavanja zotom i zatim je zagrevana do refluksa preko noći. Posle završetka reakcije, smeša je hlađena do sobne temperature, koncentrovana in vacuo. Ostatak je razblažen vodom i ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije silika gela da bi se dobio finalni proizvod.
Postupak C: U smešu XXVII-3 (1 ekv.), boronske kiseline XXVII-4 (1.2 ekv.) i Na2CO3(2 ekv.) u toluenu/H2O (zapr./zapr.=5/1) dodat je Pd(dppf)Cl2(0.1 ekv.). Reakciona smeša je degazirana prečišćavanjem azotom i zatim je zagrevana do refluksa preko noći. Posle završetka reakcije, smeša je hlađena do sobne temperature, koncentrovana in vacuo. Ostatak je razblažen vodom i ekstrahovan sa EtOAc. Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na „flash“ silika gelu da bi se dobio finalni proizvod.
[0847] Jedinjenja 163-171, 191, 194, 201-205, 552 su pripremljena praćenjem Postupka A kao što je opisan u prethodnom tekstu. Jedinjenja 172-177 su pripremljena praćenjem Postupka B kao što je opisan u prethodnom tekstu. Jedinjenja 195-198 su pripremljena praćenjem Postupka C kao što je opisan u prethodnom tekstu.
[0848] Jedinjenje 163: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.69-7.60 (m, 4H), 7.44-7.35 (m, 3H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.2(s, 1H), 6.60 (s, 1H), 2.16 (s, 3H).
[0849] Jedinjenje 164: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.50-7.47 (m, 2H), 7.43-7.38 (m, 3H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 2.16 (s, 3H).
24
[0850] Jedinjenje 165: 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.50-7.35 (m, 8H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 2.16 (s, 3H).
[0851] Jedinjenje 166: 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.53-7.49 (m, 1H), 7.44-7.37 (m, 4H), 7.34 (s, 1H), 7.30-7.19 (m, 3H), 7.19 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 2.16 (s, 3H).
[0852] Jedinjenje 167: 1H NMR: (CDCl3, 400MHz) δ 8.67 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.44-7.27 (m, 8H), 7.01 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.01 (s, 3H).
[0853] Jedinjenje 168: 1H NMR: (CDCl3, 400MHz) δ 7.43-7.35 (m, 3H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.8Hz, 1H), 6.84-6.78 (m, 3H), 4.04 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
[0854] Jedinjenje 169: 1H NMR: (CDCl3, 400MHz) δ 7.98 (s, 1H), 7.44-7.35 (m, 3H), 7.29-7.25 (m, 3H), 7.22-7.18 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.20 (s, 3H).
[0855] Jedinjenje 170: 1H NMR: (CDCl3, 400MHz) δ 7.78 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.60 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.45-7.38 (m, 3H), 7.30-7.27 (m, 3H), 6.77 (s, 1H), 2.21 (s, 3H).
[0856] Jedinjenje 171: 1H NMR: (CDCl3, 400MHz) δ 7.50-7.41 (m, 5H), 7.31-7.25 (m, 5H), 6.87 (s, 1H), 2.24 (s, 3H).
[0857] Jedinjenje 172: 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 9.07 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.29-7.21 (m, 5H), 7.12-7.07 (m, 2H), 6.95-6.93 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.95 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 337.0.
[0858] Jedinjenje 173: 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.58 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.27-7.24 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.13-7.09 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 2.13 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 348.0.
[0859] Jedinjenje 174: 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.54-7.50 (m, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.29-7.24 (m, 3H), 7.17 (s, 1H), 7.10 (t, J=8.4 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 2.13 (s, 3H).
MS (ESI) m/z [M+H]+ 364.0.
[0860] Jedinjenje 175: 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.26-7.22 (m, 2H), 7.13-7.06 (m, 4H), 6.84-6.78 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 4.04 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 2.16 (m, 3H), 2.14 (m, 3H), 1.42 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 338.2.
[0861] Jedinjenje 176: 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.50-7.46 (m, 2H), 7.43-7.41 (m, 3H), 7.26-7.23 (m, 2H), 7.2(s, 1H), 7.12-7.07 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 2.13 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 280.1.
[0862] Jedinjenje 177: 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.77-7.68 (m, 4H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.26-7.17 (m, 3H), 6.67 (s, 1H), 2.21 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 348.1.
[0863] Jedinjenje 191: 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.61-7.57 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.46-7.41 (m, 5H), 7.32-7.3(m, 1H), 6.59 (s, 1H), 2.22 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 380.0.
24
[0864] Jedinjenje 194: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.51-7.48 (m, 2H), 7.41-7.32 (m , 3H), 7.27-7.13 (m, 4H), 6.6(s, 1H), 2.11 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 364.1.
[0865] Jedinjenje 195: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.50-7.45 (m, 3H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.24-7.19 (m, 2H), 7.15-7.1(m, 1H), 6.58 (s, 1H), 2.13 (s, 3H).
[0866] Jedinjenje 196: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.49-7.45 (m, 2H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.24-7.19 (m, 2H), 7.15-7.1(m, 1H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 2.13 (s, 3H).
[0867] Jedinjenje 197: 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.50-7.47 (m, 3H), 7.40 (s, 1H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.13 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 2.15 (s, 3H).
[0868] Jedinjenje 198: 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.48-7.42 (m, 3H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.10 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 2.15 (s, 3H).
[0869] Jedinjenje 201: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.48-7.46 (m, 2H), 7.35-7.30 (m , 2H), 7.16 (s, 1H), 6.90-6.88 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.75-6.71 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.29 (s, 4H), 2.16 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 404.0.
[0870] Jedinjenje 202: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.50-7.47 (m, 2H), 7.35-7.31 (m , 2H), 7.17 (s, 1H), 6.85-6.82 (m, 1H), 6.75-6.70 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 6.00 (s, 2H), 2.15 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 389.9.
[0871] Jedinjenje 203: Na2CO3je korišćen umesto K2CO3.1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.49-7.47 (m, 2H), 7.34-7.3(m, 2H), 6.90-6.86 (m, 2H), 6.72-6.70 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 5.99 (s, 2H), 2.19 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 390.1.
[0872] Jedinjenje 204: Pd(PPh3)4je korišćen umesto Pd(dppf)Cl2i Na2CO3je korišćen umesto K2CO3.1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.51-7.49 (m, 2H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.93-6.84 (m, 2H), 6.72-6.70 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.28 (s, 4H), 2.09 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 403.9.
[0873] Jedinjenje 205: 5-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2(1H)-on je korišćen umesto XXVII-1. Na2CO3je korišćen umesto K2CO3.1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.50-7.48 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.32-7.26 (m, 3H), 7.11-7.07 (m, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 417.8.
[0874] Jedinjenje 552: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.04 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.98 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.17-7.13 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.80 (dd, J=1.6, 4.4 Hz, 1H), 8.16 (dd, J=2.4, 8.4Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.04 (q, J = 7.2Hz, 2 H), 2.20 (s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.41 (t, J= 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 377.1.
Primer 12-B
Sinteza analoga 4-metil, 5-fenil pirfenidona (Šema XXVIII)
[0875]
24
[0876] XXVIII-3 je pripremljeno praćenjem Postupka A za dobijanje XXVII-5.
[0877] XXVIII-4: Smeša XXVIII-3 u vodenom rastvoru HBr (48%) je mešana na 100°C preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je koncentrovana in vacuo. Preostala smeša je neutralizovana zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3i ekstrahovana sa EtOAc (30 mLx3). Kombinovani organski sloj je ispran vodom i fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo da bi se dobio sirovi XXVIII-4.
[0878] Tri opšta postupka za Pripremu XXVIII-5:
Postupak 1: U rastvor XXVIII-4 (1 ekv.) u DCM (0.1 mmol/mL) dodata je relevantna boronska kiselina XXVIII-2 (1.5~ 2 ekv.), Cu(OAc)2(1~ 3 ekv.), piridin (10 ekv.) i Piridin-N-Oksid (2~ 3 ekv.), zatim su dodata 4Å molekulska sita (200~ 500 mg). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi pod atmosferom kiseonika preko noći. Posle završetka reakcije što je naznačeno pomoću TLC, dobijena smeša je filtrirana i isprana etil acetatom; filtrat je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na silika gelu da bi se dobio jedinjenje iz naslova. Jedinjenja 181-183, 178-180, 192 i 193 su pripremljena praćenjem Postupka 1.
[0879] Jedinjenje 178: 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.43-7.39 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 5H), 7.12-7.08 (m, 3H), 6.6(s, 1H), 2.13 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 298.0.
[0880] Jedinjenje 179: 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.34 (s, 1H), 7.30-7.21 (m, 3H), 7.16 (d, J= 8.4 Hz 1H), 7.12-7.07 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 2.19 (s, 3H), 2.15 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 327.9.
[0881] Jedinjenje 180: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.38-7.33 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.09 (t, J= 8.8Hz, 2H), 6.60 (s, 2H), 6.57 (s, 1H), 3.85 (s, 9H), 2.13 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 370.1.
24
[0882] Jedinjenje 192: 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.49-7.46 (m, 2H), 7.45-7.32 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 7.09-7.0 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 2.16 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 364.0.
[0883] Jedinjenje 193: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.38-7.34 (m, 1H), 7.33-6.98 (m, 5H), 6.84-6.78 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 4.04 (q, J = 7.2 Hz, 2 H), 2.17 (s, 6H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MS (ESI) m/z (M+H)+ 338.1.
[0884] Jedinjenje 181: 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.50 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.28-7.23 (m, 3H), 7.13 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.86 (s, 1H), 2.21 (s, 3H).
[0885] Jedinjenje 182: 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.25-7.21 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.08 (t, J = 8.4Hz, 2H), 6.95-9.92 (m, 2H), 6.88-6.85 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.28 (s, 4H).2.11 (s, 3H).
[0886] Jedinjenje 183: 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.26-7.22 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.09 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.92 (s, 1H), 6.88-6.80 (m, 2H), 6.56 (s, 1H).6.02 (s, 2H), 2.12 (s, 3H).
[0887] Postupak 2: U mešanu smešu 5-(4-fluorofenil)-4-metilpiridin-2(1H)-ona (203 mg, 1 mmol, 1.0 ekv.), 1-bromo-2-metil-4-(trifluorometoksi)benzena (382 mg, 1.5 mmol, 1.5 ekv.), i K2CO3(276 mg, 2 mmol, 2.0 ekv.) u DMF (5 mL) dodat je CuI (19 mg, 0.1 mmol, 0.1 ekv.). Reakciona smeša je mešana na 140°C 3 dana pod zaštitom N2. Smeša je hlađena do sobne temperature, razblažena sa EA (50 mL), isprana vodom i fiziološkim rastvorom, koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije silika gela (PE: EA=5:1→1:1) da bi se dobilo Jedinjenje 186 (40 mg, 11% prinos). 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.27-7.17 (m, 8H), 7.12-7.07 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.15 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 378.0.
[0888] XXVIII-5a je pripremljen od XXVIII-4a praćenjem Postupka 2 kao što je opisan u prethodnom tekstu. XXVIII-6a je pripremljen hidrogenacijom (50Psi) XXVIII-5a u etanolu na sobnoj temperaturi 4h. Jedinjenje 557 je dobijeno reakcijom XXVIII-6a sa TMS-NCO. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.21 (d, J=8 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.42-7.39 (m, 2H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.09 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.01 (m, 2H), 6.93 (m, 1H), 6.17 (s, 2H), 2.26 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 338.0.
[0889] Postupak 3: U mešanu smešu 5-(4-fluorofenil)-4-metilpiridin-2(1H)-ona (2.04 g, 10 mmol, 1.0 ekv.), 4-bromobenzo[d][1,3]dioksola (3.0 g, 15 mmol, 1.5 ekv.) i K2CO3(2.76 g, 20 mmol, 2ekv.) u DMF (50 mL) dodat je CuI (191 mg, 1 mmol, 0.1 ekv.) i 8-hidroksihinolin (140 mg, 1 mmol, 0.1 ekv.). Reakciona smeša je mešana na 140°C 3 dana pod zaštitom N2. Smeša je
2
hlađena do sobne temperature, razblažena sa EA (250 mL), isprana vodom i fiziološkim rastvorom, koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na silika gelu (PE:EA=5:1→1:1) da bi se proizvelo Jedinjenje 184 (680 mg, 21% prinos) kao bela čvrsta supstanca. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.35-7.32 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.18 (t, J=8.8Hz, 2H), 7.02-6.94 (m, 3H), 6.67 (s, 1H), 6.13 (s, 2H), 2.21 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 323.8.
[0890] Jedinjenje 185 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje Jedinjenja 184 upotrebom 5-bromo-2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioksina umesto 4-bromobenzo[d][1,3]dioksola.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.28-7.24 (m, 3H), 7.11-7.06 (m, 3H), 6.94-6.88 (m, 3H), 6.57 (s, 1H), 4.30-4.28 (m, 4H), 2.13 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 338.1.
[0891] Jedinjenje 187: U rastvor Jedinjenja 172 (378 mg, 1.12 mmol) u EtOH/H2O (10 mL, zapr./zapr.=2/1) dodat je vodeni rastvor H2SO4(6 M, 2 mL). Smeša je zagrevana do refluksa preko noći. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Smeša je koncentrovana, ekstrahovana sa EtOAc (30 mLx3). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću prep-TLC (PE/EA=3/1) da bi se dobilo Jedinjenje 187 (200 mg, 60% prinos).1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.26-7.21 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 7.11-7.06 (m, 2H), 6.75-6.68 (m, 3H), 6.56 (s, 1H), 2.12 (s, 3H).
[0892] Jedinjenje 188: U rastvor Jedinjenja 187 (80 mg, 0.102 mmol) u THF/H2O (2 mL, zapr./zapr.=4/1) dodat je KOCN (10 mg, 0.112 mmol) i AcOH (jedna kap). Smeša je zagrevana do refluksa preko noći. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Smeša je koncentrovana, razblažena sa EtOAc (50 mL), isprana fiziološkim rastvorom, sušena preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobilo Jedinjenje 188 (62.2 mg, 67% prinos).1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.12 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.24-7.21 (m, 3H), 7.13-7.08 (m, 2H), 6.88 (d, J = 8.8Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 2.18 (s, 3H).
[0893] Jedinjenje 559 je pripremljeno reakcijom XXVIII-4a sa 2-fluoro-5-jodoanilinom upotrebom Postupka 3 kao što je opisan u prethodnom tekstu, što je praćeno reakcijom sa TMS-NCO. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.53 (s, 1H), 8.19 (d, J=6.0Hz, 1H), 7.44-7.40 (m, 3H), 7.29-7.20 (m, 3H), 6.97 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.27 (s, 2H), 2.08 (s, 3H).
Primer 12-C
Sinteza jedinjenja 199 (Šema XXIX)
[0894]
2 1
[0895] U mešanu smešu Jedinjenja 87 (200 mg, 0.52 mmol), XXIX-1 (92 mg, 0.68 mmol) i Na2CO3(60 mg, 1.4 mmol) u DME/H2O (18 mL, zapr./zapr.=8/1) dodat je Pd(dppf)Cl2(140 mg, 0.99 mmol) pod zaštitom N2. Reakciona smeša je mešana na 110°C preko noći. Smeša je koncentrovana da bi se uklonio DME, razblažena sa H2O, ekstrahovana sa EtOAc (30 mLx3), organski sloj je ispran vodom i fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo, Ostatak je prečišćen pomoću prep-TLC (PE:EA=2.5:1) da bi se dobio XXIX-2 (112 mg, prinos: 57%) kao bela čvrsta supstanca. MS (ESI) m/z [M+H]<+>376.09.
[0896] XXIX-2 (170 mg, 0.45 mmol), TsNHNH2(338 mg, 1.81 mmol) i NaOAc (371 mg, 4.53 mmol) dodati su u DME/H2O (20 mL, zapr./zapr.=5/1). Reakciona smeša je mešana na 110°C preko noći. Smeša je koncentrovana da bi se uklonio DME, razblažena sa H2O, ekstrahovana sa EtOAc (30 mLx3), organski sloj je ispran vodom i fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo, ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobilo Jedinjenje 199 (107 mg, prinos 64%) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.49-7.46 (m, 2H), 7.33-7.31 (m, 2H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.11-7.06 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 2.46-2.41(m, 2H), 1.12-1.07 (m, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 378.10.
Primer 12-D
Sinteza jedinjenja 200 (Šema XXX)
[0897]
[0898] U mešanu smešu Jedinjenja 87 (150 mg, 0.270 mmol), XXX-1 (135 mg, 0.4 mmol) i K2CO3(186 mg, 1.35 mmol) u toluenu (5 mL) dodat je Pd(PPh3)4(30 mg, 0.0270 mmol). Smeša je prečišćena azotom tri puta i zatim zagrevana na 120°C preko noći. Zatim je smeša koncentrovana, razblažena sa H2O, ekstrahovana sa EtOAc (30 mLx3), organski sloj je ispran vodom i fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo.
2 2
Sirovi proizvod je prečišćen pomoću prep-TLC (PE:EA=5:1) da bi se proizveo XXX-2 (135 mg, 88% prinos).
[0899] Smeša XXX-2 (100 mg, 0.259 mmol) i suvog Pd/C u etanolu (5 mL) je mešana pod H2na sobnoj temperaturi 1h. Reakcija je filtrirana i organski sloj je koncentrovan da bi se dobilo Jedinjenje 200 (61.6 mg, 61% prinos). 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.49 (d, J = 8.8Hz, 2H), 7.34 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.25-7.23 (m, 2H), 7.14-7.08 (m, 3H), 6.65 (s, 1H), 2.85-2.77 (m, 1H), 1.14 (d, J = 6.8Hz, 6H).
[0900] Jedinjenje 629: U smešu 5-bromo-1-(4-etoksi-2-metilfenil)-4-metilpiridin-2(1H)-ona (1.5 g, 4.66 mmol) i 4-(tributilstanil)piridazina (3.44 g, 9.31 mmol) u dioksanu (20 mL) dodat je Pd(PPh3)2Cl2(0.163 g, 0.233 mmol) pod N2na sobnoj temperaturi. Smeša je refluksovana preko noći. Smeša je koncentrovana, razblažena vodom i ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (PE/EA=1:2→EA) da bi se proizvelo Jedinjenje 629 kao žuta čvrsta supstanca (0.806 g, 54% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.33 (d, J=2.4 Hz, 1H), 9.21 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=2.4, 5.2 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.18 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.92 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.07 (q, J=6.8 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.32 (t, J=6.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 322.0.
Primer 12-D
Sinteza jedinjenja 189 (Šema XXXI)
[0901]
[0902] XXXI-3 je dobijeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje XXVII-3.
[0903] U rastvor XXXI-3 (300 mg, 0.854 mmol) u EtOH (10 mL) dodat je rastvor NaOH (102 mg, 2.56 mmol) u vodi (8 mL). Reakciona smeša je zagrevana do 100°C 4 h. Posle koncentrovanja in vacuo, smeša je zakišeljena vodenim rastvorom HCl (1N). Zatim je smeša ekstrahovana sa EtOAc (30 mLx3). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan. Sirovi proizvod je korišćen za sledeći korak direktno bez dodatnog prečišćavanja (200 mg, 72% prinos). MS (ESI) m/z [M+H]<+>324.0.
2
[0904] XXXI-4 (150 mg, 0.464 mmol), HOBT (70 mg, 0.51 mmol), EDC·HCl (100 mg, 0.51 mmol) i DIEA (260 mg, 2 mmol) su sipani u suvi DCM (5 mL), a zatim NH4Cl (75 mg, 1.4 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je razblažena vodom (10 mL), ekstrahovana sa EtOAc (20 mLx3). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobilo Jedinjenje 189 kao svetlo žuta čvrsta supstanca (21.8 mg, 17% prinos).1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.89 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.59-7.53 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 3H), 7.13-6.99 (m, 2 H), 6.56 (s, 1H), 2.14 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+Na)+344.9.
[0905] Jedinjenje 190: U rastvor XXXI-4 (250 mg, 0.77 mmol), HATU (350 mg, 0.92 mmol) i DIEA (30mg, 2.3 mmol) u suvom DCM (8 mL) dodat je metilamin hidrohlorid (78 mg, 1.16 mmol). Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je razblažena vodom (20 mL), ekstrahovana sa EtOAc (30 mLx3). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću prep-TLC (DCM:MeOH=10:1) da bi se proizvelo Jedinjenje 190 kao bela čvrsta supstanca (159.3 mg, 61% prinos). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.81 (s, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.27-7.21 (m, 3H), 7.13-7.08 (m, 2 H), 6.70 (brs, 1H), 6.57 (s, 1H), 2.96 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 2.14 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+336.9.
Primer 12-E
Sinteza jedinjenja 206 (Šema XXXII)
[0906]
[0907] U mešanu smešu XXXII-1 (1.5 g, 9.15 mmol), XXXII-2 (1.83 g, 9.15 mmol) i K2CO3(3.79 g, 27.4mmol) u DME/H2O (50 mL, zapr.:zapr.=5:1) dodat je Pd(dppf)Cl2(1.34 g, 1.83 mmol) pod zaštitom N2. Reakciona smeša je zagrevana do refluksa preko noći. Smeša je sipana u vodu, ekstrahovana sa EtOAc (150 mLx3). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim
2 4
rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije silika gela (PE:EA=10:1→5:1→3:1) da bi se dobio XXXII-3 (600 mg, 21% prinos).
[0908] U mešanu smešu XXXII-3 (400 mg, 1.7 mmol), XXXII-4 (425.8 mg, 2.55 mmol) i K2CO3(703.8 mg, 5.1 mmol) u DME/H2O (50 mL, zapr.:zapšr.=5:1) dodat je Pd(dppf)Cl2(120 mg, 0.17 mmol) pod zaštitom N2. Reakciona smeša je zagrevana do refluksa 4 časa, zatim je smeša sipana u vodu, ekstrahovana sa EtOAc (30 mLx3), organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (PE:EA=3:1→1:1) da bi se dobio XXXII-5 (220 mg, 46% prinos). MS (ESI) m/z [M+H]+ 283.
[0909] Smeša XXXII-5 (100 mg, 0.35 mmol) u AcOH (5 mL) i vodenom rastvoru HBr (40%, 5 mL) je zagrevana do refluksa preko noći. Zatim je neutralizovana vodenim rastvorom NaOH (1 M), ekstrahovana sa EA (30 mLx3). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4i koncentrovan in vacuo da bi se dobilo XXXII-6 (80 mg, 85% prinos).1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 9.12 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.73-7.70 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.41-7.39 (d, J=8.1Hz, 2H), 7.25 (s, 1H), 6.30 (s, 1H), 1.90 (s, 3H).
[0910] Jedinjenje 206 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje XXVII-3 (150 mg, 58% prinos).1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.79 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.34 (m, 4H), 7.23 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 2.19 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 429.1.
Primer 12-F
Sinteza jedinjenja 207 (Šema XXXIII)
[0911]
[0912] XXXIII-3 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje XXXII-5.
[0913] XXXIII-4 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje XXXII-6.
[0914] U rastvor XXXIII-3 (450 mg, 1.2 mmol) u toluenu (50 mL) dodat je 2,2-dimetoksipropan (9 mL) i TsOH (45.6 mg, 0.24 mmol), Smeša je zagrevana do refluksa preko noći. Smeša je sipana u vodu, ekstrahovana sa EA (50 mLx3). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen pomoću prep-HPLC
2
da bi se dobilo Jedinjenje 207 (200 mg, 41% prinos).1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.49-7.47 (m, 2H), 7.33-7.31 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.83-6.79 (m, 1H), 6.77-6.75 (m, 1H), 6.64-6.62 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.70 (s, 6H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 418.
[0915] Jedinjenje 211 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje Jedinjenja 207 upotrebom (3,4-dimetoksifenil)boronske kiseline umesto XXXIII-2. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.49-7.46 (m, 2H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 6.75-6.73 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.67-6.64 (m, 2H), 6.56 (s, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.70 (s, 6H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 417.9.
[0916] XXXIII-2a je pripremljeno by praćenjem sličnog postupka za dobijanje XXXIII-3 upotrebom bis (pinakolato)diborona umesto XXXIII-2 kao bela čvrsta supstanca.
[0917] Jedinjenje 415: U rastvor XXXIII-2a (200 mg, 1.06 mmol) u DMF (4 mL) dodat je K3PO4(476 mg 2.11 mmol), XXXIII-3a (500 mg, 3.16 mmol), Pd(PPh3)4(122 mg, 0.106 mmol.). Smeša je prečišćena azotom i zatim zagrevana na 100°C preko noći. Smeša je hlađena do sobne temperature, razblažena vodom (20 mL), ekstrahovana sa EtOAc (3mLx3). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću prep-TLC (PE/EA =10/1) da bi se dobilo Jedinjenje 415 (128 mg, 36% prinos). 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.15-7.08 (m, 2H), 6.98-6.96 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 2.17 (s, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 425.9.
Primer 12-G
Sinteza jedinjenja 208 (Šema XXXIV)
[0918]
2
[0919] Posuda je napunjena sa XXXIV-2 (1 g, 4.2 mmol), bis (pinakolato)diboronom (1.27 g, 5 mmol) i KOAc (0.5 g, 5 mmol) u 1,4-dioksanu (30 mL). Posuda je prečišćena azotom tri puta. Zatim je u to dodat Pd(dppf)Cl2(150 mg, 0.21 mmol) i smeša je ponovo prečišćena azotom. Smeša je mešana na 90°C 12 h. Pošto je početni materijal potrošen, smeša je hlađena do sobne temperature, rastvarač je isparavan in vacuo. Ostatak je razblažen vodom (30 mL), ekstrahovan sa EA (50 mLx3). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (PE:EA=10:1 do 5:1) da bi se dobio XXXIV-2 (800 mg, 67% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[0920] Jedinjenje 208 je dobijeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje XXXII-5.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.48-7.45 (m, 2H), 7.33 (d, J= 8.4Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.11-7.09 (m, 1H), 7.02-6.97 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 2.14 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 425.9.
[0921] U smešu XXXIV-1 (700 mg, 3.763 mmol) u MeCN (20 mL) dodat je BnBr (954 mg, 15.465 mmol) i K2CO3(1.349 g, 7.523 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći, i zatim je koncentrovana da bi se uklonio MeCN, razblažena sa H2O, ekstrahovana sa EtOAc. Organski sloj je ispran vodom i fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji na silika gelu (PE:EA=1:1) da bi se dobio XXXIV-2 (600 mg, prinos 58 %). MS (ESI) m/z [M+H]+ 278.2.
[0922] XXXIV-3a je pripremljen iz Suzuki-kuplovanja XXXIV-2a i bis (pinakolato)diborona praćenjem standardnog postupka opisanog u prethodnom tekstu. XXXIV-5a je pripremljen pomoću Suzuki-kuplovanja XXXIV-3a sa XXXIV-4a praćenjem standardnog postupka opisanog u prethodnom tekstu.
[0923] Smeša XXXIV-5a (250 mg, 0.704 mmol) i Pd(OH)2/C (25 mg) u EtOH (10 mL) je mešana pod 1 atm H2na 50°C preko noći. Posle završetka reakcije, smeša je filtrirana i koncentrovana, ostatak je prečišćen pomoću prep-TLC (PE/EA=5/1) da bi se dobilo Jedinjenje 565 (40 mg, 22% prinos). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.35 (s, 1H), 7.16-7.06 (m , 2H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.52 (s, 1H), 2.16 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 266.1.
2
Primer 12-H
Sinteza jedinjenja 209 (Šema XXXV)
[0924]
[0925] TEA (4.06 g, 0.04 mmol) je dodat u rastvor XXXV-1 (5 g, 27 mmol) u THF (150 mL). I zatim je u porcijama dodavan 2-hloroacetil hlorid (3.33 g, 0.03 mmol) na 0°C. Posle 20 minuta, smeša je mešana na sobnoj temperaturi 2 h. Reakciona smeša je hlađena do 0°C i u porcijama je dodavan NaH (60%, 2.2 g, 54 mmol). Reakciona smeša je mešana na 0°C 20 minuta, zatim na sobnoj temperaturi 2h pre gašenja vodom. Rastvarač je uklonjen in vacuo i dobijena smeša je razblažena vodom. Talog je filtriran, ispran vodom i sušen in vacuo da bi se dobio XXXV-2 (5.5 g, 89% prinos).
[0926] U rastvor XXXV-2 (2.3 g, 10 mmol) u dioksanu (20 mL), dodati su bis (pinakolato)diboron (3.05 g , 12 mmol), kalijum acetat (2 g , 20 mmol) i Pd(dppf)Cl2(730 mg, 1 mmol). Smeša je prečišćena azotom i mešana na 90°C preko noći. Zatim je smeša razblažena sa EA (200 mL) i filtrirana. Organska faza je isprana fiziološkim rastvorom, sušena preko Na2SO4, koncentrovana in vacuo da bi se dobio sirovi proizvod. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (PE:EA=3:1 do 1:1) da bi se dobio XXXV-4 (1.9 g, 69% prinos).
[0927] U rastvor XXXV-4 (1.4 g, 5.1 mmol) u dioksanu/H2O (15 mL/3 mL), dodati su XXXV-5 (1.47 g, 4.2 mmol), Na2CO3(890 mg, 8.4 mmol) i Pd-118 (137 mg, 6.21 mmol). Smeša je prečišćena azotom i mešana na 90°C preko noći. Zatim je smeša razblažena sa EA (100 mL) i filtrirana. Organska faza je isprana fiziološkim rastvorom, sušena preko Na2SO4, koncentrovana in vacuo da bi se dobio sirovi proizvod. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (PE:EA=2:1 do 1:1) da bi se dobilo Jedinjenje 209 (1.36 g, 64% prinos).1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.05 (s, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.35-7.32 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.03-7.00 (m, 1H), 6.89-6.87 (m, 1H),6.74 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 2.13 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 416.9.
2
[0928] Jedinjenje 210: Jedinjenje 209 (400 mg, 0.96 mmol) je rastvoreno u THF (2 mL), u porcijama je dodat NaH (60%, 60 mg, 1.2 mmol) uz mešanje na 0°C. Posle oko 30 minuta, dodat je jodometan (2.1 g, 14.6 mmol); Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 14 h. Zatim je razblažena vodom i ekstrahovana sa EA (30 mLx3). Kombinovana organska faza je isprana fiziološkim rastvorom, sušena preko Na2SO4, koncentrovana in vacuo da bi se dobio sirovi proizvod, koji je prečišćen pomoću prep-TLC (PE:EA= 2:1) da bi se dobilo Jedinjenje 210 (262 mg, 63% prinos). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.50-7.48 (m, 2H), 7.36-7.31 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.03-7.00 (m, 1H), 6.91 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 2.15 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 431.0.
[0929] XXXV-4a je pripremljen praćenjem sličnog postupka za dobijanje XXXV-4 upotrebom 2-amino-6-bromofenola umesto XXXV-1.
[0930] U rastvor XXV-4a (450 mg, 1.64 mmol) u dioksanu/H2O (10 mL / 2 mL), dodati su XXV-5 (516 mg, 1.49 mmol), Na2CO3(316 mg, 2.98 mmol) i Pd-118 (50 mg, 0.08 mmol). Smeša je prečišćena azotom i mešana na 90°C preko noći. Zatim je smeša razblažena sa EA (100 mL) i filtrirana. Organska faza je isprana fiziološkim rastvorom, sušena preko Na2SO4, koncentrovana in vacuo da bi se dobio sirovi proizvod. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (PE/EA=2/1) da bi se proizvelo Jedinjenje 423 (440 mg, 65% prinos).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.59 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.02-6.98 (m, 1H), 6.88-6.85 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 2.09 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 416.9.
[0931] U mešajuću smešu Jedinjenja 423 (370 mg, 0.89 mmol) u acetonu (5 mL), u porcijama su dodati K2CO3(180 mg, 1.33 mmol) i jodometan (139 mg, 0.98 mmol). Smeša je refluksovana preko noći. Smeša je hlađena do sobne temperature i filtrirana. Filtrat je koncentrovan in vacuo da bi se dobio sirovi proizvod. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (PE/EA=2/1) da bi se dobilo Jedinjenje 428 (230 mg, 60% prinos). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.49 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.11-7.07 (m, 1H), 7.04-7.02 (m, 1H), 6.91-6.89 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.08 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 431.0.
[0932] Jedinjenja 424 i 425 su pripremljena praćenjem sličnog postupka za dobijanje Jedinjenja 423 i 428 upotrebom 2-amino-5-bromofenola kao početnog materijala.
2
[0933] Jedinjenje 424: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.49 (s, 1H), 7.50-7.46 (m, 2H), 7.35-7.31 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.89-6.83 (m, 2H), 6.59 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 2.16 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 416.9.
[0934] Jedinjenje 425: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.48 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.01-6.92 (m, 3H), 6.58 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.17 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 431.0.
[0935] Jedinjenja 426 i 427 su pripremljena praćenjem sličnog postupka za dobijanje Jedinjenja 423 i 428 upotrebom 2-amino-3-bromofenola kao početnog materijala.
[0936] Jedinjenje 426: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.28 (s, 1H), 7.50 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.02 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 6.85-6.83 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 1.97 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 416.9.
[0937] Jedinjenje 427: 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.46 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 7.34 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.10-7.08 (m, 2H), 6.91-6.89 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.61-4.50 (m, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.07 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 431.0.
[0938] Jedinjenje 566 je dobijeno reakcijom Jedinjenja 424 sa 2-(2-bromoetoksi)tetrahidro-2H-piranom u DMF uz prisustvo Cs2CO3, što je praćeno deprotekcijom hidroksi grupe upotrebom TsOH. H2O. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.47 (d, J= 9.0 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.18~ 7.13 (m, 2H), 6.94 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.16 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.98 (m, 2H), 2.16 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 461.0.
2
[0939] U rastvor XXXV-1 (3 g, 16 mmol) u suvom DCM (50 mL) dodat je TEA (3.2 g, 32 mmol). Reakciona smeša je hlađena do 0°C, lagano je dodat trifosgen (1.6 g, 5.3 mmol). Smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi, zatim ugašena vodom, ekstrahovana sa DCM (80 mLx3). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (PE/EA=10/1) da bi se dobio XXXV-2b (2.7g, 79% prinos).
[0940] U rastvor XXXV-2b (500 mg, 2.97 mmol) u suvom DCM (20 mL) dodat je TEA (360 mg, 3.56 mmol) i Trt-Cl (992 mg, 3.56 mmol). Smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi, zatim je sipana u vodu, ekstrahovana sa DCM (5mLx3). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (PE/EA=10/1) da bi se dobio XXXV-3b (1.2 g, 89% prinos).
[0941] XXXV-4b je pripremljen praćenjem sličnog postupka za dobijanje XXXV-4. MS (ESI) m/z (M+H)+ 503.9.
[0942] XXXV-6b je pripremljen praćenjem sličnog postupka opisanog u Postupku A. MS (ESI) m/z (M+H)+ 645.1.
[0943] Jedinjenje 429: XXXV-6b (800 mg, 1.24 mmol) je rastvoren u rastvoru HCl/MeOH (4 M, 50 mL), smeša je mešana preko noći na 70°C. Zatim je smeša koncentrovana, ostatak je razblažen vodom (2mL) i podešen do pH= 7~ 8 zasićenim vodenim rastvorom NaHCO3, ekstrahovan sa EtOAc (80 mLx3). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (PE/EA=10/1→5/1) da bi se dobilo Jedinjenje 429 (370 mg, 74% prinos).
[0944] Jedinjenje 430 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje Jedinjenja 428 upotrebom etil jodida umesto metil jodida. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.48-7.46 (m, 2H), 7.34-7.32 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.11-7.08 (m, 1H), 7.02-7.00 (m, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.92 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.40 (t, J= 7.2 Hz, 3H). MS 191 (ESI) m/z (M+H)+ 431.1.
[0945] Jedinjenje 553 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka opisanog u sintezi jedinjenja 429 upotrebom 2-amino-4-bromofenola umesto XXXV-1. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.64 (d, J=6.8Hz, 2H), 7.53-7.49 (m, 3H), 7.32 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.4Hz, 2H), 6.48 (s, 1H), 2.13 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 403.0.
[0946] Jedinjenje 554 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka opisanog u sintezi jedinjenja 430. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.66-7.63 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.53-7.51 (m, 2H), 7.40-7.37 (m, 2H), 7.18-7.15 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 3.86 (q, J=6.8Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), 1.26 (t, J=6.8Hz, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 431.1.
2 1
[0947] U rastvor XXXV-1c (200 mg, 1.08 mmol) u suvom THF (15 ml) dodat je CDI (262 mg, 1.62mmol). Reakciona smeša je zagrevana do refluksa preko noći, zatim ugašena vodom, ekstrahovana sa EA, organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (PE:EA=10:1) da bi se dobio XXXV-2c (160 mg, prinos 70%).
[0948] U rastvor XXXV-2c (5.3 g, 25 mmol) u DMF (20 mL) dodat je NaH (60% disperzija u mineralnom ulju, 1.g, 37.5 mmol) na 0°C, smeša je mešana 30 min na sobnoj temperaturi, zatim je lagano dodavan SEM-Cl (6.2 g, 37.5 mmol) i zatim je reakciona smeša mešana preko noći na sobnoj temperaturi. Smeša je sipana u vodu, ekstrahovana sa EA, organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na silika gelu (PE:EA=15:1→5:1) da bi se dobio XXXV-3c (2.7 g, prinos 31%).
[0949] XXXV-4c je pripremljen praćenjem sličnog postupka opisanog u sintezi jedinjenja 423. Jedinjenje 555 je pripremljeno kiselom hidrolizom XXXV-4c. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.62-7.57 (m, 3H), 7.45 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.0Hz,1H), 7.13-7.06 (m, 2H), 6.62 (s, 1H), 2.19 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 403.1.
[0950] Jedinjenje 556 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka opisanog u sintezi jedinjenja 430. 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.63-7.57 (m, 3H), 7.46-7.44 (d, J = 8.4Hz, 2H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.13-7.11 (d, J=7.6Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 3.94 (q, J=7.2Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.36 (t, d=7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 431.0.
[0951] Jedinjenje 558 je pripremljeno reakcijom Jedinjenja 429 sa (2-bromoetoksi)(tercbutil)dimetilsilanom u acetonu u prisustvu K2CO3, što je praćeno deprotekcijom TBDMS zaštitne grupe upotrebom TBAF.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.19 (s,1H), 7.47 (d, J=8.8Hz,
2 2
2H), 7.33 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.05 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.0(s, 1H), 6.88 (d, J=2.0Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 4.67 (t, J=8.0Hz, 2H), 4.19 (t, J=8.0Hz, 2H), 2.17 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 447.2
[0952] XXXV-2d je pripremljen praćenjem sličnog postupka opisanog u sintezi XXXV-2c. XXXV-4d je pripremljen reakcijom XXXV-2d sa etil jodidom praćenjem Suzuki-kuplovanja upotrebom standardnog postupka opisanog u Sintezi XXXV-4b.
[0953] XXXV-6d je pripremljen reakcijom XXXV-4d sa XXXV-5d upotrebom Postupka A kao što je ovde opisan. Jedinjenje 562 je dobijeno iz kisele hidrolize XXXV-6d.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11.65 (s, 1H), 7.35~ 7.39 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.12 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 3.95 (t, J=6.6Hz, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.32 (t, J=6.6 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 270.9.
[0954] Jedinjenje 662 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka opisanog u sintezi jedinjenja 562 upotrebom ClCH2COCl umesto CDI u reakciji sa XXXV-1. Kasnija reakcija sa EtI je eliminisana. Posle druge reakcije Suzuki-kuplovanja, metil jodid je korišćen za metilaciju protona na grupi benzo[b][1,4]oksazin-3(4H)-ona pre izvođenja HBr hidrolize.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.21 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.07 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 270.9.
[0955] Jedinjenje 663 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka opisanog u sintezi jedinjenja 562 upotrebom Trt-Cl umesto EtI u reakciji sa XXXV-2d i 5-bromo-4-metil-1-((2-(trimetilsilil)etoksi)metil)piridin-2(1H)-on je korišćen umesto XXXV-5d. Konačno, tritil grupa je uklonjena pomoću HCl u rastvoru MeOH.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 11.73 (s, 1H), 7.31 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.00 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 2.05 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 243.1.
2
[0956] XXXV-4e je pripremljen praćenjem sličnog postupka za dobijanje XXXV-4 upotrebom 2-amino-5-bromofenola umesto XXXV-1. XXXV-6e je dobijen reakcijom XXXV-4e sa XXXV-5e praćenjem sličnog postupka opisanog u sintezi jedinjenja 423. Jedinjenje 563 je dobijeno metilacijom XXXV-6e praćenom HBr hidrolizom.<1>H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 11.54 (s, 1H), 7.17-7.15 (m, 2H), 6.99-6.95 (m, 2H), 6.24 (s, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.04 (s, 3H).
[0957] Jedinjenje 564 je pripremljeno od XXXV-3b praćenjem sintetičke šeme opisane u prethodnom tekstu. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.26-7.23 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.06-7.00 (m, 2H), 6.49 (s, 1H), 3.92 (q, J=7.2Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.42 (t, J=7.2Hz, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 270.9
[0958] Jedinjenje 567 je pripremljeno pomoću Suzuki-kuplovanja XXXV-4 sa SEM-zaštićenim 5-bromo-4-metilpiridin-2(1H)-onom, što je praćeno HCl hidrolizom.<1>H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 11.54 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.64 (s,2H), 2.04 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 257.0.
Primer 13-A
Sinteza analoga 4-Metil, 5-Pirazola (Šema XXXVI)
[0959]
[0960] U rastvor XXXVI-1 (1 ekv.) u DME/H2O (zapr./zapr.=10/1) dodat je K2CO3(2 ekv.), XXXVI-2 (1.5 ekv.), Pd(dppf)Cl2(0.1 ekv.). Smeša je prečišćena azotom i zatim zagrevana na refluksu preko noći. Smeša je hlađena do sobne temperature, razblažena vodom, ekstrahovana sa
2 4
EtOAc. Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću „flash“ hromatografije da bi se dobio finalni proizvod.
[0961] Jedinjenje 217: 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.85-7.65 (m, 3H), 7.59-7.55 (m, 2H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 6.57 (s, 1H), 2.31 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
[0962] Jedinjenje 218: 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.60 (s, 2H), 7.47 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.24 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 2.22 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 336.0.
[0963] Jedinjenje 219: 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.58 (s, 2H), 7.16-7.10 (m, 2H), 6.84-6.79 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 4.04 (q, J = 6.8Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.42 (t, J = 6.8Hz, 3H).
[0964] Jedinjenje 220: 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.59 (s, 2H), 7.26 (s, 2H), 6.60 (s, 3H), 3.86 (s, 9H), 2.23 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 342.1.
[0965] Analozi 4-metil, 5-(1-Me) pirazola su pripremljeni praćenjem istog postupka za dobijanje XXXVI-3 upotrebom 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola umesto XXXVI-2.
[0966] Jedinjenje 221: 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.50 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.59-6.55 (m, 4H), 3.86 (s, 12H), 2.3(s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 356.0.
[0967] Jedinjenje 226: 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.81-7.71 (m, 5H), 7.59-7.57 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.31 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 334.1.
[0968] Jedinjenje 227: 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.51-7.47 (m, 2H), 7.38-7.37 (m, 2H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.22 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 350.1.
[0969] Jedinjenje 228: 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.86-7.84 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.67-7.65 (m, 2H), 7.61-7.58 (m, 2H), 6.58 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.31 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 334.1.
[0970] Jedinjenja 225, 229 i 230 su pripremljena praćenjem Postupka 1 kao što je opisan u Primeru 12-B.
[0971] Jedinjenje 225: 1H NMR (CD3OD, 400 MHz) δ 9.08 (s, 1H), 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.08-8.04 (m, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.25 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 322.9.
[0972] Jedinjenje 229: 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.45 (s, 1H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.14 (d, J= 8.0Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.16 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+Na)+ 314.1.
[0973] Jedinjenje 230: 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.47 (s, 1H), 7.46-7.37 (m, 3H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.22 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+Na)+ 283.9.
2
[0974] Jedinjenje 222 je pripremljeno praćenjem modifikovanog Postupka 1, upotrebom DMSO umesto DCM i molekulska sita nisu korišćena.<1>H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.45 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 6.94-6.91 (m, 2H), 6.85-6.81 (m, 1H), 6.50 (s, 1H), 4.26 (s, 4H), 3.92 (s, 3H), 2.19 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 324.
[0975] Jedinjenja 223 i 224 su pripremljena praćenjem sličnog postupka kao što je opisan u sintezi Jedinjenja 222. Jedinjenje 223: 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.40 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.83-6.79 (m, 2H), 6.74-6.71 (m, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.96 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.15 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 310.0. Jedinjenje 224: 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.17 (s, 1H) 7.81 (s, 1H), 7.70-7.67 (d, J= 8.8Hz, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 307.1.
[0976] Jedinjenja 231 i 232 su pripremljena praćenjem Postupka 3 kao što je opisan u Primeru 12-B.
[0977] Jedinjenje 231: 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.06 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.87-6.72 (m, 4H), 4.28-4.22 (m, 4H), 3.96 (s, 1H), 2.37 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 323.9.
[0978] Jedinjenje 232: 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.47 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.93-6.85 (m, 3H), 6.57 (s, 1H), 6.04 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.21 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 309.8.
[0979] Jedinjenje 431 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje XXXVI-3 upotrebom Pd-118 i K3PO4umesto Pd(dppf)Cl2i K2CO3. Boc zaštitna grupa je zatim uklonjena u HCl/MeOH rastvoru na sobnoj temperaturi. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.59 (s, 2H), 7.47-7.45 (m, 2H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 2.22 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 285.9.
Primer 13-B
Sinteza jedinjenja 233 (Šema XXXVII)
[0980]
2
[0981] Rastvor XXXVII-1 (10 g, 53.4 mmol) u HCOOH (50 mL) je zagrevan na refluksu u trajanju od 2 časa, posle je hlađen do sobne temperature, lagano je dodavan rastvor NaOH (10%) sve dok smeša nije postala bazna. Zatim je ekstrahovana sa EtOAc (100 mLx3), kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4i koncentrovani in vacuo da bi se dobio XXXVII-2 (9 g, 85% prinos).
[0982] U rastvor XXXVII-2 (5 g, 25.4 mmol) u THF (35 mL) dodat je p-TSOH (1.3 g, 7.6 mmol), DHP (35ml). Reakciona smeša je mešana na 60°C preko noći. Reakciona smeša je sipana u led-vodu i vodeni sloj je ekstrahovan sa EA (50 mLx3), kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4i koncentrovani in vacuo da bi se dobio sirovi XXXVII-3 (4.8 g, 67% prinos).
[0983] U rastvor XXXVII-3 (1 g, 3.5 mmol) u dioksanu (20 mL) dodat je KOAc (0.69 g, 7 mmol), bis(pinakolato)diboron (0.95 g 3.67 mmol), Pd(dppf)Cl2(0.25 g, 0.035 mmol) pod zaštitom N2. Reakciona smeša je degazirana azotom, i zatim zagrevana do refluksa preko noći. Reakciona smeša je sipana u led-vodu i vodeni sloj je ekstrahovan sa EA (60 mLx3), kombinovani organski slojevi su isprani fiziološkim rastvorom, sušeni preko Na2SO4i koncentrovani in vacuo da bi se dobio sirovi XXXVII-4 (0.8 g, 70% prinos).
[0984] XXXVII-6 je pripremljen praćenjem postupka opisanog u sintezi jedinjenja 222. MS (ESI) m/z [M+H]+ 390.1.
[0985] XXXVII-6 (200 mg, 0.5 mmol) je rastvoren u rastvoru HCl/dioksana (4 M, 50 mL), Smeša je mešana preko noći na sobnoj temperaturi, smeša je koncentrovana da bi se proizvela hidrohloridna so Jedinjenja 233a (120 mg, 79% prinos).1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.66 (s, 1H), 7.99-7.94 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.64-7.60 (m, 3H), 6.48 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.55 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 305.9.
[0986] Jedinjenje 235 je pripremljeno od Jedinjenja 122 praćenjem sličnog postupka za dobijanje Jedinjenja 199. 1HNMR (CD3OD, 400 MHz) δ 7.76 (s, 1H), 7.59-7.54 (m, 4H), 7.48
2
(d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.58 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.65 (q, J = 7.6 Hz, 2 H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
MS (ESI) m/z (M+H)+ 364.0.
Primer 13-C
Sinteza jedinjenja 236 (Šema XXXVIII)
[0987]
[0988] U mešanu smešu Jedinjenja 122 (200 mg, 0.54 mmol), XXXVIII-2 (270 mg, 0.81 mmol) i K3CO3(15mg, 1.08 mmol) u toluenu (6 mL) dodat je Pd(PPh3)4(60 mg, 0.054 mmol). Smeša je prečišćena azotom tri puta i zatim zagrevana na 120°C preko noći. Smeša je koncentrovana da bi se uklonio rastvarač, razblažena sa H2O (10 mL), ekstrahovana sa EtOAc (20 mLx3). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobio XXXVIII-3 (130 mg, 64% prinos).
[0989] Smeša XXXVIII-3 (130 mg, 0.259 mmol) i Pd/C u etanolu (5 mL) je mešana pod H2na sobnoj temperaturi 1 čas. Smeša je filtrirana i koncentrovana da bi se dobilo Jedinjenje 236 (86.2 mg, 66% prinos). 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.48-7.45 (m, 3H), 7.36-7.31 (m, 3H), 7.17 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.97-2.90 (m, 1H), 1.17 (d, J = 6.8 Hz, 6H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 378.1.
Primer 13-D
Sinteza jedinjenja 238 (Šema XXXIX)
[0990]
2
[0991] U mešanu smešu XXXIX-1 (400 mg, 2.4 mmol), XXXIX-2 (500 mg, 2.18 mmol) i K3PO4(2 M, 1.1 mL, 2.2 mmol) u dioksanu (20 mL) dodat je Pd(dppf)Cl2(160 mg, 0.218 mmol) pod zaštitom N2. Reakciona smeša je ponovo degazirana azotom i mešana na 90°C preko noći. Smeša je koncentrovana, razblažena sa H2O (2mL), ekstrahovana sa EtOAc (30 mLx3). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni (PE/EA=2/1) da bi se dobio XXXIX-3 (400 mg, 67% prinos).
[0992] Smeša XXXIX-3 (400 mg, 1.48 mmol) u vodenom rastvoru HBr (40%, 10 mL) i HOAc (5 mL) je mešana na 90°C 12 h. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je sipana u vodu (20 mL), neutralizovana sa Na2CO3i zatim ekstrahovana sa DCM/i-PrOH (30 mLx3, zapr./zapr.=9/1). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo da bi se dobio sirovi XXXIX-4 (220 mg, 58% prinos) kao svetlo žuto ulje. MS (ESI) mlz (M+H)<+>257.9.
[0993] Jedinjenje 238 je pripremljeno praćenjem opšteg postupka opisanog u Postupku 1 kao bledo žuta čvrsta supstanca (8mg, 24% prinos).<1>H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.46-7.40 (m, 3H), 7.34-7.30 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.05 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 418.0.
[0994] Jedinjenje 237 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje Jedinjenja 238 upotrebom (1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)boronske kiseline umesto XXXIX-1 i 5-bromo-2-metoksi-4-metilpiridina umesto XXXIX-2. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.45-7.41 (m, 2H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.96 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 378.2.
[0995] Jedinjenje 239 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje Jedinjenja 238 upotrebom (4-etoksi-2-metilfenil)boronske kiseline umesto XXXIX-5 kao svetlo žuta čvrsta supstanca. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.40 (s, 1H), 7.10-7.05 (m, 2H), 6.85-6.75 (m, 2H),
2
6.55 (s, 1H), 4.02 (q, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.97 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.4(t, J = 6.8 Hz, 3H). MS (ESI) mlz (M+H)+ 392.1.
Primer 13-E
Sinteza jedinjenja 234 (Šema XL)
[0996]
[0997] XL-6 je pripremljen praćenjem sintetičke šeme opisane ovde.
[0998] U rastvor XL-6 (100 mg, 0.34 mmol) u acetonu (10 mL) dodato je jedinjenje 2-jodopropan (83.7 mg, 0.51 mmol) i K2CO3(84 mg, 0.68 mmol). Reakciona smeša je zagrevana do refluksa preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je sipana u led-vodu, ekstrahovana sa EA (50mLx3). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom i koncentrovan da bi se dobio sirovi proizvod. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobilo Jedinjenje 234 (50 mg, 44% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.46 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.10-7.07 (m, 2H), 6.8 (s, 1H), 6.78-6.76 (m, 1H), 6.56 (s, 1H), 4.57-4.51 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.34 (d, J= 6 Hz, 6H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 337.9.
[0999] Jedinjenje 240 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje Jedinjenja 234 upotrebom 5-bromo-4-(trifluorometil)piridin-2(1H)-ona umesto XL-1 i (4-(trifluorometoksi)fenil)boronske kiseline umesto XL-2. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.48-7.46 (m, 3H), 7.42 (s, 1H), 7.38-7.25 (m, 3H), 7.07 (s, 1H), 3.94 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 403.9.
Primer 14-A
Sinteza jedinjenja 243 (Šema XLI)
2
[1001] Rastvor LDA (1 M u THF, 10 mL, 10 mmol) dodat je ukapavanjem u rastvor XLI-1 (0.8 g, 10 mmol) i (n-Bu)3SnCl (3.7 g, 11 mmol) u THF (10 mL) na -70°C pod N2. Reakciona smeša je mešana na -70°C 1 čas. Reakcija je ugašena zasićenim vodenim rastvorom NH4Cl (50 mL) i ekstrahovana sa EA (50 mLx3), organski sloj je sušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (PE/EA=1/1) da bi se dobio XLI-2 (1 g, 27% prinos).
[1002] U smešu XLI-3 (0.2 g, 0.58 mmol) i XLI-2 (0.43 g, 1.2 mmol) u dioksanu (20 mL) dodat je Pd(PPh3)2Cl2(0.04 g, 0.058 mmol) pod N2na sobnoj temperaturi. Smeša je mešana na refluksu preko noći. Smeša je razblažena vodom (2mL) i ekstrahovana sa CH2Cl2(30 mLx3). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (eluiran sa EA) da bi se dobilo Jedinjenje 243 (0.16 g, 80% prinos). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.25-9.20 (m, 2H), 7.47-7.33 (m, 3H), 7.38-7.34 (m, 2H), 7.31 (s, 1 H), 6.65 (s, 1 H), 2.23 (s, 3 H).
MS (ESI) m/z (M+H)+ 348.0.
[1003] Jedinjenje 241: U mešanu smešu XLI-3 (300 mg, 0.86 mmol), piridin-3-ilboronske kiseline (160 mg, 1.04 mmol) i K3PO4(0.86 ml, 1.72 mmol) u DMF (10 mL) dodat je Pd(PPh3)4(100 mg, 0.086 mmol) pod zaštitom N2. Reakciona smeša je mešana na 110°C preko noći. Smeša je koncentrovana, razblažena sa H2O, ekstrahovana sa EtOAc (30 mLx3), organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se dobilo Jedinjenje 241 (122 mg, 41% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ 8.63 (s, 1H), 8.57-8.56 (m, 1H), 7.90-7.85 (m, 1H), 7.70-7.64 (m, 3H), 7.53-7.51 (m, 2H), 7.48-7.45 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 2.14 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 347.1.
[1004] Jedinjenje 242 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje Jedinjenja 241 upotrebom piridin-4-ilboronske kiseline umesto piridin-3-ilboronske kiseline. 1H NMR (DMSO-
2 1
d6, 400 MHz) δ 8.60 (d, J =4.8 Hz, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.66-7.64 (m, 2H), 7.53-7.47 (m, 4H), 6.52 (s, 1H), 2.19 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 347.1.
[1005] Jedinjenje 247 je pripremljeno prema Postupku 4: U rastvor XLI-3 (900 mg, 2.59 mmol) u dioksanu/H2O (12 mL, zapr./zapr.=5/1) dodat je K2CO3(720 mg, 5.18 mmol), 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazol (600 mg, 2.85 mmol), Pd(dppf)Cl2(180 mg, 0.26 mmol). Smeša je prečišćena azotom i zatim zagrevana na 100°C u mikrotalasnom reaktoru 40 min. Smeša je hlađena do sobne temperature, razblažena vodom, ekstrahovana sa EtOAc (30 mLx3). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije na silika gelu (PE: EA= 10:1→1:1) da bi se dobilo Jedinjenje 247 kao žuta čvrsta supstanca (175 mg, 20 % prinos).<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.53 (s, 1H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.36-7.32 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.23(s, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.03 (s, 3H).
[1006] Jedinjenje 254 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje XL-5 upotrebom 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzo[d]oksazola umesto XL-4 i upotrebom 5-XLI-3 umesto XL-3 kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.16 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.35-7.29 (m, 3H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 2.15 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 387.0.
[1007] Jedinjenje 255 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje Jedinjenja 254 upotrebom (1-metil-1H-indol-5-il)boronske kiseline i Na2CO3umesto K2CO3kao žuta čvrsta supstanca. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.65-7.63 (m, 2H), 7.54-7.45 (m, 5H), 7.35 (d, J = 2.8Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 1.6, 8.4 Hz, 2H), 6.47 (s, 1H), 6.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.13 (s, 3H).
[1008] Jedinjenje 259 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje Jedinjenja 255 upotrebom 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzo[c][1,2,5]oksadiazola. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.90 (dd, J = 1.2, 9.6Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.50-7.48 (m, 2H), 7.39-7.34 (m, 4H), 6.64 (s, 1H), 2.22 (s, 3H).
[1009] Jedinjenje 251 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje Jedinjenja 255 upotrebom 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzo[d]tiazola. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.06 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.01 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.39-7.32 (m, 3H), 7.27 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 2.19 (s, 3H).
[1010] Jedinjenje 244 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje XL-3 reakcijom 5-(1H-imidazol-1-il)-4-metilpiridin-2(1H)-ona sa (4-(trifluorometoksi)fenil) boronskom kiselinom. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.60 (s, 1H), 7.57-7.50 (m, 4H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.25 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 2.01 (s, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 336.1.
2 2
[1011] Jedinjenje 245 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje XL-5 reakcijom XLI-3 sa 1-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazolom. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.99 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.51 (d, J = 9.2Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.34-7.23 (m, 4H), 6.61 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 2.15 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 400.1.
[1012] Jedinjenje 246 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje XL-5 reakcijom XLI-3 sa 2-metil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2H-indazolom. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.97 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.8Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.51 (d, J = 9.2Hz, 2H), 7.36 (m, 3H), 7.25 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.29 (s, 3H). 2.22 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 400.1.
[1013] Jedinjenje 249 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje XL-5 reakcijom XLI-3 sa 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indazolom. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.02 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52~ 7.50 (m, 2H), 7.35~ 7.33 (m, 2H), 7.29~ 7.28 (m, 2H),7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 2.18 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 400.0.
[1014] Jedinjenje 250 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje XL-5 reakcijom XLI-3 sa 2-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-2H-indazolom. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.94 (s, 1H), 7.68 (d, J= 8.Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.53~ 7.50 (m, 2H), 7.34~ 7.32 (m, 2H), 7.27 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 4.2(s, 3H), 2.19 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 400.0.
[1015] Jedinjenje 258 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje XL-5 upotrebom 1-metil-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-indola umesto XL-4 i upotrebom XLI-3 umesto XL-3 kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.66-7.62 (m, 1H), 7.56-7.48 (m, 4H), 7.44 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.02 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 6.42 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.15 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 398.9.
[1016] Jedinjenje 260 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje XL-5 upotrebom 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzo[d]tiazola umesto XL-4 i upotrebom XLI-3 umesto XL-3.1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 9.05 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.52-7.43 (m, 3H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.28-7.26 (m, 1H), 6.63 (s, 1H), 2.19 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 403.0.
[1017] Jedinjenje 432 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje jedinjenja 243 upotrebom Pd-118 i K3PO4umesto Pd(dppf)Cl2i K2CO3.1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 9.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 9.20 (s, 1H), 7.50-7.47 (m, 2H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 2.22 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 297.9.
Primer 14-B
2
Sinteza jedinjenja 248 (Šema XLII)
[1018]
[1019] Posuda je napunjena sa XLI-3 (0.8 g, 2.30 mmol, 1 ekv.), XLII-2 (1.02 g, 4.60 mmol, 2 ekv.), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(0.094 g, 0.11 mmol, 0.05 ekv.), K3PO4(1.22 g, 4.60 mmol, 2 ekv.) i 50 mL dioksana, isprana azotom tri puta. Smeša je zagrevana na 80°C 8 h. LCMS analiza je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, razblažena vodom, ekstrahovana etil acetatom (80 mLx3). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo braon ulje. Rekristalizacija iz EA dala je prljavo belu čvrstu supstancu XLII-3 (0.4 g, 48% prinos). MS (ESI) m/z (M+H)+ 362.9.
[1020] Posuda je napunjena sa XLII-3 (300 mg, 0.83 mmol, 1 ekv.), NaHCO3(139 mg, 1.66 mmol, 2 ekv.), vodenim rastvorom 2-hloroacetaldehida (40%, 1.6 g, 8.3 mmol, 10 ekv.) i 20 mL EtOH. Smeša je zagrevana do refluksa 18 h. LCMS analiza je pokazala da je reakcija završena. Reakciona smeša je hlađena do sobne temperature, razblažena vodom, ekstrahovana etil acetatom (50 mLx3). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog natrijum sulfata, filtriran i koncentrovan da bi se dobilo braon ulje. Prečišćavanje pomoću prep-TLC (PE/EA=2/1) dalo je Jedinjenje 248 kao braon čvrstu supstancu (145.5 mg, 45% prinos). MS (ESI) m/z (M+H)+ 386.9. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.64 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.66 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.55 (s, 1H), 2.22 (s, 3H).
[1021] Jedinjenje 252 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje Jedinjenja 248 upotrebom 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)piridin-2-amina umesto XLII-2. MS (ESI) m/z (M+H)+ 386.9. 1H NMR (DMSOd6, 300 MHz): δ 8.62 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.66-7.53 (m, 6H), 7.33 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 2.19 (s, 3H).
Primer 14-C
Sinteza jedinjenja 253, 256 i 257 (Šema XLIII)
[1022]
2 4
[1023] U rastvor XLIII-1 (600 mg, 1.7 mmol) u 5 mL NMP dodat je CuCN (462 mg, 5.1 mmol). Smeša je zagrevana do 180°C 3 h. Smeša je razblažena sa H2O, ekstrahovana sa EtOAc (50 mLx3). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo, ostatak je prečišćen hromatografijom na koloni silika gela (PE/EA=5/1) da bi se dobio XLIII-2 (400 mg, 80 % prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[1024] U rastvor XLIII-2 (300 mg, 1 mmol) u 3 mL DMF dodat je NaN3(130 mg, 2 mmol) i Cu(OAc)2(360 mg, 2 mmol). Smeša je zagrevana do 100°C pod mikrotalasima 20 minuta. Zatim je smeša filtrirana na 70°C, filtrat je hlađen do sobne temperature, smeša je ponovo filtrirana. Preostala čvrsta supstanca je rastvorena u HCl/MeOH (4 M), mešana na sobnoj temperaturi 1 h. Smeša je koncentrovana da bi se dobilo Jedinjenje 253 (50 mg, 14.5 % prinos) kao crna čvrsta supstanca. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.17 (s, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.51 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 2.36 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 338.0.
[1025] U rastvor Jedinjenja 253 (200 mg, 0.59 mmol) u 2 mL DMF dodat je CH3I (100 mg, 0.7 mmol) i K2CO3(170 mg, 1.2 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 3h. Smeša je razblažena sa H2O, ekstrahovana sa EtOAc (50 mLx3). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću prep-TLC (PE/EA=1/1) da bi se dobilo Jedinjenje 256 (130 mg, 62% prinos) i Jedinjenje 257 (40 mg, 19% prinos).1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.15 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.60 (s, 1H), 4.38 (s, 3H), 2.55 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 351.9.1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.48-7.44 (m, 3H), 7.35 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.65 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.13 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 351.9.
[1026] Jedinjenja 261-264 su takođe pripremljena praćenjem sličnog postupka kao što je ovde opisan.
2
[1027] Jedinjenje 261: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.04 (s, 1H), 8.03-8.00 (m, 1H), 7.53-7.47 (m, 3H), 7.42-7.28 (m, 4H), 6.65 (s, 1H), 2.07 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 402.8.
[1028] Jedinjenje 262: MS (ESI) m/z [M+H]+ 352.8. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.87 (m, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.35-7.27 (m, 3H), 6.60 (s, 1H), 2.36 (s, 3H).
[1029] Jedinjenje 263: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.42 (s, 1H), 8.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.64-7.59 (m, 3H), 7.51-7.45 (m, 3H), 6.55 (s, 1H), 1.98 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 402.9.
[1030] Jedinjenje 264: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.54 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 2.19 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 353.1.
Primer 15
Analozi bromo piridona
[1031] Jedinjenja 265-273 su pripremljena praćenjem Postupka 1 u Primeru 12-B upotrebom 5-bromopiridin-2(1H)-ona reakcijom sa relevantnim boronskim kiselinama.
[1032] Jedinjenje 265: 1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.97 (s, 1H), 7.63 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.37-7.32 (m, 2H), 6.48 (d, J = 9.6 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z (M+ H)+ 268.1.
[1033] Jedinjenje 266: 1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.34 (s, 1H), 8.02 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 7.85-7.81 (m, 1H), 7.46-7.38 (m, 3H), 6.88 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 4.21 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+ H)+ 280.0.
[1034] Jedinjenje 267: 1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.92 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1 H), 7.32-7.29 (m, 2H), 7.02-6.99 (m, 2H), 6.45 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.70-4.63 (m, 1H), 1.32 (d, J = 6.0 Hz, 6H). MS (ESI) m/z (M+ H)+ 310.0.
[1035] Jedinjenje 268: 1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.07 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.80-7.73 (m, 2H), 7.65 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1 H), 6.51 (d, J = 9.6 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z (M+ H)+ 319.9.
[1036] Jedinjenje 269: 1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.98 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1 H), 7.60-7.56 (m, 2H), 7.50-7.47 (m, 2H), 6.48 (d, J =9.6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+ H)+ 285.8.
[1037] Jedinjenje 270: 1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.03 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.66-7.59 (m, 3H), 7.53-7.50 (m, 2H), 6.50 (d, J = 10 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+ H)+ 335.9.
[1038] Jedinjenje 271: 1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 10.17 (s, 1H), 7.96 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.67-7.58 (m, 2H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10-7.07 (m, 1H), 6.49 (d, J = 10 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+ Na)+ 328.9.
2
[1039] Jedinjenje 272: 1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.98 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1 H), 7.58-7.50 (m, 1H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 6.47 (d, J = 9.6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+ H)+ 267.8.
[1040] Jedinjenje 273: 1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.83 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1 H), 7.1(d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.86-6.83 (m, 1H), 6.47 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.07 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.01 (s, 3H), 1.35 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+ H)+ 307.9.
Primer 16
5-supstituisani analozi piridona
[1041] Jedinjenja 274-278, 280 i 281 su pripremljena praćenjem Postupka 1 u Primeru 12-B reakcijom 5-trifluorometil piridin-2(1H)-ona reakcijom sa relevantnim boronskim kiselinama.
[1042] Jedinjenje 274: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.73 (s, 1H), 7.58-7.49 (m, 2H), 7.22-7.15 (m, 3H), 6.74 (d, J = 9.6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 257.9.
[1043] Jedinjenje 275: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.73 (s, 1H), 7.54 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.48-7.42 (m, 2H), 7.38-7.36 (m, 2H), 6.73 (d, J = 9.6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 324.1.
[1044] Jedinjenje 276: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.74 (s, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.94-6.90 (m, 2H), 6.72 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 270.1.
[1045] Jedinjenje 277: 1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 10.18 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.63-7.61 (m, 1H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.14-7.11 (m, 1H), 6.66 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 296.9.
[1046] Jedinjenje 278: 1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.13 (m, 1H), 7.76-7.72 (m, 1H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.84-6.81 (m, 1H), 6.61 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.04 (q, J=6.8 Hz, 2H), 1.97 (s, 3H), 1.31 (t, J=6.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 298.1.
[1047] Jedinjenje 280: 1H NMR: (CDCl3, 400MHz) δ 7.67 (s, 1H), 7.55-7.48 (m, 2H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 6.75 (d, J = 9.6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 258.1.
[1048] Jedinjenje 281: 1H NMR: (CDCl3, 400MHz) δ 7.61-7.53 (m, 3H), 7.47-7.37 (m, 3H), 6.76 (d, J = 9.6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 273.9.
[1049] Jedinjenje 279 je pripremljeno praćenjem Postupka 2 u Primeru 12-B reakcijom 5-trifluorometil piridin-2(1H)-ona sa 5-bromopiridinom. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 9.31 (s, 1H), 8.89 (s, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.59 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 9.6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 242.0.
[1050] Jedinjenje 282 je pripremljeno praćenjem Postupka 1 u Primeru 12-B reakcijom 5-metil piridin-2(1H)-ona sa (3,4,5-triflurofenil)boronskom kiselinom. 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ
2
7.28 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.10-7.03 (m, 3H), 6.59 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 239.9.
[1051] Jedinjenje 283 je pripremljeno praćenjem Postupka 2 reakcijom 5-metil piridin-2(1H)-ona sa 1-fluoro-2-jodobenzenom. 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.42-7.31 (m, 2H), 7.30-7.21 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 6.62 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 204.1.
[1052] Jedinjenje 285 je pripremljeno praćenjem opštih postupaka opisanih ovde.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.50-7.47 (m, 2H), 7.43-7.35 (m, 4H), 7.10 (d, J = 2.4Hz, 1H), 6.64 (d, J = 9.6Hz, 1H), 2.73-2.65 (m, 1H), 1.20 (d, J = 6.8Hz, 6H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 214.2.
[1053] Jedinjenje 287: U smešu 5-bromo-1-fenilpiridin-2(1H)-ona (0.25 g, 1 mmol) i etiniltrimetilsilana (5 mL) u DMF (10 mL) i TEA (2 mL) dodat je CuI (0.02 g, 0.1 mmol) i Pd(PPh3)2Cl2(0.07 g, 0.1 mmol). Smeša je prečišćena azotom 5 minuta i mešana pod N2na 100°C preko noći. Reakciona smeša je obrađena da bi se dobio intermedijerni proizvod (0.16 g, 60% prinos), koji je mešan sa TBAF (0.16 g, 0.6 mmol) u CH2Cl2(5 mL), mešana na sobnoj temperaturi 3 časa. Organski sloj je koncentrovan i ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni (PE/EA = 10/1) da bi se proizvelo Jedinjenje 287 (0.08 g, 68% prinos). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.6 (d, J = 2.4Hz, 1 H), 7.54-7.35 (m, 6H), 6.63 (d, J = 9.6Hz, 1H), 3.03 (s, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 196.1.
Primer 17
Analozi 5-fenil piridona
[1054] Jedinjenja 288 do 331 su pripremljena praćenjem sličnih postupaka opisanih ovde u Postupku A do C i Postupku 1 do 4.
[1055] Jedinjenje 288: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.91-7.87 (m, 2H), 7.68-7.64 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.70-4.64 (m, 1H), 1.30 (d, J = 6.0 Hz, 6H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 324.1.
[1056] Jedinjenje 289: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.05 (d, J =2.4 Hz, 1H), 7.96-7.93 (m, 2H), 7.86-7.84 (m, 2H), 7.79-7.77 (m, 1H), 7.72-7.68 (m, 2H), 7.24 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.62 (d, J = 9.6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 333.9.
[1057] Jedinjenje 290: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.02-7.94 (m, 2H), 7.69-7.66 (m, 2H), 7.61-7.53 (m, 2H), 7.46-7.37 (m, 2H), 7.36-7.22 (m, 2H), 6.62 (d, J =9.6Hz, 1H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 284.0.
[1058] Jedinjenje 291: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.69 (dd, J =2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.48-7.35 (m, 6H), 7.08 (t, J =8.4 Hz, 2H), 6.78 (d, J =9.6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 300.1.
2
[1059] Jedinjenje 294: 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.72-7.70 (m, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.46-7.39 (m, 6H), 7.37-7.32 (m, 1H), 7.22-7.17 (m, 2H), 6.74 (d, J =9.6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 266.0.
[1060] Jedinjenje 295: 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.73-7.70 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.46-7.39 (m, 5H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.02-6.97 (m, 3H), 6.75 (d, J =9.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 277.9.
[1061] Jedinjenje 296: 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.73-7.70 (m, 1H), 7.52-7.40 (m, 6H), 7.36-7.32 (m, 1H), 7.24-7.14 (m, 3H), 6.75 (d, J =9.6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 266.1.
[1062] Jedinjenje 297: 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.76-7.65 (m, 5H), 7.55 (s, 1H), 7.46-7.40 (m, 4H), 7.38-7.32 (m, 1H), 6.77 (d, J =9.6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 315.2.
[1063] Jedinjenje 298: 1H NMR (CDCl3, 400MHz): δ 7.76-7.73 (m, 1H), 7.47-7.40 (m, 5H), 7.35-7.31 (m, 1H), 7.1(d, J =8.4 Hz, 1H), 6.88-6.82 (m, 2H), 6.77 (d, J =9.2 Hz, 1H), 4.06 (q, J =6.8 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.44 (t, J =6.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 305.9.
[1064] Jedinjenje 308: 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.69-7.66 (m, 1H), 7.49-7.45 (m, 2H), 7.35 (d, J = 8Hz, 2H), 7.25-7.15 (m, 3H), 6.97-6.93 (m, 2H), 6.75 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 296.0.
[1065] Jedinjenje 309: 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.68-7.65 (m, 1H), 7.35 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.43-7.33 (m, 3H), 7.01-6.93 (m, 5H), 6.75 (d, J = 9.2Hz, 1H), 3.83 (s, 6H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 308.0.
[1066] Jedinjenje 310: 1H NMR (CDCl3, 300MHz) δ 7.72-7.69 (m, 1H), 7.60-7.57 (m, 1H), 7.43-7.41 (m, 3H), 7.37-7.33 (m, 3H), 6.96-6.93 (m, 2H), 6.77 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H).
MS (ESI) m/z (M+H)+ 311.9.
[1067] Jedinjenje 314: 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.68 (dd, J=2.8, 9.6 Hz, 1H), 7.52-7.49 (m, 3H), 7.41-7.29(m, 6H), 6.75 (d, J = 9.6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 315.9.
[1068] Jedinjenje 315: 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.68-7.65 (m, 1H), 7.56 (d, J = 4.0Hz, 1H), 7.42-7.28 (m, 6H), 7.04-7.00 (m, 2H), 6.76 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 312.0.
[1069] Jedinjenje 316: 1H NMR: (CDCl3, 400MHz) δ 7.67-7.64 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.34-7.28 (m, 5H), 7.00-6.97 (m, 2H), 6.76 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.63-4.55 (m, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.36 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 340.1.
[1070] Jedinjenje 317: 1H NMR: (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.09 (m, 1 H), 7.96 (dd, J=2.8, 9.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.62-7.53 (m, 3H), 7.43-7.33 (m, 4H), 6.59 (d, J = 9.6 Hz, 1 H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 299.9.
[1071] Jedinjenje 318: 1H NMR: (CDCl3, 400MHz) δ 7.73-7.66 (m, 5H), 7.54 (s, 1H), 7.43-7.30 (m, 4H), 6.78 (d, J = 9.6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 349.9.
2
[1072] Jedinjenje 319: 1H NMR: (CDCl3, 400MHz) δ 7.68-7.65 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.34-7.28 (m, 3H), 7.01-6.96 (m, 3H), 6.75 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 311.9.
[1073] Jedinjenje 320: 1H NMR: (CDCl3, 400MHz) δ 8.11 (s, 1H), 7.97-7.94 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.61-7.32 (m, 7H), 6.60 (d, J = 9.6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 299.9
[1074] Jedinjenje 321: 1H NMR: (CDCl3, 400MHz) δ 7.42 (d, J = 4.0Hz, 1H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.29-7.27 (m, 3H), 7.12 (d, J = 8.0Hz, 1H), 6.84-6.80 (m, 2H), 6.75 (d, J = 9.6Hz, 1H), 4.03 (q, J = 6.8Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.41 (t, J = 6.8Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 340.1
[1075] Jedinjenje 322: 1H NMR: (CDCl3, 400MHz) δ 7.73-7.69 (m, 1H), 7.60-7.58 (m, 1H), 7.46-7.29 (m, 8H), 6.79 (d, J = 9.6Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 316.0.
[1076] Jedinjenje 292: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.36-8.31 (m, 2H), 7.86-7.85 (m, 1H), 7.74-7.68 (m, 2H), 7.5(s, 1H), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.15-7.11 (m, 2H), 6.78 (d, J = 9.2 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z [M+H]+ 310.8.
[1077] Jedinjenje 299: 1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.77 (brs, 2H), 7.73-7.68 (m, 1H), 7.51-7.32 (m, 8H), 6.77-6.72 (m, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 249.2.
[1078] Jedinjenje 302: 1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.78-7.75 (m, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.47-7.40 (m, 8H), 7.35-7.32 (m, 1H), 6.79 (d, J = 9.6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 282.2.
[1079] Jedinjenje 300: 1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ 9.27 (s, 1H), 8.95 (s, 2H), 7.80-7.75 (m, 1H), 7.51-7.35 (m, 6H), 6.79 (d, J = 9.6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 250.0.
[1080] Jedinjenje 301: 1HNMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.76-7.72 (m, 1H), 7.50-7.39 (m, 7H), 7.38-7.27 (m, 3H), 6.78 (d, J = 9.6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 265.9.
[1081] Jedinjenje 311: 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 9.26 (s, 1H), 8.94 (s, 2H), 7.72 (dd, J = 2.8, 9.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.35-7.33 (m, 2H), 6.97-6.95 (m, 2H), 6.77 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 279.9.
[1082] Jedinjenje 323: 1H NMR: (CDCl3, 400MHz) δ 8.82 (brs, 2H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.52 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.47-7.42 (m, 2H), 7.39-7.30 (m, 4H), 6.79 (d, J = 9.6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 283.1.
[1083] Jedinjenje 312: 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.71-7.68 (m, 1H), 7.48-7.39 (m, 3H), 7.37-7.27 (m, 4H), 6.96-6.93 (m, 2H), 6.76 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 296.0.
[1084] Jedinjenje 324: 1H NMR: (CDCl3, 400MHz) δ 7.70-7.67 (m, 1H), 7.48-7.41 (m, 4H), 7.37-7.28 (m, 5H), 6.79 (d, J = 9.6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 300.1.
[1085] Jedinjenje 303: 1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.90-7.86 (m, 2H), 7.59-7.51 (m, 6H), 6.97-6.94 (m, 2H), 6.59 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H). MS (ESI) m/z z (M+H)+ 312.0.
2
[1086] Jedinjenje 304: 1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.95-7.76 (m, 6H), 7.59-7.54 (m, 2H), 6.98-6.95 (m, 2H), 6.6(d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 345.9.
[1087] Jedinjenje 305: 1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.89-7.82 (m, 2H), 7.66-7.54 (m, 4H), 7.43-7.39 (m, 2H), 7.08-7.03 (m, 2H), 6.98-6.96 (m, 2H), 6.56 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 308.0.
[1088] Jedinjenje 306: 1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.91-7.87 (m, 2H), 7.59-7.53 (m, 4H), 7.39-7.33 (m, 2H), 6.99-6.96 (m, 2H), 6.59 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 296.1.
[1089] Jedinjenje 307: 1HNMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 7.88-7.82 (m, 2H), 7.56-7.54 (m, 2H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.04-6.95 (m, 4H), 6.56 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.71-4.66 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.0 Hz, 6H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 336.1.
[1090] Jedinjenje 313: 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.69-7.66 (m, 1H), 7.58-7.51 (m, 3H), 7.49-7.42 (m, 4H), 7.36-7.29 (m, 3H), 6.77 (d, J = 9.6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 281.9.
[1091] Jedinjenje 293: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.90-7.87 (m, 2H), 7.68-7.64 (m, 2H), 7.26-7.13 (m, 3H), 6.65-6.54 (m, 4H), 5.40 (brs, 2H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 280.9.
[1092] Jedinjenje 325: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.13 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.02-7.99 (m, 1H), 7.86-7.81 (m, 4H), 7.60-7.56 (m, 2H), 7.40-7.35 (m, 4H), 6.64 (d, J = 9.6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 344.9.
[1093] Jedinjenje 326: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.88 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.75-7.72 (m, 1H), 7.60-7.54 (m, 4H), 7.34-7.29 (m, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.13-7.05 (m, 4H), 6.37 (d, J = 9.6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 345.2.
[1094] Jedinjenje 327: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.15 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.04-8.01 (m, 1H), 7.87-7.82 (m, 4H), 7.64-7.57 (m, 4H), 7.38 (s, 2H), 6.65 (d, J = 9.6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 360.9.
[1095] Jedinjenje 328: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.09 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.00-7.97 (m, 1H), 7.85-7.80 (m, 4H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.37 (s, 2H), 7.08-7.02 (m, 2H), 6.62 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 356.9.
[1096] Jedinjenje 329: 1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.21 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.87-7.65 (m, 7H), 7.40 (s, 2H), 6.65 (d, J = 9.6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 394.9.
[1097] Jedinjenje 330: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.08 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.98-7.95 (m, 1H), 7.84-7.76 (m, 4H), 7.39-7.36 (m, 4H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.70-4.64 (m, 1H), 1.29 (d, J = 6.0 Hz, 6H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 384.8.
2 1
[1098] Jedinjenje 331: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.11 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.03-8.00 (m, 1H), 7.87-7.81 (m, 4H), 7.49-7.42 (m, 1H), 7.39 (s, 2H), 7.11-7.04 (m, 3H), 6.63 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 356.9.
Primer 18
Analozi 2(1H)-tiona
[1099] Jedinjenja 332-339 i 341-343 su pripremljena prema opštem postupku: U rastvor analoga pirfenidona (1 ekv.) u toluenu dodat je Lawesson-ov reagens (0.6 ekv.). Reakciona smeša je refluksovana pod azotom preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je koncentrovana pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen hromatografijom na „flash“ silika gelu (eluiranjem petrol etrom/EtOAc) da bi se dobili finalni analozi tiona.
[1100] Jedinjenje 332: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.83 (s, 1H), 7.47-7.44 (m, 1H), 7.32-7.25 (m, 3H), 7.08-7.04 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.13 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 231.9.
[1101] Jedinjenje 333: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.67 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.41-7.38 (m, 5H), 7.15 (d, J = 9.Hz, 1H), 2.17 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 285.9.
[1102] Jedinjenje 334: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.41 (s, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.09 (d, J = 9.0 Hz, 1 H), 6.96 (d, J = 9.0 Hz, 2 H), 4.60-4.52 (m, 1H), 2.15 (s, 3H), 1.35 (d, J = 6.0 Hz, 6H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 259.9.
[1103] Jedinjenje 335: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.3 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 2.1, 9.0 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 236.2.
[1104] Jedinjenje 336: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.37-7.10 (m, 5H), 2.17 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 219.9.
[1105] Jedinjenje 337: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.75-7.57 (m, 5H), 7.37 (s, 1H), 7.13 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 270.0.
[1106] Jedinjenje 338: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.53-7.48 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.21-7.08 (m, 4H), 2.17 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 219.9.
[1107] Jedinjenje 339: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.42-7.40 (m, 2H), 7.11 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.86-6.84 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.17 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 231.9.
[1108] Jedinjenje 341: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.84 (s, 1H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.54-7.38 (m, 4H), 7.37 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 236.1.
[1109] Jedinjenje 342: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.73 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J =2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.84 (dd, J =
2 2
2.8, 8.4 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.33 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 260.1.
[1110] Jedinjenje 343: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 10.17 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.63 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 7.31 (dd, J = 2.0, 8.8 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.05 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 258.9.
Primer 19
Analozi sa supstituisanim 5-heterociklusom
[1111] Jedinjenja 344-346 su pripremljena praćenjem sličnog postupka u Šemi XXVIII, Postupka 1.
[1112] Jedinjenje 344: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.11-9.09 (m, 3H), 8.26 (m, 1H), 8.05-8.02 (m, 1H), 7.58-7.5(m, 2H), 7.39-7.35 (m, 2H), 6.64 (d, J = 9.6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 267.8.
[1113] Jedinjenje 345: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.13 (m, 3H), 8.31 (m, 1H), 8.08-8.05 (m, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.42-7.36 (m, 2H), 6.68 (d, J = 9.6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 267.7.
[1114] Jedinjenje 346: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.20 (s, 1H), 8.86 (s, 2H), 7.70-7.67 (m, 1H), 7.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.52-7.43 (m, 2H), 7.34-7.29 (m, 2H), 6.86 (d, J = 9.6 Hz, 1H).
MS (ESI) m/z (M+H)+ 289.9.
[1115] Jedinjenje 347 je pripremljeno praćenjem sličnog sintetičkog postupka za dobijanje Jedinjenja 243: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 9.20 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.79-7.74 (m, 2H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.41-7.39 (m, 2H), 6.85 (d, J = 9.6 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 334.9.
[1116] Jedinjenje 348 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka u Šemi XXVIII, Postupak 1, osim što je intermdijer iz prvog koraka formiran reakcijom imidazola sa 5-bromo-2-metoksipiridinom u DMSO u prisustvu L-prolina, CuI, K2CO3i 4Å molekulskih sita. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 (s, 1H), 7.53-7.47 (m, 4H), 7.39-7.36 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.78 (d, J = 8.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 321.9.
Primer 23-Metil supstituisani analozi (Šema XLIV)
[1117]
2
[1118] U rastvor NaOMe (5.29 g, 98 mmol) u MeOH (500 mL) dodat je XLIV-1 (10 g, 49 mmol) u porcijama. Reakciona smeša je zagrevana do refluksa preko noći. Rastvor je hlađen, lagano ugašen vodom, ekstrahovan sa PE (100 mL x3). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom i koncentrovan da bi se dobio XLIV-2 (8.0 g, 81% prinos) kao bela čvrsta supstanca.
[1119] XLIV-5 je pripremljen praćenjem sličnog postupka u Postupku 1 za dobijanje XXVIII-5.
1H NMR (CDCl3, 30MHz) δ 7.51-7.35 (m, 7H), 2.19 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 265.8.
[1120] Jedinjenja 349, 351 i 353 su pripremljena reakcijom XLIV-5 sa relevantnom boronskom kiselinom ili estrom praćenjem sličnog postupka opisanog u Postupku A.
[1121] Jedinjenje 349: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.68-7.52 (m, 2H), 7.48-7.35 (m, 3H), 7.20-7.16 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.08 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 200.0.
[1122] Jedinjenje 351: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.80 (m, 2H), 7.78-7.62 (m, 2H), 7.52-7.44 (m, 5H), 7.23-7.17 (m, 2H), 2.09 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 280.1.
[1123] Jedinjenje 353: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.99 (s, 1H), 7.74-7.68 (m, 3H), 7.49-7.39 (m, 5H), 3.78 (s, 3H), 2.06 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 265.9.
[1124] Jedinjenje 350: U smešu 5-bromo-3-metil-1-(4-(trifluorometoksi)fenil)piridin-2(1H)-ona (300 mg, 0.86 mmol, 1 ekv.) u 12 mL toluena/EtOH/H2O (zapr./zapr./zapr.=4/1/1) dodati su (4-fluorofenil)boronska kiselina (242 mg, 1.73 mmol, 2 ekv.) i K2CO3(357 mg, 2.59 mmol, 3 ekv.). Smeša je degazirana pomoću N2tri puta i zatim je dodat Pd(PPh3)4(100 mg, 0.08 mmol, 0.1 ekv.). Reakciona posuda je hermetički zatvorena i zagrevana u mikrotalasnom reaktoru na 100°C 1h. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je razblažena sa EA (100 mL), isprana vodom i fiziološkim rastvorom, sušena preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovana. Dobijeni ostatak je prečišćen pomoću prep-TLC (PE/EA=3/2) da bi se dobilo Jedinjenje 350 (21mg, 67% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.55 (s, 1H), 7.51-7.47 (m, 2H), 7.41-7.34 (m, 5H), 7.11 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 364.0.
[1125] Jedinjenje 352 je pripremljeno by praćenjem sličnog postupka za dobijanje Jedinjenja 350 upotrebom 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazola umesto (4-fluorofenil)boronske kiseline kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.58 (s, 1H), 7.48-7.43 (m, 4H), 7.36-7.32 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.24 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 350.1.
2 4
Primer 21
Analozi pirfenidona sa heterocikličnim jezgrom
[1126] Jedinjenje 354 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka opisanog u Postupku 1 reakcijom izohinolin-3(2H)-ona sa fenil boronskom kiselinom.1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.75 (s, 1H), 7.60-7.50 (m, 6H), 7.35-7.28 (m, 2H), 6.92-6.88 (m, 1H), 6.59 (s, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 222.0.
[1127] Jedinjenja 355 i 356 su pripremljena praćenjem sličnog postupka opisanog u Šemi XXVII i Postupka A upotrebom 5-bromopirimidin-2(1H)-ona umesto XXVII-1 i Pd(PPh3)4umesto Pd(dppf)Cl2.
[1128] Jedinjenje 355: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.83 (d, J =3.6 Hz, 1H), 7.77 (d, J =3.6 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.56-7.44 (m, 6H), 3.96 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 253.0.
[1129] Jedinjenje 356: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.95 (d, J =3.2 Hz, 1H), 7.85 (d, J =3.6 Hz, 1H), 7.57-7.40 (m, 7H), 7.17 (t, J =8.4 Hz, 2H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 267.0.
[1130] Jedinjenje 357 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka opisanog u Šemi XXVIII i Postupka A upotrebom 5-bromo-2-metoksipirimidina umesto XXVIII-1 i Pd(PPh3)4umesto Pd(dppf)Cl2.1H NMR (DMSO-d6, 40MHz) δ 9.11 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.79-7.74 (m, 4H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.30 (t, J = 8.4 Hz, 2 H).
[1131] Jedinjenje 358 je pripremljen praćenjem opšteg postupka opisanog u Postupku 1 reakcijom 5-metilpirimidin-2(1H)-ona sa fenil boronskom kiselinom. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.60 (brs, 1H), 7.52-7.40 (m, 6H), 2.16 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]<+>187.1.
[1132] Jedinjenja 359 i 360 su pripremljena praćenjem sličnog postupka opisanog u Postupku 1 reakcijom 6-metilpiridazin-3(2H)-ona sa relevantnom boronskom kiselinom.
[1133] Jedinjenje 359: 1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.39-7.34 (m, 1H), 7.11 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 187.1.
[1134] Jedinjenje 360: 1H NMR (DMSO-d6, 300 MHz) δ 7.66 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 7.47-7.40 (m, 3H), 6.99 (d, J = 9.6Hz, 1H), 2.28 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 271.1.
[1135] Jedinjenje 361 je pripremljeno praćenjem opšteg postupka opisanog u Postupku A reakcijom 6-hloro-2-fenilpiridazin-3(2H)-ona sa 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-1H-pirazolom. 1H NMR (DMSOd6, 400 MHz) δ 8.25 (s, 1H), 7.90-7.85 (m, 2H), 7.60-7.59 (m, 2H), 7.51-7.50 (m, 2H), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 252.8. Jedinjenja 362 i 363 su pripremljena slično počevši sa 6-hloro-2-(4-(trifluorometoksi)fenil)piridazin-3(2H)-onom.
2
[1136] Jedinjenje 362: 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.82-7.71 (m, 5H), 7.35 (d, J = 8.0Hz, 2H), 7.18-7.14 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 351.0.
[1137] Jedinjenje 363: 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.84 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.75 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.49 (d, J=1Hz, 1H), 7.34-7.31 (m, 2H), 7.08 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H). MS (ESI) mlz (M+H)+ 337.1.
[1138] Jedinjenje 364 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje Jedinjenja 355 upotrebom (4-(trifluorometoksi)fenil)boronske kiseline umesto fenil boronske kiseline.1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.85 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.60-7.52 (m, 4H), 7.40-7.35 (m, 2H), 3.97 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 337.2.
[1139] Jedinjenje 365: U rastvor 1-fenilpirimidin-2(1H)-ona (250 mg, 1.45 mmol) u suvom THF (20 mL) dodat je rastvor NaBH4(58 mg, 1.5 mmol) u 20 mL MeOH ukapavanjem na 0°C. Reakciona smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1h. Smeša je koncentrovana da bi se uklonio DCM. Ostatak je prečišćen pomoću SFC da bi se dobio 1-fenil-3,4-dihidropirimidin-2(1H)-on i Jedinjenje 365 (74.8 mg, 30% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.41-7.33 (m, 4H), 7.23-7.21 (m, 1H), 6.53 (brs, 1H), 6.14-6.11 (m, 1H), 4.88-4.84 (m, 1H), 4.32-4.31 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 174.9.
Primer 22
4-Metil supstituisani analozi
[1140] Jedinjenje 366: U mešanu smešu 5-bromo-4-metil-1-fenilpiridin-2(1H)-ona (300 mg, 1.15 mmol) i Pd(dppf)Cl2(83 mg, 0.1 mmol) u 10 mL anhidrovanog dioksana dodat je Zn(Me)2(1.2 M u toluenu, 3.8 mL, 4.56 mmol) pod zaštitom N2. Reakciona smeša je refluksovana preko noći. Posle hlađenja do sobne temperature, smeša je filtrirana, koncentrovana. Dobijeni ostatak je razblažen sa H2O (30 mL), ekstrahovan sa EtOAc (50 mLx3). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću prep-TLC (PE/EA=3/1) da bi se proizvelo Jedinjenje 366 (60 mg, 26% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.49-7.45 (m, 2H), 7.41-7.36 (m, 3H), 7.07 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.03 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 200.1.
[1141] Jedinjenje 367 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje Jedinjenja 366 upotrebom 5-bromo-4-metil-1-(4-(trifluorometoksi)fenil)piridin-2(1H)-ona umesto 5-bromo-4-metil-1-fenilpiridin-2(1H)-ona. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.42-7.39 (m, 2H), 7.33-7.30 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.03 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 284.1.
[1142] Jedinjenje 368 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka opisanog u Postupku 1 reakcijom 4-metil-5-(trifluorometil)piridin-2(1H)-ona sa (4-(trifluorometoksi)fenil)boronskom
2
kiselinom kao žuta čvrsta supstanca.<1>H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.70 (s, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.39-7.36 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 2.38 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 337.9.
Primer 23
5-Pirazol supstituisani analozi (Šema XLV)
[1143]
[1144] U smešu XLV-1 (1 ekv.), XLV-2 (1.3 ekv.) i K2CO3(2 ekv.) in DME/H2O (zapr./zapr.=6/1) dodat je Pd(PPh3)4(0.1 ekv.). Reakciona smeša je degazirana prečišćavanjem azotom i zatim je zagrevana do refluksa preko noći. Posle završetka reakcije, smeša je hlađena do sobne temperature, razblažena vodom i ekstrahovana sa CH2Cl2. Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4i koncentrovan pod sniženim pritiskom. Ostatak je prečišćen pomoću “flash” hromatografije silika gela (PE/EA=1/1 do EA) da bi se dobio XLV-3. Jedinjenja 369-377 su pripremljena praćenjem opšteg postupka razmatranog u prethodnom tekstu.
[1145] Jedinjenje 369: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.8 (brs, 1H), 8.09-8.01 (m, 1H), 7.90-7.78 (m, 2H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.01 (d, J = 8.8Hz, 1 H), 6.50 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 4.68-4.62 (m, 1H), 1.28 (d, J = 6.0 Hz, 6H).
[1146] Jedinjenje 370: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.67 (s, 2H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.33 (d, J = 8.8Hz, 2 H), 7.00 (d, J = 8.8Hz, 2 H), 6.73 (d, J = 9.2Hz, 1 H), 3.85 (s, 3H).
[1147] Jedinjenje 371: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.10 (brs, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.86-7.82 (m, 2H), 7.60-7.57 (m, 2H), 7.60-7.57 (m, 2H), 6.54 (d, J = 9.2Hz, 1 H).
[1148] Jedinjenje 372: 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.11 (brs, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.89-7.85 (m, 2H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.46 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.37-7.31 (m, 2H), 6.58 (d, J = 8.0 Hz, 1 H).
[1149] Jedinjenje 373: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.87 (brs, 1H), 8.10 (brs, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.90-7.77 (m, 6H), 6.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
[1150] Jedinjenje 374: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.87 (brs, 1H), 8.10 (brs, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.63-7.60 (m, 2H), 7.54-7.50 (m, 2H), 6.55 (d, J = 9.6 Hz, 1 H).
2
[1151] Jedinjenje 375: 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 12.86 (brs, 1H), 8.10 (brs, 1H), 7.90-7.80 (m, 3H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.03-6.98 (m, 3H), 6.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H).
[1152] Jedinjenje 376: 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 12.86 (brs, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.87-7.79 (m, 3H), 7.18 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.95-6.86 (m, 2H), 6.55 (d, J =7.2 Hz, 1H), 4.07 (q, J =6.8 Hz, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.35 (t, J =6.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 295.9.
[1153] Jedinjenje 377: 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 12.86 (brs, 1H), 8.09 (brs, 1H), 7.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.85-7.82 (m, 2 H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.37-7.33 (m, 2H), 6.53 (d, J = 9.6 Hz, 1H).
[1154] Jedinjenje 627 je dobijeno od odgovarajućeg ne-Boc zaštićenog estra boronske kiseline praćenjem opšteg postupka opisanog u Postupku A:<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.45-7.39 (m, 3H), 7.37-7.30 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.19 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 300.1.
[1155] Jedinjenje 628: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.83 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.55 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.34-7.31 (m, 2H), 6.93-6.89 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.95 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.21 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 324.1.
[1156] Jedinjenje 385: U rastvor XLV-3a (0.2 g, 0.8 mmol) u CH3CN (15 mL) dodat je K2CO3(0.5 g, 3.6 mmol), benzil hlorid (0.37 g, 2.9 mmol). Smeša je prečišćena azotom i zatim je zagrevana do refluksa preko noći. Smeša je hlađena do sobne temperature, razblažena vodom, ekstrahovana sa EtOAc (20 mLx3). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Ostatak je prečišćen pomoću hromatografije na koloni silika gela (PE:EA=1:2) da bi se dobilo Jedinjenje 385 (112.8 mg, 46% prinos). 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 8.18 (s, 1H), 7.91 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.53-7.42 (m, 5H), 7.33-7.21 (m, 5H), 6.53 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 328.2.
[1157] Jedinjenje 388 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje Jedinjenja 385 upotrebom izopropil jodida umesto benzil hlorida. 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.58-7.50 (m, 5H), 7.47-7.40 (m, 4H), 6.72 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.54-4.48 (m, 1H), 1.52 (d, J = 6.8 Hz, 6H).
MS (ESI) m/z (M+H)+ 280.0.
2
[1158] Jedinjenje 389: U mešanu smešu XLV-3a (0.2 g, 0.8 mmol), jodobenzena (2 g, 9.8 mmol) i K2CO3(0.89 g, 6.4 mmol) u DMF (2 mL) dodat je CuI (0.12 g, 0.8 mmol). Smeša je prečišćena azotom tri puta i zatim zagrevana na 140°C pod mikrotalasima 2 h. Smeša je razblažena sa H2O, ekstrahovana sa EtOAc (20 mLx3). Kombinovani organski sloj je ispran vodom i fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan in vacuo. Sirovi proizvod je podvrgnut hromatografiji na silika gelu (PE: EA = 1:2) da bi se dobilo Jedinjenje 389 (50.3 mg, 25% prinos). 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.01 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.63-7.60 (m, 1H), 7.55-7.42 (m, 8H), 7.33-7.29 (m, 1H), 6.76 (d, J = 8.0 Hz, 1H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 314.2.
[1159] Jedinjenja 378, 379, 381, 387 i 390 su pripremljena praćenjem sličnog postupka za dobijanje XLV-3 upotrebom XLV-2a umesto XLV-2.
[1160] Jedinjenje 378: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.30 (brs, 1H), 7.54-7.51 (m, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.03-7.00 (m, 3H), 6.54 (d, J = 9.2, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.18 (s, 6H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 295.9.
[1161] Jedinjenje 379: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.30 (brs, 1H), 7.44-7.36 (m, 3H), 7.21-7.17 (m, 3H), 6.72 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.27 (s, 6H).
[1162] Jedinjenje 381: 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 7.50-7.43 (m, 1H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.23-7.10 (m, 4H), 6.73 (d, J =9.6 Hz, 1H), 2.27 (s, 6H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 283.1.
[1163] Jedinjenje 387: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.53 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.87-6.84 (m, 1H), 6.54 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.05 (q, J =6.8 Hz, 2H), 2.17 (s, 6H), 2.05 (s, 3H), 1.35 (t, J =6.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 323.4.
[1164] Jedinjenje 390: 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.79-8.78 (m, 2H), 7.46-7.45 (m, 2H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.74 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.28 (s, 6H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 267.1.
[1165] Jedinjenje 380 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje XLV-3 upotrebom XLV-2a umesto XLV-2 i upotrebom Pd(dppf)Cl2umesto Pd(PPh3) 1
4. H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 12.25 (s, 1H), 7.60-7.47 (m, 6H), 6.51 (d, J=9.2 Hz, 1H), 2.16 (s, 6H).
MS (ESI) m/z (M+H)+ 299.8.
2
[1166] Dodatni postupak Boc-deprotekcije: U rastvor XLV-4a (1 ekv.) u MeOH (0.1-0.2 mmol/mL) dodat je rastvor HCl (gas) u dioksanu (4 M, zapremina je bila dvostruko veća od MeOH). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 1h. Posle završetka reakcije, smeša je koncentrovana in vacuo. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću prep-HPLC da bi se proizveo XLV-5. Priprema jedinjenja 382-384 i 386 je pratila gore navedeni postupak deprotekcije.
[1167] Jedinjenje 382: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.28 (s, 1H), 7.50 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 6.8, 2.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.52 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.70-4.64 (m, 1H), 2.17 (s,6H),1.30 (s, 6H).
[1168] Jedinjenje 383: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.27 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 5H), 6.55 (dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 1H),2.16 (s, 6H).
[1169] Jedinjenje 384: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.27 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.82-7.73 (m, 3H), 7.55-7.52 (m, 2H), 6.56 (dd, J = 8.8, 0.8 Hz, 1H), 2.16 (s, 6H).
[1170] Jedinjenje 386: 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 12.27 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 7.40-7.34 (m, 3H), 7.04-7.02 (m, 2H), 6.50 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.15 (s, 6H).
[1171] Jedinjenje 391 je pripremljeno praćenjem sličnog postupka za dobijanje Jedinjenja 238 (Šema XXXIX) upotrebom 4-bromo-1,5-dimetil-1H-pirazola umesto XXXIX-2.<1>H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.49-7.42 (m, 4H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.26-7.24 (m, 1H), 6.71 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.32 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 349.9.
[1172] Jedinjenja 420-422 su pripremljena praćenjem Šeme XLV upotrebom 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzo[d]tiazola ili 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)benzo[d]oksazola kao XLV-2 i 5-bromo-1-(4-etoksi-2-metilfenil)-4-metilpiridin-2(1H)-ona ili 5-bromo-1-(4-hlorofenil)-4-metilpiridin-2(1H)-ona kao XLV-1.
[1173] Jedinjenje 420: 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.14 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.62-7.59 (m, 1H), 7.32-7.30 (m, 1H), 7.15-7.12 (m, 2H), 6.85-6.79 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 4.03 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 1.41 (t, J = 6.8 Hz, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 361.1.
[1174] Jedinjenje 421: 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 9.07 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.42-7.37 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 2.18 (s, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 352.9.
2
[1175] Jedinjenje 422: 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.16 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.41-7.38 (m, 2H), 7.32-7.28 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 2.14 (s, 3H).
MS (ESI) m/z (M+H)+ 337.2.
Primer 24
5-Fenil, 4-alkil supstituisani analozi (Šema XLVI)
[1176]
[1177] XLVI-3 je pripremljen praćenjem opšteg postupka opisanog u Postupku 1. MS (ESI) m/z (M+H)+325.1.
[1178] Smeša XLVI-3 (2.3 g, 7.08 mmol) i Pd/C (~0.2 g) u etanolu (30 mL) je mešana pod H2na sobnoj temperaturi preko noći. Smeša je filtrirana i filtrat je koncentrovan da bi se dobio XLVI-4 (1.6 g, 77% prinos.). MS (ESI) m/z (M+H)+ 294.9.
[1179] U rastvor XLVI-4 (400 mg, 1.36 mmol) u dioksanu/H2O (11 mL, zapr./zapr.=10:1) dodat je Na2CO3(288 mg, 2.72 mmol) uz mešanje na 0°C. Zatim je ukapavanjem dodavan etil hloroformat (XLVI-5) (443 mg, 4.08 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi 5 časova. Reakcija je isparavana do sušenja. Ostatak je razblažen vodom (20 mL), ekstrahovan sa EtOAc (30 mLx3). Kombinovani organski sloj je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan. Sirovi proizvod je prečišćen pomoću prep-TLC (PE/EA=1/1) da bi se dobilo Jedinjenje 416 (389 mg, 78% prinos) kao bela čvrsta supstanca.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 9.81 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.47-7.34 (m, 5H), 7.24-7.20 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.08 (s, 3H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 366.9.
[1180] Jedinjenje 417: U rastvor XLVI-4 (500 mg, 1.7 mmol) u Py (2 mL) dodat je hlorid dimetilkarbaminske kiseline (365 mg, 3.4 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je podeljena između EA (100 mL) i H2O (20 mL). Organski sloj je odvojen, ispran vodenim rastvorom HCl (2N) i fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću prep-TLC (PE/EA=1/3) da bi se dobilo Jedinjenje 417 (160 mg, 26% prinos).1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.46 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.44-7.41 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.00-6.98 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 2.91 (s, 6H), 2.09 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 365.9.
2 1
[1181] Jedinjenje 419: U rastvor XLVI-4 (500 mg, 1.7 mmol) u Py (2 mL) dodat je hlorid metilkarbaminske kiseline (317 mg, 3.4 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Reakcija je podeljena između EA (100 mL) i H2O (20 mL). Organski sloj je odvojen, ispran vodenim rastvorom HCl (2N) i fiziološkim rastvorom, sušen preko anhidrovanog Na2SO4i koncentrovan. Ostatak je prečišćen pomoću prep-TLC (PE/EA=1/3) da bi se dobilo Jedinjenje 419 (209 mg, 35% prinos). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.73 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.47-7.42 (m, 3H), 7.38-7.30 (m, 2H), 7.27-7.22 (m, 2H), 6.96 (d, J = 7.2Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.11-6.07 (m, 1H), 2.64 (d, J = 4.8Hz, 3H), 2.11 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 351.9.
[1182] XLVI-4a je pripremljen praćenjem sličnog postupka za dobijanje XLVI-4 upotrebom (4-nitrofenil)boronske kiseline umesto XLVI-2. MS (ESI) m/z (M+H)+ 294.9.
[1183] Jedinjenje 418: U rastvor XLVI-4a (500 mg, 1.7 mmol) u DCM (15 mL) dodat je TMSNCO (978 mg, 8.5 mmol). Smeša je mešana na soboj temperaturi preko noći. LCMS je pokazala da je reakcija završena. Smeša je filtrirana i koncentrovana. Ostatak je prečišćen pomoću prep-TLC (PE/EA=1/3) da bi se dobilo Jedinjenje 418 (101 mg, 18% prinos).<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.70 (s, 1H), 7.48-7.39 (m, 5H), 7.28-7.20 (m, 4H), 6.41 (s, 1H), 5.89 (s, 2H), 2.08 (s, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 337.9.
[1184] Jedinjenje 560 je pripremljeno reakcijom XLVI-4 sa izocijanatoetanom u DCM na sobnoj temperaturi preko noći.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.50 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.46-7.41 (m, 3H), 7.33-7.24 (m, 4H), 6.95 (d, J=7.2Hz, 1H), 6.45 (s, 1H), 6.08 (d, J=7.2 Hz, 1H), 3.74 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.10 (d, J=6.4 Hz, 6H).
[1185] Jedinjenje 561 je pripremljeno reakcijom XLVI-4 sa 2-izocijanatopropanom u DCM na sobnoj temperaturi preko noći.<1>H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 8.62 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.44-7.39 (m, 3H), 7.32-7.30 (m, 2H), 7.22 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.94-6.92 (m, 1H), 6.43 (s, 1H), 6.15 (t, J=5.6 Hz, 1H), 3.11-3.04 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 7.02 (t, J=7.2 Hz, 3H).
[1186] Takođe su pripremljena dodatna jedinjenja kao što su prikazana u Tabeli 1. Stručnjaci iz date oblasti tehnike će biti sposobni da prepoznaju modifikacije otkrivenih sinteza i da smisle alternativne puteve na osnovu ovde datih otkrića.
[1187] Jedinjenje 666: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.20~ 8.10 (m, 4H), 7.42~ 7.40 (m, 2H), 7.27 (m, 2H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 337.0.
[1188] Jedinjenje 667: 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.04~8.00 (m, 2H), 7.51~7.49 (m, 1H), 7.20~7.15 (m, 2H), 6.90~6.85 (m, 2H), 4.14~4.09 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.48~1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI) m/z [M+H]+ 311.0.
[1189] Jedinjenje 668: 1H NMR (CDCl3, 400MHz) δ 8.26 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.79 (t, J= 8.0Hz, 2H), 5.40 (s, 1H), 4.72 (d, J= 8.0Hz, 1H), 4.49-4.38 (m, 2H), 3.94-3.90 (q, J= 6.4Hz, 1H),
2 2
3.81-3.66 (m, 4H), 2.75-2.65 (m, 1H), 2.28-2.16 (m, 4H), 2.05-1.97 (m, 2H), 1.52-1.44 (m, 3H), 1.31-1.25 (m, 3H). MS (ESI) m/z (M+H)+ 449.1. EE%: 95.5%.
Primer 25
Haloalkil supstituisani analozi (Šema XLVII)
[1190]
[1191] U smešu XLVII-1 (8.2 g, 50 mmol, 1 ekv.) u DMF (60 mL) dodat je XLVII-2 (13.1 g, 75 mmol, 1.5 ekv.), K2CO3(11.0 g, 80 mmol, 1.6 ekv.) i NaI (1.4 g, 9.3 mmol, 0.18 ekv.). Dobijena smeša je refluksovana 4 h pod N2. Zatim je smeša hlađena do sobne temperature i razblažena sa H2O i ekstrahovana sa EA. Kombinovana organska faza je isprana fiziološkim rastvorom, sušena preko Na2SO4i filtrirana. EA je isparavn da bi se omogućilo taloženje čvrste supstance. Čvsrta supstanca je filtrirana i filter kolač je ispran sa PE da bi se dobio čisti XLVII-3 (11.2 g, 70%) kao braon čvrsta supstanca. Filtrat je koncentrovan i prečišćen hromatografijom na “flash” koloni (PE:EA=10:1~ 1:1) da bi se dobio XLVII-3’(1.7 g, 10.6%) kao žuto ulje.
[1192] Smeša XLVII-3 (9.85 g, 31 mmol, 1 ekv.) i reduktivnog gvožđa u prahu (5.2 g, 93 mmol, 3 ekv.) u 80 mL 50% EtOH je zagrevana do refluksa, ukapavanjem je dodata konc. HCl (0.34 mL, 4 mmol), zatim je smeša refluksovana 4h. Zatim je smeša hlađena do sobne temperature,
2
filtrirana, filter kolač je ispran sa EA, filtrat je ispran fiziološkim rastvorom, sušen preko Na2SO4i koncentrovan da bi se dobio XLVII-4 (8.9 g, sirovi prinos 100%).
[1193] Smeša XLVII-4 (6.0 g, 20.8 mmol, 1 ekv.), hloroetanola (20 mL, 300 mmol, 14.4 ekv.) i K2CO3(5.7g, 41.6 mmol, 2 ekv.) u DMF (50 mL) je mešana na 130°C 28h. Pošto je smeša hlađena do sobne temperature, razblažena sa H2O i ekstrahovana sa EA, filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen da bi se dobio XLVII-5 (2.5 g, 36 %) kao žuta čvrsta supstanca.
[1194] Smeša XLVII-5 (2.0 g, 6 mmol, 1 ekv.), SOCl2(0.65 mL, 9 mmol, 1.5 ekv.) i Et3N (1.3 mL, 9 mmol, 1.ekv.) u DCM (50 mL) je mešana na sobnoj temperaturi 28h pod N2. Reakcija je zatim ugašena sa H2O, ekstrahovana sa EA, filtrat je koncentrovan i ostatak je prečišćen da bi se proizveo XLVII-6 (1.5 g, 71%) kao žuta čvrsta supstanca.
[1195] Smeša XLVII-6 (900 mg, 2.6 mmol, 1 ekv.), XLVII-7 (1.2 g, 7.8 mmol, 3 ekv.) i NaI (30 mg, katalitička količina) u CH3CN (50 mL) je refluksovana 16h pod N2. Rastvarač je zatim uklonjen i dobijeni ostatak je prečišćen da bi se dobilo Jedinjenje 709 (420 mg, 37%) kao žuta koloidna supstanca. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 7.61 (s, 1H), 7.51 (dd, J =2.6, 9.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J =8.5 Hz, 1H), 6.76 - 6.70 (m, 2H), 6.58 (dd, J =2.6, 8.7 Hz, 1H), 4.74 (t, J =4.5 Hz, 1H), 3.66 - 3.60 (m, 2H), 3.16 (q, J =5.3 Hz, 2H), 2.72 - 2.44 (m, 12H). MS (ESI) m/z (M+H+) 445.1.
Primer 26
ET-1 analiza
Analiza inhibitornog efekta na proizvodnju endotelina-1 indukovanu sa TGF-b
[1196] Fibroblasti (primarni iz humanih pluća i dermalni, HFL-1, 3T3 itd.) su zasejani u 96-komorne ploče na ~ 15000 ćelija/komorici i izlagnjivane za serum 0-48 časova. Posle izmene medijuma, jedinjenja koja su serijski razblažena u DMSO dodata su u ćelije. Posle kratke inkubacije od ~ 30 min, stimulanti (TGFb, serum, LPA itd.) su dodati, nakon čega je usledila dodatna inkubacija od 16-48 časova. Medijum je zatim sakupljen i čuvan zamrznut u formatu ploče za kasnije određivanje endotelina-1 (ET-1) pomoću ELISA. Merenja toksičnosti su napravljena upotrebom ATPlite kompleta (Perkin-Elmer). ET-1 je kvantitativno određen upotrebom ELISA kompleta (R&D Systems). Količina ET-1 proizvedenog u test komoricama je izračunavana upotrebom ELISA standarda. Sposobnost jedinjenja da inhibira proizvodnju ET-1 je tipično analizirana aproksimacijom krivih doze-odgovora sa 4-parametarskom logističkom funkcijom da bi se dobila vrednost EC50. Mera citotoksičnosti (CC50) je slično objavljena iz istog eksperimenta upotreom ATPlite podataka.
Test podaci za jedinjenja
2 4
[1197] Jedinjenja nekih primera izvpđenja su pripremljena prema sintetičkim postupcima opisanim ovde i test podacima dobijenim za EC50za ET-1. Dobijeni test podaci su prikazani u Tabeli 2, u kojoj je A= manje od 50 µM, B = veće od ili jednako 50 µM i manje od ili jednako 200 µM; i C = veće od 200 µM.
2
�
�
Primer 27
Analiza ćelijske proliferacije
Analiza inhibitornog efekta na ćelijsku proliferaciju (ugradnja BrdU)
[1198] Fibroblasti (primarni iz humanih pluća i dermalni, HFL-1, 3T3 itd.) su zasejani na 96-komornu ploču i izlagnjivane za serum 24-48 časova. Medijumu su zatim izmenjeni za medijume koji sadrže stimulante (LPA, TGFb, serum itd.) i kultivisani dodatno 16-24 časova pre dodavanja BrdU. Posle kultivacije od dodatnih 8 časova, ćelije su isprane sa PBS i količina BrdU ugrađenog u ćelije je analizirana pomoću apsorbance na 450 nm upotrebom ELISA sistema za ćelijsku proliferaciju (RPN250, Amersham LIFE SCIENCE). Razlika između količine BrdU ugrađenog u komoricu u koju je dodat stimulant i količine BrdU ugrađenog u komoricu koja ne sadrži stimulant predstavljala je količinu ugradnje BrdU koja je ubrzana stimulantom. Povećanje
2
ugradnje BrdU bez dodavanja test jedinjenja je podešeno kao 100% i određena je koncentracija jedinjenja sa 50% inhibicijom u povećanju ugradnje BrdU (IC50vrednost). Test jedinjenja su dodata 0-30 min pre dodavanja stimulanta.
Test podaci za jedinjenja
[1199] Jedinjenja nekih primera izvođenja su pripremljena prema sintetičkim postupcima opisanim ovde i test podacima dobijenim za IC50za inhibiciju BrdU. Dobijeni test podaci su predstavljeni u Tabeli 3, u kojoj je A= manje od 5µM, B = veće od ili jednako 50 µM i manje od ili jednako 200 µM; i C = veće od 200 µM.
TABELA 3
2

Claims (13)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje koje ima strukturu formule (III):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, naznačeno time što R1 je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: bromo, fluoro, metil izborno supstituisan sa jednim ili više R<4>, fenil izborno supstituisan sa jednim ili više R<4>, piridazinil izborno supstituisan sa jednim ili više R<4>i pirazolil ili 1-metil pirazolil izborno supstituisan sa jednim ili više R<4>; R3 je fenil izborno supstituisan sa jednim ili više R<9>; prsten A je izabran od
    svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<4>; i gde je svaki R<17>nezavisno izabran od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C3-6cikloalkil, izborno supstituisani C2-8alkoksialkil, izborno supstituisani C-karboksi, acil, C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>, ili C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R11; svaki R4 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, -CN, -OH, -C(O)R<8>, -SO2R16, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, izborno supstituisani C1-6alkoksi, izborno supstituisani C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>, C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R11 , 5-10 -člani heteroaril izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>, ili nezavisno dva geminalna R<4>zajedno su okso; svaki R9 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: cijano, fluoro, hloro, metil, etil, etoksi, metoksi, trifluorometil, trifluorometoksi i difluorometoksi; R14 je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C6-10aril i -C(O)R8; R15 je izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C6-10aril i -C(O)R8; svaki R8 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>, C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R11 , -NR12R13 i -OR5; svaki R12 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>i C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R11; svaki R13 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>i C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R11; svaki R5 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: vodonik, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, izborno supstituisani C2-8alkoksialkil, C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R11 , C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>i -(CH2)n-(3-10 -člani heterociklil) izborno supstituisan sa jednim ili više R<10>; svaki R10 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil i izborno supstituisani C2-6alkinil ili nezavisno dva geminalna R10 zajedno su okso; svaki R11 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: halogen, -CN, izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil i izborno supstituisani C1-6alkoksi; svaki R16 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od sledećih: izborno supstituisani C1-6alkil, izborno supstituisani C2-6alkenil, izborno supstituisani C2-6alkinil, C6-10aril izborno supstituisan sa jednim ili više R<11>, C7-14aralkil izborno supstituisan sa jednim ili više R11 , -NR12R13 i -OR5; Z je kiseonik; svaki n je nezavisno ceo broj od 0 do 4; i veze predstavljene punom i isprekidanom linijom su nezavisno izabrane iz grupe koja se sastoji od jednogube veze i dvogube veze, uz uslov kada je prsten A izabran od izborno supstituisanog pirolila ili izborno supstituisanog dihidropirolidinila, R3 je fenil izborno supstituisan sa jednim ili više R<9>, i Z je O; tada R1 nije bromo, fluoro, 3-metoksi fenil ili 3,5-dimetoksi fenil; kada je prsten A piridil, R1 je izborno supstituisani fenil, i Z je O; tada R3 nije halogenom supstituisani fenil; kada je prsten A izborno supstituisani pirimidil, R3 je fenil i Z je O; tada R1 nije metil; kada je prsten A izborno supstituisani furanil, R3 je fenil izborno supstituisan sa jednim ili više R9, i Z je O; tada R1 nije fluoro; kada je prsten A izborno supstituisani pirolil, R3 je fenil izborno supstituisan sa jednim ili više R9, i Z je O; tada R1 nije metil; kada je prsten A tetrahidrofuranil, R3 je fenil, i Z je O; tada R1 nije metil ili fenil; i kada je prsten A piradizinil, R3 je 4-NO2-fenil, i Z je O; tada R1 nije metil.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što R<1>je izabran od fenila, piridazinila, pirazolila ili 1-metil pirazolila, od kojih je svaki izborno supstituisan sa jednim ili više R<4>.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1 ili 2, naznačeno time što prsten A je izabran od
    svaki je izborno supstituisan sa jednim ili više R<4>.
  4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 3, naznačeno time što R<17>je izabran od vodonika, metila, etila, izopropila, ciklopropila, -(CH2)2F, -(CH2)2OH, -(CH2)2OCH3, -(CH2)2OC2H5, -(CH2)2OC3H7, -C(O)O-t-Bu, -C(O)CH3ili benzila.
  5. 5. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, naznačeno time što R<4>je izabran od halogena, izborno supstituisanog C1-6alkila ili C7-14aralkila izborno supstituisanog sa jednim ili više R<11>, ili dva geminalna R<4>zajedno su okso.
  6. 6. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, naznačeno time što, veze predstavljene punom i isprekidanom linijom u formuli (III) su dvogube veze, uz uslov da kada je prsten A jednak
    jedna od veza predstavljena punom i isprekidanom linijom je jednoguba veza.
  7. 7. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno time što jedinjenje je izabrano iz grupe koja se sastoji od Jedinjenja 29-63, 392-400, 568, 569, 571-574, 577, 579-584, 586-589, 591-594, 596-608, 614, 615, 617, 619, 620, 624-626, 631, 634-636, 640, 642-654, 657-661, 665, 669-687 i 689-695 kao što su prikazani u donjoj tabeli, ili njihovih farmaceutski prihvatljivih soli.
    �
    �
    �
    �
    �
  8. 8. Jedinjenje strukture
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  9. 9. Jedinjenje strukture
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  10. 10. Jedinjenje strukture 1
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  11. 11. Jedinjenje strukture
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so.
  12. 12. Farmaceutska kompozicija koja sadrži efikasnu količinu jedinjenja prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 11 ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv nosač, razblaživač, ekscipijens ili njihovu kombinaciju.
  13. 13. Jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 11, njegova farmaceutski prihvatljiva so, ili farmaceutska kompozicija prema patentnom zahtevu 12 za upotrebu u lečenju fibrotičkog stanja. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5 1
RS20201510A 2012-10-02 2013-10-01 Anti-fibrotički piridinoni RS61225B1 (sr)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261709075P 2012-10-02 2012-10-02
US201361777499P 2013-03-12 2013-03-12
US201361872157P 2013-08-30 2013-08-30
PCT/US2013/062910 WO2014055548A1 (en) 2012-10-02 2013-10-01 Anti-fibrotic pyridinones
EP13843717.3A EP2903991B1 (en) 2012-10-02 2013-10-01 Anti-fibrotic pyridinones

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS61225B1 true RS61225B1 (sr) 2021-01-29

Family

ID=50435378

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20201510A RS61225B1 (sr) 2012-10-02 2013-10-01 Anti-fibrotički piridinoni

Country Status (35)

Country Link
US (5) US20150266899A1 (sr)
EP (1) EP2903991B1 (sr)
JP (2) JP6326053B2 (sr)
KR (2) KR102277608B1 (sr)
CN (2) CN108503575A (sr)
AR (1) AR092742A1 (sr)
AU (2) AU2013327505B2 (sr)
BR (1) BR112015006341B1 (sr)
CA (3) CA2884251C (sr)
CL (1) CL2015000816A1 (sr)
CO (1) CO7350637A2 (sr)
CR (1) CR20150225A (sr)
DK (1) DK2903991T3 (sr)
EA (2) EA027120B1 (sr)
EC (1) ECSP15017109A (sr)
ES (1) ES2835331T3 (sr)
HR (1) HRP20201934T1 (sr)
HU (1) HUE051581T2 (sr)
IL (3) IL237629B (sr)
LT (1) LT2903991T (sr)
MX (2) MX375381B (sr)
MY (1) MY174897A (sr)
NZ (2) NZ745814A (sr)
PE (2) PE20151415A1 (sr)
PH (1) PH12015500735A1 (sr)
PL (1) PL2903991T3 (sr)
PT (1) PT2903991T (sr)
RS (1) RS61225B1 (sr)
SA (1) SA515360217B1 (sr)
SG (1) SG11201501751RA (sr)
SI (1) SI2903991T1 (sr)
TW (2) TWI734049B (sr)
UA (1) UA120908C2 (sr)
WO (1) WO2014055548A1 (sr)
ZA (1) ZA201502457B (sr)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2007009796A (es) 2007-08-14 2009-02-25 Cell Therapy And Technology S Gel conteniendo pirfenidona.
CN102099036B (zh) 2008-06-03 2015-05-27 英特芒尼公司 用于治疗炎性疾患和纤维化疾患的化合物和方法
MX2011007675A (es) 2011-07-19 2012-07-11 Cell Therapy And Technology S A De C V Procedimiento para la fabricacion de una composicion farmaceutica en forma de tabletas de liberacion prolongada conteniendo pirfenidona y su aplicacion en la regresion de la insuficiencia renal cronica, contractura capsular mamaria y fibrosis hepatica humanas.
MX346763B (es) 2012-03-28 2017-03-31 Cell Therapy And Tech S A De C V Composición tópica semisólida conteniendo pirfenidona y dialil óxido de disulfuro modificado (odd-m) para eliminar o prevenir el acné.
CN104364239B (zh) 2012-06-13 2017-08-25 霍夫曼-拉罗奇有限公司 二氮杂螺环烷烃和氮杂螺环烷烃
MX356551B (es) 2012-08-23 2018-06-04 Grupo Medifarma S A De C V Star Composición antiséptica, antiseborreica y exfoliante para eliminar o prevenir el acné.
MX368615B (es) 2012-09-25 2019-10-09 Hoffmann La Roche Derivados bicíclicos como inhibidores de la autotaxina (atx) que son inhibidores de la producción de ácido lisofosfatídico (lpa) y el uso de los mismos.
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
US9315464B1 (en) * 2013-01-31 2016-04-19 Nant Holdings Ip, Llc Small molecule inhibitors of influenza A RNA-dependent RNA polymerase
AR095079A1 (es) 2013-03-12 2015-09-16 Hoffmann La Roche Derivados de octahidro-pirrolo[3,4-c]-pirrol y piridina-fenilo
DK3074400T3 (en) 2013-11-26 2018-01-15 Hoffmann La Roche Octahydro-cyclobuta [1,2-c; 3,4-c '] dipyrrole derivatives as autotaxin inhibitors
AU2015204558B2 (en) 2014-01-10 2020-04-30 Avalyn Pharma Inc. Aerosol pirfenidone and pyridone analog compounds and uses thereof
CA2937616A1 (en) 2014-03-26 2015-10-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic compounds as autotaxin (atx) and lysophosphatidic acid (lpa) production inhibitors
EA032357B1 (ru) 2014-03-26 2019-05-31 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Конденсированные [1,4]диазепиновые соединения в качестве ингибиторов продукции аутотаксина (atx) и лизофосфатидиловой кислоты (lpa)
MX382781B (es) * 2014-04-02 2025-03-13 Intermune Inc Piridinonas anti-fibroticas.
WO2015200341A1 (en) 2014-06-23 2015-12-30 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Substituted imidazo[1,2-a]pyridine compounds useful for the treatment of pain
MA40943A (fr) * 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
MA40940A (fr) 2014-11-10 2017-09-19 Constellation Pharmaceuticals Inc Pyrrolopyridines substituées utilisées en tant qu'inhibiteurs de bromodomaines
CN107108613B (zh) 2014-11-10 2020-02-25 基因泰克公司 布罗莫结构域抑制剂及其用途
EP3250571B1 (en) 2015-01-29 2022-11-30 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
MA41898A (fr) 2015-04-10 2018-02-13 Hoffmann La Roche Dérivés de quinazolinone bicyclique
WO2017024406A1 (en) 2015-08-11 2017-02-16 Neomed Institute N-substituted bicyclic lactams, their preparation and their use as pharmaceuticals
JP2018527340A (ja) 2015-08-11 2018-09-20 ネオメド インスティテュートＮｅｏｍｅｄ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ アリール置換ジヒドロキノリノン、その調製及び医薬品としてのその使用
KR102784592B1 (ko) 2015-08-12 2025-03-19 에피제네틱스, 인크. 치환된 벤즈이미다졸, 그의 제조법 및 제약으로서의 그의 용도
CN105085383B (zh) * 2015-08-19 2017-09-01 四川大学 5‑甲基‑2(1h)吡啶酮衍生物及其制备方法和用途
CA2992889A1 (en) 2015-09-04 2017-03-09 F. Hoffmann-La Roche Ag Phenoxymethyl derivatives
BR112017026682A2 (pt) 2015-09-24 2018-08-14 Hoffmann La Roche novos compostos bicíclicos como inibidores de dupla ação de atx/ca
AU2016328436B2 (en) 2015-09-24 2020-05-14 F. Hoffmann-La Roche Ag New bicyclic compounds as dual ATX/CA inhibitors
WO2017050732A1 (en) 2015-09-24 2017-03-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Bicyclic compounds as atx inhibitors
JP6876685B2 (ja) 2015-09-24 2021-05-26 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ａｔｘ阻害剤としての二環式化合物
US10501459B2 (en) 2015-10-21 2019-12-10 Neomed Institute Substituted imidazo[1,2-a]pyridines as bromodomain inhibitors
WO2017068064A1 (en) * 2015-10-22 2017-04-27 Selvita S.A. Pyridone derivatives and their use as kinase inhibitors
WO2017078182A1 (en) * 2015-11-04 2017-05-11 Idemitsu Kosan Co., Ltd. Benzimidazole fused heteroaryls
CN105330598B (zh) * 2015-12-02 2017-11-14 新发药业有限公司 一种吡非尼酮的制备方法
US10519151B2 (en) 2016-01-28 2019-12-31 Neomed Institute Substituted [1,2,4]triazolo[4,3-A]pyridines, their preparation and their use as pharmaceuticals
CN105732497B (zh) * 2016-02-02 2019-02-01 浙江工业大学 2-芳基-4-甲基环并吡啶-1(2h)-酮类衍生物及其合成方法与应用
CN105541715B (zh) * 2016-02-02 2019-04-09 浙江工业大学 多取代吡啶-1(2h)-酮衍生物及其合成方法与应用
RU2738844C2 (ru) * 2016-04-14 2020-12-17 Гуанчжоу Джойо Фарматек Ко., Лтд Содержащее заместитель, представляющий собой бутан, в гетероциклическом кольце производное пиридона для лечения фиброза и воспалительных заболеваний
PT3442972T (pt) 2016-04-15 2020-05-29 Abbvie Inc Inibidores de bromodomínio
WO2018019721A1 (en) 2016-07-26 2018-02-01 Basf Se Herbicidal pyridine compounds
WO2018019755A1 (en) 2016-07-26 2018-02-01 Basf Se Herbicidal pyridine compounds
CN107698499A (zh) * 2016-08-08 2018-02-16 罗楹 一种羟尼酮的制备方法
CN116023327A (zh) * 2016-08-08 2023-04-28 北京康蒂尼药业股份有限公司 一种羟尼酮的制备方法
GB201614934D0 (en) * 2016-09-02 2016-10-19 Glaxosmithkline Intellectual Property (No 2) Ltd Chemical compounds
KR102575344B1 (ko) 2016-11-30 2023-09-06 제넨테크, 인크. 항-섬유화 요법을 투여하는 방법
JP7090099B2 (ja) 2017-03-16 2022-06-23 エフ．ホフマン－ラ ロシュ アーゲー Ａｔｘインヒビターとしての新規二環式化合物
RU2019132254A (ru) 2017-03-16 2021-04-16 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Гетероциклические соединения, пригодные в качестве дуальных ингибиторов atx/ca
WO2018195155A1 (en) 2017-04-18 2018-10-25 Celgene Quanticel Research, Inc. Therapeutic compounds
US12365651B2 (en) 2017-07-31 2025-07-22 Washington University Use of pirfenidone and derivatives for modulation of B lymphocyte activity and organ protection from acute tissue damage
MX366086B (es) 2017-08-15 2019-06-27 Cell Therapy And Tech S A De C V Composicion topica semisolida conteniendo un agente antimicrobiano y pirfenidona para el tratamiento de daños cronicos de la piel.
US10513515B2 (en) 2017-08-25 2019-12-24 Biotheryx, Inc. Ether compounds and uses thereof
EP3459939A1 (en) * 2017-09-26 2019-03-27 Pragma Therapeutics Novel heterocyclic compounds as modulators of mglur7
WO2019072236A1 (zh) * 2017-10-13 2019-04-18 石家庄智康弘仁新药开发有限公司 一种吡啶酮化合物的晶型、盐型及其制备方法
CN112105616B (zh) * 2018-02-02 2023-09-01 基因技术公司 药学化合物、其盐类、其制剂和其制备和使用方法
CA3106239A1 (en) 2018-07-27 2020-01-30 Biotheryx, Inc. Bifunctional compounds as cdk modulators
US11171132B2 (en) * 2019-10-03 2021-11-09 Globalfoundries U.S. Inc. Bi-directional breakdown silicon controlled rectifiers
JP7665619B2 (ja) 2019-12-04 2025-04-21 イドルシア・ファーマシューティカルズ・リミテッド 線維性疾患の治療に使用するためのアゼチジンｌｐａ１受容体アンタゴニストのピルフェニドン及び／又はニンテダニブとの合剤
WO2021222150A2 (en) 2020-04-28 2021-11-04 Anwita Biosciences, Inc. Interleukin-2 polypeptides and fusion proteins thereof, and their pharmaceutical compositions and therapeutic applications
US20230339936A1 (en) * 2020-07-23 2023-10-26 Cytosinlab Therapeutics Co. Ltd. Compound having kinase inhibitory activity
CN114129517A (zh) * 2020-09-03 2022-03-04 苏州爱科百发生物医药技术有限公司 一种ak3287制剂及其制备方法和应用
US12378229B2 (en) 2021-02-02 2025-08-05 Liminal Biosciences Limited GPR84 antagonists and uses thereof
CN115364097B (zh) * 2021-05-20 2023-07-25 广州嘉越医药科技有限公司 一种含杂原子环丁烷取代基的吡啶酮衍生物的应用
CN113234013B (zh) * 2021-05-21 2022-05-24 杭州医学院 一种抑制胶原合成和沉积的化合物及其应用
JP2024545132A (ja) * 2021-12-10 2024-12-05 プロシーナ バイオサイエンシーズ リミテッド Ｄｙｒｋ１ａ阻害剤としての複素環化合物
CN116332947A (zh) * 2021-12-24 2023-06-27 上海海和药物研究开发股份有限公司 具有mat2a抑制活性的嘧啶-2(1h)-酮并二环类化合物及其用途
CN116514803A (zh) * 2022-01-21 2023-08-01 上海赛岚生物科技有限公司 一种激酶抑制剂的盐晶型和自由碱晶型
CN115925624B (zh) * 2022-12-12 2025-06-27 浙江工业大学 N-芳基-多元环并[c]-2-吡啶酮衍生物、合成方法及其应用
WO2025209440A1 (zh) * 2024-04-02 2025-10-09 广州嘉越医药科技有限公司 一种吡啶酮衍生物的药物组合物及其应用

Family Cites Families (558)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1070639B (de) 1959-12-10 Farbenfabriken Bayer Aktiengesellschaft, Levenkusen-Bayerwerk Verfahren zur Herstellung von Peptiderj
DE149666C (sr)
CH312530A (de) 1952-06-20 1955-12-31 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung eines Pyridazons.
CH312531A (de) 1952-06-20 1955-12-31 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung eines Pyridazons.
GB788393A (en) 1953-04-30 1958-01-02 Ciba Ltd Process for the manufacture of pyridazone compounds
CH333366A (de) 1953-09-04 1958-10-15 Ciba Geigy Verfahren zur Herstellung neuer Pyridazone
DE1070639C2 (sr) 1958-09-30 1964-04-16
US3014034A (en) 1959-01-22 1961-12-19 Ciba Pharm Prod Inc 1, 3-diaryl, 5-amino-pyridazinones
GB889317A (en) 1959-01-22 1962-02-14 Ciba Ltd New phenyl-diazines and a process for their manufacture
JPS422264Y1 (sr) 1966-08-10 1967-02-10
US3622340A (en) 1968-08-12 1971-11-23 Eastman Kodak Co 4-thiouracil compounds as fog inhibitors
US3644375A (en) * 1968-10-18 1972-02-22 Toray Industries Lactam dicarboxylic acids and process for producing them
GB1237031A (en) * 1969-03-07 1971-06-30 Toray Industries Lactam dicarboxylic acids and a process for their production
UST866035I4 (en) 1969-05-05 1969-09-30 Defensive publication
FR2081572B1 (sr) * 1970-03-12 1973-04-06 Rhone Poulenc Sa
BE787523A (fr) 1971-08-13 1973-02-12 Chem Pharmac Fabrik Dr Hermann Medicament a base de pyridone-2
DE2143744A1 (de) * 1971-09-01 1973-03-08 Hoechst Ag 3,4-dihydro-2h-isochinolin-1-one und verfahren zu ihrer herstellung
JPS4987677A (sr) 1972-12-18 1974-08-22
US3839346A (en) 1972-12-18 1974-10-01 Affiliated Med Res N-substituted pyridone and general method for preparing pyridones
US4052509A (en) 1972-12-18 1977-10-04 Affiliated Medical Research, Inc. Method for reducing serum uric acid levels
US4042699A (en) 1972-12-18 1977-08-16 Affiliated Medical Research, Inc. Method for reducing serum glucose levels
CA1049411A (en) 1972-12-18 1979-02-27 Affiliated Medical Research N-substituted pyridone and general method for preparing pyridones
AT333774B (de) 1974-09-24 1976-12-10 Chemie Linz Ag Verfahren zur herstellung von 3-phenylpyridazonen
JPS51128438A (en) 1975-04-26 1976-11-09 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd An antibacterial drug against fish diseases
DE2557342A1 (de) 1975-12-19 1977-06-30 Hoechst Ag Basisch substituierte indolderivate und verfahren zu ihrer herstellung
US4258052A (en) 1976-08-17 1981-03-24 Yu Ruey J Treatment of psoriasis with nicotinamide analogues
DE2707268A1 (de) 1977-02-19 1978-08-31 Hoechst Ag Indol-3-carbaldehyd-oxime und verfahren zu ihrer herstellung
GB1596887A (en) 1977-07-15 1981-09-03 Rohm & Haas 2-pyridone derivatives and their use as plant growth regulators
JPS557201A (en) 1978-05-23 1980-01-19 Shionogi & Co Ltd Derivative of tetrahydrothiopyrano(2,3-b)indole
GB2042562B (en) 1979-02-05 1983-05-11 Sandoz Ltd Stabilising polymers
DD149666A1 (de) 1979-06-27 1981-07-22 Karl Gewald Verfahren zur herstellung von 6-amino-und 6-hydroxy-1-aryl-5-cyan-2(1h)-pyridinonen und-thionen
JPS5721388A (en) 1980-07-11 1982-02-04 Nippon Nohyaku Co Ltd Condensed pyrazole derivative
JPS5777671A (en) 1980-10-31 1982-05-15 Yasumitsu Tamura Preparation of hydroxyindoles ( or 1,4-dihydroisoquinolones) and their intermediate
US4404203A (en) 1981-05-14 1983-09-13 Warner-Lambert Company Substituted 6-phenyl-3(2H)-pyridazinones useful as cardiotonic agents
US4397854A (en) 1981-05-14 1983-08-09 Warner-Lambert Company Substituted 6-phenyl-3(2H)-pyridazinones useful as cardiotonic agents
US4476307A (en) 1982-09-20 1984-10-09 Pfizer Inc. Heteroylidene indolone compounds
US4473696A (en) 1982-10-07 1984-09-25 Ici Americas Inc. Synthesis of 2-substituted-5-methyl-pyridines
US4645839A (en) 1982-12-17 1987-02-24 Ici Americas Inc. Sulphur dehydrogenation process to yield 5-methyl-2-pyridone
US4650804A (en) 1984-03-30 1987-03-17 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinolizinone compounds and pharmaceutical composition comprising the same, useful as anti-ulcerative and anti-allergic agents
US4576942A (en) 1984-07-12 1986-03-18 Usv Pharmaceutical Corp. Anti-allergic and anti-inflammatory bi- and tri- cyclo-1,4-thiazine derivatives, composition, and method of use therefor
DK175432B1 (da) * 1984-10-30 2004-10-18 Otsuka Pharma Co Ltd Middel til forögelse af anticancervirkningen af anticancerforbindelser
DK174238B1 (da) * 1984-10-30 2002-10-07 Otsuka Pharma Co Ltd 5-Fluoruracilderivater, deres fremstilling og lægemidler indeholdende sådanne forbindelser
JPS6256187A (ja) 1985-09-05 1987-03-11 Ricoh Co Ltd 感熱記録材料
US4760083A (en) 1986-04-10 1988-07-26 E. I. Dupont De Nemours & Company 3,3-disubstituted indolines
US5173489A (en) 1986-04-10 1992-12-22 The Dupont Merck Pharmaceutical Co. α,α-disubstituted aromatics and heteroaromatics as cognition enhancers
GB8621217D0 (en) 1986-09-03 1986-10-08 Ici Plc Chemical compounds
DE3805746C2 (de) 1987-03-05 2003-04-10 Clariant Finance Bvi Ltd 1:2-Chromkomplexfarbstoffe
JPS63290821A (ja) 1987-05-25 1988-11-28 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 抗不整脈剤
DK641487A (da) 1987-12-07 1989-06-08 Gluetech Aps Fremgangsmaade til modificering af polymeroverflader
DE3807295A1 (de) 1988-03-05 1989-09-14 Basf Ag Neue n-heteroaryl-tetrahydrophthalimidverbindungen
JP2614081B2 (ja) 1988-05-27 1997-05-28 大塚化学株式会社 光学活性β−ラクタム誘導体の製造法
JPH022264A (ja) 1988-06-14 1990-01-08 Canon Inc メツセージ通信システム
US5167941A (en) 1988-11-29 1992-12-01 The Dow Chemical Company Quaternary polyamines as sulfite oxidation inhibitors in amine scrubbing of SO2
US5019365A (en) 1988-11-29 1991-05-28 The Dow Chemical Company Quaternary polyamines as sulfite oxidation inhibitors
GB8901836D0 (en) 1989-01-27 1989-03-15 Sobio Lab Compounds
US5047554A (en) 1989-04-18 1991-09-10 Pfizer Inc. 3-substituted-2-oxindole derivatives
US5077142A (en) 1989-04-20 1991-12-31 Ricoh Company, Ltd. Electroluminescent devices
FI920023A0 (fi) 1989-07-07 1992-01-03 Pfizer Heteroarylpiperazinfoereningar som antipsykotiska aemnen.
JPH0343744A (ja) 1989-07-12 1991-02-25 Hitachi Chem Co Ltd 電子写真感光体
US5518729A (en) 1989-11-22 1996-05-21 Margolin; Solomon B. Compositions and methods for reparation and prevention of fibrotic lesions
US5310562A (en) 1989-11-22 1994-05-10 Margolin Solomon B Composition and method for reparation and prevention of fibrotic lesions
US5716632A (en) 1989-11-22 1998-02-10 Margolin; Solomon B. Compositions and methods for reparation and prevention of fibrotic lesions
JPH05505610A (ja) 1990-03-27 1993-08-19 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ５―リポキシゲナーゼ阻害剤
JPH0444235A (ja) 1990-06-08 1992-02-14 New Japan Radio Co Ltd 高速バイポーラトランジスタの製造方法
JPH0449567A (ja) 1990-06-19 1992-02-18 Matsushita Electric Ind Co Ltd 磁気記録再生装置
DE69131268T2 (de) 1990-09-21 1999-12-30 Rohm And Haas Co., Philadelphia Dihydropyridazinone und Pyridazinone als Fungizide
JPH04223457A (ja) 1990-12-26 1992-08-13 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
AU1191292A (en) 1991-02-11 1992-09-07 Schering Agrochemicals Limited Imidazole pesticides
US5491148A (en) * 1991-04-26 1996-02-13 Syntex (U.S.A.) Inc. Isoquinolinone and dihydroisoquinolinone 5-HT3 receptor antagonists
SG64322A1 (en) 1991-05-10 1999-04-27 Rhone Poulenc Rorer Int Bis mono and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase
HUT67392A (en) 1991-05-15 1995-04-28 Univ Yale Determination of prodrugs metabolizable by the liver and therapeutic use thereof
JPH0519023A (ja) 1991-07-11 1993-01-26 Hitachi Ltd 集積回路装置
DE69115692T2 (de) 1991-09-10 1996-08-01 Agfa Gevaert Nv Thermisch übertragbare fluoreszierende Verbindungen
EP0548680B1 (en) 1991-12-26 1998-02-25 Mitsubishi Chemical Corporation Beta-oxo-beta-benzenepropanethioamide derivatives
US5241065A (en) 1992-02-25 1993-08-31 Schering Corporation 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepines having anti-psychotic activity
AU4027693A (en) 1992-04-16 1993-11-18 Du Pont Merck Pharmaceutical Company, The Substituted nitrogen containing spiro compounds for use in treating cognitive deficits
WO1993023404A1 (en) 1992-05-19 1993-11-25 Immunopharmaceutics, Inc. Compounds that modulate endothelin activity
DE4237656A1 (de) 1992-06-13 1993-12-16 Merck Patent Gmbh Benzimidazolderivate
US5459269A (en) * 1992-06-18 1995-10-17 North Carolina State University 14-halo-camptothecins
US5457099A (en) 1992-07-02 1995-10-10 Sawai Pharmaceutical Co., Ltd. Carbostyril derivatives and antiallergic agent
CA2099743A1 (en) 1992-07-02 1994-01-03 Akihiko Ishida Pyridazinone derivatives and processes for preparing the same
US5877278A (en) 1992-09-24 1999-03-02 Chiron Corporation Synthesis of N-substituted oligomers
US5356904A (en) 1992-10-07 1994-10-18 Merck & Co., Inc. Carbostyril oxytocin receptor antagonists
DE4242451A1 (de) 1992-12-16 1994-06-23 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Ringheterocyclen
WO1994017059A1 (fr) 1993-01-29 1994-08-04 Nippon Soda Co., Ltd. Derive heterocyclique
JPH06256187A (ja) 1993-03-02 1994-09-13 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd キノリジノン化合物またはその塩を含有する鎮咳・去痰剤
JPH08510251A (ja) 1993-05-07 1996-10-29 ビー マーゴリン、ソロモン 線維症の病変の修復と予防のための組成物および方法
JP3507124B2 (ja) 1993-05-26 2004-03-15 塩野義製薬株式会社 ベンジリデン誘導体の製造法
DE4423934A1 (de) 1993-09-02 1995-03-09 Basf Ag 3(2H)-Pyridazinon-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung
TW403741B (en) 1993-10-15 2000-09-01 Takeda Chemical Industries Ltd Triazine derivative, production and use thereof
JPH07128793A (ja) 1993-11-05 1995-05-19 Konica Corp 染料の固体微粒子分散物および該分散物を含有するハロゲン化銀写真感光材料
US5719155A (en) 1993-11-10 1998-02-17 Japan Tobacco Inc. Chroman derivative and pharmaceutical use thereof
WO1995016712A1 (en) 1993-12-15 1995-06-22 Smithkline Beecham Corporation Compounds and methods
JPH07233072A (ja) 1993-12-28 1995-09-05 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
CN1046724C (zh) 1993-12-29 1999-11-24 藤泽药品工业株式会社 吡唑并吡啶化合物、含有它们的药物组合物、及其制法与用途
JP3781200B2 (ja) 1994-04-27 2006-05-31 コニカミノルタホールディングス株式会社 ハロゲン化銀写真感光材料の処理方法
JP3261641B2 (ja) 1994-04-28 2002-03-04 コニカ株式会社 ハロゲン化銀写真感光材料の処理方法
US5466697A (en) 1994-07-13 1995-11-14 Syntex (U.S.A.) Inc. 8-phenyl-1,6-naphthyridin-5-ones
JP2794392B2 (ja) 1994-07-22 1998-09-03 大同テック株式会社 高圧ガス容器の保守装置
JPH08134371A (ja) 1994-11-02 1996-05-28 Konica Corp 固体微粒子分散物及びハロゲン化銀写真感光材料及び画像形成方法
EP0717143A1 (de) 1994-12-16 1996-06-19 Lignozym GmbH Mehrkomponentensystem zum Verändern, Abbau oder Bleichen von Lignin, ligninhaltigen Materialien oder ähnlichen Stoffen sowie Verfahren zu seiner Anwendung
US6323201B1 (en) 1994-12-29 2001-11-27 The Regents Of The University Of California Compounds for inhibition of ceramide-mediated signal transduction
ES2220975T3 (es) 1995-03-03 2004-12-16 Solomon B. Margolin Tratamiento de trastornos producidos por factores de crecimiento de citoquina.
US6090822A (en) 1995-03-03 2000-07-18 Margolin; Solomon B. Treatment of cytokine growth factor caused disorders
US6114353A (en) 1995-03-03 2000-09-05 Margolin; Solomon B. Compositions and method for treatment of lymphomas, leukemias, and leiomyomas
TW324008B (en) 1995-03-13 1998-01-01 Ishihara Sangyo Kaisha Pyridone sulfonylurea compound, its production process and weed killer containing such compound
US5635494A (en) 1995-04-21 1997-06-03 Rohm And Haas Company Dihydropyridazinones and pyridazinones and their use as fungicides and insecticides
WO1996033994A1 (en) 1995-04-28 1996-10-31 Nippon Soda Co., Ltd. Amino-substituted derivatives, process for the preparation thereof, and herbicide
DE19520613A1 (de) 1995-06-06 1996-12-12 Bayer Ag Phenylpyridazinone
JPH0933072A (ja) 1995-07-18 1997-02-07 Hitachi Ltd 蓄熱水槽及びマルチ氷蓄熱ユニット
JPH11509847A (ja) 1995-07-31 1999-08-31 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ ヘテロ環式化合物、それらの調製及び使用
JPH11509846A (ja) 1995-07-31 1999-08-31 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ ヘテロ環式化合物、それらの調製及び使用
AU723064B2 (en) 1995-08-25 2000-08-17 Dow Agrosciences Llc Compositions having synergistic fungitoxic effects
BR9610480A (pt) 1995-09-19 1999-03-16 Solomon Begelfor Margolin Inibição do fator alfa de necrose tumoral
US5962478A (en) 1995-09-19 1999-10-05 Margolin; Solomon B. Inhibition of tumor necrosis factor α
DE19535501A1 (de) 1995-09-25 1997-03-27 Bayer Ag Pyridonmethidazofarbstoffe
JPH0995165A (ja) 1995-09-29 1997-04-08 Tachi S Co Ltd シートの前後チルト機構
JPH0995166A (ja) 1995-10-02 1997-04-08 Tatsuya Mikami 乗物用座席
JPH09249567A (ja) 1996-01-12 1997-09-22 Otsuka Pharmaceut Co Ltd 医薬組成物
JPH09204932A (ja) 1996-01-25 1997-08-05 Fujitsu Ltd リチウム二次電池用電解液及びリチウム二次電池
IT1286545B1 (it) 1996-02-09 1998-07-15 Antonio Guarna Derivati benzo(c) chinolizinici,loro preparazione ed uso come inibitori delle 5-alfa-riduttasi
JPH09244235A (ja) 1996-03-14 1997-09-19 Toshiba Corp アルカリ現像用レジスト
GB9607503D0 (en) 1996-04-11 1996-06-12 Merck Frosst Canada Inc Bisaryl cyclobutenes derivatives as cyclooxygenase inhibitors
WO1997036863A1 (en) 1996-03-29 1997-10-09 Merck Frosst Canada Inc. Bisarylcyclobutene derivates as cyclooxygenase inhibitors
JPH09319023A (ja) 1996-05-27 1997-12-12 Fuji Photo Film Co Ltd 感熱記録材料
ES2239357T3 (es) 1996-06-10 2005-09-16 MERCK &amp; CO., INC. Imidazoles sustituidos que tienen actividad inhibidora de citoquinas.
US6294504B1 (en) 1996-09-26 2001-09-25 Syngenta Crop Protection, Inc. Herbicidal composition
CA2216512A1 (en) 1996-10-11 1998-04-11 Rohm And Haas Company Dihydropyridazinones and pyridazinones their use as fungicides and insecticides
US5977134A (en) 1996-12-05 1999-11-02 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
DE19754348A1 (de) 1996-12-11 1998-06-18 Ciba Geigy Ag Neue Herbizide
EP0951285A1 (en) 1996-12-30 1999-10-27 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
US5855654A (en) 1997-01-30 1999-01-05 Rohm And Haas Company Pyridazinones as marine antifouling agents
US6117973A (en) 1997-02-24 2000-09-12 Georgia Tech Research Corp. PNA monomers with electron donor or acceptor
DE19708928A1 (de) 1997-03-05 1998-09-10 Bayer Ag Substituierte aromatische Aminoverbindungen
AU8331698A (en) 1997-05-12 1998-12-08 Call, Krimhild Enzymatic bleaching system containing new compounds for intensifying enzymatic action
DE19821263A1 (de) 1997-05-12 1998-11-19 Call Krimhild Enzymatisches Bleichsystem mit enzymwirkungsverstärkenden Verbindungen zur Behandlung von Textilien
JP3043744U (ja) 1997-05-26 1997-11-28 株式会社新和 バッグ
DE19726241A1 (de) 1997-06-20 1998-12-24 Call Krimhild Erweitertes enzymatisches Multikomponentensystem zur Behandlung von Abwässern, zur Herstellung von Holzverbundstoffen, zum Deinken von Altpapier, Colour stripping von Altpapier, zum Einsatz als Oxidationssystem bei der organischen Synthese und zum Einsatz bei der Kohleverflüssigung
DE19729061A1 (de) 1997-07-08 1999-01-14 Agfa Gevaert Ag Farbfotografisches Aufzeichnungsmaterial
SE9702651D0 (sv) 1997-07-09 1997-07-09 Astra Pharma Prod Novel compounds
DE19731784A1 (de) 1997-07-24 1999-02-04 Bayer Ag Substituierte N-Aryl-N-thioxocarbonyl-sulfonamide
SE9702794D0 (sv) 1997-07-24 1997-07-24 Astra Pharma Prod New compounds
JPH1149755A (ja) 1997-07-30 1999-02-23 Nippon Kayaku Co Ltd 新規含窒素ヘテロ環誘導体およびそれを有効成分とする殺虫殺ダニ組成物
ITFI970193A1 (it) 1997-08-01 1999-02-01 Applied Research Systems Uso di derivati benzo(c) chinolizinici come regolatori della crescita delle piante e composizioni ad uso agricolo che contengono tali
DK1005460T3 (da) 1997-08-22 2006-07-10 Abbott Lab Inhibitorer af biosyntesen af prostaglandin-endoperoxid H-synthase
US6307047B1 (en) 1997-08-22 2001-10-23 Abbott Laboratories Prostaglandin endoperoxide H synthase biosynthesis inhibitors
CA2299300C (en) 1997-08-22 2007-04-17 Abbott Laboratories Arylpyridazinones as prostaglandin endoperoxide h synthase bisoynthesis inhibitors
AU9309898A (en) 1997-09-09 1999-03-29 Du Pont Pharmaceuticals Company Benzimidazolinones, benzoxazolinones, benzopiperazinones, indanones, and derivatives thereof as inhibitors of factor xa
CN1680274A (zh) 1997-10-27 2005-10-12 Isk美国有限公司 取代的苯化合物、它们的制备方法和含它们的除草剂和脱叶剂组合物
WO1999026944A1 (en) 1997-11-21 1999-06-03 Astrazeneka Uk Limited New compounds which are p2-purinoceptor 7-transmembrane (tm) g-protein coupled receptor antagonists
US6174901B1 (en) 1998-12-18 2001-01-16 Amgen Inc. Substituted pyridine and pyridazine compounds and methods of use
IL136711A0 (en) 1997-12-19 2001-06-14 Amgen Inc Substituted pyridine and pyridazine compounds and their pharmaceutical use
JPH11180952A (ja) 1997-12-19 1999-07-06 Maruho Co Ltd ２−オキシインドール誘導体
DE19803667A1 (de) 1998-01-30 1999-08-05 Max Planck Gesellschaft Verfahren zur Herstellung von 5-Alkoxy (bzw. 5-Aroxy) -2,3-dihydrofuran-2-onen
WO1999038846A1 (en) * 1998-01-30 1999-08-05 Procept, Inc. Immunosuppressive agents
FR2774986A1 (fr) 1998-02-16 1999-08-20 Rhodia Chimie Sa Utilisation de pyrone(s) ou equivalent pour masquer des isocyanates, procede de masquage, isocyanates ainsi masques, composition en contenant, procede de revetement utilisant ces compositions, revetement aini obtenu
CA2322994A1 (en) 1998-03-17 1999-09-23 Solomon B. Margolin Topical antiseptic compositions and methods
US6855726B1 (en) 1998-03-31 2005-02-15 Warner-Lambert Company Llc Quinolones as serine protease inhibitors
EP1070055A1 (de) 1998-04-09 2001-01-24 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte phenylpyridazinone
RU2000129671A (ru) 1998-04-27 2004-02-20 Сантр Насьональ Де Ля Решерш Сьентифик (Fr) Производные 3-(амино- или аминоалкил) пиридинона и их применение для лечения болезней, связанных с ВИЧ
DE69934224T2 (de) 1998-04-27 2007-10-04 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. 3-arylphenylsulfid-derivate und insektizide und mitizide
ES2273487T3 (es) 1998-06-01 2007-05-01 Astellas Pharma Inc. Antagonistas a1 de adenosina contra la esterilidad masculina.
FR2779429B1 (fr) 1998-06-03 2000-07-13 Synthelabo Derives d'oxindole, leurs preparations et leurs applications en therapeutique
DE19826671A1 (de) 1998-06-16 1999-12-23 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 1,3-Oxazolin- und 1,3-Thiazolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
JP2002526447A (ja) 1998-09-18 2002-08-20 メファ・アクチェンゲゼルシャフト アルキルフェニルピリドンの局所製剤
WO2000025789A1 (en) 1998-10-29 2000-05-11 Merck & Co., Inc. A method of treating endometriosis
JP3043744B1 (ja) 1999-03-17 2000-05-22 日本ピラー工業株式会社 単結晶ＳｉＣの育成方法
US6586447B1 (en) 1999-04-01 2003-07-01 Pfizer Inc 3,3-disubstituted-oxindole derivatives useful as anticancer agents
DE19918725A1 (de) 1999-04-24 2000-10-26 Bayer Ag Substituierte N-Cyano-sulfonsäureanilide
US6723711B2 (en) 1999-05-07 2004-04-20 Texas Biotechnology Corporation Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
US6972296B2 (en) * 1999-05-07 2005-12-06 Encysive Pharmaceuticals Inc. Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
RU2255933C9 (ru) 1999-05-07 2005-11-20 Тексэс Байотекнолоджи Копэрейшн ПРОИЗВОДНЫЕ ПРОПИОНОВОЙ КИСЛОТЫ (ВАРИАНТЫ), ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И СПОСОБ СЕЛЕКТИВНОГО ИНГИБИРОВАНИЯ СВЯЗЫВАНИЯ α4β1 ИНТЕГРИНА
US6534535B1 (en) 1999-08-12 2003-03-18 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
FR2797629B1 (fr) 1999-08-19 2001-09-21 Rhodia Chimie Sa Utilisation de pyrone(s) ou equivalent pour masquer des isocyanates, procede de masquage, isocyanates ainsi masques, composition en contenant, procede de revetement utilisant ces compositions, revetement ainsi obtenu
AT408223B (de) 1999-12-27 2001-09-25 Dsm Fine Chem Austria Gmbh Verfahren zur herstellung von oxindolen
BR0107732A (pt) 2000-01-20 2003-03-11 Eisai Ltd Método para prevenir ou tratar uma doença
WO2001057021A2 (en) 2000-02-01 2001-08-09 Cor Therapeutics, Inc. 2-[1H]-QUINOLONE AND 2-[1H]-QUINOXALONE INHIBITORS OF FACTOR Xa
WO2001057019A1 (en) 2000-02-01 2001-08-09 Cor Therapeutics, Inc. INDALONE AND BENZIMIDAZOLONE INHIBITORS OF FACTOR Xa
US6906063B2 (en) 2000-02-04 2005-06-14 Portola Pharmaceuticals, Inc. Platelet ADP receptor inhibitors
WO2001057037A1 (en) 2000-02-04 2001-08-09 Cor Therapeutics, Inc. Platelet adp receptor inhibitors
GB0002740D0 (en) 2000-02-07 2000-03-29 Novartis Ag Organic compounds
AU2001230605A1 (en) 2000-02-09 2001-08-20 Shionogi And Co., Ltd. Apoptosis inhibitor
WO2001062253A1 (en) 2000-02-21 2001-08-30 Cymar, Inc. Compositions and methods for treatment of epilepsy
DE60125026T2 (de) 2000-03-23 2007-06-28 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Fluorisochinolinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre anwendung
EP1272483A2 (en) 2000-03-24 2003-01-08 Millenium Pharmaceuticals, Inc. OXINDOLE INHIBITORS OF FACTOR Xa
DE10024938A1 (de) 2000-05-19 2001-11-22 Bayer Ag Substituierte Iminoazine
WO2001092188A1 (en) 2000-05-29 2001-12-06 Shionogi & Co., Ltd. Method for labeling with tritium
ES2320973T3 (es) 2000-06-12 2009-06-01 EISAI R&amp;D MANAGEMENT CO., LTD. Compuestos de 1,2-dihidropiridina, procedimiento para su preparacion y uso de los mismos.
DE10034803A1 (de) 2000-07-18 2002-01-31 Bayer Ag Substituierte Sulfonsäureanilide
CN1446202A (zh) 2000-08-11 2003-10-01 卫材株式会社 2－氨基吡啶化合物及其作为药物的用途
US20020049211A1 (en) 2000-09-06 2002-04-25 Sobolov-Jaynes Susan Beth Combination treatment for depression and anxiety
KR100770327B1 (ko) 2000-09-18 2007-10-25 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 피리다지논 및 트리아지논 화합물류 및 그들의 의약 용도
WO2002024650A2 (en) 2000-09-19 2002-03-28 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Pyridinone and pyridinethione derivatives having hiv inhibiting properties
CN1120151C (zh) 2000-10-24 2003-09-03 大连化学工业股份有限公司 制备内酰胺的方法
AU2001297622A1 (en) 2000-10-27 2002-09-12 Dow Agrosciences Llc Substituted 4,5-dihydro-1,2,4-triazin-6-ones, 1,2,4-triazin-6-ones, and their use as fungicides and insecticides
EP1343763A1 (en) 2000-11-20 2003-09-17 Bristol-Myers Squibb Company Pyrodone derivatives as ap2 inhibitors
YU52403A (sh) 2000-12-26 2006-03-03 Dr.Reddy's Research Foundation Heterociklična jedinjenja koja imaju antibakterijsko dejstvo, postupak za njihovo dobijanje i farmaceutske smeše koje ih sadrže
US7160912B2 (en) 2000-12-26 2007-01-09 Dr.Reddy's Laboratories Ltd. Heterocyclic compounds having antibacterial activity: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
KR100828982B1 (ko) 2000-12-28 2008-05-14 시오노기세이야쿠가부시키가이샤 칸나비노이드 2형 수용체 친화 작용을 갖는 피리돈 유도체
WO2002060446A1 (fr) 2001-01-29 2002-08-08 Shionogi & Co., Ltd. Preparation medicamenteuse contenant du 5-methyle-1-phenyle-2-(1h)-pyridone en tant que principe actif
US20040122223A1 (en) * 2001-02-07 2004-06-24 Davis Jeremy Martin Non-natural nucleotides and dinucleotides
DE10108995A1 (de) 2001-02-23 2002-09-05 Abbott Gmbh & Co Kg Substituierte Pyrimidinon-Derivate als Liganden von Integrinrezeptoren
JPWO2002085858A1 (ja) 2001-04-20 2004-08-12 旭硝子株式会社 精製されたピペリジン誘導体の製造方法
WO2002090334A1 (en) 2001-05-08 2002-11-14 Kudos Pharmaceuticals Limited Isoquinolinone derivatives as parp inhibitors
AU2002316180A1 (en) 2001-06-01 2002-12-16 The Regents Of The University Of California Inhibitors of cell proliferation, angiogenesis, fertility, and muscle contraction
JP2002371078A (ja) 2001-06-12 2002-12-26 Sankyo Co Ltd キノリン誘導体及びキノロン誘導体
JP4180254B2 (ja) 2001-06-29 2008-11-12 独立行政法人科学技術振興機構 窒素含有６員環の製造方法
JP2003021901A (ja) 2001-07-05 2003-01-24 Fuji Photo Film Co Ltd 感光性平版印刷版の光重合方法
JP4342940B2 (ja) 2001-08-06 2009-10-14 塩野義製薬株式会社 ５−メチル−１−フェニル−２（１ｈ）ピリジノンの製造方法
WO2003035650A1 (en) 2001-09-25 2003-05-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Entry inhibitor
GB0124848D0 (en) 2001-10-16 2001-12-05 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
TWI330183B (sr) 2001-10-22 2010-09-11 Eisai R&D Man Co Ltd
TWI301834B (en) 2001-10-22 2008-10-11 Eisai R&D Man Co Ltd Pyrimidone compound and pharmaceutical composition including the same
CN1257901C (zh) 2001-11-08 2006-05-31 中国科学院上海药物研究所 一类四氢喹啉酮哌啶类化合物及其制备方法和用途
US7030141B2 (en) 2001-11-29 2006-04-18 Christopher Franklin Bigge Inhibitors of factor Xa and other serine proteases involved in the coagulation cascade
GB0129260D0 (en) 2001-12-06 2002-01-23 Eisai London Res Lab Ltd Pharmaceutical compositions and their uses
GB0129391D0 (en) 2001-12-07 2002-01-30 Syngenta Participations Ag Microbiocidal n-phenyl-n-[4-(4-pyridyl)-2-pyrimidin-2-yl]-amine derivatives
JP2005170790A (ja) 2002-01-09 2005-06-30 Ajinomoto Co Inc Ｎ−アルキルスルフォニル置換アミド誘導体
AU2003209321A1 (en) 2002-01-18 2003-07-30 Pharmacia Corporation Substituted pyridazinones as inhibitors of p38
ATE448784T1 (de) 2002-02-14 2009-12-15 Pharmacia Corp Substituierte pyridinone als modulatoren für p38 map kinase
JP2003238611A (ja) 2002-02-18 2003-08-27 Japan Polyolefins Co Ltd オレフィン類重合用触媒成分、オレフィン類重合用触媒及びポリオレフィン類の製造方法
ATE447971T1 (de) 2002-02-19 2009-11-15 Shionogi & Co Antipruriginosa
JP2003261535A (ja) 2002-03-08 2003-09-19 Mitsubishi Chemicals Corp ２−ヒドロキシ−５−メチルピリジンの製造方法
EP1487794A1 (en) 2002-03-14 2004-12-22 Bayer Aktiengesellschaft Monocyclic aroylpyridinones as antiinflammatory agents
WO2003082265A2 (en) 2002-04-02 2003-10-09 Fujisawa Pharmaceutical Co Pharmaceutical composition for treating or preventing virus infectious diseases
GB0210127D0 (en) 2002-05-02 2002-06-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JP2005530788A (ja) 2002-05-13 2005-10-13 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド フェニル置換イミダゾピリジン類およびフェニル置換ベンズイミダゾール類
JP2004043458A (ja) 2002-05-22 2004-02-12 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ４−アリール−５−ヒドロキシイソキノリン誘導体およびその製造法
CN1218942C (zh) 2002-06-11 2005-09-14 中南大学湘雅医学院 抗纤维化吡啶酮化合物及其生产工艺方法
MXPA04012440A (es) 2002-06-12 2005-04-28 Abbott Lab Antagonistas de receptor de hormona concentradora de melanina.
US20040006135A1 (en) 2002-06-19 2004-01-08 Pfizer Inc. Combination treatment for depression and anxiety
GB0214268D0 (en) 2002-06-20 2002-07-31 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
GB0215293D0 (en) 2002-07-03 2002-08-14 Rega Foundation Viral inhibitors
AU2003249244A1 (en) 2002-07-15 2004-02-02 Combinatorx, Incorporated Methods for the treatment of neoplasms
JP4860151B2 (ja) 2002-07-22 2012-01-25 オーキッド ケミカルズ アンド ファーマシューティカルズ リミテッド 新規な生物活性分子
CA2493234A1 (en) * 2002-07-24 2004-01-29 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 4-(substituted aryl)-5-hydroxyisoquinolinone derivative
GB0218630D0 (en) 2002-08-10 2002-09-18 Tanabe Seiyaku Co Novel compounds
MXPA05001603A (es) 2002-08-13 2005-04-25 Warner Lambert Co Derivados monociclicos como inhibidores de metaloproteinasa de matriz.
EP1551369A4 (en) 2002-08-28 2007-05-09 Intermune Inc COMBINATION THERAPY FOR THE TREATMENT OF FIBROTIC DISEASES
JPWO2004024694A1 (ja) 2002-09-10 2006-01-05 杏林製薬株式会社 ４−置換アリール−５−ヒドロキシイソキノリノン誘導体
CA2498111A1 (en) 2002-09-11 2004-03-25 Merck & Co., Inc. Dihydroxypyridopyrazine-1,6-dione compounds useful as hiv integrase inhibitors
CH696420A5 (de) 2002-09-13 2007-06-15 Mepha Ag Neue stabile Zubereitungen von Alkyl-, Phenyl-Pyridonen für topische Anwendung.
EP1400243A1 (en) 2002-09-19 2004-03-24 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Calcium-activated K channel activator
GB0222743D0 (en) 2002-10-01 2002-11-06 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
WO2004031145A2 (en) 2002-10-02 2004-04-15 Bristol-Myers Squibb Company Lactam-containing diaminoalkyl, beta-aminoacids, alpha-aminoacids and derivatives thereof as factor xa inhibitors
WO2004035563A1 (en) * 2002-10-17 2004-04-29 Syngenta Participations Ag 3-heterocyclylpyridine derivatives useful as herbicides
WO2004037159A2 (en) 2002-10-23 2004-05-06 Obetherapy Biotechnology Compounds, compositions and methods for modulating fat metabolism
US6930117B2 (en) 2002-11-09 2005-08-16 The Procter & Gamble Company N-alkyl-4-methyleneamino-3-hydroxy-2-pyridones
PE20040844A1 (es) 2002-11-26 2004-12-30 Novartis Ag Acidos fenilaceticos y derivados como inhibidores de la cox-2
JP4542743B2 (ja) 2002-12-26 2010-09-15 Ｋｄｌ株式会社 ピリドン誘導体の溶液状医薬組成物
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
US20040142950A1 (en) 2003-01-17 2004-07-22 Bunker Amy Mae Amide and ester matrix metalloproteinase inhibitors
US7618974B2 (en) 2003-01-31 2009-11-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Gyrase inhibitors and uses thereof
US7582641B2 (en) 2003-01-31 2009-09-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Gyrase inhibitors and uses thereof
US7569591B2 (en) 2003-01-31 2009-08-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Gyrase inhibitors and uses thereof
AR042956A1 (es) 2003-01-31 2005-07-13 Vertex Pharma Inhibidores de girasa y usos de los mismos
CL2004000234A1 (es) * 2003-02-12 2005-04-15 Biogen Idec Inc Compuestos derivados 3-(piridin-2-il)-4-heteroaril-pirazol sustituidos, antagonistas de aik5 y/o aik4; composicion farmaceutica y uso del compuesto en el tratamiento de desordenes fibroticos como esclerodermia, lupus nefritico, cicatrizacion de herid
US20040157738A1 (en) 2003-02-12 2004-08-12 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Novel oxygen containing fused cyclic derivatives and herbicidal, desiccant and defoliate compositions containing them
US7550480B2 (en) 2003-02-14 2009-06-23 Smithkline Beecham Corporation Compounds
US7012088B2 (en) 2003-02-24 2006-03-14 Pharmacia & Upjohn Company Indolone oxazolidinones and derivatives thereof
WO2005013917A2 (en) 2003-02-28 2005-02-17 Intermune, Inc. Combination therapy for treating alphavirus infection and liver fibrosis
AU2004218474A1 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Dekk-Tec, Inc. Resonance modulator for diagnosis and therapy
JP2004269469A (ja) 2003-03-12 2004-09-30 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ピリミジン誘導体又はその塩
WO2004089914A1 (de) 2003-04-08 2004-10-21 Basf Aktiengesellschaft Benzolsulfonamid-derivate als herbizide oder desikkante/defoliante verbindungen
JP4089491B2 (ja) 2003-04-14 2008-05-28 コニカミノルタホールディングス株式会社 重合開始剤、重合組成物、ラジカル発生方法、平版印刷版材料および平版印刷版の作製方法
US20070032457A1 (en) 2003-05-16 2007-02-08 Blatt Lawrence M Combination therapy for cancer treatment
WO2004105684A2 (en) 2003-05-16 2004-12-09 Intermune, Inc. Combination therapy for proliferative disorders
WO2004103296A2 (en) 2003-05-16 2004-12-02 Intermune, Inc. Methods of treating idiopathic pulmonary fibrosis
WO2005000227A2 (en) 2003-06-06 2005-01-06 Intermune, Inc. Methods of treating tnf-mediated disorders
JP2004359641A (ja) 2003-06-06 2004-12-24 Ono Pharmaceut Co Ltd Ｃｃｒ５活性化剤
CA2528602A1 (en) 2003-06-20 2004-12-29 Celltech R & D Limited Thienopyridone derivatives as kinase inhibitors
CA2528603A1 (en) 2003-06-20 2004-12-29 Celltech R & D Limited Thienopyridone derivatives as kinase inhibitors
WO2005000818A1 (en) 2003-06-27 2005-01-06 Warner-Lambert Company Llc 5-substituted-4-`(substituted phenyl)!amino!-2-pyridone deviatives for use as mek inhibitors
WO2005007838A1 (ja) 2003-06-27 2005-01-27 Asahi Kasei Kabushiki Kaisha 細胞分化抑制剤、これを用いた細胞培養方法、培養液及び培養された細胞株
JP2005013152A (ja) 2003-06-27 2005-01-20 Asahi Kasei Corp 細胞分化抑制剤及びこれを用いた細胞培養方法、培養液、培養された細胞
US20060025337A1 (en) 2003-07-01 2006-02-02 President And Fellows Of Harvard College Sirtuin related therapeutics and diagnostics for neurodegenerative diseases
JP2007530417A (ja) 2003-07-01 2007-11-01 プレジデント・アンド・フェロウズ・オブ・ハーバード・カレッジ 細胞及び生物の寿命及びストレス応答を操作するための組成物
WO2005007632A1 (en) 2003-07-18 2005-01-27 Pharmacia Corporation Substituted pyridazinones as inhibitors of p38
JP2007501189A (ja) 2003-08-01 2007-01-25 ジェネラブス テクノロジーズ，インコーポレイテッド フラビウイルス科に対する二環式イミダゾール誘導体
CL2004002050A1 (es) 2003-08-13 2005-06-03 Pharmacia Corp Sa Organizada B Compuestos derivados de piridinonas sustituidas; su uso en el tratamiento de afecciones causadas o exacerbadas por actividad p38 map kinasa y/o tnf no regulada, tales como inflamaciones, tumores, sida y otros.
WO2005023246A1 (en) 2003-09-04 2005-03-17 Aventis Pharmaceuticals Inc. Substituted indoles as inhibitors of poly (adp-ribose) polymerase (parp)
EP1697342A2 (en) 2003-09-08 2006-09-06 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dipeptidyl peptidase inhibitors
SE0302487D0 (sv) 2003-09-18 2003-09-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0302486D0 (sv) 2003-09-18 2003-09-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
DE10345648A1 (de) 2003-10-01 2005-04-21 Studiengesellschaft Kohle Mbh Verfahren zur Herstellung von TMC-69-6H und verwandten Pyridonderivaten und deren Verwendung als Phosphatase-Inhibitoren
US7407973B2 (en) 2003-10-24 2008-08-05 Intermune, Inc. Use of pirfenidone in therapeutic regimens
WO2005039598A1 (en) 2003-10-24 2005-05-06 Intermune, Inc. Method of treating alcoholic liver disease
JP4170198B2 (ja) 2003-11-14 2008-10-22 一丸ファルコス株式会社 化粧料組成物
CN100358872C (zh) 2003-11-14 2008-01-02 上海睿星基因技术有限公司 吡啶酮衍生物及其应用
US7732616B2 (en) 2003-11-19 2010-06-08 Array Biopharma Inc. Dihydropyridine and dihydropyridazine derivatives as inhibitors of MEK and methods of use thereof
CN1905873A (zh) 2003-11-19 2007-01-31 阵列生物制药公司 Mek的杂环抑制剂及其使用方法
US7517994B2 (en) 2003-11-19 2009-04-14 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
US20070105890A1 (en) * 2003-11-26 2007-05-10 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd Novel condensed imidazole derivative
DE10358004A1 (de) 2003-12-11 2005-07-14 Abbott Gmbh & Co. Kg Ketolactam-Verbindungen und ihre Verwendung
US20070191336A1 (en) 2003-12-24 2007-08-16 Flynn Daniel L Anti-inflammatory medicaments
DE602005005167T2 (de) 2004-01-29 2009-04-30 Pfizer Inc. 1-isopropyl-2-oxo-1,2-dihydropyridin-3-carbonsäureamidderivate mit agonistischer wirkung am 5-ht4-rezeptor
JP2005255675A (ja) 2004-02-09 2005-09-22 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
GB0402812D0 (en) 2004-02-09 2004-03-10 Tanabe Seiyaku Co Novel compounds
US7872123B2 (en) 2004-02-20 2011-01-18 Japan Science And Technology Agency Process of making α-aminooxyketone/α-aminooxyaldehyde and α-hydroxyketone/α-hydroxyaldehyde compounds and a process making reaction products from cyclic α,β-unsaturated ketone substrates and nitroso substrates
CN1930126A (zh) 2004-03-05 2007-03-14 万有制药株式会社 吡啶酮衍生物
PE20060285A1 (es) 2004-03-30 2006-05-08 Aventis Pharma Inc Piridonas sustituidas como inhibidores de pol(adp-ribosa)-polimerasa (parp)
EP1732541A4 (en) 2004-04-07 2008-03-05 Takeda Pharmaceutical CYCLIC COMPOUNDS
EP2543376A1 (en) 2004-04-08 2013-01-09 Targegen, Inc. Benzotriazine inhibitors of kinases
EP1741702A1 (en) 2004-04-28 2007-01-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compounds and medicinal use thereof
TWI326282B (en) 2004-04-28 2010-06-21 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Heterocyclic compound
DE102004028973A1 (de) * 2004-06-16 2006-01-05 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituierte Tetrahydro-2H-isochinolin-1-on-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament
US7696352B2 (en) 2004-06-18 2010-04-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Factor Xa inhibitors
KR101195801B1 (ko) 2004-06-18 2012-11-05 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 Ｘａ 인자 억제제
MY148809A (en) 2004-07-06 2013-05-31 Eisai R&D Man Co Ltd Crystals of 1,2-dihydropyridine compound and their production process
WO2006011024A2 (en) 2004-07-19 2006-02-02 Glenmark Pharmaceuticals Ltd. New tricyclic compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CN103251953A (zh) 2004-07-19 2013-08-21 约翰·霍普金斯大学 供免疫抑制的flt3抑制剂
JP2008508358A (ja) 2004-08-02 2008-03-21 オーエスアイ・ファーマスーティカルズ・インコーポレーテッド アリール−アミノ置換ピロロピリミジンマルチキナーゼ阻害化合物
AU2005280167A1 (en) 2004-08-31 2006-03-09 Biogen Idec Ma Inc. Pyrimidinylpyrazoles as TGF-beta inhibitors
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
US7694674B2 (en) * 2004-09-21 2010-04-13 Carleton Life Support Systems, Inc. Oxygen generator with storage and conservation modes
ATE474833T1 (de) 2004-09-22 2010-08-15 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitoren der wechselwirkung zwischen mdm2 und p53
US20060069260A1 (en) 2004-09-28 2006-03-30 Huiping Zhang Preparation of N-aryl pyridones
JP4223457B2 (ja) 2004-10-06 2009-02-12 本田技研工業株式会社 車両の電動ステアリング装置
WO2006038734A1 (en) 2004-10-08 2006-04-13 Astellas Pharma Inc. Pyridazinone derivatives cytokines inhibitors
RU2407736C2 (ru) 2004-10-12 2010-12-27 Декод Дженетикс Ехф Пери-замещенные арилсульфонамидные бициклические соединения, предназначенные для лечения окклюзионного заболевания артерий
TWI360539B (en) 2004-10-28 2012-03-21 Shionogi & Co 3-carbamoyl-2-pyridone derivatives
US7713998B2 (en) 2004-11-10 2010-05-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenous heterocyclic compound and pharmaceutical use thereof
JP2006142666A (ja) 2004-11-19 2006-06-08 Mitsubishi Chemicals Corp 光学記録媒体用色素
WO2006055918A2 (en) 2004-11-19 2006-05-26 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. One-dimensional qsar models
CA2587853A1 (en) 2004-11-23 2006-06-01 Wyeth Gonadotropin releasing hormone receptor antagonists
EP1838675A1 (en) 2004-11-24 2007-10-03 Laboratoires Serono S.A. Novel 4-arylamino pyridone derivatives as mek inhibitors for the treatment of hyperproliferative disorders
ATE543803T1 (de) 2004-11-24 2012-02-15 Vertex Pharma 3-ä2-(3-azylamino-2-oxo-2h-pyridin-1- yl)acetylaminoü-4-oxopentansäurederivate und deren verwendung als caspase-inhibitoren
EP1833480A2 (en) 2004-11-30 2007-09-19 Artesian Therapeutics, Inc. Cardiotonic compounds with inhibitory activity against beta-adrenergic receptors and phosphodiesterase
CA2588867A1 (en) 2004-12-01 2006-06-08 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Substituted pyridone derivative
WO2006066079A2 (en) 2004-12-17 2006-06-22 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Pyridazinone compounds
DE602005023347D1 (de) 2004-12-23 2010-10-14 Hui Yao Pyrimidinonverbindungen, ihre herstellung und ihre verwendung
CN101090889A (zh) * 2004-12-29 2007-12-19 纳幕尔杜邦公司 荆芥内酰胺及其n－取代衍生物
CN101090890A (zh) * 2004-12-29 2007-12-19 纳幕尔杜邦公司 二氢荆芥内酰胺及其n－取代衍生物
JP2008526769A (ja) * 2004-12-29 2008-07-24 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー ジヒドロネペタラクタムおよびそのｎ−置換誘導体
US20060148842A1 (en) * 2004-12-29 2006-07-06 Scialdone Mark A Nepetalactams and N-substituted derivatives thereof
EP1850840A2 (en) 2005-01-13 2007-11-07 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Novel compositions for preventing and treating neurodegenerative and blood coagulation disorders
JP2008528510A (ja) 2005-01-20 2008-07-31 サートリス ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 紅潮および／または薬物誘発性体重増加を処置するためのサーチュイン活性化化合物の使用
WO2006082872A1 (ja) * 2005-02-04 2006-08-10 Eisai R & D Management Co., Ltd. １－（ピペリジン－４－イル）－１ｈ－インドール誘導体
US7534796B2 (en) 2005-02-18 2009-05-19 Wyeth Imidazo[4,5-b]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
US7582634B2 (en) 2005-02-18 2009-09-01 Wyeth 7-substituted imidazo[4,5-c]pyridine antagonists of gonadotropin releasing hormone receptor
CN1676518B (zh) 2005-03-17 2010-05-12 南开大学 4-取代苯基哒嗪类化合物及除草活性
AU2006232517A1 (en) 2005-04-04 2006-10-12 Eisai R&D Management Co., Ltd. Dihydropyridine compounds and compositions for headaches
BRPI0607913A2 (pt) 2005-04-08 2010-03-23 Eisai R&D Man Co Ltd agente terapÊutico para discinesia
CN1846699A (zh) 2005-04-13 2006-10-18 中南大学湘雅医院 1－(取代苯基)－5－甲基－2－(1h) 吡啶酮(i)化合物用于制备抗除肾间质纤维化外其他器官纤维化或组织纤维化药物的应用
JO2787B1 (en) 2005-04-27 2014-03-15 امجين إنك, Alternative amide derivatives and methods of use
JP5053997B2 (ja) 2005-04-28 2012-10-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 炎症性疾患の治療用の新規化合物
ES2600460T3 (es) 2005-05-10 2017-02-09 Intermune, Inc. Derivados de piridona-2-ona como moduladores del sistema de proteína cinasa activada por estrés
GB0511190D0 (en) 2005-06-01 2005-07-06 Sterix Ltd Use
US8350043B2 (en) 2005-06-07 2013-01-08 Pharmacopeia, Inc. Azinone and diazinone V3 inhibitors for depression and stress disorders
US7989441B2 (en) 2005-06-08 2011-08-02 Novartis Ag Organic compounds
ES2348099T3 (es) 2005-06-10 2010-11-30 Merck Patent Gmbh Oxindoles como inhibidores de cinasa.
WO2006138418A2 (en) 2005-06-14 2006-12-28 President And Fellows Of Harvard College Improvement of cognitive performance with sirtuin activators
JP2008543836A (ja) 2005-06-15 2008-12-04 ニューヨーク ブラッド センター 複素環置換フェニルフランおよび関連化合物を含む抗ウイルス組成物
EP1898897A2 (en) 2005-07-07 2008-03-19 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Methods and related compositions for treating or preventing obesity, insulin resistance disorders, and mitochondrial-associated disorders
TW200740755A (en) 2005-07-13 2007-11-01 Bayer Cropscience Sa Dihalogenation of N,O-disubstituted hydroxypyridones and their uses
JP2007063268A (ja) 2005-08-05 2007-03-15 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
JP2007056213A (ja) 2005-08-26 2007-03-08 Fujifilm Corp 焼結含油軸受油用組成物、並びにそれを用いた軸受け装置及び摺動部材
WO2007026950A1 (en) 2005-09-01 2007-03-08 Astellas Pharma Inc. Pyridazinone derivatives used for the treatment of pain
NZ591443A (en) 2005-09-22 2013-04-26 Intermune Inc Granule formation of pirfenidone and pharmaceutically acceptable excipients
WO2007037543A1 (ja) 2005-09-29 2007-04-05 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. ビアリールアミド誘導体
US7968572B2 (en) 2005-10-03 2011-06-28 Ono Pharmaceuticals Co., Ltd. Nitrogen-containing heterocyclic compound and pharmaceutical application thereof
WO2007044796A2 (en) 2005-10-11 2007-04-19 Nps Pharmaceuticals, Inc. Pyridazinone compounds as calcilytics
US8372851B2 (en) 2005-10-21 2013-02-12 Exelixis, Inc. Pyrazolo pyrimidines as casein kinase II (CK2) modulators
JP2007145819A (ja) 2005-10-28 2007-06-14 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
WO2007053610A2 (en) 2005-11-01 2007-05-10 The Regents Of The University Of California Methods of treating atrial fibrillation wtih pirfenidone
AU2006314649A1 (en) 2005-11-18 2007-05-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Azaindole-2-carboxamide derivatives
AR057986A1 (es) 2005-11-21 2008-01-09 Japan Tobacco Inc Compuesto heterociclico y su uso farmaceutico
KR20080076968A (ko) 2005-11-23 2008-08-20 인터뮨, 인크. 스트레스-활성화 단백질 키나제 시스템을 조절하는 방법
KR20080080584A (ko) 2005-11-30 2008-09-04 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 ｃ-Ｍｅｔ의 억제제 및 이의 용도
US20090088574A1 (en) 2005-12-21 2009-04-02 Eisai R&D Management Co., Ltd. Crystal of 1,2-dihydropyridine compound (type iv)
US7803818B2 (en) 2005-12-21 2010-09-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Amorphous form of 1,2-dihydropyridine compound
US7709501B2 (en) 2005-12-23 2010-05-04 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
WO2007081897A2 (en) 2006-01-11 2007-07-19 Merck & Co., Inc. Fused triazole tachykinin receptor antagonists
UY30117A1 (es) 2006-01-31 2007-06-29 Tanabe Seiyaku Co Compuesto amina trisustituido
JP5112082B2 (ja) 2006-02-02 2013-01-09 クミアイ化学工業株式会社 ピリドン誘導体及び除草剤
US7728031B2 (en) 2006-02-24 2010-06-01 Abbott Laboratories Octahydro-pyrrolo[3,4-b]pyrrole derivatives
TW200803855A (en) 2006-02-24 2008-01-16 Kalypsys Inc Quinolones useful as inducible nitric oxide synthase inhibitors
EP2001875A2 (en) 2006-03-08 2008-12-17 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
EP2004193A2 (en) 2006-03-13 2008-12-24 Merck & Co., Inc. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
CN100396669C (zh) 2006-03-15 2008-06-25 浙江省医学科学院 一种抗纤维化药物吡非尼酮的制备方法
WO2007107545A1 (en) 2006-03-22 2007-09-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Cyclic-alkylaminederivatives as inhibitors of the interaction between mdm2 and p53
EP2010488A2 (en) 2006-04-05 2009-01-07 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Renin inhibitors
US20090275581A1 (en) 2006-04-05 2009-11-05 Baldwin John J Renin inhibitors
US20100055116A1 (en) 2006-04-13 2010-03-04 Liou Hsiou-Chi Methods and Compositions for Targeting c-Rel
WO2007127475A2 (en) 2006-04-28 2007-11-08 Northwestern University Pyridazines for demyelinating diseases and neuropathic pain
US8158627B2 (en) 2006-04-28 2012-04-17 Northwestern University Compositions and treatments using pyridazine compounds and cholinesterase inhibitors
EP2013175B9 (en) 2006-05-04 2020-11-11 Macrophage Pharma Limited p38 MAP KINASE INHIBITORS
NZ572418A (en) 2006-05-05 2011-08-26 Millennium Pharm Inc Factor xa inhibitors
WO2007139150A1 (ja) 2006-05-30 2007-12-06 The University Of Tokushima ＴＮＦα阻害物質を含有してなる抗インフルエンザウイルス剤
CA2691214A1 (en) 2006-06-09 2007-12-21 Kemia, Inc. Therapy using cytokine inhibitors
JP5213852B2 (ja) 2006-06-15 2013-06-19 シャンハイ ゲノミックス インク 放射線肺障害の予防及び治療のためのピリドン系誘導体の使用
GB0612428D0 (en) 2006-06-22 2006-08-02 Prolysis Ltd Antibacterial agents
GB0724349D0 (en) 2007-12-13 2008-01-30 Prolysis Ltd Antibacterial agents
WO2008002490A2 (en) 2006-06-23 2008-01-03 Radius Health, Inc. Treatment of vasomotor symptoms with selective estrogen receptor modulators
JP2009543865A (ja) 2006-07-19 2009-12-10 ユニバーシティ オブ ジョージア リサーチ ファウンデーション， インコーポレーテッド ピリジノンジケト酸：併用療法におけるｈｉｖ複製の阻害剤
DE602007006835D1 (de) 2006-07-20 2010-07-08 Amgen Inc Substituierte pyridonverbindungen und anwendungsverfahren
HRP20130044T1 (hr) 2006-07-25 2013-02-28 Cephalon, Inc. Derivati piridizinona
CA2659084C (en) 2006-08-02 2011-07-12 Lg Life Sciences Ltd. Caspase inhibitors based on pyridazinone scaffold
JP4747985B2 (ja) 2006-08-02 2011-08-17 コニカミノルタオプト株式会社 光学フィルム、それを用いた偏光板及び液晶表示装置
KR20090047542A (ko) 2006-08-25 2009-05-12 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 Ｍｃｈ 길항 활성을 갖는 신규한 피리돈 유도체 및 당해 화합물을 포함하는 의약
CN100516126C (zh) 2006-09-06 2009-07-22 北京理工大学 一种离子液体
AR063706A1 (es) 2006-09-11 2009-02-11 Cgi Pharmaceuticals Inc Determinadas amidas sustituidas, el uso de las mismas para el tratamiento de enfermedades mediadas por la inhibicion de la actividad de btk y composiciones farmaceuticas que las comprenden.
JP2008076948A (ja) 2006-09-25 2008-04-03 Konica Minolta Medical & Graphic Inc 感光性平版印刷版材料
US20110046125A1 (en) * 2006-10-19 2011-02-24 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating infections
SI2089364T1 (sl) 2006-11-08 2013-10-30 Bristol-Myers Squibb Company Spojine piridinona
KR20080045538A (ko) 2006-11-20 2008-05-23 에스케이케미칼주식회사 피리딘 화합물을 포함하는 염증 및 면역질환 치료용 약제조성물
CN1962642A (zh) 2006-11-21 2007-05-16 南开大学 具有除草活性的三氟甲基苯基哒嗪类衍生物及制备方法
GB0624105D0 (en) 2006-12-01 2007-01-10 Sterix Ltd Use
EP2102208B1 (en) 2006-12-05 2014-04-23 Janssen Pharmaceutica NV Novel substituted diaza spiro pyridinone derivatives for use in mch-1 mediated diseases
EA015559B1 (ru) 2006-12-14 2011-08-30 Эли Лилли Энд Компани ПРОИЗВОДНЫЕ 5-[4-(АЗЕТИДИН-3-ИЛОКСИ)ФЕНИЛ]-2-ФЕНИЛ-5H-ТИАЗОЛО[5,4-c]ПИРИДИН-4-ОНА И ИХ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ В КАЧЕСТВЕ РЕЦЕПТОРОВ MCH
TW200848036A (en) 2006-12-14 2008-12-16 Astellas Pharma Inc Novel oxycarbonyl compound
US8163779B2 (en) 2006-12-20 2012-04-24 Takeda San Diego, Inc. Glucokinase activators
EP2518063B1 (en) 2006-12-21 2017-02-01 Sloan-Kettering Institute For Cancer Research Pyridazinones and furan-containing compounds
US7795249B2 (en) 2006-12-22 2010-09-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Certain pyrazoline derivatives with kinase inhibitory activity
JP5421783B2 (ja) * 2006-12-27 2014-02-19 サノフイ Ｒｈｏキナーゼ阻害剤としての置換イソキノロン及びイソキノリノン誘導体
US9623021B2 (en) * 2007-01-22 2017-04-18 Gtx, Inc. Nuclear receptor binding agents
EA026578B1 (ru) 2007-01-22 2017-04-28 ДЖиТиЭкс, ИНК. Вещества, связывающие ядерные рецепторы
CN101235030A (zh) 2007-01-30 2008-08-06 中南大学 1-取代-5-三氟甲基-2-(1h)吡啶酮化合物、制备方法及其用途
MX2009008531A (es) 2007-02-16 2009-08-26 Amgen Inc Cetonas de heterociclilo que contienen nitrogeno y su uso como inhibidores de c-met.
DE102007007751A1 (de) 2007-02-16 2008-08-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2008106202A1 (en) 2007-02-27 2008-09-04 Housey Gerard M Theramutein modulators
JP5134834B2 (ja) 2007-03-01 2013-01-30 東ソー株式会社 ５，５−二置換−３−ピロリン−２−オン誘導体の製造方法
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
GB0722769D0 (en) 2007-11-21 2008-01-02 Biolipox Ab New compounds
US8586619B2 (en) 2007-03-12 2013-11-19 Vm Therapeutics Llc Agents of calcium ion channel modulators
KR20100049500A (ko) 2007-03-15 2010-05-12 쉐링 코포레이션 글루칸 신타제 억제제로서 유용한 피리다지논 유도체
CN101674833A (zh) 2007-03-20 2010-03-17 柯瑞斯公司 含有锌结合半族的Raf激酶抑制剂
EP2171478A4 (en) 2007-03-30 2013-01-30 Univ California IN VIVO IMAGING METHOD FOR SULPHOTRANSFERASES
EP2142498A2 (en) 2007-04-02 2010-01-13 Institute for Oneworld Health Cftr inhibitor compounds and uses thereof
NZ580327A (en) 2007-04-03 2012-02-24 Array Biopharma Inc IMIDAZO[1,2-a]PYRIDINE COMPOUNDS AS RECEPTOR TYROSINE KINASE INHIBITORS
US20100130471A1 (en) 2007-04-05 2010-05-27 Baldwin John J Renin Inhibitors
CL2008000973A1 (es) 2007-04-05 2009-01-02 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de 1-oxo-isoquinolina; procedimiento de preparación; composición farmacéutica; y su uso en el tratamiento de enfermedades pulmonares obstructvas crónicas (epoc) y asma.
US20100179109A1 (en) 2007-04-05 2010-07-15 Baldwin Jonh J Renin inhibitors
US20100129933A1 (en) 2007-04-26 2010-05-27 Forschungszentrum Karlsruhe Gmbh Method for detecting the binding between mdm2 and the proteasome
TW200904421A (en) 2007-05-03 2009-02-01 Astellas Pharma Inc New compounds
US8969386B2 (en) 2007-05-09 2015-03-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
WO2008144720A2 (en) 2007-05-21 2008-11-27 University Of Washington Inhibitors of igf-1r signaling for the treatment of respiratory disorders
MX2007006349A (es) 2007-05-29 2009-02-18 Cell Therapy And Technology S Nuevo proceso de sintesis para la obtencion de 5-metil-1-fenil-2-(ih)-piridona, composicion y uso de la misma.
WO2008147169A2 (es) 2007-05-29 2008-12-04 Cell Therapy Technology, S.A. De C.V. Microemolsion conteniendo pirfenidona
US7928111B2 (en) 2007-06-08 2011-04-19 Senomyx, Inc. Compounds including substituted thienopyrimidinone derivatives as ligands for modulating chemosensory receptors
US9603848B2 (en) 2007-06-08 2017-03-28 Senomyx, Inc. Modulation of chemosensory receptors and ligands associated therewith
DE102007028406A1 (de) 2007-06-20 2008-12-24 Bayer Healthcare Ag Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung
WO2008157786A1 (en) 2007-06-20 2008-12-24 Auspex Pharmaceutical, Inc. Substituted n-aryl pyridinones as fibrotic inhibitors
US20100179193A1 (en) 2007-07-13 2010-07-15 Eisai R&D Management Co., Ltd AMPA Receptor Antagonists and Zonisamide for Neuropathic Pain
CA2690110A1 (en) 2007-07-13 2009-01-22 Eisai R&D Management Co., Ltd. Ampa receptor antagonists for neuropathic pain
US20100222354A1 (en) 2007-07-13 2010-09-02 Eisai R & D Management Co., Ltd. AMPA Receptor Antagonists and Aldose Reductase Inhibitors for Neuropathic Pain
EA016595B1 (ru) 2007-07-17 2012-06-29 Бристол-Маерс Сквибб Компани Способ модулирования рецептора gpr119, сопряженного с g-белком, и используемые при этом соединения
DE102007035333A1 (de) 2007-07-27 2009-01-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2009022548A1 (ja) 2007-08-10 2009-02-19 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. 有害生物防除剤組成物及び有害生物防除方法
MX2007009796A (es) 2007-08-14 2009-02-25 Cell Therapy And Technology S Gel conteniendo pirfenidona.
CN101371833A (zh) 2007-08-23 2009-02-25 中南大学 1-芳基-2(1h)-吡啶酮类化合物在制备治疗皮肤瘙痒药物中的应用
WO2009029625A1 (en) 2007-08-27 2009-03-05 Kalypsys, Inc. 4- [heterocyclyl-methyl] -8-fluoro-quinolin-2-ones useful as nitric oxide synthase inhibitors
WO2009035598A1 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated pirfenidone
CN101801930B (zh) 2007-09-14 2013-01-30 奥梅-杨森制药有限公司 1,3-二取代的-4-苯基-1h-吡啶-2-酮
CN101652138B (zh) 2007-09-19 2011-07-06 中南大学 1-取代芳基-2（1h）-吡啶酮化合物的新医药用途
CN101121697A (zh) * 2007-09-20 2008-02-13 东北师范大学 一种多取代吡啶-2(1h)-酮类化合物的合成方法
WO2009054544A1 (en) 2007-10-26 2009-04-30 Eisai R & D Management Co., Ltd. Ampa receptor antagonists for parkinson's disease and movement disorders
WO2009054543A1 (en) 2007-10-26 2009-04-30 Eisai R & D Management Co., Ltd. Ampa receptor antagonists and zonisamide for parkinson's disease and movement disorders
WO2009057827A1 (en) 2007-10-31 2009-05-07 Nissan Chemical Industries, Ltd. Pyridazinone derivatives and use thereof as p2x7 receptor inhibitors
WO2009060835A1 (ja) 2007-11-05 2009-05-14 Kyoto University 新規ユビキリン結合性小分子
WO2009065922A2 (de) 2007-11-22 2009-05-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Organische verbindungen
US10047066B2 (en) 2007-11-30 2018-08-14 Newlink Genetics Corporation IDO inhibitors
EP2235161A1 (en) 2007-12-11 2010-10-06 Research Development Foundation Small molecules for neuronal differentiation of embryonic stem cells
WO2009082038A2 (en) 2007-12-26 2009-07-02 Eisai R & D Management Co., Ltd. Ampa receptor antagonists and zonisamide for epilepsy
JP2011507800A (ja) 2007-12-26 2011-03-10 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 癲癇、精神障害、または感覚器官の障害のためのａｍｐａ受容体アンタゴニスト
JP5693239B2 (ja) 2008-01-23 2015-04-01 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ ４−ピリジノン化合物および癌についてのその使用
UA100877C2 (ru) 2008-01-30 2013-02-11 Сефалон, Інк. Замещенные спироциклические производные пиперидина как лиганды рецепторов гистамина-3 (h3)
CA2714111A1 (en) 2008-02-25 2009-09-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetrahydro-1h-pyrrolo fused pyridones
EP2262501B1 (en) 2008-03-07 2014-08-13 Solanan, Inc. Treatment of sepsis with 5-ethyl-1-phenyl-2(1h)-pyridone
US8349864B2 (en) 2008-03-25 2013-01-08 New Mexico Technical Research Foundation Pyrano [3,2-C] pyridones and related heterocyclic compounds as pharmaceutical agents for treating disorders responsive to apoptosis, antiproliferation or vascular disruption, and the use thereof
WO2009146034A2 (en) 2008-03-31 2009-12-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Mapk/erk kinase inhibitors and methods of use thereof
WO2009124119A2 (en) 2008-04-01 2009-10-08 The Trustes of Columbia University in the City of New York Phosphodiesterase inhibitors and uses thereof
WO2009124553A2 (en) 2008-04-09 2009-10-15 Neurokey A/S Use of hypothermia inducing drugs
KR101403311B1 (ko) 2008-05-05 2014-06-05 액테리온 파마슈티칼 리미티드 레닌 억제제로서의 3,4-치환된 피페리딘 유도체
WO2009142732A2 (en) 2008-05-20 2009-11-26 Cephalon, Inc. Substituted pyridazinone derivatives as histamine-3 (h3) receptor ligands
CN102099036B (zh) 2008-06-03 2015-05-27 英特芒尼公司 用于治疗炎性疾患和纤维化疾患的化合物和方法
BRPI0914772A2 (pt) 2008-06-25 2015-10-20 Envivo Pharmaceuticals Inc compostos heterocíclicos 1,2-dissubstituídos
US20110098324A1 (en) 2008-06-25 2011-04-28 Brackley Iii James A Prolyl hydroxylase inhibitors
US9187426B2 (en) 2008-06-27 2015-11-17 Novartis Ag Organic compounds
ES2429129T3 (es) 2008-07-11 2013-11-13 Irm Llc 4-Fenoximetilpiperidinas como moduladores de la actividad de GPR119
TW201006821A (en) * 2008-07-16 2010-02-16 Bristol Myers Squibb Co Pyridone and pyridazone analogues as GPR119 modulators
EP2318388A2 (en) 2008-07-23 2011-05-11 Schering Corporation Tricyclic spirocycle derivatives and methods of use thereof
US20120040974A1 (en) 2008-08-18 2012-02-16 Yale University Mif modulators
WO2010025087A1 (en) 2008-08-25 2010-03-04 Smithkline Beecham Corporation Prolyl hydroxylase inhibitors
WO2010029299A1 (en) 2008-09-12 2010-03-18 Biolipox Ab Pyrimidinone derivaties for use as medicaments
EP2350053B1 (en) 2008-10-17 2013-12-11 Whitehead Institute For Biomedical Research Modulators of MTOR Complexes
US8703962B2 (en) 2008-10-24 2014-04-22 Purdue Pharma L.P. Monocyclic compounds and their use as TRPV1 ligands
CA2741954A1 (en) 2008-10-29 2010-05-06 Pacific Therapeutics Ltd. Composition and method for treating fibrosis
US7635707B1 (en) 2008-11-10 2009-12-22 Intermune, Inc. Pirfenidone treatment for patients with atypical liver function
WO2010065755A1 (en) 2008-12-04 2010-06-10 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated pyridinones
JP5752601B2 (ja) 2008-12-08 2015-07-22 ブイエム ファーマ エルエルシー タンパク質受容体チロシンキナーゼ阻害薬の組成物
EP2376473A4 (en) 2008-12-10 2012-05-02 Merck Canada Inc 3,4-SUBSTITUTED PIPERIDINE DERIVATIVES AS RENIN INHIBITORS
KR101733625B1 (ko) 2008-12-11 2017-05-10 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 카르바모일피리돈 ｈｉｖ 인테그라제 억제제 및 중간체의 합성
JP2012513481A (ja) 2008-12-23 2012-06-14 プレジデント アンド フェロウズ オブ ハーバード カレッジ ネクロトーシスの小分子阻害剤
CA2749031A1 (en) 2009-01-07 2010-07-15 Henkel Corporation Hydrogen peroxide complexes and their use in the cure system of anaerobic adhesives
AP2011005824A0 (en) * 2009-01-26 2011-08-31 Intermune Inc Methods for treating acute myocardial infarctions and associated disorders.
AU2010208480A1 (en) * 2009-02-02 2011-07-28 Msd K.K. Inhibitors of Akt activity
AU2010211050B2 (en) 2009-02-05 2016-05-12 Takeda Pharmaceutical Company Limited Pyridazinone compounds
US8563583B2 (en) 2009-03-09 2013-10-22 Bristol-Myers Squibb Company Pyridone analogs useful as melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
EP2406233B1 (en) 2009-03-09 2013-11-13 Bristol-Myers Squibb Company Aza pyridone analogs useful as melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
JP5746135B2 (ja) 2009-03-16 2015-07-08 プロメガ コーポレイションＰｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ 核酸結合色素およびその使用
CN102448938A (zh) 2009-03-27 2012-05-09 阿迪生物科学公司 作为mek抑制剂的二氢吡啶磺酰胺和二氢吡啶硫酰胺
CN102404993B (zh) 2009-04-20 2015-08-26 马罗内生物创新公司 用于控制软体动物的化学剂和生物学剂
WO2010126914A1 (en) 2009-04-27 2010-11-04 Elan Pharmaceuticals, Inc. Pyridinone antagonists of alpha-4 integrins
JP2012131708A (ja) 2009-04-28 2012-07-12 Nissan Chem Ind Ltd ４位置換ピリダジノン化合物及びｐ２ｘ７受容体阻害剤
CA2761009A1 (en) 2009-05-04 2010-11-11 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for inhibition of renin, and indications therefor
SG176053A1 (en) 2009-05-15 2011-12-29 Intermune Inc Methods of treating hiv patients with anti-fibrotics
WO2010135470A1 (en) 2009-05-19 2010-11-25 Intermune, Inc. Pifenidone derivatives for treating bronchial asthma
WO2010135972A1 (zh) 2009-05-25 2010-12-02 中南大学 1-(取代芳基)-5-三氟甲基-2-（1h）吡啶酮化合物及其盐的制备方法及其用途
KR101478133B1 (ko) 2009-05-25 2014-12-31 센트럴 사우스 유니버시티 1-（치환된 벤질기）-5-트리플루오로메틸-2-（1ｈ）피리돈 화합물 및 그 염의 제조방법 및 용도
WO2010141592A2 (en) 2009-06-02 2010-12-09 Marquette University Chemical fragment screening and assembly utilizing common chemistry for nmr probe introduction and fragment linkage
US20120077794A1 (en) 2009-06-03 2012-03-29 Glaxsmithkline Llc Bis-pyridylpyridones as melanin-concentrating hormone receptor 1 antagonists
TWI434833B (zh) 2009-06-03 2014-04-21 Intermune Inc 用於合成吡非尼酮（ｐｉｒｆｅｎｉｄｏｎｅ）的改良方法
US20120077795A1 (en) 2009-06-03 2012-03-29 Glaxsmithkline Llc Bis-pyridylpyridones as melanin-concentrating hormone receptor 1 antagonists
EP2437599A4 (en) 2009-06-03 2012-10-31 Glaxosmithkline Llc BIS-PYRIDYLPYRIDONE AS MELANIN CONCENTRATION HORMONE RECEPTOR-1 ANTAGONISTS
WO2010141545A1 (en) 2009-06-03 2010-12-09 Glaxosmithkline Llc Bis-pyridylpyridones as melanin-concentrating hormone receptor 1 antagonists
WO2011055270A1 (en) * 2009-11-04 2011-05-12 Wyeth Llc Indole based receptor crth2 antagonists
US8084475B2 (en) 2009-12-04 2011-12-27 Intermune, Inc. Pirfenidone therapy and inducers of cytochrome P450
TW201143768A (en) 2009-12-15 2011-12-16 Lundbeck & Co As H Pyridone derivatives as NK3 antagonists
JPWO2011077711A1 (ja) 2009-12-22 2013-05-02 興和株式会社 新規な２−ピリドン誘導体及びこれを含有する医薬
SG184168A1 (en) * 2010-04-08 2012-10-30 Bristol Myers Squibb Co Pyrimidinylpiperidinyloxypyridinone analogues as gpr119 modulators
KR20130069640A (ko) 2010-04-23 2013-06-26 키네타, 인크. 항-바이러스 화합물
AU2011273931B2 (en) 2010-06-28 2015-04-23 Merck Patent Gmbh 2,4- diaryl - substituted [1,8] naphthyridines as kinase inhibitors for use against cancer
KR20120011357A (ko) * 2010-07-23 2012-02-08 현대약품 주식회사 치환된 피리디논 유도체 및 이의 제조방법
JP6075621B2 (ja) * 2010-08-10 2017-02-08 塩野義製薬株式会社 新規複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
JP2013537210A (ja) 2010-09-16 2013-09-30 ノバルティス アーゲー １７α−ヒドロキシラーゼ／Ｃ１７，２０−リアーゼ阻害剤
CN102432598A (zh) * 2010-09-29 2012-05-02 江苏恒瑞医药股份有限公司 三环化合物、其制备方法及其在医药上的应用
CN102020651B (zh) 2010-11-02 2012-07-18 北京赛林泰医药技术有限公司 6-芳基氨基吡啶酮甲酰胺mek抑制剂
US8643700B2 (en) * 2010-11-17 2014-02-04 Dell Products L.P. 3D content adjustment system
JP2013544854A (ja) 2010-12-06 2013-12-19 グラクソ グループ リミテッド 化合物
CN102558147B (zh) * 2010-12-23 2014-09-17 江苏先声药物研究有限公司 化合物、制备方法及应用
KR101925971B1 (ko) 2011-01-28 2018-12-06 에스케이바이오팜 주식회사 피리돈 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물
KR101928505B1 (ko) 2011-01-28 2018-12-12 에스케이바이오팜 주식회사 피리돈 유도체 및 이를 포함하는 약학적 조성물
WO2012106382A1 (en) 2011-01-31 2012-08-09 Genoa Pharmaceuticals, Inc. Aerosol pirfenidone and pyridone analog compounds and uses thereof
US10105356B2 (en) 2011-01-31 2018-10-23 Avalyn Pharma Inc. Aerosol pirfenidone and pyridone analog compounds and uses thereof
WO2012107831A1 (en) 2011-02-11 2012-08-16 Signa S.A. De C.V. Method of making a pyridone compound, 5-ethyl-1-phenyl-2-(1h)-pyridone, and intermediates thereof
JP2014507474A (ja) 2011-03-08 2014-03-27 オースペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 置換ｎ−アリールピリジノン
FI20115234A0 (fi) * 2011-03-08 2011-03-08 Biotie Therapies Corp Uusia pyridatsinoni- ja pyridoniyhdisteitä
CA2835438A1 (en) 2011-05-25 2012-11-29 Intermune, Inc. Pirfenidone and anti-fibrotic therapy in selected patients
US9085847B2 (en) * 2011-05-27 2015-07-21 Jensen Denmark A/S Method and a feeder for feeding pieces of cloth
CN102816175B (zh) 2011-06-09 2015-12-16 上海汇伦生命科技有限公司 一种杂环并吡啶酮类化合物,其中间体、制备方法和用途
WO2012175514A1 (en) 2011-06-21 2012-12-27 Bayer Intellectual Property Gmbh Pyridinone derivatives and pharmaceutical compositions thereof
JP2014520776A (ja) * 2011-07-04 2014-08-25 バイエル・インテレクチユアル・プロパテイー・ゲー・エム・ベー・ハー 植物における非生物的ストレスに対する活性薬剤としての置換されているイソキノリノン類、イソキノリンジオン類、イソキノリントリオン類およびジヒドロイソキノリノン類または各場合でのそれらの塩の使用
MX2011007675A (es) 2011-07-19 2012-07-11 Cell Therapy And Technology S A De C V Procedimiento para la fabricacion de una composicion farmaceutica en forma de tabletas de liberacion prolongada conteniendo pirfenidona y su aplicacion en la regresion de la insuficiencia renal cronica, contractura capsular mamaria y fibrosis hepatica humanas.
JPWO2013018685A1 (ja) 2011-07-29 2015-03-05 東レ株式会社 ラクタム誘導体及びその医薬用途
CN102276616B (zh) * 2011-08-04 2013-09-04 中国科学院长春应用化学研究所 一种呋喃[3,2-c]吡啶-4(5H)-酮类化合物合成方法
CA2845228C (en) 2011-08-16 2021-08-10 Baker Idi Heart & Diabetes Institute Holdings Limited Oral controlled-release formulation of 5-(pyridinyl)-2(1h)-pyridinone compounds
US20130116241A1 (en) * 2011-11-09 2013-05-09 Abbvie Inc. Novel inhibitor compounds of phosphodiesterase type 10a
AR088989A1 (es) * 2011-11-30 2014-07-23 Hoffmann La Roche Derivados biciclicos de dihidroisoquinolin-1-ona
DK2820009T3 (en) 2012-03-01 2018-04-16 Array Biopharma Inc Serine / threonine kinase inhibitors
WO2013142390A1 (en) 2012-03-21 2013-09-26 Gtx, Inc. Aldo-keto reductase subfamily 1c3 (akr1c3) inhibitors
BR112014030284B1 (pt) 2012-07-18 2021-11-30 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd Composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou de uma composição farmacêutica
EP2877164B1 (en) 2012-07-24 2023-07-05 Avalyn Pharma Inc. Aerosol pirfenidone and pyridone analog compounds
US20140094456A1 (en) 2012-10-02 2014-04-03 Intermune, Inc. Anti-fibrotic pyridinones
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
UA111305C2 (uk) * 2012-12-21 2016-04-11 Пфайзер Інк. Конденсовані лактами арилу та гетероарилу
JP6256187B2 (ja) 2014-05-14 2018-01-10 株式会社デンソー 判定帰還型等化器

Also Published As

Publication number Publication date
PT2903991T (pt) 2020-12-15
CN108503575A (zh) 2018-09-07
US20160263090A1 (en) 2016-09-15
EP2903991A1 (en) 2015-08-12
HK1212981A1 (en) 2016-06-24
HRP20201934T1 (hr) 2021-04-16
US9359379B2 (en) 2016-06-07
JP2018135356A (ja) 2018-08-30
PL2903991T3 (pl) 2021-03-08
SA515360217B1 (ar) 2017-06-18
IL270414B (en) 2021-09-30
CO7350637A2 (es) 2015-08-10
PE20211501A1 (es) 2021-08-11
EA201590477A1 (ru) 2015-09-30
DK2903991T3 (da) 2020-10-19
BR112015006341B1 (pt) 2022-05-31
JP2016500661A (ja) 2016-01-14
JP6326053B2 (ja) 2018-05-16
KR102176667B1 (ko) 2020-11-10
CR20150225A (es) 2015-06-11
CN104822687A (zh) 2015-08-05
AU2018204894B2 (en) 2020-05-21
MX392621B (es) 2025-03-24
SG11201501751RA (en) 2015-04-29
US20140107110A1 (en) 2014-04-17
AU2013327505B2 (en) 2018-04-19
US20150266899A1 (en) 2015-09-24
CL2015000816A1 (es) 2015-08-28
ECSP15017109A (es) 2016-01-29
IL237629B (en) 2020-09-30
IL277341B2 (en) 2023-06-01
IL277341A (en) 2020-10-29
KR20200130480A (ko) 2020-11-18
HUE051581T2 (hu) 2021-03-01
JP6744355B2 (ja) 2020-08-19
PE20151415A1 (es) 2015-10-16
CA3296379A1 (en) 2026-03-02
TWI644898B (zh) 2018-12-21
TWI734049B (zh) 2021-07-21
US20190321343A1 (en) 2019-10-24
AU2013327505A1 (en) 2015-04-30
CA3147961A1 (en) 2014-04-10
EA034171B1 (ru) 2020-01-14
CN104822687B (zh) 2018-11-02
CA2884251A1 (en) 2014-04-10
PH12015500735B1 (en) 2015-06-01
KR102277608B1 (ko) 2021-07-15
EP2903991A4 (en) 2016-09-07
MX2020010037A (es) 2022-05-26
MX2015003918A (es) 2015-08-05
US10376497B2 (en) 2019-08-13
EA027120B1 (ru) 2017-06-30
ZA201502457B (en) 2021-09-29
PH12015500735A1 (en) 2015-06-01
AR092742A1 (es) 2015-04-29
ES2835331T3 (es) 2021-06-22
IL237629A0 (en) 2015-04-30
TW201414716A (zh) 2014-04-16
SI2903991T1 (sl) 2021-01-29
CA2884251C (en) 2022-07-05
MX375381B (es) 2025-03-06
UA120908C2 (uk) 2020-03-10
MY174897A (en) 2020-05-20
NZ707083A (en) 2018-08-31
EP2903991B1 (en) 2020-09-16
WO2014055548A1 (en) 2014-04-10
TW201925174A (zh) 2019-07-01
US9675593B2 (en) 2017-06-13
BR112015006341A2 (pt) 2017-07-04
AU2018204894A1 (en) 2018-07-26
US10898474B2 (en) 2021-01-26
NZ745814A (en) 2019-05-31
EA201790137A1 (ru) 2017-11-30
US20180064692A1 (en) 2018-03-08
LT2903991T (lt) 2020-12-28
KR20150064746A (ko) 2015-06-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2835331T3 (es) Piridinonas antifibroticas
JP6745926B2 (ja) 抗線維性ピリジノン
US20140094456A1 (en) Anti-fibrotic pyridinones
HK40016947B (en) Anti-fibrotic pyridinones
HK1260632A1 (en) Anti-fibrotic pyridinones
HK1212981B (en) Anti-fibrotic pyridinones
HK40016947A (en) Anti-fibrotic pyridinones